JPH0435472B2

JPH0435472B2 -

Info

Publication number: JPH0435472B2
Application number: JP57061192A
Authority: JP
Inventors: Temeshukeji Ishutoaan; Seekeri Ishutoaan; Kaanai Kaarori; Jeeri Peeteru; Kooachu Gaaboru
Original assignee: Chinoin Gyogyszer es Vegyeszeti Termekek Gyara Zrt
Current assignee: Chinoin Private Co Ltd
Priority date: 1981-04-14
Filing date: 1982-04-14
Publication date: 1992-06-11
Also published as: EP0069198B1; HU184951B; EP0069198A1; DE3268488D1; US4429123A; JPS57179177A

Description

【発明の詳細な説明】本発明は一般式であつて、（式中Ａが１〜５個の炭素原子を有する直鎖もしくは
分岐鎖アルキレン基であり；Ｂがエチレン、ＺもしくはＥビニレン、または
エチニレンであり； R¹が水素、１〜５個の炭素原子を有するアル
キル基または薬剤的に許容し得るカチオンを表わ
し； R²が水素、１〜５個の炭素原子を有するアル
カノイル基またはアロイルであり； R³が水素またはメチルであり； R⁴が１〜８個の炭素原子を有する直鎖もしく
は分岐鎖アルキル基または任意に一置換されたア
リールオキシメチル基であり； R⁵が水素または１〜５個の炭素原子を有する
アルキル基を表わす）６−ケト−７−オキソ−PGF₁〓誘導体の新規
の、単純な、かつ経済的な製法に関する。一般式の化合物はラセミ体でも光学活性体で
もよく；記号“〜”をつけた置換基〜OR²および
〜OR⁵の立体配置はαでもβでもよい。一般式の化合物はそれ自体で生物学的活性を
有するが、それらの主な有用性は、それらが一般
式を有し、（式中、Ａ，R¹，R²，R³およびR⁴が前
記同様の意味を有する）７−オキソ−PGI₂誘導
体の製造における有用な中間体であることであ
る。一般式の化合物の製造は欧州特許出願第
0031426号（1981年７月８日公開）中に初めて記
載された。これらの化合物は強力でそして治療的
に有用な凝血抑制性，解凝固性，血圧降下性，冠
動脈拡張性（coronary dillatatory），抗狭心症
性，抗下痢性および細胞保護性の効果を呈し、そ
して血小板のアデニル酸チクラーゼ（（adenylate
−cyclase）酵素系を活性化する。一般式の化合物は一般式から一般式R⁵OH
の化合物の元素を解消することにより製造するこ
とができる（R⁵が水素ならば分離し；R⁵がアル
キルならばアルコールを除去する）。この方法は前記引用の欧州特許出願中に記載さ
れている。本発明は一般式の化合物の製造に関するもの
ではない。一般式の化合物の公知の製法には重大な欠点
がある；すなわち、該方法は長い、詳細を極め
た、複雑なもので、多くの反応工程から構成され
ている。一般式もしくはの化合物またはこれらの混合物であつて、（式中
Ａ，Ｂ，R¹，R²，R³およびR⁴が前記と同様であ
り、R⁶が水素または１〜５個の炭素原子を有す
るアルキルもしくはアルカノイル基である）容易
に入手し得る、公知化合物を温和な親電子性酸化
剤で酸化することにより、一般式の化合物が単
純な方法で高収率で製造できることが驚くべきこ
とに発見されたのである。かくして一般式であ
つて、式中R⁵が水素である化合物が得られ、こ
のものは三フツ化ホウ素エーテル錯化合物の存在
下に１〜５個の炭素原子を有するアルカノールと
反応させることによつて、一般式であつて、式
中R⁵が１〜５個の炭素原子を有するアルキル基
である対応する化合物に転化することができる。一般式，およびの出発原料は公知である
か、または類似の構造を有する公知の化合物の製
造に類似する方法により製造することができる。一般式の出発原料は対応するPGF₂〓誘導体か
ら、そのものを（PGF₂〓誘導体１モルにつき計算
して）１〜２モルのタリウム（）化合物の存在
下に水または１〜５個の炭素原子を有するアルカ
ノールと反応させることによつて製造できる。使
用する反応の相手によつて、一般式であつて、
式中R⁶が水素または１〜５個の炭素原子を有す
るアルキル基を表わす化合物が得られる。（この
方法は我々のハンガリー特許出願番号CI−1901
号により保護されている。）一般式であつて、
式中R⁶が１〜６個の炭素原子を有するアルカノ
イル基である化合物もまた一般式であつて、式
中R⁶が水素である対応する化合物から、このも
のを第三アミンの存在下に１〜５個の炭素原子を
有するアルカン酸の無水物または塩化物と反応さ
せることによつて製造できる。一般式の出発原料の最も簡単な例はΔ⁶−
PGI₁である（R¹，R⁵およびR³が水素であり；Ａ
が−（CH₂）₃−でありＢがＥビニレンであり、そ
してR⁴がｎ−ペンチルである）。この化合物の製
造はJ.Am.Chem.Soc.100，2547および7690
（1978）に記載されている。一般式のその他の
化合物は対応する出発原料から類似の方法で製造
することができる。一般式の出発原料グループの最も周知のもの
はプロスタサイクリンである。この化合物および
これに類似の誘導体の製造はJ.Am.Chem.Soc.
