JPH041760B2 - - Google Patents

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JPH041760B2
JPH041760B2 JP59057499A JP5749984A JPH041760B2 JP H041760 B2 JPH041760 B2 JP H041760B2 JP 59057499 A JP59057499 A JP 59057499A JP 5749984 A JP5749984 A JP 5749984A JP H041760 B2 JPH041760 B2 JP H041760B2
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compound
compounds
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sodium salt
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Deeru Andaason Buratsudoree
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Upjohn Co
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Publication of JPH041760B2 publication Critical patent/JPH041760B2/ja
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    • C07J51/00—Normal steroids with unmodified cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not provided for in groups C07J1/00 - C07J43/00
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
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Description

【発明の詳細な説明】
コーチゾン、ハイドロコーチゾン、プレドニソ
ン、メチルプレドニソロン等のような慣用の抗炎
症性ステロイド類は一般に水に難溶性であり、こ
のため静脈内投与に適さない。ジカルボン酸ヘミ
エステル、スルホベンゾエート、スルホプロピオ
ネート、サルフエート、ホスフエート及びアミノ
アルカノイロキシ誘導体類を含めた、このような
ステロイド類の可溶性Ｃ−21誘導体類の幾つかの
タイプが特許文献で明らかにされている。このよ
うな種々のプロ部分を使用して、可溶化は容易に
達成できるが、上記誘導体類のほとんどは水溶性
プロドラツグとしてそれらの有用性を限定するよ
うなその他の欠点をもつている。（用語「プロド
ラツグ」は投与後に活性薬剤に転化される活性薬
剤の誘導体を指す。本出願で言及される「プロ部
分」とは、エステル結合でステロイドに結ばれ、
生体内におけるエステル加水分解によつて除去さ
れる断片である。）普通の多くの誘導体がもつ大
問題は、その溶液中の不安定性という点である。
例えばこはく酸エステルのようなジカルボン酸ヘ
ミエステルは、その溶液の不安定性のため注射に
先立つてもどされるように凍結乾燥粉末として市
販されている。（例えばイー・アール・ギヤレツ
ト（E.R.Garrett）、J.Pharm.Sci.、51巻445頁
（1962年）；ビー・デイー・アンダーソン（B.D.
Anderson）及びヴイー・タプハウス（V.
Taphouse）、J.Pharm.Sci.70巻（1981年）；アー
ル・ヤマモト（R.山本）、エス・フジサワ（S.藤
沢）及びエム・カワムラ、薬学雑誌91巻855頁
（1971年）を参照）。文献に報告されているコルチ
コステロイド21アミノアルキルカルボキシレート
誘導体は水溶液中で急速に加水分解する。（川村
M.、山本R.、藤沢S.、薬学雑誌91863（1971））。 よりよい溶液安定性を示すように見えるある誘
導体類が、他の欠点を有している。例えばハイド
ロコーチゾンの21−サルフエートエステルはハイ
ドロコーチゾンの21サルフエートがはつかねずみ
に不活性であるという事実に示されるように生体
内で活性な親ドラツグに容易に変換されない。
（エム・カワムラ、アール ヤマモト、及びエ
ス・フジタ、薬学雑誌、91、871（1971））。また改
良された溶液安定性を有するものとして報告され
てきたメタスルホベンゾエート（エム カワム
ラ、アール ヤマモト、及びエス フジタ、同
上、フランス特許ダーウエントNo.76199U）はし
ばしば非常に水溶性ではなく、従つて注射用プロ
ドラツグとしては有用性が限られる。ホスフエー
ト エステルはある場合には要求される溶解度、
溶液安定性及び生物変換率を有するが、他の欠点
を示す。ホスフエートエステルの幾つかの望まし
