JPH0414086B2

JPH0414086B2 -

Info

Publication number: JPH0414086B2
Application number: JP58167667A
Authority: JP
Inventors: Dei Denisu Ronarudo; Emu Doraku Terensu; Ii Kureigubaamu Uiriamu
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Current assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 1982-09-13
Filing date: 1983-09-13
Publication date: 1992-03-11
Also published as: GB8324536D0; AU573535B2; DK416483A; PT77331B; IL69708A; SE8602724L; ZA836795B; GB2169294B; CA1250290A; YU184683A; FR2540490B1; DK172732B1; IE55650B1; NZ205554A; AU1908183A; NO159267C; US4463176A; GB2169294A; NO159267B; FI833270A0

Description

【発明の詳細な説明】本発明は光学異性体の分割法に関する。多くのβ−アドレナリン剤が投与後２以上の生
物学的効果を誘引することはよく認められてい
る。不斉中心をもつこれらのアドレナリン剤の光
学異性体の分割は多くの場合異性体間の効力の甚
だしい差違を示している。個々の異性体の薬理学
的容ぼうは受体位置局所学の知識を増す他に新し
いおよび（又は）より好ましい薬剤の本質を与え
るであろう。従来はβ−アドレナリン剤の光学異性体は殆ん
ど３基本法：(1)キイラル（chiral）酸塩誘導体の
分別再結晶；(2)キイラルエポオキシド中間体を用
いる単一光学異性体の合成；および(3)キイラル静
止相を用いる管クロマトグラフ法のいづれかによ
つてえられている。この分野に実際当る者にはこ
れらの方法の応用に伴なう困難、特にたいくつな
時間のかかる分別再晶出と反復クロマトグラフ
法、ステレオスペシフイツクな合成に伴なう複雑
なエポキシド中間体の必要なキイラル合成および
クロマトグラフ法によりえられる量の大きさは制
限はよく知られている。一般にこれらの方法によ
る単一エナンチオマー製造は全く経費がかかる。他の分割法、キイラル有機試薬による誘導体化
法は誘導体をつくる化合物の分割に使われてい
る。β−アドレナリン剤は一般に誘導体化され易
い２官能部分、即ち第２アミノとアルコール官能
基をもつている。キイラルアシルハロゲン化物又
はイソシアネイトによる誘導体化によるアミンと
アルコールの分割は化学文献によく知られてい
る。この分割法は成否は特に(1)適当高収率でのジ
アステレオマー誘導体生成、(2)クロマトグラフ法
又は晶出法によるジアステレオマーの容易な分割
および(3)分割したジアステレオマー誘導体からの
親化合物の再生等種々の要素による。我々の知る
ところではこの方法はβ−アドレナリン性プロパ
ノールアミンの分割には全く使われていない。次に文献はその構造中に尿素部分をもつβ−ア
ドレナリン性プロパノールアミンに関するもので
ある。１オドンネルらのClin.Exp.Pharmacol.、８／
６、614−615（1981）は構造の末端アルキル部
分に尿素部分をもつβ−アドレナリン剤
（ICI89963）を発表している。２エツカルトらのDie Pharmazie、30633−
637（1975）は分子のアリール部分に尿素置換基
をもつβ−保護性プロパノールアミンを発表し
ている。この尿素化合物は文献化合物のプロパノール
アミン窒素が尿素部分の成分ではないのでこの
方法の尿素中間体と構造的にちがう。次に文献群は本発明の方法に非常に関係ある
と思われる光学異性体の分割法に関する。３ J.ジヤツクース、A.コレツト、S.H.ウレイン
のニユーヨーク州ニユーヨーク市、ジヨンウイ
レイアンドサンズ発行“エナンチオマー、ラセ
ミ体および分割”（1981）330−335ページにア
