JPH04501861A - プロゲステロン―誘導体の製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 プロゲステロンー誘導体の製法 本発明は、一般式Ｉ： ［式中−は、単結合又は２重結合を表わし、Ｘは、水素原子、フッ素原子又はメ チル基を表わしかつＶは、メチレン基、エチレン基、エチリデン基又はビニリデ ン基を表わす］のプロゲステロン−誘導体の製法に関し、ここでこの製法は、一 般式■： Ｅ式中−１Ｘ及びＶが前記のものを表わしかつＹ及びＺが一緒になって炭素原子 ２〜６個を有するアルキレンジオキシ基を表わしかつＷが水素原子を表わすか、 又は式中Ｙが炭素原子４個までを有するアルキルオキシ基、ベンジル基又は炭素 原子２〜８個を有するアシルオキシ基を表わしかつ２及びＷが水素原子２個を表 わすか一緒になって度素−炭素−結合を表わすＪのニトリルと一般式Ｉ［［： ＣＨ３−Ｍｇ−Ｚ　（ＩＩＩ） ［式中２は、塩素原子又は臭素原子を表わす］のグリニヤルー試薬とを反応させ かつ形成された中間体を酸を用いて加水分解することを特徴とする。

一般式■のニトリルのアルキレンジオキシ基Ｙ及びＺは、例えば１，２−エチレ ンジオキシ基、ｌ、３−プロピレンジオキシ基、２，２−ジメチル−１，３−プ ロビレンジオキシ基又は２，３−ブチレンジオキシ基を表わす。

好適ナアルコキシ基２は、例えばメトキシ基、エトキシ基、イソプロピルオキシ 基又はｔ−ブチルオキシ基である。

好適なアルコキシ基は、更に次のものである：アセトキシ基、プロビオニルオキ シ基、ジメチルアセトキシ基、トリメチルアセトキシ基及びベンゾイルオキシ基 Ｏ 本発明方法の実施に必要なグリニヤルー試薬は、常法で製造することができ、そ の際例えばエーテル、例えばジエチルエーテル、ジインプロピルエーテル、ジブ チルエーテル、１，２−ジメトキシエタン又はテトラヒドロフラン中の塩化メチ ル又は臭化メチルとマグネシウムチップとを反応させる。総体的に低い沸点及び 低すぎない引火点故に、テトラヒドロフランは、殊に好適である。このグリニヤ ルー試薬は、一般式■のニトリルとの反応に直接使用することができる。しかし 、反応前に蒸留によりエーテルを充分除去しかつドルオールにより代えることが 有利である。（その際注意スべき点は、ドルオールがペンゾールと比較して著し くより僅かな毒性であるという利点及びキジロールと比較して低い沸点であると いう利点を有することである。）これは、エーテルの大部分が問題なく再生でき るだけでなく、更に反応が穏やかな条件下で実施できかつ反応混合物の後処理を 非常に容易にするという利点を有する。

この反応の実施に際し、高収率の方法生成物を得るために、グリニヤルー試薬少 なくとも４モルを必要ととする。反応は、−２０℃〜＋１０℃、有利に一５℃〜 ＋５℃の温度で実施される。この条件下で反応時間は、約３０〜１８０分である 。

反応終了後に、反応混合物を、例えばグリニヤルー反応で慣用のように分解する 。この分解は、例えばエチレンジアミンテトラ酢酸のテトラナトリウム塩の水溶 液を用いて行うことができるが、この試薬はいくらか経費がかかる。塩化アンモ ニウム水溶液を用いる反応混合物の分解は、非常に有利でありかつ問題がないこ とが判明した。

分解終了後に、ドルオールを水蒸気蒸留により除去しかつ中間体が得られ、これ は、一般工のプロゲステロン−誘導体及び式■及びＶ： ［これらの−、ｘ、ｙ、ｚ、ｗ及びＶは、前記のものを表わす］のイミノ化合物 の混合物から成る。