100，7690（1978）およびDOS第2702553号に記載
されている。記載された引用文献中に開示されて
いない一般式のこのほかの化合物は対応する出
発原料を用いてそこに記載されている方法によつ
て製造することができる。本発明の方法によれば、一般式，もしくは
の化合物またはこれらの混合物は温和な親電子
性酸化剤を用いて酸化される。“温和な親電子性
酸化剤”なる用語はR.G.Pearson：J.Chem.Educ.
45，581および683（1968）により定義されたよう
に解すべきである。本発明の方法中ではこの目的
に対して一般式 SeO₂ （）の二酸化セレンが使用できる。この試薬の適用の
詳細は、M.J.Reich：Organoselenium
Oxidations，Oxidation in Organic
Chemistry，編集者：W.S.Trahanovsky，
Academic Press，Inc.，New York，1978；お
よびD.L.J.Clive：Modern Organoselenium
Chemistry，Tetrahedron Report，No.50，
Tetrahedron34，1049（1978）により開示されて
いる。一般式，もしくはの化合物またはこれら
の混合物が、１〜３モル当量の二酸化セレンを用
いることによつて最も好都合に一般式の化合物
に転化し得ることが発見された。反応は好ましく水および有機溶媒の混合物中で
行われる。有機溶媒としてはエーテル型溶媒、例
えばジオキサン、テトラヒドロフランまたはジメ
トキシエタンが使用できる。反応温度は約25〜100℃であり、反応時間は一
般に１乃至８時間の間で変化してもよい。一般式の化合物はカラムクロマトグラフイー
により反応混合物から容易に単離し得る。 “薬剤的に許容し得るカチオン”なる用語は、
一，二もしくは三価の陽性電荷に関するもので、
一般式の化合物に対応する投与量において生体
器官中に不所望の副次的効果を決して引き起さな
いものである。これらの好ましいものは次の通り
である：アルカリ金属カチオン（例、ナトリウ
ム、カリウムもしくはリチウム）、アルカリ土類
金属カチオン（例、カルシウム、マグネシウム）、
アルミニウム、アンモニウムおよび有機アミンか
ら誘導される一価もしくは多価アンモニウム
（例、トリス−／ヒドロキシ−メチル／−アンモ
ニウムイオン）。 “１〜５個の炭素原子を有する直鎖もしくは分
岐鎖アルキル基”なる用語にはメチル、エチル、
ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ
ブチル、第二ブチルおよび第三ブチル基ならびに
すべての異性体のアミル基を含み、“１〜８個の
炭素原子を有するアルキル基”なる用語は前記の
アルキル基に加えてすべての異性体のヘキシル、
ヘプチルおよびオクチル基をもまた指示する。１〜５個のの炭素原子を有するアルカノイル
基”なる用語は１〜５個の炭素原子を有するアル
カン酸のアシル基（（例、ホルミル、アセチル、
プロピオニルならびにすべての異性体のブチリル
およびバレリアニル基）に関する。“アロイル基”
なる用語は非置換もしくは置換されたベンゾイル
およびナフトイル基を含み、その芳香族環は例え
ばハロゲン原子で置換されていてもよい。 “任意に一置換されているアリールオキシメチ
ル基”なる用語は、フエノキシメチルおよびナフ
チルオキシメチル基に関し、それらは芳香族環の
いずれの位置にでもハロゲン置換基を任意的に有
することができる。本発明の更に詳細な事項は次の実施例中に示さ
れるが、保護範囲がこの実施例に限定されるもの
ではない。実施例１ 11，15−ジアセチル−６−メトキシ−PGI₂−
