JPH04235123A - 放出制御型製剤 - Google Patents
放出制御型製剤Info
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- JPH04235123A JPH04235123A JP3138998A JP13899891A JPH04235123A JP H04235123 A JPH04235123 A JP H04235123A JP 3138998 A JP3138998 A JP 3138998A JP 13899891 A JP13899891 A JP 13899891A JP H04235123 A JPH04235123 A JP H04235123A
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- A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
- A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は放出制御型製剤に関する
。さらに詳しくは、一定のラグタイムの後に医薬化合物
を速やかに溶出するいわゆるシグモイド型放出制御型製
剤に関する。
。さらに詳しくは、一定のラグタイムの後に医薬化合物
を速やかに溶出するいわゆるシグモイド型放出制御型製
剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】医薬化合物含有製剤については、従来か
ら種々の持効化の試みがなされており、たとえば、ポリ
ビニルアルコール、ポリビニルピロリドンなどの水溶性
重合体とエチルセルロース、ポリ塩化ビニル、オイドラ
ギットＲＳ（西独、レーム・ファーマ社製）などの水不
溶性重合体からなるコーティング組成物と塩酸ジルチア
ゼム、有機酸および滑沢剤からなる組成物を交互に多層
にコーティングした徐放性製剤（特開昭６０−１５６６
１７ 号）や、医薬活性成分と有機酸を含有する芯物質
をトリメチルアンモニウムエチル基を有するアクリル酸
系ポリマーのエタノール溶液で噴霧コーティングした徐
放性製剤が知られている（特開昭６０−１９３９１３
号）。
ら種々の持効化の試みがなされており、たとえば、ポリ
ビニルアルコール、ポリビニルピロリドンなどの水溶性
重合体とエチルセルロース、ポリ塩化ビニル、オイドラ
ギットＲＳ（西独、レーム・ファーマ社製）などの水不
溶性重合体からなるコーティング組成物と塩酸ジルチア
ゼム、有機酸および滑沢剤からなる組成物を交互に多層
にコーティングした徐放性製剤（特開昭６０−１５６６
１７ 号）や、医薬活性成分と有機酸を含有する芯物質
をトリメチルアンモニウムエチル基を有するアクリル酸
系ポリマーのエタノール溶液で噴霧コーティングした徐
放性製剤が知られている（特開昭６０−１９３９１３
号）。
【０００３】しかし、これらの製剤は、投与後医薬活性
成分を徐々に溶出させるには適しているが、医薬活性成
分の溶出開始時期を制御しがたいという難点があった。
成分を徐々に溶出させるには適しているが、医薬活性成
分の溶出開始時期を制御しがたいという難点があった。
【０００４】一方、製剤の分野では、皮膜を厚くすれば
、医薬活性成分の溶出開始時期を遅らせうることが知ら
れているが、このばあいには、厚い皮膜が障害となり、
溶出開始後の溶出速度が遅いため、すみやかには有効血
中濃度をえがたいことも知られている。
、医薬活性成分の溶出開始時期を遅らせうることが知ら
れているが、このばあいには、厚い皮膜が障害となり、
溶出開始後の溶出速度が遅いため、すみやかには有効血
中濃度をえがたいことも知られている。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、薬物の溶出
開始までのラグタイムとその後の溶出速度を調節するこ
とができ、しかも薬物の溶出が溶出液のｐＨに依存する
ことなく一定であるいわゆるシグモイド型の溶出パター
ンを示す放出制御型製剤を提供しようとするものである
。
開始までのラグタイムとその後の溶出速度を調節するこ
とができ、しかも薬物の溶出が溶出液のｐＨに依存する
ことなく一定であるいわゆるシグモイド型の溶出パター
ンを示す放出制御型製剤を提供しようとするものである
。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記目的
を達成すべく鋭意研究を重ねた結果、トリメチルアンモ
ニウムエチル基を含有する水不溶性でかつ水難透過性の
アクリル酸系ポリマーにステアリン酸マグネシウムやス
テアリン酸カルシウムなどの撥水性塩を配合して医薬活
性成分を被覆したばあいには、■製剤から医薬活性成分
が溶出するまでの時間が遅延すること、■溶出開始まで
の時間は皮膜量により制御できること、■溶出開始後は
、皮膜量の多少に関係なく、ほぼ１００ ％溶出するこ
とを見出し、本発明を完成するにいたった。
を達成すべく鋭意研究を重ねた結果、トリメチルアンモ
ニウムエチル基を含有する水不溶性でかつ水難透過性の
アクリル酸系ポリマーにステアリン酸マグネシウムやス
テアリン酸カルシウムなどの撥水性塩を配合して医薬活
性成分を被覆したばあいには、■製剤から医薬活性成分
が溶出するまでの時間が遅延すること、■溶出開始まで
の時間は皮膜量により制御できること、■溶出開始後は
、皮膜量の多少に関係なく、ほぼ１００ ％溶出するこ
とを見出し、本発明を完成するにいたった。
【０００７】すなわち、本発明は、医薬化合物を含有す
る芯物質が、撥水性塩およびトリメチルアンモニウムエ
チル基を含有する水不溶性でかつ水難透過性のアクリル
酸系ポリマーの皮膜で被覆されていることを特徴とする
放出制御型製剤である。
る芯物質が、撥水性塩およびトリメチルアンモニウムエ
チル基を含有する水不溶性でかつ水難透過性のアクリル
酸系ポリマーの皮膜で被覆されていることを特徴とする
放出制御型製剤である。
【０００８】
【実施例】本発明の放出制御型製剤は、医薬活性成分を