ミンとアルコールの共原子価誘導体より成るジ
アステレオマーの生成と分割を記載している。
特にアミンを光学活性イソシアネイトと反応さ
せてジアステレオマー性尿素に変え、それを晶
出又はクロマトグラフ法によつて分割し、その
アミンを熱分解によつて回収できる。４ F.C.ホイツトモアはニユーヨーク州ニユーヨ
ーク市D.ブアンノストランド社版“有機化学”
（1937）551ページにdl−β−アミノ−ラクテイ
ツクアルデヒドジメチルアセタール、
H₂NCH₂CHOHCH（OCH₃）₂は１−メンチルイ
ソシアネイトと処理した場合光学的活性グリセ
ルアルデヒドを製造する方法の一部としてジア
ステレオマー性尿素がえられることを報告して
いる。５コロミーテスらはZh.Org.Khim.、英語版
16／５、854−857（1980）にＳ−（−）−α−フ
エニルエチルイソシアネイトを用いる第２アル
コールとアミンの運動的分割を記載している。この分野の実際を知る者にはβ−アドレナリ
ン性アリールオキシプロパノールアミンの誘導
体化が２反応性度、例えばアミンとアルコール
両部分をもつ分子によつて困難が予想されるこ
とが認められる。上記文献４はアミノとヒドロキシ両部分をも
つ分子のイソシアネイト処理によるジアステレ
オマー性尿素誘導体化を報告しているところの
われわれが気付いた唯一の例である。ホウイツ
トモアによる研究で誘導体化された化合物はβ
−アドレナリン性プロパノールアミン構造に関
係していない。H₂NCH₂CHOH（OCH₃）₂の第
２ヒドロキシルの反対の末端第１級アミノ基は
イソシアネイトによる親電子的反応を立体的に
うけ易いと予想される。該アミノ窒素が更にア
ルキル基で置換されており、そのアルキル基は
普通分岐しているもので、それによりより障害
された第２級アミンとなつている様なβ−アド
レナリン性構造においてはいかなるそのアミノ
基の立体的な利点も否定されている。本発明以
前には光学的活性イソシアネイトとβ−アドレ
ナリン性アリールオキシプロパノールアミンと
の反応はジアステレオマー性尿素とカルバメイ
トの両方を含む複雑な混合物生成物を生ずると
道理上予想されるであろう。ところが、実際に
は反応はたとい立体的に妨げられてもアミン部
分の位置において選択的におこり、新規中間体
としてジアステレオマー性尿素誘導体を主とし
て生ずることが発見された。この反応選択性は
本発明方法の第１工程の基本をなす。誘導体分割に伴う他の主な問題点は分割した
ジアステレオマー性誘導体からの親化合物の再
生である。尿素は化合物の種類として本質的に
安定であり一般により厳しい方法、例えば熱分
解又は強加水分解条件をその分割のために要す
ることが認められる。多くのβ−アドレナリン
性アリールオキシプロパノールアミン、特に敏
感な置換基をもつものはこの同じ条件で不安定
であるから、これに対し本発明方法の再生工程
は正に重要となつてくる。次の文献は親アミン生成のための尿素裂開法
に関する。６ウツドワードのPure Appl.Chem.、17、524
−525（1968）は光学活性α−フエニルエチルイ
ソシアネイトとジアステレオマー性尿素を生成
するラセミアミン混合物の分割を発表してい
る。ジアステレオマーの分割後光学的活性アミ
ンは尿素の熱分解によつて再生される。７ (a)マンスケのJ.Amer.Chem.Soc.、51、1202
（1929）。(b)ハウベン−ウエイルの
“Methodender Organische Chemie”．４章窒
素化合物．．11／１ 952−953、（1957）(c)
P.A.S.スミスのニユーヨーク州ニユーヨーク市
W.A.ベンジヤミン社版“The Chemistry of
Open−Chain Organic Nitroqen
Compounds”巻１、270、（1965）、(d)D.バート
ンとW.D.オリスの“Comprehensive Organic
Chemistry”巻、1095ページ、窒素化合物、
カルボン酸、りん化合物、パーガモンプレス社
（1979）。以上４文献は尿素化合物の加水分解が
容易なものでなく普通強礦酸又はアルカリとの
長時間加熱を要することを記述した代表的化学
文献である。便利な中間尿素誘導体の分解による望む光学