これらの生成物は、問題なく酸を用いて加水分解でき、一般式Ｉのプロゲステロ ン−誘導体になる。

この加水分解は、例えば中間体を低級アルコール例えばメタノール、エタノール 又はイソプロパツール中に溶かし、酸、例えば塩厳、硫酸又はｐ−ドルオールス ルホン酸を加えかつ加熱して実施することができる。反応終了後に、反応生成物 を例えば水を用いて沈澱させ、その際酸が中和されるよう注意を払うことが有利 である。

従来の試験により、方法生成物の収率は、理論量の約９０％である。これは、方 法パラメーターの最適化により、Ｂそらく更に高めることができる。

専門家にとって非常に意外なのは、一般式■のプロゲステロン−誘導体が一般式 ■のニトリルの直接的グリニャル反応によって製造できることである。

１９５９年、すでにルッギエリ（Ｐ、　ｄｅ、　Ｒｕｇｇｉｅｒｉ）等は、１７ −オキソステロイドのシアンヒドリンから、！７σ−ヒドロキシープレグナンー ２０−オン−誘導体を製造した。彼らは、この目的のために、シアンヒドリンの １７−ヒドロキシ基を２，３−ジヒドロビランとの反応によりエーテル化しかつ 次いで１７−チトラヒドロビラニルエーテルと弐■のグリニヤルー試薬とを反応 させた。非保護のシアンヒドリンの直接的グリニャル化は、著者の意見Ｉこよれ ば不可能である。

それというのも、グリニヤルー試薬は、シアンヒドリンを解離し、その際出発ケ トンが生じ、これは、グリニヤルー試薬と共に、相応するメチルカルビノールを 形成するからである（Ｊ、＾＋ｍａｒ、　Ｃｈｅｗ、　Ｓｏｃ、、　８１５１９ ５９、ｐ　５７２５）。

Ｌ、Ｆ、７　イーザー（Ｆｉｅｓｅｒ）等（Ｌ、Ｆ、７４−ザー及びＭ、フィー ザ−「ステロイド」）（５ｔｅｒｏｉｄｅ”　）　ＶｅｒｌａｇＣｈｅｍｉｅ、 　Ｗｅｉｎｈｅｉｍ　ＤＥ、　ｌ　９６１　Ｓｒ）　７４２　）　）及びＥ。

オリペット（ｏｌｉｖｅｔｏ）　（Ｊ、フリート（Ｆｒｉｅｄ）アンドＪ、　Ｅ 、ニドワード（Ｅｄｖａｒｄｓ　；　Ｅｄ）　ｒオルガニック　リアクションズ 　イン　ステロイド　ケミストリイ」　（“Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｒｅａｃｔｉｏｎ ｓ　ｉｎ　５ｔｅｒｏｉｄ　Ｃｈａｓ＊１ｓｔｒｙ”　；　Ｖｏｌ。

１［：ｖａｎ　Ｎｏ５ｔｒａｎｄ　Ｒｅ１ｎｈｏｌｄ　Ｃｏｍｐ、　Ｎｅｗ　Ｙ ｏｒｋ他、１９７２、ｐ１３２））も、非保護のシアンヒドリンの直接的グリニ ャル化は、不可能であるという見解を主張した。

この種の合成が実施される際、最近でも出発物質としてその１７−ヒドロキシ基 が保護されているシアンヒドリンが常に使用されていた。例えば、Ｋ、アンネン （Ａｎｎｅｎ）等、西独特許公開（Ｄ　Ｅ　−Ａ）第３４２７４８６号明細書、 １．ニック（Ｎｉｔｔａ）等、Ｂｕｌｌ　Ｃｈｅ−Ｓｏｃ、、　Ｊｐｎ、５８． １９８５．９７８、Ｖ、Ｈ，ヴアン　レーンネン（■ａｎＲｈｅｎｎｅｎ）、米 国特許（ＵＳ−Ａ）第４５００４６１号明細書、Ｊ、ＶＪ、パティスト（Ｂａｔ ｉｓｔ）等、欧州特許（Ｅ　Ｐ　−Ａ）第０２６３５６９号明細書及びＡ、Ｅ、 Ｖ、ホホバ（Ｐ□ｐｏｖａ）等、ｒａｆ、ｃ、Ａ、　ｌ　Ｏ２，１９８５，１６ ７，００５ｅ参照。