メチル−エステルの二酸化セレンによる酸化 2.388ｇ（4.95ミリモル）の11，15−ジアセチ
ル−６−メトキシ−PGI₂−メチル−エステルを
10mlのジオキサンと水の９：１混合物に溶かし、
これに0.66ｇ（5.94ミリモル）の二酸化セレンを
80℃で撹拌しながら一度に加える。セレンの沈澱
によつて溶液の色は５分以内に赤褐色になる。次
いで沈澱したセレンは黒色の顆粒になる。反応を薄層クロマトグラフイーにより追跡する
ことができる。出発原料および目的製品のR_F値
は、それぞれ0.46および0.29である（シリカゲル
上；流出液：１：１酢酸エチル−ヘキサン混合
物）。酸化は1.5〜２時間内に起る。反応混合物を
室温に冷却し、次いで1.5mlのトリエチルアミン
を加え、混合物を150mlの酢酸エチルで希釈し、
分液漏斗中で各10mlの水で２回および15mlの飽和
塩化ナトリウム溶液で洗浄し、そして硫酸マグネ
シウム上で乾燥する。変法では反応混合物を活性
炭で透明にすること、過、冷却、150mlの酢酸
エチルで希釈、分液漏斗中で10mlの水で２回、３
mlの飽和炭酸水素ナトリウム溶液、20mlの水およ
び15mlの飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、そし
て硫酸マグネシウム上で乾燥する。溶媒を留去し、そして残渣を、35ｇのシリカゲ
ルを容れたカラム上でｎ−ヘキサンと酢酸エチル
の１：１混合物を流出液として用いてクロマトグ
ラフイーにかける。かくして、1.52ｇの11，15−
ジアセチル−６−ヒドロキシ−７−オキソ−
PGI₁−メチル−エステルが麦わら色（淡黄色）
の粘い液体の形で得られる。収率：63％。 R_F＝0.29（シリカゲル層；ヘキサン−酢酸エチル
の１：１混合物）。 IR（フイルム）：ν_nax3250〜3100（ブロード・バン
ド，OH）、1730（ｃ＝０）、cm^-1 実施例２ 11，15−ジアセチル−PGI₂−メチル−エステ
ルおよび11，15−ジアセチル−Δ⁶−PGI₁−メ
チル−エステルの混合物の二酸化セレンによる
酸化 0.21ｇ（0.477ミリモル）の、11，15−ジアセ
チル−PGI₂−メチルエステルおよび11，15−ジ
アセチル−Δ⁶−PGI₁−メチルエステルの混合物
を、２mlのテトラヒドロフランと水の９：１混合
物に溶解する。0.106ｇ（0.954ミリモル）の二酸
化セレンを撹拌しながら一度に加え、そして反応
混合物を1.5〜２時間還流する。反応を薄層クロマトグラフイーで追跡する。出
発原料および目的製品のR_F値はそれぞれ0.54およ
び0.29である（ヘキサン−酢酸エチルの１：１混
合物）。反応が完了してからこの混合物を室温に
冷却し、0.5mlのトリエチルアミンを加え、混合
物を100mlの酢酸エチルで希釈し、次いで各10ml
の水で２回および15mlの飽和塩化ナトリウム溶液
で洗浄し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥す
る。溶媒を留去し、そして残渣を30ｇのシリカゲル
を容れたカラム上でクロマトグラフイーにかけ、
ｎ−ヘキサンと酢酸エチルの１：１混合物で溶離
する。かくして0.13ｇの11，15−ジアセチル−６
−ヒドロキシ−７−オキソ−PGI₁−メチルエス
テルが得られる。収率59％。 R_F＝028（ヘキサンと酢酸エチルの１：１混合
物）。 IR（フイルム）：ν_nax3250〜3100（ブロード・バン
ド、OH）、1730（（ｃ＝０）cm^-1。実施例３ 11，15−ジアセチル−６−ヒドロキシ−PGI₁
−メチル−エステルの二酸化セレンによる酸化前記実施例に類似するやり方で0.5ｇ（１ミリ
モル）の11，15−ジアセチル−６−ヒドロキシ−
PGI₁−メチルエステルを1.2モル当量の二酸化セ