活性型アミン再生の便利な適当な反応は本発明
方法の一部として開発されている。本発明は式をもつ選ばれたアリール−又はヘ
タリール−オキシプロパノールアミンの光学異性
体、β−アドレナリン剤の構造種の改良された便
利な分割法に関する。この方法は大規模生産が可
能である。式：においてＺは置換又は非置換アリール又はヘタリ
ールを表わし、Ｙはアルキル、アラルキル又はヘ
タリールアルキルを表わしかつＸは水素又はアシ
ルを表わす。この方法はβ−アドレナリン性プロパノールア
ミンのラセミ混合物をキイラルイソシアネイトで
処理して新規のジアステレオマー性尿素中間体と
し、これらを個々のジアステレオマーに分割しか
つ中間体尿素化合物をヒドラジンによつて裂開し
て出発アミンの各光学異性体をたやすく生成する
ことより成る。再生反応におけるピルヴイン酸の
様なα−ケトカルボン酸の使用によつて分割の改
良と光学異性体の精製ができる。本発明の方法によつて分割されたβ−アドレナ
リン性アリール−又はヘタリール−オキシプロパ
ノールアミンは構造式：をもつことを特徴とする。式のＺは置換又は非
置換アリール基、例えばフエニル、テトラリル、
インダニル、インデニルおよびナフチル又はヘタ
リール基、例えばピリジン、ベンゾピリジン、ピ
ロール、ベンゾピロール、フラン、ベンゾフラ
ン、チオフエン、ベンゾチオフエン、ピリミジン
又はチアジアゾールを表わす。これらのアリール又はヘタリール系は次の基１
又は２以上で置換できる：低級（C₁−C₆）アル
キル、低級アルコキシ、低級アルケニル、低級ア
ルケニルオキシ、低級アルキル、低級アルキニル
オキシ、低級アルコキシ−低級アルキル、低級ア
ルコキシ−低級アルコキシ、低級アルキルチオ、
低級アルケニルチオ、低級アルキルチオ−低級ア
ルキル、低級アルコキシ−低級アルキルチオ、ハ
ロゲン、ハロゲン−低級アルキル、ヒドロキシ
ル、ヒドロキシル−低級アルキル、カルボキシ
ル、カルバモイル、Ｎ−低級アルキルカルバモイ
ル、Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルカルバモイル、Ｎ−
低級アルキルカルバモイル−低級アルキル、Ｎ，
Ｎ−ジ低級アルキルカルバモイル−低級アルキ
ル、低級アルカノイルアミノ−低級アルケニル、
Ｎ−低級アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキ
ルアミノ、低級アルコキシカルボニル、低級アコ
キシ−カルボニルアミノ、低級アルコキシ−カル
ボニルアミノ−低級アルキル、低級アルコキシカ
ルボニルアミノ−低級アルケニル、低級アルコキ
シカルボニルアミノ−低級アルコキシ、低級アル
キルアルボニルアミノ−低級アルキル、N′−低
級アルキル−ウレイド、Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキル
−ウレイド、低級アルキルスルホニルアミノ、シ
アノ、ニトロ、低級アルカノイル、低級アルケノ
イル、低級シクロアルキル、低級シクロアルケニ
ル、カルバモイル−低級アルキル、低級アルキル
カルバモイル−低級アルコキシ、低級アルキル−
低級アルコキシ、Ｎ−モルフオリノ、ヒドロキシ
およびハロゲン。Ｚがオルト−置換基をもつこと
が好ましい。式中のＹはC₁−C₁₀アルキル又はAB（但しＡ
は分岐鎖又は非分岐鎖で炭素１乃至10のアルキル
を表わしかつＢは置換又は非置換アリール基又は
ヘタリール基を表わす）のいづれかである。アリ
ール基はフエニルが好ましく、ヘタリール基はピ
リジン、ベンゾピリジン、ピロール、ベンゾピロ
ール、フラン、ベンゾフラン、チオフエン、ベン
ゾチオフエン、ピロリジン又はピペリジンの様な
基である。Ａに結合する置換基は低級アルキル、
アルコキシ、アルケニル、ニトロ、ヒドロキシ、
アミノ、又はハロゲン等である。Ｘは水素又は【式】（但しＲはC₁−C₁₀ アルキル、置換又は非置換フエニル又はアルキル
フエニルとする）である。上記のＺとＹ基の置換基についても少に詳述す
る。本明細書において用いる低級アルキルとは炭
素原子１−６をもつ環状、直鎖又は分岐鎖アルキ
ル基を表わし、例えば望む位置に結合したメチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−