くない特徴が次のように明らかである。すなわ
ち、(1)ホスフエートエステルはしばしば精製しに
くく、非常な吸湿性の場合も多い。(2)ホスフエー
トエステルの安定性はPH７より上で最適となり、
この範囲では薬剤分解のその他の形態が問題とな
りうる。ガラス表面もアルカリ条件下で離層しや
すく、微粒子問題が起る。(3)生ずる加水分解の程
度が限られるために、遊離コーチコステロイドが
沈殿し、生成物の保存寿命が限定される。無傷の
プロドラツグによるミセル形成のため遊離コーチ
コステロイドが溶解することは望ましい特徴であ
るが、ホスフエートエステルは限られた程度にし
かこれを示さない。(4)コルチコステロイドのホス
フエートエステルの濃縮溶液はミセル形成によつ
て促進された反応速度を示し、濃縮溶液での保存
寿命を制限している（ジー エル フリン及びデ
イー ジエー ラム，J.Pharm.Sci.，1433
（1970）。コルチコステロイドのスルホプロピオネ
ートエステルは容易に水に溶け、改良された溶液
安定性を有するものとして報告されている（ダー
ウエント アセツシヨンNo.27789C）。スルホアセ
テートエステルも知られている（ダーウエント
9453F）。本発明で特許請求されるエステルはス
ルホアセテート又はスルホプロピオネートエステ
ルよりもかなり安定である。更に本発明で請求の
エステルはスルホプロピオネートエステルよりも
よりずつと生物に利用可能である。 本発明はコーチコステロイド類の新規なスルホ
ネート含有エステルプロドラツグ及びステロイド
プロドラツグの処方剤である。 本発明化合物類はコーチコステロイド類のスル
ホネート含有エステルプロドラツグであり、これ
らはインビトロで溶液安定であるが、生体内で活
性親薬剤へ急速に転化され、従つて抗炎症剤とし
て有用である。本発明化合物類は次の一般式に
よつて表わされるもの、及び製薬上受け入れられ
る塩基とのそれらの塩である。 式Stはコーチコステロイドの21−ヒドロキシル
基を経てカルボニルへ結合されたコーチコステロ
イド部分を表わし、Ｙは結合又は−Ｏ−、そして
ｎは整数５〜10である。 式化合物類の薬学的に受け入れられる塩基付
加塩類も、本発明の一部である。 式化合物類へ本明細書で言及する場合は、薬
学的に受け入れられるその塩類を包含する意図が
ある。式の化合物の溶液安定処方剤も本発明の
一部である。 一般式の化合物類で、Stは親コーチコステロ
イドからその21−ヒドロキシル基が欠けているも
のを表わしており、この基が本発明の新規エステ
ル類を形成するのに必要である。親コーチコステ
ロイドはStOHで表わせる。ここでOHはコーチ
コステロイドの21−位置にあり、次のように示せ
る。 当然Ｃ−17とＣ−21位置の炭素原子は、下の記
述から明らかなように置換されてよい。 本明細書で使用される用語「コーチコステロイ
ド」は、副腎皮質でつくられるステロイドだけで
なく、合成による同等物、すなわ天然のコーチコ
ステロイドに特徴的な生理的性状をもつた天然の
ものでないステロイド類をも意味している。
Drill′s Pharmacology in Medicine（マグローヒ
ル書籍会社、ニユーヨーク 1965年）、第73章、
副腎皮質及び副腎皮質ホルモン類を参照のこと。
特に1185〜1187頁には、本発明に使用される典型
的なコーチコステロイド類が記述されている。ま
た、StOHで表わされる典型的なコーチコステロ
イド類は、アツプルズウエイグ（Applezweig）
「ステロイド薬剤」（マグローヒル書籍会社、ニユ
ーヨーク、1962年）435〜731頁に記載のもの、及
び特に次の挿入番号に関連する化合物類を包含す
る。 675；684；685；734；1030；1033；1034；
1035； 1036；1038；1039；1048；1051；1052；1059； 1061；1063；1064；1066；1067；1068；1070； 1071；1072；1073；1078；1080；1082；1083； 1084；1086；1087；1088；1092；1093；1094； 1095；1099；1100；1101；1105；1107；1108； 1109；1110；1111；1112；1116；1116−Ａ；
1117； 1119；1120；1121；1125；1128；1135；1140； 1141；1142；1143；1149；1151；1155；1168； 1169；1170；1172；1173；1174；1175；1176； 1178；1181；1182；1182−Ａ；1183；1184；
1186； 1187；1189；1193；1194；1197；1198；1206； 1207；1214；1215；1216；1217；1218；1220； 1221；1226；1227；1230；1231；1242；1243； 1244；1246；1248；1251；1270；1272；1273； 1274；1275；1279；1280；1281；1282；1283； 1285；1286；1287；1294；1295；1296；1306； 1307；1308；1319；1320；1322；1323；1324； 1325；1327；1328；1329；1330；1331；1333； 1334；1336；1337；1338；1339；1340；1350； 1351；1352；1363；1368；1370；1385。 また、StOHで表わされる典型的なコーチコス
