JPH0447660B2

JPH0447660B2 -

Info

Publication number: JPH0447660B2
Application number: JP16733083A
Authority: JP
Inventors: Kazuhiro Maruyama; Yoshinori Narita; Hidemitsu Uno
Original assignee: Asahi Chemical Industry Co Ltd
Current assignee: Asahi Chemical Industry Co Ltd
Priority date: 1983-09-10
Filing date: 1983-09-10
Publication date: 1992-08-04
Also published as: JPS6058943A

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、アクラシノマイシンのアグリコンと
して知られているアクラビノン類の新規な製法に
関するものである。さらに詳しくいえば、本発明
は新規な化合物である４−〔1′−第三ブチルジメ
チルシリルオキシ−4′−ヒドロキシ−5′−アルコ
キシ−3′−（5′−オキソアルカノイル）ナフト−
2′−イル〕−２−ブテン酸誘導体を出発原料とし
て、簡単な操作でアクラビノン類を製造する方法
に関するものである。

制ガン剤として知られているアクラシノマイシ
ンは、式で示されるアクラビノンのグリコシドである。そ
して、このアクラビノンの製造方法としては、こ
れまでにいくつかの方法が提案されているが、い
ずれも多工程を要する上に操作が複雑で、工業的
に実施するには、必ずしも満足しうるものとはい
えなかつた。

本発明者らは、アクラビノン又はその類縁化合
物を、効率よく製造する方法を開発すべく鋭意研
究を重ねた結果、一般式（式中のR₁は炭素数１〜３のアルキル基、R₂は
炭素数１〜３のアルコキシ基、R₃は炭素数１〜
６のアルキル基である）で示されるシリルオキシナフチルブレノエート誘
導体を出発原料として用いることにより、その目
的を達成しうることを見出し、本発明をなすに至
つた。

すなわち、本発明は、一般式（式中のR₁、R₂及びR₃は前記と同じ）で示される化合物を、親水性溶媒中、アルカリで
処理して、一般式（式中のR₁、R₂及びR₃は前記と同じ）で示される化合物に変え、次いでこれを脱シリル
化したのち酸化処理して、一般式（式中のR₁、R₂及びR₃は前記と同じ）で示される化合物とし、次にこれをルイス酸で処
理して脱アルキル化したのち、塩基を作用させ
て、デオキシアクラビノン類とし、さらに、これ
を酸化することを特徴とする、一般式（式中のR₂及びR₃は前記と同じ）で示される（±）アクラビノン類の製法を提供す
るものである。

本発明方法において出発原料として用いる前記
一般式（）の化合物は、文献未載の新規化合物
であつて、例えば以下の反応式に従い容易に製造
することができる。

（式中のR₁、R₂及びR₃は前記と同じ意味をもつ）すなわち、１−メトキシ−３−アセチル−５−
アルコキシナフタレン〔式（）〕をジメチルホ
ルムアミドのような極性溶媒中で水素化ナトリウ
ムで処理したのち、クロロジメチルエーテルを反
応させて一般式（）の化合物を製造し、次にこ
の化合物に、テトラヒドロフラン中でリチウムジ
イソプロピルアミンを反応させ、さらに３−エチ
レンオキシアルカンアルデヒドを反応させること
により、一般式（）の化合物を得る。次いで、
この化合物をテトラヒドロフラン中で、パラジウ
ム触媒を用いて水素添加し、３−（5′−エチレン
ジオキシアルカノイル）−１−メトキシ−５−ア
ルコキシ−４−メトキシメトキシナフタレンを生
成させたのち、ｐ−トルエンスルホン酸を加えて
加熱することにより、一般式（）の化合物と
し、これをセリツクアンモニウムナイトレートを
用いて脱メチル化して一般式（）の化合物に変
えたのち、ルイス酸の存在下、２−ジメチルフエ
ニルシリル−３−ブテン酸のエステルを反応させ
て一般式（）の化合物を得る。この化合物に、
ジメチルホルムアミド中で第三ブチルジメチルシ
リルクロリドを反応させれば、所望の一般式
（）の化合物が得られる。

このようにして得られた一般式（）の化合物
例えばメチル４−〔1′−第三ブチルジメチルシリ
ルオキシ−4′−ヒドロキシ−5′−メトキシ−3′−
（5″−オキソヘプタノイル）ナフト−2′−イル〕−
２−ブテノエートは、通常、110℃付近の融点を
もつ淡黄色結晶である。

本発明においては、この化合物を特に精製する
ことなく出発原料として使用するのが普通である
が、所望ならば、常法に従い例えばカラムクロマ
トグラフイー、再結晶などを用いて精製したの
ち、使用することもできる。