ブチル、イソブチル、tert.−ブチル、ペンチル又
はシクロヘキシル基である。低級アルケニルとは炭素原子２−６をもつ直鎖
および分岐鎖アルケニル基、特にアリル又はメタ
クリル基を表わす。低級アルキニルとは炭素２−６をもつ直鎖又は
分岐鎖アルキル基をいい、プロパルギル基が特に
適している。低級アルキルオキシ又は低級アルコキシとは炭
素原子１−６をもつ直鎖又は分岐鎖アルコキシ
基、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブ
トキシ等をいう。低級アルケニルオキシとは炭素２−６をもつ直
鎖および分岐鎖低級アルケニルオキシ基およびそ
の位置異性体、例えばエテノキシ、プロペノキ
シ、ブテノキシ等をいう。低級アルキニルオキシとは炭素２−６をもつ直
鎖および分岐鎖アルキニルオキシ基、例えばエチ
ニルオキシ、２−プロピニルオキシ、３−ブチニ
ルオキシ等をいう。低級アルコキシ−低級アルキルはメトキシメチ
ル、エトキシメチル、イソプロポキシエチル等を
含む。低級アルコキシ−低級アルコキシとは例え
ばメトキシメトキシ、メトキシエトキシ、エトキ
シエトキシ、エトキシイソプロポキシ等がある。
ヒドロキシ−低級アルキルとは例えばヒドロキシ
メチル、１−又は２−ヒドロキシエチル等があ
る。低級アルキルチオとは例えばメチルチオ、エチ
ルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、等
である。低級アルケニルチオとは１−プロペニル
チオ、１−ブテニルチオ、３−ペンテニルチオ等
がある。低級アルキルチオ−低級アルキルとはメ
チルチオメチル、メチルチオエチル、２−エチル
チオエチル等である。低級アルコキシ−低級アル
キルチオとはメトキシメチルチオ、エトキシメチ
ルチオ等である。ハロゲンとはふつ素、塩素、臭素およびよう素
を表わし、特にふつ素又は塩素である。ハロゲン
−低級アルキルとはトリフルオロメチル、トリク
ロロメチル等の例がある。上記の基における様なある置換基はＺ環に２位
置、普通隣接環原子に結合して例えばテトラリ
ン、テトラロン、インダン、インダノン、インデ
ン等を形成する。本発明目的の構造式で示されるアドレナリン
性プロパノールアミンには不斉中心をもつ次の便
利な薬剤の例がある：アセトブトロールすなわち
Ｎ−〔３−アセチル−４−〔２−ヒドロキシ−３−
〔（１−メチルエチル）アミノ〕プロポキシ〕フエ
ニル〕ブタンアミド；アルプレノロールすなわち
１−〔（１−メチルエチル）アミノ〕３−〔２−（２
−プロペニル）フエノキシ〕−２−プロパノー
ル；アテノロールすなわち１−ｐ−カルバモイル
メチル−フエノキシ−３−イソプロピルアミノ−
２−プロパノール；ベヴアントロールすなわち１
−〔３，４−ジメトキシフエネチル）アミノ〕−３
−（ｍ−トリルオキシ）−２−プロパノール；ブプ
レノロールすなわち１−（tert.−ブチルアミノ）−
３−〔（６−クロロ−ｍ−トリル）オキシ〕−２−
プロパノール；ブニトロロールすなわち２−〔３
−（１，１−ジメチルエチル）アミノ〕−２−ヒド
ロキシプロポキシ〕ベンゾニトリル；ブノロール
すなわち５−〔３−（１，１−ジメチルエチル）ア
ミノ〕−２−ヒドロキシプロポキシ〕−３，４−ジ
ヒドロ−１（２Ｈ）−ナフタレノン；エキサプロロ
ールすなわち１−（ｏ−シクロヘキシルフエノキ
シ）−３−（イソプロピルアミノ）−２−プロパノ
ール；インダノロールすなわち１−〔インダン−
４−イルオキシ〕−３−〔１−メチルエチルアミ
ノ〕−２−プロパノール；メトプロロールすなわ
ち１−（イソプロピル−アミノ）−３−〔ｐ−（２−
メトキシエチル）フエノキシ〕−２−プロパノー
ル；モプロロールすなわち１−（２−メトキシフ
エノキシ）−３−〔（１−メチルエチル）アミノ〕−
２−プロパノール；オクスプレノロールすなわち
１−（イソプロピルアミノ）−２−ヒドロキシ−３
−〔ｏ−（アリルオキシ）フエノキシ〕プロパン；
パマトロールすなわちメチル−〔ｐ−〔２−ヒドロ
キシ−３−（イソプロピル−アミノ）プロポキシ〕
フエネチル〕カルバメイト；ペンブトロールすな
わち１−（２−シクロペンチルフエノキシ）−３−
〔（１，１−ジメチルエチル）アミノ〕−２−プロ
パノール；パルゴロールすなわち１−（tert.−ブ