テロイド類は、アツプルズウエイグ「ステロイド
薬剤」（ホールデン・デイ社、サンフランシスコ、
1964年）109〜438頁に記載のもの、及び特に次の
「カタログ」番号に関連する化合物類を包含する。 2680；2681；2709；2713；2714；2716；2717； 2719；2720；2722；2723；2724；2725；2726； 2727；2728；2729；2730；2731；2732；2733； 2734；2735；2736；2737；2738；2739；2740； 2741；2742；2743；2744；2745；2746；2814； 2826；2827；3036−Ａ；3036−Ｂ；3036−Ｃ；
3036−Ｄ； 3036−Ｅ；3036−Ｆ；3036−Ｇ；3036−Ｈ；3036
−Ｉ； 3036−Ｊ；3036−Ｋ；3036−Ｌ；3036−Ｍ；3036
−Ｎ； 3036−Ｏ；3036−Ｐ；3036−Ｑ；3036−Ｒ；3036
−Ｓ； 3036−Ｔ；3036−Ｕ；3036−Ｖ；3052；3054；
3057； 3071；3073；3074；3075；3078；3081；3082； 3087；3088；3090；3108；3109；3109−Ａ；
3111； 3112；3112−Ａ；3114；3117；3118；3119；3119
−Ａ； 3120；3121；3122；3122−Ａ；3123；3124；
3130； 3131；3132；3133；3139；3140；3141；3142； 3143；3143−Ａ；3145；3147；3148；3151；
3152； 3154；3168；3169；3170；3171；3171−Ａ；
3174； 3175；3175−Ａ；3178；3180；3181；3182；
3183； 3184；3184−Ａ；3189；3191；3192；3193；3193
−Ａ； 3196；3198；3199；3200；3201；3202；3203； 3204；3205；3206；3215；3216；3217；3218； 3220；3222；3226；3227；3231；3232；3232−
Ａ； 3234；3235；3235−Ａ；3237；3238；3239；
3240； 3241；3242；3242−Ａ；3248；3249；3250；
3251； 3251−Ａ；3253；3254；3255；3256；3257；
3258； 3259；3260；3265；3266；3267；3268；3269； 3273；3287；3288；3289；3289−Ａ；3291；
3292； 3293；3293−Ａ；3296；3297；3298；3299；
3300； 3301；3302；3303；3303−Ａ；3316；3317；
3318； 3319；3319−Ａ；3332；3333；3334；3335；
3337； 3338；3339；3340；3341；3342；3343；3344； 3345；3346；3347；3349；3350；3351；3372； 3373；3373−Ｂ；3374；3375；3376；3377；
3379。 コーチコステロイドの分野、すなわ薬理学的に
活性な薬剤としての化合物類とその使用は十分に
文献化されており、上にStOHで示すようなコー
チコステロイドの合成と使用を記述したその他多
くの文献がある。分子のＣ−21位置にヒドロキシ
ル基をもつ実質的に任意のコーチコステロイド
が、本発明の新規エステル類を形成するのに親ス
テロイドして有用である。式Ａ及びＢ（末尾の式
参照）の化合物類は式化合物類のSt部分を提供
するのに用いられる好ましいコーチコステロイド
類である。式エステル類の形成に有用な特に好
ましいコーチコステロイド類は、以下のものであ
る。ハイドロコーチゾン、コーチゾン、コーチコ
ステロン、プレドニソン、プレドニソロン、6α
−メチルプレドニソロン、トリアムシノロン、デ
クサメタゾン、ベータメタゾン、フルメタゾン、
11−デオキシコーチコステロン、フルプレドニソ
ロン、9α−フルオロハイドロコーチゾン、フル
アンドレノロン、パラメタゾン、クロルプレドニ
ソン、及びデヒドロコーチコステロン。またＹが
結合である場合の式の化合物類がより好まし
い。 式の化合物の製薬上受け入れられる塩基付加
塩は以下に述べるように適当な塩基で処理するこ
とにより生成されるアルカリ金属塩又は有機第３
級アミン塩である。 式の化合物類はこれらの式においてSt部分で
表わされるコーチコステロイド類のプロドラツグ
であり、既知の又は親コーチコステロイドと同じ
有用性をもつている。このため式化合物類は
種々の病状に対して温血動物、例えば犬、猫、
猿、馬及び特に人間を処置するのに有用である。
例えば式化合物類は、親コーチコステロイドに
固有の抗炎症性、抗痒性又は血管収縮性作用を引