レンで酸化する。かくして、0.29ｇの11，15−ジ
アセチル−６−ヒドロキシ−７−オキソ−PGI₁
−メチルエステルが得られる。収率58％。 R_F＝0.20。実施例４ 11，15−ジアセチル−６−メトキシ−７−オキ
ソ−PGI₁−メチルエステルの製造 0.074ｇ（0.15ミリモル）の11，15−ジアセチ
ル−６−ヒドロキシ−７−オキソ−PGI₁−メチ
ルエステルを３mlのメタノールに溶かし、これに
室温で撹拌しながら三フツ化ホウ素エーテル錯化
合物を１滴加える。反応混合物を15分間撹拌し、
次いで１mlのトリエチルアミンを加え、そしてメ
タノールを真空中回転蒸発器上で除去する。残留
油を20ｇのシリカゲル上で、かつ、30％の酢酸エ
チルと0.5％のトリエチルアミンを含むｎ−ヘキ
サンを流出液として用いて、カラムクロマトグラ
フイーにかける。かくして、0.056ｇの標記化合
物が得られる。収率：73％。 R_F＝0.34（ｎ−ヘキサンと酢酸エチルの２：１混
合物中、２回使用）。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式であつて、（式中Ａが１〜５個の炭素原子を有する直鎖もしくは
分岐鎖アルキレン基であり；Ｂがエチレン、ＺもしくはＥビニレン、または
エチニレンであり； R¹が水素、１〜５個の炭素原子を有するアル
キル基または薬剤的に許容し得るカチオンを表わ
し； R²が水素、１〜５個の炭素原子を有するアル
カノイル基またはアロイルであり； R³が水素またはメチルであり； R⁴が１〜８個の炭素原子を有する直鎖もしく
は分岐鎖アルキル基または任意に置換されたアリ
ールオキシメチル基であり； R⁵が水素または１〜５個の炭素原子を有する
アルキル基を表わす）化合物の製法であつて、一般式，もしくはであつて、（式中Ａ，Ｂ，R¹，R²，R³およびR⁴
が前記と同様であり、R⁶が水素または１〜５個
の炭素原子を有するアルキルもしくはアルカノイ
ル基である）化合物またはこれらの混合物を、二
酸化セレンで酸化することからなる製法。２特許請求の範囲第１項記載の製法であつて、
前記酸化剤として１〜３モル当量の二酸化セレン
を使用することからなる製法。３特許請求の範囲第１もしくは２項記載の製法
であつて、前記反応を水およびエーテル型の有機
溶媒の混合物中で行うことからなる製法。４特許請求の範囲第３項記載の製法であつて、
水とジオキサン、水とテトラヒドロフランまたは
水とジメトキシエタンの混合物を使用することか
らなる製法。５特許請求の範囲第１，２，３もしくは４項記
載の方法であつて、前記反応を20℃および100℃
の間の温度で行うことからなる製法。６一般式″ であつて、（式中Ａが１〜５個の炭素原子を有する直鎖もしくは
分岐鎖アルキレン基であり；Ｂがエチレン、ＺもしくはＥビニレン、または
エチニレンであり； R¹が水素、１〜５個の炭素原子を有するアル
キル基または薬剤的に許容し得るカチオンを表わ
し； R²が水素、１〜５個の炭素原子を有するアル
カノイル基またはアロイルであり； R³が水素またはメチルであり； R⁴が１〜８個の炭素原子を有する直鎖もしく
は分岐鎖アルキル基または任意に置換されたアリ
ールオキシメチル基であり； R⁵′が１〜５個の炭素原子を有するアルキル基
を表わす）化合物の製法であつて、一般式′，もしくはであつて、（式中Ａ，Ｂ，R¹，R²，R³およびR⁴
が前記と同様である）化合物またはこれらの混合
物を、二酸化セレンで酸化し、得られた一般式
′ （式中、Ａ，Ｂ，R¹，R²，R³およびR⁴が前記
と同様である）の化合物を１〜５個の炭素原子を
有するアルカノールと、三フツ化ホウ素エーテル
錯化合物の存在下に反応させることからなる製
法。