本発明方法の第一工程においては、一般式
（）の出発原料を親水性溶媒に溶かし、アルカ
リで処理することによつて行われる。この際の親
水性溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジオキ
サン、アセトニトリルが好適である。また、アル
カリとしては、炭酸カリウムや炭酸ナトリウムの
アルコール溶液が好適である。このアルカリは、
出発原料に対し過剰量、好ましくは15〜30倍モル
量の割合で用いられる。この反応は、−80℃から
室温までの温度、好ましくは−75℃付近の温度で
行われ、通常１〜５時間、多くの場合２時間程度
で完結する。

次に第二工程においては、第一工程で得た一般
式（）の化合物を、先ず適当な溶媒に溶かし、
鉱酸を加えて処理し、脱シリル化する。この際の
溶媒としてはテトラヒドロフラン、ジオキサンな
どと水、酢酸などとの混合溶媒が好ましい。

また、鉱酸としては塩酸やフツ化水素酸の過剰
量が用いられる。この脱シリル化反応は、10〜50
℃、好ましくは室温付近で、５〜20時間、好まし
くは12時間程度処理することによつて行われる。

脱シリル化後、引続いて酸化処理が施される
が、この際の酸化剤としては臭素が用いられ、そ
の使用量は等モル以上、好ましくは１〜1.5倍モ
ルである。この処理は、四塩化炭素、クロロホル
ム、メチレンクロリドのようなハロゲン化炭素系
溶媒中で、トリエチルアミン、アゾビスイソブチ
ロニトリルを触媒として行われる。反応は、室温
から溶媒の沸点までの温度において進行し、１〜
24時間で完了する。このようにして、一般式
（）の化合物が得られる。

次に第三工程においては、前記のようにして得
た一般式（）の化合物を、溶媒例えばメチレン
クロリド、クロロホルム、四塩化炭素などに溶か
し、ルイス酸を加えて脱アルキル化する。このル
イス酸としては、塩化アルミニウム、塩化スズ、
塩化亜鉛などが、一般式（）の化合物に対して
過剰モル、好ましくは10〜15倍モル量の割合で用
いられる。この反応は、10〜50℃好ましくは室温
付近の温度で５〜15時間、好ましくは８〜10時間
の範囲で行われる。この処理により、一般式
（）の化合物中のメトキシ基がヒドロキシル基
に変えられ、一般式（式中のR₂及びR₃は前記と同じ）で示される化合物が得られる。

続いてこの化合物を適当な溶媒に溶かし、塩基
で処理すると、環化が行われ、一般式（式中のR₂及びR₃は前記と同じ）で示されるデオキシアクラビノン類が得られる。
この際の溶媒としてはジオキサン、テトラヒドロ
フランなどが用いられ、また塩基としては炭酸カ
リウム、炭酸ナトリウムなどが用いられる。この
塩基の使用量は一般式（）′の化合物に対して
過剰モル、好ましくは15〜25倍モルである。この
反応は、10〜50℃、好ましくは室温付近の温度
で、１〜５時間程度通常は２時間程度で完了す
る。

このようにして得られるデオキシアクラビノン
類を高速液体クロマトグラフイを用いて分離する
と、２種類の立体異性体すなわちデオキシアクラ
ビノンと10−エピデオキシアクラビノンを等量ず
つ得ることができる。

本発明の最終工程においては、前記のようにし
て得たデオキシアクラビノン類に酸化剤を反応さ
せることにより、目的とするアクラビノン類を製
造する。この際の酸化剤としては臭素が用いら
れ、また反応溶媒としては四塩化炭素、クロロホ
ルム、メチレンクロリドなどが用いられる。酸化
剤はデオキシアクラビノン類に対し等モル以上、
好ましくは１〜1.5倍モル量用いられる。この反
応は室温から100℃の範囲の温度、通常は溶媒の
沸点において、30分間ないし５時間、好ましくは
１時間行われる。この際トリエチルアミンやアゾ
ビスイソブチロニトリルを触媒として添加するの
が有利である。

この最終工程をデオキシアクラビノン又は10−
エピデオキシアクラビノンに対して適用すればそ
れぞれ、一般式で示される（±）アクラビノン又は一般式で示される（±）10−エピアクラビノンが得られ
る。

次に実施例により本発明をさらに説明する。

実施例メチル４−〔1′−第三ブチルジメチルシリルオ
キシ−4′−ヒドロキシ−5′−メトキシ−3′−（5′−
オキソヘプタノイル）ナフト−2′−イル〕−２−
ブテノエート320mg（0.61ｍmol）をテトラヒド
ロフラン５mlに溶解し、メタノール50mlに炭酸カ
リウム２ｍmolを溶かして調整したアルカリ溶液
の中へ、−78℃で滴下する。この際溶液は次第に
黄かつ色に変りけい光を発するようになる。２時
間反応させたのち、この反応溶液を塩化アンモニ
ウム水溶液の中へ注加し、次いでメチレンクロリ
ドにより抽出する。メチレンクロリド抽出液を食
塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を蒸発除去する。残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフイー
（CH₂Cl₂）で精製すると、式で示される化合物198mg（収率62％）が、燈色油
状物質として得られる。