き出したい状況において有用である。本発明化合
物類及び本発明の新規処方剤に利用される化合物
類は、急性副腎不全（アジソン病）；喘息、接触
皮膚炎、血清病、血管神経症性浮腫、薬剤過敏反
応及びアナフイラキシー様反応のようなアレルギ
ー症状；リユウマチ様動脈炎、皮膚筋炎、紅斑性
狼瘡、リユウマチ熱のようなコラーゲン及び筋骨
格病；天疱瘡及び重症の多形性紅斑のような皮膚
病；潰瘍性大腸炎、及び多発性硬化症の急増進等
の処置に特に有用である。また、式化合物類の
St部分に貢献する親コーチコステロイドがミネラ
ロコーチコイド性状をもつ時には、式化合物類
は急性の副腎不全に陥つた患者で生理学的電解質
水準を維持するのに特に有用である。 式化合物類とその塩類は経口投与できるが、
これらの化合物は経口治療ができない場合のため
に考えられたものであり、主な用途もそこにあ
る。式化合物類及び溶液安定な式化合物処方
剤類は、静脈内注射、静脈内注入又は筋肉内又は
皮下注射又は静脈内大丸薬によつて無菌水溶液と
しての投与に最も適している。 本発明の新規化合物類は、既知コーチコステロ
イド類又はその誘導体類に比べ著しい利点を提供
している。すなわち、これらの新規化合物類は水
に易溶であり、これらの化合物の有利な物理化学
的性状を十分に発揮するような方法で処方される
時には、水溶液中で、新規化合物溶液の長期貯蔵
を可能とするほどの安定性をもつている。 これらの化合物類の溶液安定性は次の幾つかの
特徴による。１）誘導体類は３〜６の範囲で非常
に易溶であり、これは水溶液でのエステル加水分
解が最小限度に抑えられる範囲である。２）スル
ホネート基はエステル結合から十分に離れている
ため、エステル加水分解に対するどんな触媒効果
又は望ましくない置換基効果も最少限度になつて
いる。３）化合物類が濃い溶液中で自己会合して
分子疑集物を形成し、これがａ）高濃度でヒドロ
キシドイオンで触媒されるエステル加水分解を遅
らせること、及びｂ）本発明化合物の溶液中に存
在し、その加水分解から生ずる親コーチコステロ
イドをすべて溶解化することにより、処方剤の保
存寿命を高める。 式の化合物の溶液安定性はＹが−Ｏ−か又は
結合かにより、またｎの値によつてある程度変わ
る。種々のPHで250℃で本発明の化合物の希釈水
溶液につき決定した加水分解反応速度定数から、
t90％（10％加水分解の時間）の評価が計算され
る。最適安定性で計算されるその様な値が、実施
例１及び２の化合物について表に挙げられてい
る。また表には、先行技術で開示された化合物
メチルプレドニソロンのスルホプロピオネートエ
ステルにつき同じ方法で測定した最適t90％も含
める。これらの値から、本発明の化合物が前に知
られていた化合物よりも希釈水溶液中でかなりよ
り安定であることが明白である。
【表】 ホプロピオネートエステル
上記化合物の実際の保存寿命は２つの理由から
上の評価と異なることが予測される。 １ 加水分解によつて形成される親コルチコステ
ロイドの溶解度がエステルの10％分解に先だつ
て過ぎてしまうこと。無傷の式プロドラツグ
によるミセル形成が遊離コルチコステロイドの
可溶化を生じ、それによつて保存寿命を長くす
る。可溶化の程度はエステル濃度、プロ部分の
性質、及びコルチコステロイドの構造により変
わる。 ２ 濃縮液中での無傷のプロドラツグによるミセ
ル形成が、塩基触媒加水分解に対するエステル
結合の安定化を生じること。例えば実施例１の
化合物の0.267M溶液中の塩基触媒加水分解速
度は５×10-4M溶液中の速度の1/7以下である。 処方剤濃度効果のほか、PHと保存温度は処方剤
の安定性に非常に影響を及ぼす。しかし、濃度に
関わりなく、PH−加水分解速度最少値又はその近
辺のPH（３〜６）で緩衝され25℃で保存された処
方剤中で、本発明化合物類は数ケ月間溶液中で安
定している。本発明化合物類の溶液安定性又は保
存寿命は、貯蔵温度を例えば4゜ないし24℃に下げ
ることによつて伸ばすことができる。 すでに示したように、式化合物類は、溶液PH
が適切に調節される時にのみ、水中での安定性を
示す。理想的には、エステル加水分解が最少限に
なる水準にPHが維持されよう。この最少値は、あ
る程度、プロ部分の化学構造、処方剤濃度、及び
貯蔵温度によるが、概して本発明化合物類にとつ
ては約３〜６のPHにあるだろう。処方剤の保存寿
命期間にわたつて望んでいる水準又はその近辺に
PHを保持するように緩衝液を使うのが最も有利で
ある。適当な緩衝液は生理学的に受け入れること
ができ、３〜６のPH範囲で十分な緩衝能力を示す
もの、例えば酢酸塩、くえん酸塩、こはく酸塩、
アジピン酸塩、又はフタル酸緩衝液等である。緩
衝液使用量はこの技術で知られた手段によつて決
定され、望んでいるPH、溶液濃度及び緩衝液の緩
衝能力によるであろう。 式化合物類の溶液安定な処方剤濃度は、望ん
でいる親コーチコステロイドの活性水準及び最終
的投与量に依存している。概して、処方剤安定性
は新規エステル濃度が増加するにつれて増加す
る。溶液安定な処方剤は本質的に、粘度性状が許
容するだけ、又は新規エステルの溶解度を越える
時点まで濃縮してよい。本発明化合物類は生体内