含有する芯物質、該芯物質を取り囲む撥水性塩およびト
リメチルアンモニウムエチル基を含有する水不溶性でか
つ水難透過性のアクリル酸系ポリマーの皮膜からなり、
所望により、さらに該皮膜の周囲に、エチルセルロース
、ヒドロキシプロピルセルロース、医薬化合物から選ば
れる少なくとも１種以上の被覆層を設けた製剤が含まれ
る。
含有する芯物質、該芯物質を取り囲む撥水性塩およびト
リメチルアンモニウムエチル基を含有する水不溶性でか
つ水難透過性のアクリル酸系ポリマーの皮膜からなり、
所望により、さらに該皮膜の周囲に、エチルセルロース
、ヒドロキシプロピルセルロース、医薬化合物から選ば
れる少なくとも１種以上の被覆層を設けた製剤が含まれ
る。
【０００９】本発明において、皮膜を構成する水不溶性
、水難溶性のアクリル酸系ポリマーとしては、アクリル
酸、アクリル酸メチル、アクリル酸エチル、メタクリル
酸、メタクリル酸メチルおよびメタクリル酸エチルなど
の重合体であって、トリメチルアンモニウムエチル基を
分子内に有するものであればよく、具体的には、たとえ
ばアクリル酸エチル、メタクリル酸メチルおよびメタク
リル酸塩化トリメチルアンモニウムエチルの共重合体で
あって、メタクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチ
ルが、残りの中性アクリル酸系モノマー１モルに対して
約０．０２５ 〜０．０３３ モル含有されているポリ
マーが好ましい。かかるポリマーとしては、たとえばオ
イドラギットＲＳなどがあげられる。
、水難溶性のアクリル酸系ポリマーとしては、アクリル
酸、アクリル酸メチル、アクリル酸エチル、メタクリル
酸、メタクリル酸メチルおよびメタクリル酸エチルなど
の重合体であって、トリメチルアンモニウムエチル基を
分子内に有するものであればよく、具体的には、たとえ
ばアクリル酸エチル、メタクリル酸メチルおよびメタク
リル酸塩化トリメチルアンモニウムエチルの共重合体で
あって、メタクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチ
ルが、残りの中性アクリル酸系モノマー１モルに対して
約０．０２５ 〜０．０３３ モル含有されているポリ
マーが好ましい。かかるポリマーとしては、たとえばオ
イドラギットＲＳなどがあげられる。
【００１０】上記ポリマーは、単独でもよいが、たとえ
ば、少量の水透過性ポリマーを含有していてもよく、か
かるポリマーとしては、オイドラギットＲＬ（西独、レ
ーム・ファーマ社製）があげられる。
ば、少量の水透過性ポリマーを含有していてもよく、か
かるポリマーとしては、オイドラギットＲＬ（西独、レ
ーム・ファーマ社製）があげられる。
【００１１】また、アクリル酸系ポリマー皮膜の外側に
設けられる皮膜であるエチルセルロース、ヒドロキシプ
ロピルセルロースとしては、たとえば、エトキシ基含量
が約４６．５〜５１．０％のエチルセルロース、ヒドロ
キシプロポキシ基含量が約５３．４〜７７．５％である
ヒドロキシプロピルセルロースなどを好適に使用するこ
とができる。
設けられる皮膜であるエチルセルロース、ヒドロキシプ
ロピルセルロースとしては、たとえば、エトキシ基含量
が約４６．５〜５１．０％のエチルセルロース、ヒドロ
キシプロポキシ基含量が約５３．４〜７７．５％である
ヒドロキシプロピルセルロースなどを好適に使用するこ
とができる。
【００１２】アクリル酸系ポリマーとともに皮膜を形成
する撥水性塩としては、高級脂肪酸とアルカリ土類金属
との塩が好ましく、具体的には、たとえばステアリン酸
カルシウム、ステアリン酸マグネシウムなどがあげられ
る。
する撥水性塩としては、高級脂肪酸とアルカリ土類金属
との塩が好ましく、具体的には、たとえばステアリン酸
カルシウム、ステアリン酸マグネシウムなどがあげられ
る。
【００１３】本発明において、上記アクリル酸系ポリマ
ーと撥水性塩とは、皮膜中における比率が、撥水性塩１
重量部に対してアクリル酸系ポリマーが約０．５ 〜５
重量部、好ましくは約１．５ 〜４．５ 重量部、とり
わけ好ましくは約２〜４重量部程度含有されているのが
適当である。
ーと撥水性塩とは、皮膜中における比率が、撥水性塩１
重量部に対してアクリル酸系ポリマーが約０．５ 〜５
重量部、好ましくは約１．５ 〜４．５ 重量部、とり
わけ好ましくは約２〜４重量部程度含有されているのが
適当である。
【００１４】また芯物質への皮膜量は、芯物質の形状、
大小により若干変動するが、単位重量当たりの表面積が
大きいほど、すなわち芯物質の粒子径が小さいほど皮膜
量を増加気味に使用するのが好ましく、たとえば平均粒
径が約５００ 〜１０００μｍ程度の球形顆粒のばあい
には、芯物質重量の約５〜８０％、好ましくは約７〜５
０％、とりわけ約８〜３０％程度であるのが好ましい。
大小により若干変動するが、単位重量当たりの表面積が
大きいほど、すなわち芯物質の粒子径が小さいほど皮膜
量を増加気味に使用するのが好ましく、たとえば平均粒
径が約５００ 〜１０００μｍ程度の球形顆粒のばあい
には、芯物質重量の約５〜８０％、好ましくは約７〜５
０％、とりわけ約８〜３０％程度であるのが好ましい。
【００１５】本発明において、被覆される芯物質の形態
はとくに制限されず、裸錠剤、丸剤、顆粒、細粒など種
々の形態のものをいずれも好適に用いることができ、と
くに、平均粒径が約３００ 〜５０００μｍ、とりわけ
約５００ 〜１５００μｍに造粒したものを用いるのが
好ましい。
はとくに制限されず、裸錠剤、丸剤、顆粒、細粒など種
々の形態のものをいずれも好適に用いることができ、と
くに、平均粒径が約３００ 〜５０００μｍ、とりわけ
約５００ 〜１５００μｍに造粒したものを用いるのが
好ましい。
【００１６】また、芯物質に含有される医薬化合物はと
くに制限されず、たとえば塩酸ジルチアゼム、塩酸ベラ
パミル、ニカルジピン、ニトレンジピン、ニモジピンな
どのカルシウム拮抗剤、テオフィリン、トリメトキノー
ルなどの抗喘息薬、水溶性ビタミン類、抗生物質、抗悪