チルアミノ）−３−〔ｏ−（２−プロピニルオキシ）
フエノキシ〕−２−プロパノール；プロシノロー
ルすなわち１−（ｏ−シクロプロピルフエノキシ）
−３−（イソプロピルアミノ）−２−プロパノー
ル；プラクトロールすなわち１−（４−アセトア
ミドフエノキシ）−３−イソプロピル−アミノ−
２−プロパノール；チプレノロールすなわち１−
〔（１−メチルエチル）アミノ〕−３−〔２−（メチ
ルチオ）フエノキシ〕−２−プロパノール；トラ
モロール−すなわち４−〔２−〔〔２−ヒドロキシ
−３−（２−メチルフエノキシ）プロピル〕アミ
ノ〕−エトキシ〕ベンザミド；トリプロロールす
なわち１−（イソプロピルアミノ）−３−（ｍ−ト
リルオキシ）−２−プロパノール；ナドロールす
なわち１−（tert.−ブチルアミノ）−３−〔（５，
６，７，８−テトラヒドロ−シス−６，７−ジヒ
ドロキシ−１−ナフチル）オキシ〕−２−プロパ
ノール；ピンドロールすなわち１−（インドル−
４−イルオキシ）−３−（イソプロピル−アミノ）
−２−プロパノール；およびチモロールすなわち
１−（tert.−ブチルアミノ）−３−〔（４−モリフオ
リノ−１，２，５−チアジアゾル−３−イル）オ
キシ〕−２−プロパノール。これらベータ−アド
レナリン性プロパノールアミンこの分野では知ら
れており、メルクインデツクス、記載されない薬
剤、薬剤名のUSANおよびUSP辞典および医薬
化学年鑑、10巻51−60ページ（1975）と全14巻81
−90（1979）に出ている。この分野の知識ある者によつて光学異性体の光
学回転と空間的形態を表わすある規定が使われて
いる。個々のエナンチオマーは普通その光学回転
にしたがつて（＋）と（−）、(l)と(d)又はこの記
号の組合せによつて表わされる。記号(L)と(D)およ
び（Ｓ）と（Ｒ）はそれぞれ左と右を表わすが、
エナンチオマーの絶体空間形態を表わす。本発明
方法を用いる完全な分割法は追の特定実施態様の
部分において詳述する。分割されたエナンチオマ
ーへの絶対形態の割当は仮のもので負の回転をも
つβ−アドレナリン性アリールオキシプロパノー
ルアミン、エナンチオマーへのＳ−形態の普通割
当てに基づく。次の方式↓の工程図は本発明の方法を用いるβ
−アドレナリン性プロパノールアミンのラセミ体
分割法を示している。方式１においてＸ、ＹおよびＺは上に定義した
とおりとし、Arはフエニル、置換フエニル又は
ナフチル、好ましくは１−ナフチルを表わし、
R¹はC₁−C₆アルキル基、好ましくはメチルを表
わしかつ＊星印は分子内の不斉中心を示してい
る。他の光学活性イソシアネイト、例えばメンチ
ルイソシアネイトも本発明の方法に使用できるの
である。上記方式の工程１はアドレナリン性プロパノー
ルアミンと構造をもつキイラルイソシアネイト
からの式をもつ新規の１対のジアステレオマー
性尿素生成反応である。工程１の反応は単に遊離
塩基形アドレナリン性アミンとキイラルイソシア
ネイトの等モル量を約25℃の不活性有機液体媒質
中で数時間共に撹拌すればよい。温度は大気温か
ら反応媒質として使用した特定有機液体の還流温
度までの範囲でよい。この反応は４乃至８時間で
普通完了する。適当な反応液にはベンゼン、テト
ラヒドロフラン、ジブチルエーテル、ジメトキシ
エタン等があるが、これらに限定するものではな
い。好ましい反応液はベンゼンである。多くの場合ジアステレオマーの片方が可溶であ
り他方が不溶である様な適当な反応液の選択がジ
アステレオマー性尿素の分割を可能にする。分割
が簡単でない場合には方式１の工程２に示す様な
分別再結晶又はクロマトグラフ法の様な物理的分
割がなされる。標準法を使う１対のジアステレオ
マーの分割はこの分野の知識ある者にはよく知ら
れている。個々のジアステレオマー性尿素に分割後、エナ
ンチオマー性アドレナリン性アミンは工程３にお
いて尿素化合物（）の１当量をエタノール中で
85−99％ヒドラジン水化物の過剰と還流させて生
成される。ヒドラジン過剰量は２乃至20当量、好
ましくは５当量がよい。反応は普通１時間以内で
完了する。アミンエナンチオマーの分割と精製は
α−ケトカルボン酸、好ましくは炭素原子３乃至
10をもつα−ケトアルカン酸、最も好ましくはピ
ルヴイン酸の様な求核剤除去剤の使用によつて非