で親コーチコステロイドに転化されるのであるか
ら、理想的には新規エステル濃度と溶液投与容量
は、親コーチコステロイドの有効であることがわ
かつている量を提供するように選ばれる。例えば
下に記述された実施例３で0.267M化合物溶液は
6α−メチルプレドニソロン100mg／mlに等しい。 式化合物類の無菌水溶液は、典型的には防腐
剤、酸化防止剤、キレート化剤又は他の安定化剤
のようなその他の成分を含有するであろう。適当
な防腐剤はベンジルアルコール、パラベン類、塩
化ベンズアルコニウム又は安息香酸を包含する。
また、重亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸、
３，４，５−トリヒドロキシ安息香酸プロピル等
のような酸化防止剤を使用できる。キレート化剤
例えばクエン酸塩、酒石酸塩、又はエチレンジア
ミンテトラ酢酸（EDTA）などを使用できる。
コーチコステロイドプロドラツグの安定剤として
有用なその他の添加剤（例えばクレアチニン、ポ
リソルベート80等）を使用してよい。 本発明の実施に有用な典型的な処方剤を下に述
べる。 式の化合物は親コルチコステロイドのプロド
ラツグであるから、それらの効力は生体内で遊離
のコルチコイドを放出する生物変換に依存する。
式の化合物の生物変換はラツト中で非常に速い
ことが実証された。 ３匹のスプラーグドウレイのラツトを大腿静脈
及び大腿動脈中にカニユーレを移殖することによ
つて外科的に準備した。これらの動物に30mg／Kg
のメチルプレドニソロンに等しい実施例１の化合
物の量を静脈内投与し、200μlの血液試料を１，
２，５，15及び45分に引き抜いた。試料を３〜５
mlの１％酢酸を含有する18％MeOH／H2O3〜５
ml中ですぐに冷却し、ドライアイス上で貯蔵し
た。試料を次にHPLCでメチルプレドニソロンに
つき分析した。メチルプレドニソロンの血液水準
は16.8±2.0μg／mlの濃度で２〜５分内にピーク
に達し、遊離コルチコステロイドへのすばやい生
物変換を示した。 これに対し、メチルプレドニソロンのスルホプ
ロピオネートエステルが30mg／Kgの投与量で２匹
のラツトに注射される同様の研究は注射約15分後
に起こる2.8±0.4μg／mlのピーク血液水準を示し
た。メチルプレドニソロン濃度対時間曲線
（AUC）、即ち全生物変換量の目安の下の面積を
比較して、実施例１の化合物の平均AUCはスル
ホプロピオネートエステルの平均AUCよりも3.6
倍より大きかつた。従つて、生物変換率及び全生
物利用可能性に関して、式の化合物はスルホプ
ロピオネートよりもより優れていることが実証さ
れた。 式の化合物は適当なスルホネート化合物をス
テロイド又はステロイドの21−置換誘導体と反応
させることによつてステロイドの21位置にエステ
ル部分が導入される種々の手段によつて製造出来
る。Ｙが結合である式の化合物を製造するにあ
たり、等モル量の式 の中間体（式中ｎは整数５〜10）を St−ヨード 式 St−Ｏ−メシル 式 （式中Stは式で定義した意味を有し、メシル
は−Ｓ（O2）−CH3を意味する）によつて表わさ
れる親ステロイドの21−ヨード又は21−Ｏ−メシ
ル誘導体と反応させる。反応は極性の中性溶媒例
えばジメチルホルムアミド（DMF）、ジメチルス
ルホキシド（DMSO）又はテトラヒドロフラン
（THF）中で２当量の立体障害を受けたアミン、
例えばジイソプロピルアミン又は二環式アミジ
ン、例えば１，８−ジアゾビシクロ〔５，４，
０〕ウンデカ−７−エン（DBU）の存在下で実
施される。21−ヨードステロイド誘導体が使用さ
れるときは反応は室温で進行するが、21−Ｏ−メ
シルステロイド誘導体が使用されるときは反応は
約60〜80℃に加熱される。反応が完了したら、生
成物は水希釈し、PHを〜５に調整し、有機溶媒、
適当には酢酸エチルで洗つて単離し、更に分配、
結晶化、及び／又はクロマトグラフイーで精製す
る。 Ｙがオキシ即ち−Ｏ−である式の化合物は等
モル量の式 （式中（C6H4）は１，４−フエニレンであり、
ｎは５〜10の整数である）の中間体と式StOH
（Stは式に定義の意味を有する）の親ステロイ
ドを反応させることによつて製造出来る。反応は
乾燥した極性中性溶媒例えばDMF又はDMSO中
でアシル化触媒例えばジメチルアミノピリジン
（DMAP）又はＮ−メチルイミダゾールの存在下
で実施される。反応は室温で実施出来るが、反応
混合物を約50〜60℃に撹拌しながら式のすべて
の中間体が消費されるまで温めるのが都合よい。
生成物は反応混合を水中に注ぎ、PHを約４に保
ち、有機溶媒例えばエーテル又は酢酸エチルで洗
うことにより単離される。これ次に分配、結晶
化、及び／又はクロマトグラフイーによつて更に
精製する。 式の化合物の塩基付加塩を生成するために、
上記化合物を標準の手順により適当な製薬学的に
受け入れられる無機又は有機塩基で処理する。適
当な無機塩基は例えばナトリウム及びカリウムな
どのアルカリ金属水酸化物のものである。適当な
有機塩基は第３級アミン官能基例えばトリエチル
アミンなどのトリアルキルアミンを含有する生理