性腫瘍剤、解熱鎮痛剤、血糖降下剤などがあげられる。
くに制限されず、たとえば塩酸ジルチアゼム、塩酸ベラ
パミル、ニカルジピン、ニトレンジピン、ニモジピンな
どのカルシウム拮抗剤、テオフィリン、トリメトキノー
ルなどの抗喘息薬、水溶性ビタミン類、抗生物質、抗悪
性腫瘍剤、解熱鎮痛剤、血糖降下剤などがあげられる。
【００１７】また、芯物質中には賦形剤、結合剤、滑沢
剤、凝集防止剤、医薬化合物の溶解補助剤など、通常こ
の分野で常用される種々の配合剤が配合されていてもよ
い。賦形剤としては、たとえば白糖、乳糖、マンニトー
ル、グルコースなどの糖類、でんぷん、結晶セルロース
、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、乳酸カルシウム
などがあげられる。粒度調整のために用いられる担体物
質としては、たとえば白糖、乳糖、でんぷん、結晶セル
ロースなどがあげられ、結合剤としては、たとえば、ポ
リビニルアルコール、ポリアクリル酸、ポリメタクリル
酸、ポリビニルピロリドン、グルコース、白糖、乳糖、
麦芽糖、ソルビトール、マンニトール、ヒドロキシエチ
ルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、
ヒドロキシプロピルセルロース、マクロゴール類、アラ
ビアゴム、ゼラチン、寒天、でんぷんなどがあげられる
。滑沢剤としては、たとえば、ステアリン酸、タルクな
どがあげられる。凝集防止剤としては、前記の滑沢剤が
好適に用いられるほか、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケ
イ酸などがあげられる。
剤、凝集防止剤、医薬化合物の溶解補助剤など、通常こ
の分野で常用される種々の配合剤が配合されていてもよ
い。賦形剤としては、たとえば白糖、乳糖、マンニトー
ル、グルコースなどの糖類、でんぷん、結晶セルロース
、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、乳酸カルシウム
などがあげられる。粒度調整のために用いられる担体物
質としては、たとえば白糖、乳糖、でんぷん、結晶セル
ロースなどがあげられ、結合剤としては、たとえば、ポ
リビニルアルコール、ポリアクリル酸、ポリメタクリル
酸、ポリビニルピロリドン、グルコース、白糖、乳糖、
麦芽糖、ソルビトール、マンニトール、ヒドロキシエチ
ルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、
ヒドロキシプロピルセルロース、マクロゴール類、アラ
ビアゴム、ゼラチン、寒天、でんぷんなどがあげられる
。滑沢剤としては、たとえば、ステアリン酸、タルクな
どがあげられる。凝集防止剤としては、前記の滑沢剤が
好適に用いられるほか、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケ
イ酸などがあげられる。
【００１８】また、医薬化合物の溶解補助剤としては、
フマル酸、コハク酸、リンゴ酸などの有機酸などがあげ
られる。
フマル酸、コハク酸、リンゴ酸などの有機酸などがあげ
られる。
【００１９】本発明の製剤は、医薬化合物を含有する芯
物質をトリメチルアンモニウムエチル基を有する水不溶
性でかつ水難透過性のアクリル酸系ポリマーと撥水性塩
の分散液でコーティングすることにより製造することが
できる。芯物質の調製は、レミントンズ・ファーマシュ
ーティカル・サイエンス、第１７版、１６０３〜１６３
２、１６３３〜１６４３頁（マーク・パブリッシング・
カンパニー、１９８５年発行）に記載されているような
通常の製剤化手法で実施することができる。たとえば、
医薬化合物に結合剤および必要に応じて賦形剤などその
他の添加剤を配合した組成物を湿式押し出し造粒法、転
動造粒法、流動層造粒法などにより顆粒状に造粒するか
、あるいは、粒度調整のために担体を用いてもよく、球
状に造粒した担体にたとえば通常の粉末コーティング法
などによって医薬化合物をコーティングして調製するこ
とができる。粉末コーティングは、たとえば、結合剤を
水、低級アルコール（メタノール、エタノール、プロパ
ノール、イソプロパノール、ブタノールなど）、低級ア
ルカノン（アセトン、メチルエチルケトンなど）、クロ
ロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタンまたはこれ
らの混合物などの適当な溶媒に溶解した溶液を、中心核
となる担体粒子上にスプレーしながら、医薬化合物ある
いはこれと賦形剤などの適当な配合剤との混合物を少量
づつ添加して行なう転動造粒法、パンコーティング法、
流動層コーティング法などにより実施することができる
。
物質をトリメチルアンモニウムエチル基を有する水不溶
性でかつ水難透過性のアクリル酸系ポリマーと撥水性塩
の分散液でコーティングすることにより製造することが
できる。芯物質の調製は、レミントンズ・ファーマシュ
ーティカル・サイエンス、第１７版、１６０３〜１６３
２、１６３３〜１６４３頁（マーク・パブリッシング・
カンパニー、１９８５年発行）に記載されているような
通常の製剤化手法で実施することができる。たとえば、
医薬化合物に結合剤および必要に応じて賦形剤などその
他の添加剤を配合した組成物を湿式押し出し造粒法、転
動造粒法、流動層造粒法などにより顆粒状に造粒するか
、あるいは、粒度調整のために担体を用いてもよく、球
状に造粒した担体にたとえば通常の粉末コーティング法
などによって医薬化合物をコーティングして調製するこ
とができる。粉末コーティングは、たとえば、結合剤を
水、低級アルコール（メタノール、エタノール、プロパ
ノール、イソプロパノール、ブタノールなど）、低級ア
ルカノン（アセトン、メチルエチルケトンなど）、クロ
ロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタンまたはこれ
らの混合物などの適当な溶媒に溶解した溶液を、中心核
となる担体粒子上にスプレーしながら、医薬化合物ある