常に容易となる。普通α−ケトカルボン酸は使用
ヒドラジンの当量と同じ過剰量で使われる。過剰
のヒドラジン型求核剤がα−ケト酸と結合後、え
られた付加物は有機相にとけた反応生成物を水洗
中塩基との処理によつて容易に除去できる。上記のとおり本発明の方法は特に大規模分割に
適しており、この点で経済的であると共に便利で
ある。全操作はラセミ体の形のβ−アドレナリン
性アミンからジアステレオマー性尿素をへて光学
的純異性体の生成まで一連の３工程として行なわ
れる。全工程は (1) ラセミ体の形の適当するβ−アドレナリン性
アリール又はヘタリール−オキシプロパノール
アミンをベンゼンの様な不活性有機液体媒質中
で分解した１−（１−ナフチル）エチルイソシ
アネートの様なキイラルイソシアネートと大体
大気温から有機液体の還流温度までの温度で６
乃至12時間撹拌処理して１対のジアステレオマ
ー性尿素（）を生成し； (2) 適切な技術者によく知られた標準物理的分離
法を用いて１対のジアステレオマーを個々のジ
アステレオマーに分割し；かつ (3) それぞれのジアステレオマー性尿素誘導体を
アルコール、好ましくはエタノール中で過剰の
95−99％ヒドラジン水化物と還流温度で約１時
間又はそれ以内の時間反応させた後エタノール
溶媒を除去し残渣をアセトニトリルにとかしピ
ルヴイン酸の様なα−ケトカルボン酸の過剰を
加えて混合物を室温で８乃至12時間撹拌する工程より成る。工程３からの反応混合物の酸−ベース抽出精製
すれば使用したそれぞれのジアステレオマー性尿
素誘導体に対応するそれぞれのアミンエナンチオ
マーがえられる。本発明の方法を更に次の好ましい実施態様の１
実施例によつて示すが、これは本発明の範囲をこ
れに限定するものではない。融点はトマス−フー
バー毛細管融点装置で測定し補正しなかつた。温
度はすべて摂氏℃で示した。光学回転測定はベン
ドリツクス−NPL 1169自動指示読取り偏光計で
えた。（Ｒ）−（−）−（１−ナフチル）エチルイソ
シアネートは文献（パークルらのJ.Org.Chem.、
39、3904−3906（1974））に記載のとおり製造し又
は市販品（アルドリツヒケミカル社）を入手し
た。方式２は最近臨床研究において高血圧治療剤で
あるブシンドロールIA）に応用される様なこの
方法の特殊実施態様を示す。下記実施例において、核磁気共鳴（NMR）ス
ペクトル特性は比較標準としてのテトラメチルシ
ラン（TMS）に対するppmで表わされた化学シ
フト（δ）をいう。 ²HNMRスペクトルデータ
における種々のシフトについて報告された面積比
は分子内の特定官能型水素原子数に対応する。多
重性に関するシフトの性質は広い１重項（bs）、
１重項（ｓ）多重項（ｍ）又は２重項(d)として報
告されている。使用した記号はDMSO−d₆（ジユ
テロジメチルスルフオキシド）、CDCl₃（ジユテロ
クロロホルム）で他は普通のとおりである。赤外
線（IR）スペクトルは官能基特定値をもつ吸収
端数（cm^-1）のみを記述している。IR測定は希
釈剤として臭化カリウム（KBr）を用いた。元
素分析は重量％で報告している。実施例１ブシンドロールのジアステレオマー性尿素誘導
体ブシンドロール塩酸塩100ｇ（0.28モル）と水
2.5の熱溶液を10％NaOH溶液でアルカリ性と
した。ブシンドロールは２−〔２−ヒドロキシ−
３−〔〔２−（１Ｈ−インドル−３−イル）−１，１
−ジメチル−エチル〕アミノ〕プロポキシ〕ベン
ゾニトリルである。（クライフバウムらの米国特
許第4234595号1980年11月18日公告およびJ.of
Medicinal Chemistry、23：３、285−289（1980）
参照）冷却させた後アルカリ性混合物の水層を傾
潟し残留ゴムを水洗し500mlのイソプロピルアル
コールから晶出させてブシンドロール遊離塩基81
ｇをえた。融点126−128℃。水層を15℃で一夜放
置し沈澱を過捕集水洗し一夜風乾して更に3.5
ｇのブシンドロール遊離塩基をえた。この（Ｒ，
Ｓ）−ブシンドロール塩基混合物は次の処理をし
た。（Ｒ，Ｓ）−ブシンドロール塩基1.8ｇ（0.005
モル）、（Ｒ）−（−）−１−（１−ナフチル）−エチ
ルイソシアネイト1.0ｇ（0.005モル）およびベン
ゼン100mlの混合物を25℃で６時間撹拌した。白