前記のようにして得た化合物303mg（0.57ｍ
mol）をテトラヒドロフラン10mlと水２mlと酢酸
６mlの混合溶媒に溶かし、47％フツ化水素酸５ml
を加え、室温で12時間かきまぜて反応させる。次
に反応溶液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた
のち、エーテルで抽出し、抽出液を食塩水で洗浄
し、これを濃縮すると対応する脱シリル化物239
mgが得られる。この粗製生成物を四塩化炭素とク
ロロホルムの等量混合物に溶かし臭素0.63ｍmol
を加え、１時間還流させる。この反応溶液の溶媒
をメチレンクロリドに置換したのち、トリエチル
アミン１mlを加え１版晩かきまぜ続ける。次いで
５％塩酸により酸性にし、メチレンクロリドで抽
出する。この抽出液を洗浄し、溶媒を留去する
と、式で示される化合物72mg（0.176ｍmol、収率14％）
が融点181〜182℃の黄色針状昌として得られる。

上記の化合物77mg（0.176ｍmol）を乾燥メチ
レンクロリド10mlに溶かし、塩化アルミニウム
267mg（２ｍmol）を加え、室温で９時間かきま
ぜて反応させる。この際溶液の色は黄色から紫色
に変化する。

次いで、この反応溶液に水とメチレンクロリド
を加え水層がほとんど無色になるまで５％塩酸を
加え分液する。水層をメチレンクロリドで抽出
し、これを有機層に合し、洗浄し、乾燥し、濃縮
する。残留物をシリカゲルクロマトグラフイー
（CH₂Cl₂）により精製すれば、式で示される化合物49mg（0.124ｍmol、収率70％）
が、融点181〜185℃と黄色針状昌として得られ
る。

この化合物22mgをテトラヒドロフラン５mlに溶
かし、炭酸ナトリウム138mgをメタノール20mlに
溶かした溶液と混合する。室温で２時間かきまぜ
たのち、水とメチレンクロリドを加え、さらに５
％塩酸を加えて水層を性にする。分液後、粋層を
メチレンクロリドで抽出し、有機層を合して洗浄
する。これを乾燥し、濃縮すると燈色結晶22mgが
得られる。これを薄層クロマトグラフイーを用い
て分離したところ、（±）アクラビノンと（±）
10−エピアクラビノンの１：１のジアステレオマ
ー混合物であることが分つた。

分解された（±）アクラビノンは融点195〜224
℃（分解）の燈黄色結晶で、以下のとおりの
NMR及びIRを示した。

NMR（CDCl₃）；δ＝1.08（ｔ，3H，Ｊ＝７
Hz），1.60（ｑ，2H，Ｊ＝７Hz），2.27（ｄ，
H₈ax，Ｊ＝16Hz），2.52（dd，H₈eq，Ｊ＝16，
４Hz），2.4〜3.2（OH有），3.70（ｓ，3H），4.09
（ｓ，H₁₀），5.37（ｄ，H₇，Ｊ＝４Hz），7.30
（ｍ，1H），7.55〜7.90（ｍ，3H），11.94（ｓ，
1H），12.70（ｓ，1H）。

IR（KBr）；3400，1720，1665，1620cm^-1 また（±）10−エピアクラビノンは融点192〜195
℃の燈黄色粉末で、以下のとおりのNMR及びIR
を示した。

NMR（CDCl₃）；δ＝1.03（ｔ，3H，Ｊ＝７
Hz），1.62（ｑ，2H，Ｊ＝７Hz），1.86（dd，
H₈ax，Ｊ＝14.7Hz），2.61（dd，H₈eq，Ｊ＝６
Hz），3.89（ｓ，3H），4.00（ｓ，H₁₀），5.39（ｔ，
H₇，Ｊ＝７Hz），7.28（ｍ，1H），7.51（ｓ，
1H），7.55〜7.85（ｍ，2H），11.94（ｓ，1H），
12.84（ｓ，1H）。

IR（KBr）；3400，1715，1655，1610cm^-1。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式（式中のR₁は炭素数１〜３のアルキル基、R₂は
炭素数１〜３のアルコキシ基、R₃は炭素数１〜
６のアルキル基である）で示される化合物を、親水性溶媒中、アルカリで
処理して、一般式（式中のR₁、R₂及びR₃は前記と同じ）で示される化合物に変え、次いでこれを脱シリル
化したのち酸化処理して、一般式（式中のR₁、R₂及びR₃は前記と同じ）で示される化合物とし、次にこれをルイス酸で処
理して脱アルキル化したのち、塩基を作用させ
て、デオキシアクラビノン類とし、さらに、これ
を酸化することを特徴とする、一般式（式中のR₂及びR₃は前記と同じ）で示される（±）アクラビノン類の製法。