いはこれと賦形剤などの適当な配合剤との混合物を少量
づつ添加して行なう転動造粒法、パンコーティング法、
流動層コーティング法などにより実施することができる
。
【００２０】かくしてえられた芯物質へのコーティング
は、芯物質に、撥水性塩とアクリル酸系ポリマーの分散
液を付着させたのち、固化せしめることにより実施する
ことができる。
は、芯物質に、撥水性塩とアクリル酸系ポリマーの分散
液を付着させたのち、固化せしめることにより実施する
ことができる。
【００２１】前記膜成分を分散させる分散媒としては、
水、メタノール、エタノール、プロパノールなどのアル
コール類、アセトンなどのケトン類、塩化メチレン、ク
ロロホルムなどのハロゲン化炭化水素またはそれらの混
合物があげられるが、水、アルコール類またはこれらの
混合物が好ましく、とりわけエタノールまたはこれと水
との混合溶媒が好ましい。
水、メタノール、エタノール、プロパノールなどのアル
コール類、アセトンなどのケトン類、塩化メチレン、ク
ロロホルムなどのハロゲン化炭化水素またはそれらの混
合物があげられるが、水、アルコール類またはこれらの
混合物が好ましく、とりわけエタノールまたはこれと水
との混合溶媒が好ましい。
【００２２】コーティングは、たとえば、流動層コーテ
ィング法、パンコーティング法などの製剤技術で常用さ
れる方法により実施することができ、たとえば流動層コ
ーティング法によるときは、芯物質を装置中で空気圧に
より流動させながら、スプレーガンのノズルから撥水性
塩とアクリル酸系ポリマーの水分散液を適当な速度で、
芯物質に噴霧コーティングすることにより実施すること
ができる。
ィング法、パンコーティング法などの製剤技術で常用さ
れる方法により実施することができ、たとえば流動層コ
ーティング法によるときは、芯物質を装置中で空気圧に
より流動させながら、スプレーガンのノズルから撥水性
塩とアクリル酸系ポリマーの水分散液を適当な速度で、
芯物質に噴霧コーティングすることにより実施すること
ができる。
【００２３】分散液中の撥水性塩およびアクリル酸系ポ
リマーの濃度は、とくに限定されないが、前記膜中にお
ける両成分の好ましい比率の範囲内で、約５〜４０％（
重量％、以下同様）となるよう配合させるのが好ましい
。 また、この分散液中には、可塑剤、着色剤などが含有さ
れていてもよい。可塑剤としては、たとえば、トリアセ
チン、クエン酸トリエチル、クエン酸アセチルトリブチ
ル、フタル酸ジエチル、ポリエチレングリコール、ポリ
ソルベートなどを好適に使用することができ、かかる可
塑剤の使用量はアクリル酸系ポリマーに対して約５〜４
０％程度であるのが好ましい。
リマーの濃度は、とくに限定されないが、前記膜中にお
ける両成分の好ましい比率の範囲内で、約５〜４０％（
重量％、以下同様）となるよう配合させるのが好ましい
。 また、この分散液中には、可塑剤、着色剤などが含有さ
れていてもよい。可塑剤としては、たとえば、トリアセ
チン、クエン酸トリエチル、クエン酸アセチルトリブチ
ル、フタル酸ジエチル、ポリエチレングリコール、ポリ
ソルベートなどを好適に使用することができ、かかる可
塑剤の使用量はアクリル酸系ポリマーに対して約５〜４
０％程度であるのが好ましい。
【００２４】かくしてえられる皮膜の固化は、たとえば
約３５〜１００ ℃、とりわけ約４０〜７０℃で加熱す
るなどの方法により、容易に実施することができる。
約３５〜１００ ℃、とりわけ約４０〜７０℃で加熱す
るなどの方法により、容易に実施することができる。
【００２５】また、本発明の製剤のもう一つの形態であ
る撥水性塩およびトリメチルアンモニウムエチル基を含
有する水不溶性でかつ水難透過性のアクリル酸系ポリマ
ーの皮膜の周囲に、エチルセルロース、ヒドロキシプロ
ピルセルロース、医薬化合物から選ばれる少なくとも１
種以上の被覆層を設けた製剤は、前記でえられたアクリ
ル酸系ポリマー被覆製剤を、常法によりさらにこれらの
成分で被覆することにより容易に調製することができる
。
る撥水性塩およびトリメチルアンモニウムエチル基を含
有する水不溶性でかつ水難透過性のアクリル酸系ポリマ
ーの皮膜の周囲に、エチルセルロース、ヒドロキシプロ
ピルセルロース、医薬化合物から選ばれる少なくとも１
種以上の被覆層を設けた製剤は、前記でえられたアクリ
ル酸系ポリマー被覆製剤を、常法によりさらにこれらの
成分で被覆することにより容易に調製することができる
。
【００２６】たとえばエチルセルロース、ヒドロキシプ
ロピルセルロースで被覆するばあいには、エチルセルロ
ース、ヒドロキシプロピルセルロースを約０．５ 〜１
０％濃度となるように水、メタノール、エタノール、ア
セトン、あるいはこれらの混合溶媒に溶解して噴霧コー
ティングすればよく、また、医薬化合物で被覆するばあ
いには、該医薬化合物あるいはこれに賦形剤、結合剤な
どの配合剤を適宜配合したものを通常の方法でコーティ
ングすることによって実施することができる。かかる配
合剤としては、たとえば前述の結合剤、賦形剤を好適に
使用することができる。
ロピルセルロースで被覆するばあいには、エチルセルロ
ース、ヒドロキシプロピルセルロースを約０．５ 〜１
０％濃度となるように水、メタノール、エタノール、ア
セトン、あるいはこれらの混合溶媒に溶解して噴霧コー
ティングすればよく、また、医薬化合物で被覆するばあ
いには、該医薬化合物あるいはこれに賦形剤、結合剤な
どの配合剤を適宜配合したものを通常の方法でコーティ
ングすることによって実施することができる。かかる配
合剤としては、たとえば前述の結合剤、賦形剤を好適に
使用することができる。
【００２７】かくしてえられる本発明の放出制御型製剤
は、そのまま投与してもよく、またカプセルなどに充填
して投与することもできる。
は、そのまま投与してもよく、またカプセルなどに充填
して投与することもできる。
【００２８】つぎに実験例および実施例をあげて本発明
をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらに限定さ