色固体を過し風乾して（Ｓ），（Ｒ）−Ｎ−〔３−
（２−シアノフエノキシ）−２−ヒドロキシプロピ
ル〕−Ｎ−〔１，１−ジメチル−２−（１Ｈ−イン
ドル−３−イル）エチル〕−Ｎ′−〔１−（１−ナフ
チル）エチル〕尿素1.24ｇをえた。この尿素誘導
体の融点は167−168℃でTLC（シリカゲル；
CH₂Cl₂−エチルアセテイト９：１）において単
一スポツトおよび〔α〕²⁵ _D−14°（C0.5％、
CH₃OH）の回転をもつていた。 C₃₅H₃₆N₄O₃に対する分析値：計算値：Ｃ、74.98；Ｈ、6.48；Ｎ、10.00。測定値：Ｃ、74.89；Ｈ、6.46；Ｎ、 9.74。 NMR（DMSO−d₆）：1.38（６、ｓ）；1.52（３、ｄ
〔6.7Hz〕）；3.35（４、ｍ）；3.94（３、ｍ）；5.70
（１、ｍ）；6.25（１、bs）；7.01（５、ｍ）；7.59
（11、ｍ）；8.27（１、ｄ〔9.5Hz〕）；10.72（１、
bs）。 IR（KBr）；745、1110、1260、1490、1530、
1600、1630、2230、2930、2970、3050、3350、
および3410cm^-1。上のベンゼン液を濃縮乾燥した残渣をシリカ
ゲル上クロマトグラフ法にかけCH₂Cl₂−エチル
アセテート（９：１）で溶離して（Ｒ），（Ｒ）−
Ｎ−〔３−（２−シアノフエノキシ）−２−ヒドロ
キシプロピル〕−Ｎ−〔１，１−ジメチル−２−
（１Ｈ−インドル−３−イル）エチル〕−Ｎ′−〔１
−（−ナフチル）エチル〕尿素泡状物質0.70ｇを
えた。晶出しなかつたこの物質は〔α〕²⁵ _D−119°
（C0.5％、CH₃OH）の回転をもつていた。 C₃₅H₃₆N₄O₃・1/2EtOACに対する分析値：計算値：Ｃ、73.49；Ｈ、6.67；Ｎ、9.27。測定値：Ｃ、73.29；Ｈ、6.06；Ｎ、9.18。 NMR（DMSO−d₆）：1.36（３、ｓ）；1.52（６、
ｍ）；3.36（４、ｍ）；3.92（３、ｍ）；5.76（１、
ｍ）；6.30（１、bs）；7.00（５、ｍ）；7.55（11、
ｍ）；8.26（１、ｄ〔9.0Hz〕）；10.78（１、bs）。 IR（KBr）：745、1115、1260、1495、1540、
1600、1635、2220、2930、2980、3060、3350、
および3420cm^-1 他の式アドレナリン性アミンのラセミ体をキ
イラルイソシアネイト（）と上記同様の反応法
によつて処理すればジアステレオマー性尿素中間
体がえられる。いくつかの追加実施例を表１に示
す。【表】【表】実施例 14 （Ｓ）−と（Ｒ）−ブシンドロールエナンチオマ
ー実施例１からの尿素誘導体のそれぞれのジアス
テレオマーを無水エタノール中で99％ヒドラジン
水化物５当量と共に30分還流加熱した。溶媒を減
圧蒸発した後、残渣をアセトニトリルにとかしピ
ルヴイン酸５当量を加えた。溶液を25℃で一夜撹
拌した後減圧濃縮しえた残渣をEtOAcにとかし
た。EtOAc液を１ＮNaOHと水で各３回づつ洗
い無水MgSO₄上で乾燥し過濃縮した。残渣を
秤量し無水エタノール中に溶液としシクロヘキサ
ン−スルフアミン酸１当量を加えた。混合物を冷
却後沈澱を過捕集しエタノール−イソプロピ
ル・エーテル（ダルコＧ−60）から再晶出させて
各異性体の分析的純試料をえた。（Ｓ）−（−）−異性体、融点180−181℃、〔α〕²⁵ _D
−15.0（C1、CH₃OH）。 C₂₂H₂₅N₃O₆・C₆H₁₃NO₃Sに対する分析値：計算値：Ｃ、61.98；Ｈ、7.06；Ｎ、10.33。測定値：Ｃ、62.12；Ｈ、7.08；Ｎ、10.31。 NMR（DMSO−d₆）：1.16（４、ｍ）；1.29（６、
ｓ）；1.60（４、ｍ）；1.99（２、ｍ）；3.16（５、
ｍ）；4.29（３、ｍ）；7.20（６、ｍ）；7.68（３、
ｍ）；8.20（４、bs）；11.12（１、bs）。 IR（KBr）：745、1040、1210、1250、1450、
1495、1600、2230、2860、2930、3050、3300お
よび3400cm^-1。（Ｒ）−（−）−異性体、融点179−180℃、〔α〕²⁵ _D