学的に受け入れられる化合物である。 式の化合物は式 Br−（CH2）o−COO- 式 （式中ｎは式で定義した通り）のブロモアル
カノエートを環流している水中のモル過剰のサル
フアイト塩又は水及び水と混和するアルコールの
混合物中で反応させることによつて調製される。
生成物は結晶化又は標準の抽出方法によつて単離
出来る。別法として式の化合物をまず式 CH2＝CH−（CH2）o-2−COOH 式 （式中ｎは式で定義した意味を有する）の末
端オレフインをチオール酢酸と紫外線照射又は過
酸化物触媒例えばジベンゾイルパーオキシドの存
在下で不活性雰囲気（例えばN2）下で反応させ、
式 （式中ｎは式で定義した意味を有する）の末
端チオールアセテートを形成する２段階で得るこ
とが出来る。 チオールアセテートは標準の方法で単離され、
次に酢酸中の過酸化水素処理で酸化される。酸化
生成物は式のスルホアルカン酸であり、これは
標準の方法で単離出来る。 式の化合物は式 HO−（CH2）o−SO3H 式 （式中ｎは式で定義された意味を有する）の
スルホアルカノールをｐ−ニトロフエニルクロロ
ホルメートと乾燥極性溶媒、例えばDMF又は
DMSOなどの中でトリエチルアミンの様な第３
級アミンの存在下で反応させることによつてつく
られる。反応生成物は標準の手順によつて単離さ
れ、式の化合物を与えるか、式の化合物をつ
くるために単離なしで使用する。 式の化合物は式 HO−（CH2）o−Ｘ 式 （式中ｎは式で定義の意味を有し、Ｘ、は
Cl，Br，Ｉ，OS（O2）CH3又はOS（O2）−（C6H4）
−CH3である）のアルコールをナトリウムサルフ
アイトなどのサルフアイト塩と、水及び水と混和
するアルコール例えばエタノール又はプロパノー
ルの混合物中で反応させることによつて製造され
る。反応混合物は還流に加熱され、所望の生成物
形成が行なわれたときに生成物は標準の抽出方法
及び／又は結晶化で単離出来る。 別法として式の化合物はチオール酢酸を式 HO−（CH2）o-2−CH＝CH2 式XI （式中ｎは式で定義の意味を有する）の化合
物へ遊離基付加させ、生じるチオールアセテート
を過酸化水素で酢酸中に於て酸化して式の化合
物を生成することを含む２段階で合成出来る。付
加反応は紫外照射又はジベンゾイルパーオキシド
などの過酸化物触媒の存在下で行なわれる。酸化
は90％過酸化水素を加えてある酢酸中で行なわ
れ、65〜70℃に加熱される。生成物は標準の方法
で単離される。 実施例 １ 6α−メチルプレドニソロン，21−（６−スルホ
ヘキサノエート），ナトリウム塩 12.6ｇ（100mモル）のNa2SO3を1.92ｇ（48m
モルの水酸化ナトリウムを含有する75mlの水中の
9.75ｇ（50mモル）の６−ブロモヘキサン酸と一
緒にした。溶液を沸とうするまで加熱し、24時間
還流させた。冷却後、反応混合物を硫酸でPH＜１
に調整し、溶液を減圧で濃いスラリーに濃縮し
た。スラリーを熱いエタノール中に懸濁し、ろ過
した。フイルターケーキを新しい熱いエタノール
中に懸濁し、もう一度ろ過した。一緒にしたアル
コール濾液を減圧下で濃縮し、残渣を水に取り上
げ、ダウエツクス イオン交換カラム（H+型）
に注いで通した。６−スルホヘキサン酸生成物を
含有するカラムフラクシヨンをまとめて減圧下で
濃縮乾固した。 メチルプレドニソロンの21位でエステル結合を
形成するために、上の生成物3.3ｇ（17ミリモル）
を3.62ｇ（８ミリモル）のメチルプレドニソロン
の21メシレート誘導体と、35mlのDMF中で5.9ml
（34ミリモル）のジイソプロピルエチルアミンの
存在下で一緒にした。溶液を80〜90℃で２日間加
熱した。反応混合物を冷却し、150mlの0.1NHCl
で希釈し、150mlの酢酸エチルで抽出した（水相
のPHは４）。酢酸エチル相は２回の100mlの水で抽
出し、一緒にした水相を150mlの酢酸エチルで洗
つた。水相を次にPH２に硫酸で調整し、100mlの
イソブタノール部分で３回抽出した。ためておい
たイソブタノール抽出物を減圧下で濃縮し、残留
物を分離用逆相液体クロマトグラフイで精製し
た。クロマトグラフイー系はRP−８結合相シリ
カゲルからなり、移動相は30％アセトニトリル、
70％の水、及び0.1％の亜硫酸ナトリウム緩衝液
からなつていた。所望の化合物を含有するカラム
フラクシヨンをためておき、減圧下で部分的に濃
縮してアセトニトリルを除く。残りの水溶液をイ
ソブタノールの２回の等容量で抽出した。イソブ
タノール抽出物を濃縮し、残留物を80％水性
THFに取り上げ、生じる溶液を終点約４付近ま
で1N NaOHで滴定した。この溶液を次に油に濃
縮し、20mlのメタノールに取り上げて200mlのア
セトンに加えた。約20分の遅れの後、固体が形成
し始めた。生じる懸濁液を16時間撹拌して次にろ
過し、真空乾燥後1.8ｇの白色固体を生成した。 元素分析、 C28H39SO9Naに対する計算値 Ｃ 58.52；Ｈ 6.84；Ｓ 5.58；Na 4.00 実測値（水に対して補正） Ｃ 58.64；Ｈ 6.83；Ｓ 5.32；Na 3.92； KF（水）＝2.24％，融点200〜210℃ UVスペクトル（メタノール中）：λmax＝243， ε243（水に対して補正）＝1.45×104） 実施例 ２ 6α−メチルプレドニソロン、21−（11−スル