れるものではない。
をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらに限定さ
れるものではない。
【００２９】実験例１
（１） 製剤の調製
粒径３５０ 〜５００ μｍのノンパレル（粒状白糖、
フロイント産業（株）製）８０ｇを遠心流動型造粒コー
ティング装置（ＣＦ−３６０ＥＸ型）に入れ転動させ、
これにポリビニルピロリドン２０ｇ を水− エタノー
ル（３：２） の混液６４０ｇに溶解した溶液を噴霧し
ながら塩酸ジルチアゼム微粉末９００ｇを徐々に添加し
てノンパレルの周囲に被覆し、塩酸ジルチアゼムを９０
％含有する素顆粒を調製した。
フロイント産業（株）製）８０ｇを遠心流動型造粒コー
ティング装置（ＣＦ−３６０ＥＸ型）に入れ転動させ、
これにポリビニルピロリドン２０ｇ を水− エタノー
ル（３：２） の混液６４０ｇに溶解した溶液を噴霧し
ながら塩酸ジルチアゼム微粉末９００ｇを徐々に添加し
てノンパレルの周囲に被覆し、塩酸ジルチアゼムを９０
％含有する素顆粒を調製した。
【００３０】ついで、この素顆粒を、オイドラギットＲ
Ｓ３０重量部、ステアリン酸カルシウム１０重量部およ
びクエン酸トリエチル３重量部を含む溶液で噴霧コーテ
ィングして、第１表に示すように、素顆粒に対する皮膜
量が種々異なる塩酸ジルチアゼム含有放出制御型製剤（
ａ） 〜（ｅ） を調製した。
Ｓ３０重量部、ステアリン酸カルシウム１０重量部およ
びクエン酸トリエチル３重量部を含む溶液で噴霧コーテ
ィングして、第１表に示すように、素顆粒に対する皮膜
量が種々異なる塩酸ジルチアゼム含有放出制御型製剤（
ａ） 〜（ｅ） を調製した。
【００３１】
【表１】
【００３２】（２） 溶出パターンの比較■前記でえら
れた各製剤を第１１改正日本薬局方のパドル法（３７℃
、水、１００ｒｐｍ）による溶出試験規格に基づき溶出
試験を実施した。
れた各製剤を第１１改正日本薬局方のパドル法（３７℃
、水、１００ｒｐｍ）による溶出試験規格に基づき溶出
試験を実施した。
【００３３】また対照製剤として、被覆前の塩酸ジルチ
アゼム素顆粒を使用した。
アゼム素顆粒を使用した。
【００３４】■さらに、第１表中の製剤 （ｄ）につい
て、第１液、第２液および水を用いて■と同一条件下に
溶出試験を実施した。
て、第１液、第２液および水を用いて■と同一条件下に
溶出試験を実施した。
【００３５】（３） 結果
■の溶出試験結果は図１に示すとおりであり、水中にお
いて、本発明の製剤は、皮膜量の増加にともない溶出開
始までのラグタイムが長くなるにもかかわらず、医薬化
合物が全て放出されており、シグモイド型の溶出パター
ンを示すことがわかる。
いて、本発明の製剤は、皮膜量の増加にともない溶出開
始までのラグタイムが長くなるにもかかわらず、医薬化
合物が全て放出されており、シグモイド型の溶出パター
ンを示すことがわかる。
【００３６】また■の溶出試験結果は図２に示すとおり
であり、第１液および第２液中においても、水中におけ
ると同様の溶出パターンを示すことがわかる。このこと
は、本発明の製剤がｐＨ非依存的な溶出特性を有するこ
とを示すものであり、したがって本発明の製剤は、消化
管内におけるｐＨ変化に関係なく、ラグタイムののちに
速やかに医薬化合物が溶出することを示している。
であり、第１液および第２液中においても、水中におけ
ると同様の溶出パターンを示すことがわかる。このこと
は、本発明の製剤がｐＨ非依存的な溶出特性を有するこ
とを示すものであり、したがって本発明の製剤は、消化
管内におけるｐＨ変化に関係なく、ラグタイムののちに
速やかに医薬化合物が溶出することを示している。
【００３７】実験例２
実験例１でえられた放出制御型製剤のうち、製剤（ｄ）
をイヌに経口投与（投与量：塩酸ジルチアゼムとして
１００ ｍｇ）し、投与後、決められた時間に静脈から
採血し、血漿中の塩酸ジルチアゼム濃度を高速液体クロ
マトグラフ法により測定した。
をイヌに経口投与（投与量：塩酸ジルチアゼムとして
１００ ｍｇ）し、投与後、決められた時間に静脈から
採血し、血漿中の塩酸ジルチアゼム濃度を高速液体クロ
マトグラフ法により測定した。
【００３８】結果は、図３に示すとおりであり、８時間
のラグタイムののち、３０時間経過後においてもなお血
漿中の濃度レベルが高いことがわかる。
のラグタイムののち、３０時間経過後においてもなお血
漿中の濃度レベルが高いことがわかる。
【００３９】実験例３
実験例１でえた放出制御型製剤のうち、製剤（ａ） ３
７３ｇ、（ｄ）８００ｇ および塩酸ジルチアゼム素顆
粒１１１ｇをそれぞれ混合し、１２８ ｍｇ（塩酸ジル
チアゼムとして１００ｍｇ含有）をゼラチンカプセルに
充填し、放出制御型カプセル剤をえた。
７３ｇ、（ｄ）８００ｇ および塩酸ジルチアゼム素顆
粒１１１ｇをそれぞれ混合し、１２８ ｍｇ（塩酸ジル
チアゼムとして１００ｍｇ含有）をゼラチンカプセルに
充填し、放出制御型カプセル剤をえた。
【００４０】ついで、前記でえられた放出制御型カプセ
ル剤を、実験例１と同様に第１１改正日本薬局方のパド
ル法（３７℃、水、１００ｒｐｍ）による溶出試験を行
なった。
ル剤を、実験例１と同様に第１１改正日本薬局方のパド
ル法（３７℃、水、１００ｒｐｍ）による溶出試験を行
なった。
【００４１】溶出実験結果は図４に示すとおりであり、
２４時間にわたり持続的な溶出パターンを示しており、
このことから本発明の製剤を種々組み合わせることによ
って、長時間にわたって薬物を放出せしめうることが明
らかである。
２４時間にわたり持続的な溶出パターンを示しており、
このことから本発明の製剤を種々組み合わせることによ
って、長時間にわたって薬物を放出せしめうることが明
らかである。
【００４２】実施例１
白糖を球形に造粒した粒径３５０ 〜５００ μｍのノ
ンパレル１０３（粒状白糖、フロイント産業（株）製）
８００ｇを遠心流動型造粒コーティング装置（フロイン
ト産業（株）製、以下、ＣＦ装置という）に入れて転動
させ、これにポリビニルピロリドン２００ｇをエタノー