−15.5（C1、CH₃OH）。 C₂₂H₂₅N₃O₂・C₆H₁₃NO₃Sに対する分析値：計算値：Ｃ、61.98；Ｈ、7.06；Ｎ、10.33。測定値：Ｃ、62.07；Ｈ、7.14；Ｎ、10.11。 NMR（DMSO−d₆）：1.14（４、ｍ）；1.28（６、
ｓ）；1.60（４、ｍ）；1.94（２、ｍ）；3.70（５、
ｍ）；4.25（３、ｍ）；7.20（６、ｍ）；7.68（３、
ｍ）；8.00（４、bs）；11.00（１、bs）。 IR（KBr）：745、1035、1215、1245、1450、
1495、1600、2220、2860、2940、3050、3210、
および3300cm^-1。適当に誘導された尿素ジアステレオマーから出
発して式をもつ他のアドレナリン性プロパノー
ルアミンが上記と実質的に同じ方法によつて分割
できる。分割できた式をもつプロパノールアミ
ンのいくつかを表２に示す。【表】【表】【表】

Claims

【特許請求の範囲】１ (1) 式：［式中Ｚは置換又は非置換のアリール基、又は
置換又は非置換のヘタリール基を表わすが、Ｚ
に結合している置換基は低級アルキル、低級ア
ルコキシ、低級アルケニル、低級アルケニルオ
キシ、低級アルキニル、低級アルキニルオキ
シ、低級アルキルチオ、低級アルカノイル、ヒ
ドロキシ−低級アルキル、シアノ、低級シクロ
アルキル、低級シクロアルケニル、カルバモイ
ル、低級アルキルカルバモイル、カルバモイル
−低級アルキル、低級アルキルカルバモイル−
低級アルコキシ、低級アルキル−低級アルコキ
シ、Ｎ−モルフオリノ、ヒドロキシおよびハロ
ゲンより成る群から選ばれたものとし、Ｙは
C₁−C₁₀アルキル又はAB（但しＡは炭素１乃至
10をもつ直鎖又は分岐鎖アルキルを表わし、か
つＢは上記Ｚ、フラン、ベンゾフラン、チオフ
エン、ベンゾチオフエン、ピロリドンおよびピ
ペリジンより成る群から選ばれたものとする）
を表わし、Ｘは水素又は【式】（但しＲはC₁−C₁₀アルキル、フエニル、置換フエニル又はアルキルフエニルを表
わす）で示されるβ−アドレナリン性アリール
−又はヘタリール−オキシプロパノールアミン
を式：（式中Arはアリール基を表わしかつR¹はC₁−
C₆アルキルを表わす）で示されるキイラルイ
ソシアネイトと処理して式：（式中R¹、Ar、Ｘ、ＹおよびＺは上に定義し
たとおりとする）で示される１対のジアステレ
オマー性尿素誘導体を生成し、 (2) 式をもつ１対のジアステレオマー性尿素誘
導体を個々の尿素ジアステレオマーに分け、か
つ (3) 分離された個々の尿素ジアステレオマーを過
剰のヒドラジン水化物および過剰のα−ケトカ
ルボン酸と処理して、分離されたプロパノール
アミンエナンチオマーを生成する工程より成ることを特徴とする上記式をもつβ
−アドレナリン性アリール−又はヘタリール−オ
キシプロパノールアミンのラセミ変態の分割法。２Ｚがオルト置換フエニル環である特許請求の
範囲第１項に記載の方法。３Ｚがオルト置換ピリジン環である特許請求の
範囲第１項に記載の方法。４Ａが直鎖又は分岐鎖C₂−C₄アルキルであり
かつＢがインドール環系である特許請求の範囲第
１項に記載の方法。５Ｘが水素である特許請求の範囲第１項に記載
の方法。６ R¹がメチルでありかつArが１−ナフチルで
ある特許請求の範囲第１項に記載の方法。７工程(3)に使用するα−ケトカルボン酸がピル
ヴイン酸である特許請求の範囲第１項に記載の方
法。８中間尿素当量当たり約５当量のヒドラジン
と約５当量のピルヴイン酸を使用する特許請求の
範囲第１項に記載の方法。９式をもつ化合物がアセブトロール、アルプ
レノロール、アテノロール、ベヴアントロール、
ブプレノロール、ブニトロロール、ブノロール、
エキサプロロール、インダノロール、メトプロロ
ール、モプロロール、オクスプレノロール、パマ
トロール、ペンブトロール、パルゴロール、プロ
シノロール、プラクトロール、チプレノロール、
トラモロール、トリプロロール、ナドロール、ピ
ンドロールおよびチモロールより成る群から選ば
れたものである特許請求の範囲第１項に記載の方
法。１０式をもつ化合物が２−［２−ヒドロキシ
−３−［［２−（1H−インドル−３−イル）−１，
１−ジメチルエチル］−アミノ］プロポキシ］ベ
ンゾニトリルでありかつキイラルイソシアネイト
が（Ｒ）−（−）−１−（１−ナフチル）−エチルイ
ソシアネイトである特許請求の範囲第１項に記載
の方法。