本発明方法の利点は、反応工程を省略できることだけでなく、本発明方法の非常 に簡単な実施可能性及び高収率の方法生成物にある。

次に示す実施例で本発明方法を詳述する。

友１１ テトラヒドロフラン中の塩化メチルマグネシウムの３モル溶液２１９Ｉ２から、 窒素下に、テトラヒドロ７ラン１００１２を標準圧で留去する。次いで混合物に 、温度が８０℃を下回らずかつテトラヒドロフラン−ドルオール混合物３００１ ２が留去されるように、ドルオール７２５Ｑを加える。

溶液を０℃まで冷し、この溶液に撹拌下に３０分かかってドルオール１５０Ｑ中 の３，３−エチレンジオキシ−１７β−５−アンドロステン−１フσ−オール５ ０＆９の懸濁液を加え、その際温度は５℃を上回らずかつ５℃で更に１時間撹拌 する。

次いで反応混合物に水２００１２中の塩化アンモニウム２５ｋｇの溶液を反応温 度が８０℃を越えないように加え、これを塩酸を用いてｐＨ−６，５まで酸性化 し、これを２０分間撹拌下に８０℃まで加熱し、有機相を分離し、水相をドルオ ール２００ａで洗浄し、有機相を集め、これに水２００Ｑを加えかつドルオール を水蒸気蒸発によって留去する。

反応混合物の冷却後に、析出した中間体を濾別し、水で洗浄し、メタノール５０ ０Ｑ中に入れ、濃塩酸６．５Ｑを加えかつ還流下に１５分間加熱する。次いで、 混合物を冷却し、これを水２５Ｑ中の酢酸ナトリウム１２．５ｋｇの溶液中に入 れ、メタノール４００Ｑを留去しかつ残分にゆっくりど水５００Ｑを加える。

析出した生成物を濾別し、水で洗浄しかつ５０℃で循環空気乾燥箱（Ｕ＋ａｌｕ ｆｔｔｒｏｃｋｅｎｓｃｈｒａｎｋ）中で乾燥させる。

融点２１０−２１３℃の１７ｇ−ヒドロキシ−４−ブレグネンー３．２０−ジオ ン４８ｋｇが得られる（ＨＰＣＬによる純度９３％）。

国＠膿審Ｓ牛 Ｓ＾　３９７７３

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. １．一般式Ｉ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）［式中■は、単結合又は２重結合を表 わし、Ｘは、水素原子、フッ素原子又はメチル基を表わしかつＶは、メチレン基 、エチレン基、エチリデン基又はビニリデン基を表わす］のプロゲステロン−誘 導体の製法において、一般式ＩＩ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）［式中■、Ｘ及びＶが前記のものを 表わしかつＹ及びＺが一緒になって炭素原子２〜６個を有するアルキレンジオキ シ基を表わしかつＷが水素原子を表わすか、又は式中Ｙが炭素原子４個までを有 するアルキルオキシ基、ベンジル基又は炭素原子２〜８個を有するアシルオキシ 基を表わしかつＺ及びＷが水素原子２個を表わすか又は一緒になって炭素−炭素 −結合を表わす１のニトリルを一般式ＩＩＩ：ＣＨ３−Ｍｇ−Ｚ（ＩＩＩ） ［式中ｚは、塩素原子又は臭素原子を表わす］のグリニヤルー試薬と反応させか つ形成された中間体を酸を用いて加水分解することを特徴とするプロゲステン− 誘導体の製法。
2. ２．グリニヤルー試薬の■体溶液を用いる反応をトルオール中のエーテルを用い て実施ずる、請求項１記載の一般式１のプロゲステロン−誘導体の製法。
3. ３．反応を温度−２０℃〜＋１０℃で実施する、請求項１又は２記載の一般式Ｉ のプロゲステロン−誘導体の製法。