ル・水混合液（２：３）６．４ｋｇに溶解した溶液を噴
霧しながら塩酸ジルチアゼム微粉末９ｋｇを徐々に散布
して、ノンパレルの周囲に塩酸ジルチアゼムを被覆した
粒径１２〜２０メッシュ（１４００ 〜８４０ μｍ）
の塩酸ジルチアゼム含有素顆粒を製造した。
ンパレル１０３（粒状白糖、フロイント産業（株）製）
８００ｇを遠心流動型造粒コーティング装置（フロイン
ト産業（株）製、以下、ＣＦ装置という）に入れて転動
させ、これにポリビニルピロリドン２００ｇをエタノー
ル・水混合液（２：３）６．４ｋｇに溶解した溶液を噴
霧しながら塩酸ジルチアゼム微粉末９ｋｇを徐々に散布
して、ノンパレルの周囲に塩酸ジルチアゼムを被覆した
粒径１２〜２０メッシュ（１４００ 〜８４０ μｍ）
の塩酸ジルチアゼム含有素顆粒を製造した。
【００４３】ついで、えられた塩酸ジルチアゼムの素顆
粒１ｋｇをＣＦ装置に入れ、これにオイドラギットＲＳ
（アクリル酸エチル／メタクリル酸メチル／メタクリル
酸塩化トリメチルアンモニウムエチル共重合体、西独、
レーム・ファーマ社製）８４ｇ 、ステアリン酸カルシ
ウム２８ｇ 、クエン酸トリエチル８ｇ 、エタノール
１６０ｇおよび水３２０ｇからなる溶液で噴霧コーティ
ングした。コーティング後、６０℃で１６時間乾燥加熱
処理して塩酸ジルチアゼム含有放出制御型製剤１．１２
ｋｇをえた。
粒１ｋｇをＣＦ装置に入れ、これにオイドラギットＲＳ
（アクリル酸エチル／メタクリル酸メチル／メタクリル
酸塩化トリメチルアンモニウムエチル共重合体、西独、
レーム・ファーマ社製）８４ｇ 、ステアリン酸カルシ
ウム２８ｇ 、クエン酸トリエチル８ｇ 、エタノール
１６０ｇおよび水３２０ｇからなる溶液で噴霧コーティ
ングした。コーティング後、６０℃で１６時間乾燥加熱
処理して塩酸ジルチアゼム含有放出制御型製剤１．１２
ｋｇをえた。
【００４４】実施例２
コーティング液としてオイドラギットＲＳ１１２ｇ、ス
テアリン酸カルシウム３７ｇ 、クエン酸トリエチル１
１ｇ 、エタノール２１０ｇおよび水４３０ｇの混合物
を使用した以外は実施例１と同様にして塩酸ジルチアゼ
ム含有放出制御型製剤１．１６ｋｇをえた。
テアリン酸カルシウム３７ｇ 、クエン酸トリエチル１
１ｇ 、エタノール２１０ｇおよび水４３０ｇの混合物
を使用した以外は実施例１と同様にして塩酸ジルチアゼ
ム含有放出制御型製剤１．１６ｋｇをえた。
【００４５】実施例３
コーティング液としてオイドラギットＲＳ１４０ｇ、ス
テアリン酸カルシウム４７ｇ 、クエン酸トリエチル１
４ｇ 、エタノール２６７ｇおよび水５３３ｇの混合物
を使用した以外は実施例１と同様にして塩酸ジルチアゼ
ム含有放出制御型製剤１．２ｋｇ をえた。
テアリン酸カルシウム４７ｇ 、クエン酸トリエチル１
４ｇ 、エタノール２６７ｇおよび水５３３ｇの混合物
を使用した以外は実施例１と同様にして塩酸ジルチアゼ
ム含有放出制御型製剤１．２ｋｇ をえた。
【００４６】実施例４
ステアリン酸カルシウムの代りにステアリン酸マグネシ
ウム４７ｇ を使用した以外は実施例３と同様にして塩
酸ジルチアゼム含有放出制御型製剤１．２ｋｇ をえた
。 実施例５ 可塑剤としてクエン酸トリエチルの代りにアセチルクエ
ン酸トリブチル１４ｇを使用した以外は実施例３と同様
にして塩酸ジルチアゼム含有放出制御型製剤１．２ｋｇ
をえた。
ウム４７ｇ を使用した以外は実施例３と同様にして塩
酸ジルチアゼム含有放出制御型製剤１．２ｋｇ をえた
。 実施例５ 可塑剤としてクエン酸トリエチルの代りにアセチルクエ
ン酸トリブチル１４ｇを使用した以外は実施例３と同様
にして塩酸ジルチアゼム含有放出制御型製剤１．２ｋｇ
をえた。
【００４７】実施例６
オイドラギットＲＳ１４０ｇの代りにオイドラギットＲ
Ｓ１２６ｇとオイドラギットＲＬ１４ｇを併用した以外
は実施例３と同様にして塩酸ジルチアゼム含有放出制御
型製剤１．２ｋｇ をえた。
Ｓ１２６ｇとオイドラギットＲＬ１４ｇを併用した以外
は実施例３と同様にして塩酸ジルチアゼム含有放出制御
型製剤１．２ｋｇ をえた。
【００４８】実施例７
実施例３と同様にして製造した塩酸ジルチアゼム含有放
出制御型製剤０．５６ｋｇをＣＦ装置に入れ、これにエ
チルセルロース９．５ｇ、ヒドロキシプロピルセルロー
ス０．５ｇ、エタノール５９ｇ および水３２ｇからな
るコーティング液で噴霧コーティングした。ついで６０
℃で１６時間乾燥して塩酸ジルチアゼム含有放出制御型
製剤０．５７ｋｇをえた。
出制御型製剤０．５６ｋｇをＣＦ装置に入れ、これにエ
チルセルロース９．５ｇ、ヒドロキシプロピルセルロー
ス０．５ｇ、エタノール５９ｇ および水３２ｇからな
るコーティング液で噴霧コーティングした。ついで６０
℃で１６時間乾燥して塩酸ジルチアゼム含有放出制御型
製剤０．５７ｋｇをえた。
【００４９】実施例８
実施例３と同様にして製造した塩酸ジルチアゼム含有放
出制御型製剤１．１２ｋｇをＣＦ装置に入れ、これに塩
酸ジルチアゼム１５１ｇ、ポリビニルピロリドン１２ｇ
、エタノール８７ｇ および水２０３ｇからなるコー
ティング液で噴霧コーティングした。ついで６０℃で１
６時間乾燥して最外層に塩酸ジルチアゼムの速放部を設
けた塩酸ジルチアゼム含有放出制御型製剤をえた。
出制御型製剤１．１２ｋｇをＣＦ装置に入れ、これに塩
酸ジルチアゼム１５１ｇ、ポリビニルピロリドン１２ｇ
、エタノール８７ｇ および水２０３ｇからなるコー
ティング液で噴霧コーティングした。ついで６０℃で１
６時間乾燥して最外層に塩酸ジルチアゼムの速放部を設
けた塩酸ジルチアゼム含有放出制御型製剤をえた。
【００５０】実施例９
塩酸ジルチアゼム４．８ ｋｇにポリビニルピロリドン
（Ｋ３０） ０．１５ｋｇを水 ０．３ｋｇに溶解した
溶液を加えて練合した。これを４５℃で４時間乾燥し、
３２メッシュ通過粒にしたのち、えられた顆粒４．５
ｋｇにステアリン酸マグネシウム４５ｇ を加えて混合
し、打錠して直径５ｍｍ、１錠当り重量５０ｍｇの塩酸
ジルチアゼム含有素錠を製造した。
（Ｋ３０） ０．１５ｋｇを水 ０．３ｋｇに溶解した