ホヘンデカノエート）、ナトリウム塩 38mlの1N NaOH、30mlの水、及び10mlのｎ−
プロパノール中の7.6ｇ（60mモル）の亜硫酸ナ
トリウムの溶液に、10.6ｇ（40ミリモル）の11−
ブロモヘンデカン酸を加えた。反応混合物を還流
で８時間加熱した。室温に冷却すると少量の固体
が沈殿し、これをろ過して除き捨てた。溶液を次
にPH１より下まで酸性にして白色結晶固体の大量
の生成を生じた。固体をろ過によつて集め、少量
の水で洗い、真空下で乾燥して11−スルホヘンデ
カン酸のモノナトリウム塩9.2ｇを生成した。こ
の塩の一部の熱いTHF／水中に溶解されたもの
をダウエツクス樹脂（H+形）でのバツチ処理で
ジ酸に変換した。 3.2（12ミリモル）の11−スルホヘンデカン酸
（ジ酸形）をメチルプレドニソロンの21−メシレ
ート誘導体5.43ｇ（12ミリモル）と、80mlの
DMF中の4.2ml（24mモル）のジイソプロピルエ
チルアミンの存在下で反応させた。反応混合物を
短時間100℃より上に加熱し、次に75℃で約６時
間保つた。DMF溶液を冷却し、250mlの酢酸エチ
ルで希釈し、300mlの水と振とうし、次にPH６に
調節した。相を分離し、有機相を別の250mlの水
で抽出し、一緒にした水相を200mlの酢酸エチル
で洗つた。水相を次にPH2.3に調整し、等容量の
イソブタノールで抽出した。イソブタノール層を
次に数回の等容量部のPH約６の0.4M燐酸ナトリ
ウム緩衝液で洗つた。燐酸ナトリウム緩衝液での
最後の洗液はPH４に調節した。単離したイソブタ
ノール相は次に減圧で濃縮して残留物を約80mlの
アセトン中で数時間すり砕いた。アセトンのほと
んどをろ過によつて懸濁液から除き、残りのスラ
リーを100mlのエチルエーテル中に再懸濁した。
数時間撹拌後懸濁液を再度ろ過して固体残渣を真
空下で乾燥した。2.4ｇの灰白色の固体を得た。 元素分析、 C33H49SO9Naに対する計算値 Ｃ 61.47；Ｈ 7.66；Ｓ 4.97；Na 3.57 実測値（水につき補正） Ｃ 61.49；Ｈ 7.39；Ｓ 4.78；Na 3.49 UVスペクトル（メタノール中）；λmax＝243， ε243（水に対して補正）＝1.46×104（メチルプレ
ドニソロンε243＝1.46×104。KF（水）＝1.82％ 実施例 ３ デキサメタゾン、21−〔（６−スルホヘキシル）
カーボネート〕ナトリウム塩 30mlのエタノール中の6.7ml（50ミリモル）の
１−クロロ−６−ヒドロキシヘキサンの溶液に30
mlの水中の9.5ｇ（75mモル）の亜硫酸ナトリウ
ムの溶液を加えた。生じる溶液を加熱し、２日間
還流させた。反応混合物を次に減圧で濃縮し、残
留物を水に溶解し、H+型のダウエツクス樹脂を
含有するカラムに通した。望む１−スルホ−６−
ヒドロキシヘキサンを含有する流出物フラクシヨ
ンを次に集め、濃縮乾固した。 スルホアルコールの5.5ｇ（30ミリモル）の試
料を次に6.05ｇ（30ミリモル）のｐ−ニトロフエ
ニルクロロカーボネートと8.34mlのトリエチルア
ミンの存在下で100mlの乾燥THF中で反応させ
た。すぐにトリエチルアミン塩酸塩の沈殿が形成
される。この沈殿を溶液からろ去してフイルター
ケーキを乾燥THFで洗う。ろ液と洗液をためて
おき、9.8ｇ（25ミリモル）のデキサメタゾンを
2.0mlのピリジン及び１ｇのジメチルアミノピリ
ジンとともに加える。反応混合物を約50℃に１日
保つて次に減圧で濃縮する。残留物を100mlのPH
７に調節した希燐酸緩衝液中に取り入れ等容のエ
ーテルで洗う。100mgのイミダゾールを加え過剰
のｐ−ニトロフエニルエステルの迅速かつ選択的
な加水分解を生じ、これはクロマトグラフイーで
モニターする。ｐ−ニトロフエニルエステルが消
費されたきPHは４近くに下がり、溶液を再びエチ
ルエーテルで洗う。水溶液のナトリウム濃度は次
に硫酸ナトリウム添加で0.5M近くに増加し、溶
液をイソブタノールで抽出する。アルコール層を
分離し、減圧で濃縮する。残留物を更に結晶化で
及び／又はクロマトグラフイーで精製し、表題化
合物を得る。 実施例 ４ 実施例１の手順でメチルプレドニソロンの21メ
シレートに替えて適当量のトリアムシノロン、デ
キサメタゾン、フルメタゾン、クロルプレドニソ
ン、ベータメタゾン、フルランドレノン、プレド
ニソン、フルプレドニソロン、コーチゾン、コル
チコステロン、11−デオキシコルチコステロン、
9α−フルオロハイドロコーチゾン、デヒドロコ
ルチコステロン、又はパラメタゾンの21メシレー
トを使用すると、それぞれ次の生成物がナトリウ
ム塩として得られる。 トリアムシノロン21−（６−スルホカプロエー
ト）、 デキサメタゾン21−（６−スルホカプロエー
ト）、 フルメタゾン21−（６−スルホカプロエート）、 クロルプレドニソン21−（６−スルホカプロエ
ート）、 ベータメタゾン21−（６−スルホカプロエー
ト）、 フルランドレノン21−（６−スルホカプロエー
ト）、 プレドニソン21−（６−スルホカプロエート）、 フルプレドニソロン21−（６−スルホカプロエ
ート）、 コーチゾン21−（６−スルホカプロエート）、 コルチコステロン21−（６−スルホカプロエー
ト）、 11−デオキシコルチコステロン21−（６−スル
ホカプロエート）、 9α−フルオロハイドロコーチゾン21−（６−ス
ルホカプロエート）、 デヒドロコルチコステロン21−（６−スルホカ
プロエート）、 及びパラメタゾン21−（６−スルホカプロエー
ト）。 実施例 ５ 実施例１及び２の手順に於て、ハイドロコーチ
ゾン21−アイオダイドをメチルプレドニソロンの
21−メシレートのかわりに用いると次の化合物が
得られる。 ハイドロコーチゾン21−（６−スルホカプロエ
ート）ナトリウム塩 ハイドロコーチゾン21−（11−スルホヘンデカノ
エート）ナトリウム塩。 次の実施例は本発明の代表的化合物の典型的処
方の例示である。 実施例 ６ ハイドロコーチゾン21−（６−スルホカプロエ
ート）ナトリウム塩（100mgのハイドロコーチ
ゾンに等しい） 155mg PH5.3に調整するための希NaOH １mlにする注射用滅菌水 実施例 ７ メチルプレドニソロン21−（６−スルホカプロ
エート）ナトリウム塩（100mgメチルプレドニ
ソロンに等しい） 153mg アジピン酸 7.3mg メチルパラベン 1.5mg プロピルパラベン 0.2mg PH5.4に調整するNaOH（希釈） １mlにする滅菌注射用水 実施例 ８ デキサメタゾン21−〔（５−スルホヘキシル）カ
ーボネート〕ナトリウム塩（20mgデキサメタゾ
ンに等しい） 166mg クレアチン 8.0mg 酢酸 4.6mg 酢酸ナトリウム 2.0mg 亜硫酸ナトリウム 1.0mg ジナトリウムエデテート 0.5mg ベンジルアルコール 8.8mg HCl希又はNaOH希、PH5.0にする量１mlにする注射用水 式 （式Ａ中Ｗは
【式】 【式】
【式】 R10はＨ，α−OH； R11はＨ，α−CH3，β−CH3，α−Ｆ，β−Ｆ，
α−OH又は＝CH2； R12はＨ，Ｆ，C1，Br； R13はＨ，α−Ｆ，α−CH3，β−CH3，α−
C1，β−C1，β−OH； R14はＨ，CH3.） （式Ｂ中W′は
【式】
【式】−CH2又は
【式】 R15はＨ、α−OH、α−CH3である。 R16はＨ，α−OH、α−CH3である。 R17はＨ、α−OHである。 R18はＨ、α−Ｆ、β−Ｆ、α−Br、α−C1、
αOHである。 R19はＨ，β−OH、α−CH3、β−CH3、α
−Ｆ、α−C1である。 R20はＨ、α−Ｆ、C1、α−CH3、＝CH2であ
る。 R21はＨ、α−OHであるが、但しR20とR21の
一方が水素であり、好ましくはR17、R20、R21が
水素であることを条件とする。）

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式 の化合物。 （式中StはコルチコステロイドのＣ−21のヒド
    ロキシを除いたものをＣ−21で上式の−Ｏ−と結
    合させたコルチコステロイドの部分であり、Ｙは
    結合又はオクソであり、ｎは５〜10の整数であ
    る。） ２ Ｙが結合である第１項の化合物。 ３ St部分を結成するコルチコステロイドが6α
    −メチルブレドニソロン、ヒドロコーチゾン、コ
    ルチコステロン、ブレドニソン、ブレドニソロ
    ン、トリアムシノロン、デキサメタゾン、ベータ
    メタゾン、フルメタゾン、11−デオキシコルチコ
    ステロン、フルブレドニソロン、9α−フルオロ
    ヒドロコーチゾン、パラメタゾン、クロロブレド
    ニソン、又はデヒドロコルチコステロンである第
    １項の化合物。 ４ 21−（６−スルホヘキサノエート）−6α−メ
    チルブレドニソロンナトリウム塩である第３項の
    化合物。 ５ 21−（11−スルホヘンデカノエート）−6α−
    メチルブレドニソロンナトリウム塩である第３項
    の化合物。 ６ 21−〔（６−スルホヘキシル）カーボネート〕
    デキサメタゾンナトリウム塩である第３項の化合
    物。 ７ 滅菌水溶液として、有効量の 式 （式中StはコルチコステロイドのＣ−21ヒドロ
    キシを除いたものをＣ−21で上式の−Ｏ−と結合
    させたコルチコステロイドの部分であり、Ｙは結
    合又はオクソであり、ｎは５〜10の整数である）
    の化合物を含む薬剤組成物。 ８ 単位投与形の第８項の組成物。 ９ 化合物が21−（６−スルホヘキサノエート）−
    6α−メチルブレドニソロンナトリウム塩、 21−（11−スルホヘンデカノエート）−6α−メ
    チルブレドニソロンナトリウム塩、又は 21−〔（６−スルホヘキシル）カーボネート〕デ
    キサメタゾンナトリウム塩である第９項の組成
    物。
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