溶液を加えて練合した。これを４５℃で４時間乾燥し、
３２メッシュ通過粒にしたのち、えられた顆粒４．５
ｋｇにステアリン酸マグネシウム４５ｇ を加えて混合
し、打錠して直径５ｍｍ、１錠当り重量５０ｍｇの塩酸
ジルチアゼム含有素錠を製造した。
【００５１】ついで、素錠 ４．０ｋｇをコーティング
装置（ハイ− コーター、フロイント産業（株）製）に
入れ、オイドラギットＲＳ２２４ｇ、ステアリン酸カル
シウム７４ｇ 、クエン酸トリエチル２２ｇ 、エタノ
ール４２０ｇおよび水８６０ｇからなる溶液で噴霧コー
ティングした。ついで６０℃で１６時間加熱・乾燥処理
することにより塩酸ジルチアゼム含有放出制御型錠剤
４．３ｋｇをえた。
装置（ハイ− コーター、フロイント産業（株）製）に
入れ、オイドラギットＲＳ２２４ｇ、ステアリン酸カル
シウム７４ｇ 、クエン酸トリエチル２２ｇ 、エタノ
ール４２０ｇおよび水８６０ｇからなる溶液で噴霧コー
ティングした。ついで６０℃で１６時間加熱・乾燥処理
することにより塩酸ジルチアゼム含有放出制御型錠剤
４．３ｋｇをえた。
【００５２】実施例１０
白糖を球形に造粒した粒径３５０ 〜５００ μｍのノ
ンパレル１０３ １５００ｇ をＣＦ装置に入れて転動
させ、これに白糖１３５ｇをエタノール・水混合液（１
：３）４６５ｇ に溶解した溶液を噴霧しながらニコチ
ン酸アミド微粉末（ＮＡ）９００ｇを徐々に散布して、
ノンパレルの周囲にＮＡを被覆した粒径１２〜２０メッ
シュ（１４００ 〜８４０ μｍ）のＮＡ含有素顆粒を
製造した。
ンパレル１０３ １５００ｇ をＣＦ装置に入れて転動
させ、これに白糖１３５ｇをエタノール・水混合液（１
：３）４６５ｇ に溶解した溶液を噴霧しながらニコチ
ン酸アミド微粉末（ＮＡ）９００ｇを徐々に散布して、
ノンパレルの周囲にＮＡを被覆した粒径１２〜２０メッ
シュ（１４００ 〜８４０ μｍ）のＮＡ含有素顆粒を
製造した。
【００５３】ついで、えられたＮＡ含有素顆粒０．５ｋ
ｇ をＣＦ装置に入れ、これにオイドラギッドＲＳ１０
５ｇ、ステアリン酸カルシウム３５ｇ 、クエン酸トリ
エチル１１ｇ 、エタノール２００ｇおよび水４００ｇ
からなるコーティング液で噴霧コーティングした。つい
で、６０℃で１６時間乾燥加熱処理してＮＡ含有放出制
御型製剤０．５６ｋｇをえた。
ｇ をＣＦ装置に入れ、これにオイドラギッドＲＳ１０
５ｇ、ステアリン酸カルシウム３５ｇ 、クエン酸トリ
エチル１１ｇ 、エタノール２００ｇおよび水４００ｇ
からなるコーティング液で噴霧コーティングした。つい
で、６０℃で１６時間乾燥加熱処理してＮＡ含有放出制
御型製剤０．５６ｋｇをえた。
【００５４】実施例１１
ＮＡの代わりに塩酸フェニルプロパノールアミンを使用
した以外は実施例１０と同様にして塩酸フェニルプロパ
ノールアミン含有放出制御型製剤０．５６ｋｇをえた。
した以外は実施例１０と同様にして塩酸フェニルプロパ
ノールアミン含有放出制御型製剤０．５６ｋｇをえた。
【００５５】実施例１２
ＮＡの代わりにフマル酸ビソプロロールを使用した以外
は実施例１０と同様にしてフマル酸ビソプロロール含有
放出制御型製剤０．５６ｋｇをえた。
は実施例１０と同様にしてフマル酸ビソプロロール含有
放出制御型製剤０．５６ｋｇをえた。
【００５６】実施例１３
ＮＡの代わりにアスコルビン酸を使用した以外は実施例
１０と同様にしてアスコルビン酸含有放出制御型製剤０
．５６ｋｇをえた。
１０と同様にしてアスコルビン酸含有放出制御型製剤０
．５６ｋｇをえた。
【００５７】実施例１４
ＮＡの代わりに塩酸チアミンを使用した以外は実施例１
０と同様にして塩酸チアミン含有放出制御型製剤０．５
６ｋｇをえた。
０と同様にして塩酸チアミン含有放出制御型製剤０．５
６ｋｇをえた。
【００５８】実施例１５
ＮＡの代わりに塩酸ピリドキシンを使用した以外は実施
例１０と同様にして塩酸ピリドキシン含有放出制御型製
剤０．５６ｋｇをえた。
例１０と同様にして塩酸ピリドキシン含有放出制御型製
剤０．５６ｋｇをえた。
【００５９】実施例１６
白糖を球形に造粒した粒径５００ 〜７１０ μｍのノ
ンパレル１０３ １．０４ｋｇをＣＦ装置に入れて転動
させ、これに白糖０．７８ｋｇをエタノール・水混合液
（１：３） ２．２２ｋｇに溶解した溶液を噴霧しなが
ら（＋）−（２Ｓ， ３Ｓ）−３− アセトキシ−８−
クロロ−５− ［２−（ジメチルアミノ）エチル］−
２，３− ジヒドロ−２− （４−メトキシフェニル）
−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）− オン・マ
レイン酸塩（以下、クレンチアゼムという）微粉末１．
１７６ｋｇ とコハク酸１．９６ｋｇの混合末を徐々に
散布して、ノンパレルの周囲にクレンチアゼムを被覆し
た粒径１２〜２４メッシュ（１４００〜７１０ μｍ）
のクレンチアゼム含有素顆粒を製造した。
ンパレル１０３ １．０４ｋｇをＣＦ装置に入れて転動
させ、これに白糖０．７８ｋｇをエタノール・水混合液
（１：３） ２．２２ｋｇに溶解した溶液を噴霧しなが
ら（＋）−（２Ｓ， ３Ｓ）−３− アセトキシ−８−
クロロ−５− ［２−（ジメチルアミノ）エチル］−
２，３− ジヒドロ−２− （４−メトキシフェニル）
−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）− オン・マ
レイン酸塩（以下、クレンチアゼムという）微粉末１．
１７６ｋｇ とコハク酸１．９６ｋｇの混合末を徐々に
散布して、ノンパレルの周囲にクレンチアゼムを被覆し
た粒径１２〜２４メッシュ（１４００〜７１０ μｍ）
のクレンチアゼム含有素顆粒を製造した。
【００６０】ついで、えられたクレンチアゼム含有素顆
粒１ｋｇをＣＦ装置に入れ、これにオイドラギットＲＳ
２７９ｇ 、ステアリン酸カルシウム９３ｇ 、クエ
ン酸トリエチル２８ｇ 、エタノール５３３ ｇおよび
水１０６７ｇ からなる溶液で噴霧コーティングした。 コーティング後、６０℃で１６時間乾燥加熱処理してク
レンチアゼム含有放出制御型製剤１．３８ｋｇをえた。
粒１ｋｇをＣＦ装置に入れ、これにオイドラギットＲＳ
２７９ｇ 、ステアリン酸カルシウム９３ｇ 、クエ
ン酸トリエチル２８ｇ 、エタノール５３３ ｇおよび
水１０６７ｇ からなる溶液で噴霧コーティングした。 コーティング後、６０℃で１６時間乾燥加熱処理してク
レンチアゼム含有放出制御型製剤１．３８ｋｇをえた。
【００６１】
【発明の効果】本発明の製剤は、水難透過性のアクリル
酸系ポリマーで被覆されているため、投与後は皮膜量に
応じて、所定時間経過するまで医薬活性成分を溶出しな
いが、一定時間経過後はすみやかに医薬活性成分を溶出
させるにいたるという特性を有し、皮膜量を変化させる
ことによって溶出開始までの時間を任意に調整しうると
いう特徴を有している。
酸系ポリマーで被覆されているため、投与後は皮膜量に
応じて、所定時間経過するまで医薬活性成分を溶出しな
いが、一定時間経過後はすみやかに医薬活性成分を溶出
させるにいたるという特性を有し、皮膜量を変化させる
ことによって溶出開始までの時間を任意に調整しうると
いう特徴を有している。
【００６２】したがって、それのみで溶出開始までの時
間を調整しうる製剤として有用であり、加えて被覆層に
おける被覆量や被覆成分を種々変化させた製剤を調製し
たうえでそれらを組み合わせて用いることにより、長時
間にわたり有効血中濃度を維持しうる製剤をえることが
できるので、その有用性はさらに大きいものとなる。ま
た、水難透過性のアクリル酸系ポリマーの皮膜の周囲を
さらにエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロー
スで皮覆した製剤は、ラグタイム後の溶出速度がアクリ
ル酸系ポリマーと撥水性塩からなる皮膜に較べて緩やか
であるという特長を有するので、医薬活性成分に応じて
この皮膜を採用すれば最適の溶出パターンがえられると
いう利点があるうえ、これらの製剤は製剤化時に発生す
る製剤相互の凝集防止にも有用であるという利点も有す
る。
間を調整しうる製剤として有用であり、加えて被覆層に
おける被覆量や被覆成分を種々変化させた製剤を調製し
たうえでそれらを組み合わせて用いることにより、長時
間にわたり有効血中濃度を維持しうる製剤をえることが
できるので、その有用性はさらに大きいものとなる。ま
た、水難透過性のアクリル酸系ポリマーの皮膜の周囲を
さらにエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロー
スで皮覆した製剤は、ラグタイム後の溶出速度がアクリ
ル酸系ポリマーと撥水性塩からなる皮膜に較べて緩やか
であるという特長を有するので、医薬活性成分に応じて
この皮膜を採用すれば最適の溶出パターンがえられると
いう利点があるうえ、これらの製剤は製剤化時に発生す
る製剤相互の凝集防止にも有用であるという利点も有す
る。
【００６３】加えて、アクリル酸系ポリマーの皮膜の周
囲に医薬化合物層を設けた製剤は、医薬化合物層とアク
リル酸系ポリマーの皮膜量を調整することによって、あ
るいは医薬化合物の上にさらにヒドロキシプロピルセル
ロースなどの皮膜を設けることによって、外層の医薬化
合物が溶解して血中濃度が上昇したのち低下し始めるこ
ろに内部の医薬化合物の溶出を開始させうるので、それ
のみで一日一回投与に適した製剤として投与しうるとい
う利点を有している。
囲に医薬化合物層を設けた製剤は、医薬化合物層とアク
リル酸系ポリマーの皮膜量を調整することによって、あ
るいは医薬化合物の上にさらにヒドロキシプロピルセル
ロースなどの皮膜を設けることによって、外層の医薬化
合物が溶解して血中濃度が上昇したのち低下し始めるこ
ろに内部の医薬化合物の溶出を開始させうるので、それ
のみで一日一回投与に適した製剤として投与しうるとい
う利点を有している。
【図１】実験例１でえた素顆粒に対する皮膜量が種々異
なる塩酸ジルチアゼム含有放出制御型製剤（ａ） 〜（
ｅ） の水中における溶出試験結果を示すグラフである
。
なる塩酸ジルチアゼム含有放出制御型製剤（ａ） 〜（
ｅ） の水中における溶出試験結果を示すグラフである
。
【図２】実験例１でえた塩酸ジルチアゼム含有放出制御
型製剤（ｄ） の第１液、第２液および水中における溶
出試験結果を示すグラフである。
型製剤（ｄ） の第１液、第２液および水中における溶
出試験結果を示すグラフである。
【図３】実験例２において、塩酸ジルチアゼム含有放出
制御型製剤（ｄ） をイヌに投与したばあいの薬物の血
中濃度変化を示すグラフである。
制御型製剤（ｄ） をイヌに投与したばあいの薬物の血
中濃度変化を示すグラフである。
【図４】実験例３でえた皮膜量の異なる放出制御型顆粒
を混合したカプセル剤の溶出試験結果を示すグラフであ
る。
を混合したカプセル剤の溶出試験結果を示すグラフであ
る。
Claims (4)
- 【請求項１】 医薬化合物を含有する芯物質が、撥水
性塩およびトリメチルアンモニウムエチル基を含有する
水不溶性でかつ水難透過性のアクリル酸系ポリマーの皮
膜で被覆されていることを特徴とする放出制御型製剤。 - 【請求項２】 皮膜中の撥水性塩とアクリル酸系ポリ
マーの比率が、撥水性塩１重量部に対しポリマー０．５
〜５重量部である請求項１記載の製剤。 - 【請求項３】 アクリル酸系ポリマーが水不溶性でか
つ水難透過性のアクリル酸エチル・メタクリル酸メチル
・メタクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチル共重
合体であり、撥水性塩がステアリン酸アルカリ土類金属
塩である請求項１記載の製剤。 - 【請求項４】 撥水性塩およびトリメチルアンモニウ
ムエチル基を含有する水不溶性でかつ水難透過性のアク
リル酸系ポリマーの皮膜の周囲に、エチルセルロース、
ヒドロキシプロピルセルロース、医薬化合物から選ばれ
る少なくとも１種以上の被覆層を設けてなる請求項１記
載の製剤。
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