JPH0469355A - ２，４―ジヒドロキシアジピン酸誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上のｆｌｌ用分野） 本発明は２．４−ノヒドロキ７アノピン酸誘導体に関す
るものである。

２．４−ノヒトロキノアノピン酸誘導体は、抗高脂血症
剤としての作用か注目されている一連のＨＭＧ　−Ｃｏ
Ａ（Ｈｙｄｒｏｘｙ　ｍｅｔｈｙｌ　ｇｌｕＬａｒｙｌ
　−ＣｏＡ）還元酵素阻害剤の共通な合成中間体として
ａ用な化合物となる新規化合物である。

（従来の技術） 従来、２．４−ノヒトロキノアノピン酸誘導体を製造し
た例は知られていない。またＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻
害剤の製造にあたり、２．４−ノヒドロキノアノビノ酸
誘導体を利用した例も知られていない。従来、ｌ−Ｉ　
Ｍ　Ｇ　−ＣｏＡ還元酵素阻害剤を製造する１こめの中
間体としては、主として３５．６−ドリヒトロキノヘキ
サン酸誘導体か用いられており、その製造方法としては
、 （イ）Ｌ−リンゴ酸から出発する方法（特開昭６３〜２
２０５６号公報） （ハ）アリルアルコール誘導体から出発する方法〔テト
ラヘドロン・レターズ、２５．３３９１（１９８４）： →ＢｎＯν艮へ。□→→ ＯＨＯＨ （ロ）１．３．５−トリヒドロキンベンゼン（フロログ
ルノノール）から出発する方法〔テトラヘドロン・レタ
ーズ（Ｔ　ｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌ　ｅｔｔｅｒｓ）
、２３．２４３５（＋９８４）、ＵＳＰ−４５７１４２
８）（ＳＲ：ＳＳ＝〜１１） などが知られている。

〔発明か解決しようとする問題点〕

上記方法のうち、（イ）のし−リンゴ酸から出発する方
法は、光学活性体が得られるメリットはあるが、多段の
反応工程を必要とし、またＢＨ３ＳＭｅ、の様な比較的
高価で扱いにくい試薬を使わなければならない。また（
口）の１，３．５−トリヒトロキノヘンゼノから出発す
る方法は、反応工程は短いか生成物かラセミ体であり、
ＨＭＧ−Ｃ。

Ａ還元酵素阻害剤用の合成中間体として有用な（３Ｒ１
５Ｓ）の立体配置をａする光学活性体を製造する方法と
しては問題を有している。更に、（ハ）のアリルアルコ
ール誘導体から出発する方法は、光学活性体を得てはい
るものの、アルデヒドとブロモ酢酸エチルの反応の段階
で立体選択性か殆どないという問題点を有しており、Ｈ
ＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤中間体の工業的な製造法と
しては、必ずしも実用的であるとは言い難い。

（問題点を解決するための手段） 本発明者らはかかる実状に鑑み、効果的で経済性に優れ
たＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤製造用中間体を鋭き検
討した結果、各種のＨＭＧ−Ｃ。

Ａ還元酵素阻害剤の極めて有用な中間体となる２４−ジ
ヒドロキノアノピン酸誘導体を発見し、更にその実用的
な新規製造法を見いたし、本発明を完成しに。即ち、本
発明は 式（＋） （式中、Ｒ１およびＲ４はそれぞれ水素原子、アルキル
、アラルキル、アリール基ま１こはノリル基を表し、Ｒ
２およびＲ３はそれぞれ水素原子または水酸基の保護基
を表すか、あるいはＲ２とＲ３は共同て環を形成してい
る。） て示される２、４−ジヒドロキノアノピン酸誘導体、 ２　式（２） （式中、ＸおよびＹはそれぞれ水素原子またはアルキル
、アラルキル、アリール基を表すか、あるいはＸとＹは
共同で環を形成している。Ｒ′は前に己に同し。） て示される２−ヒトロキ７＝４−オキノアノピノ酸誘導
体、 ３　式（３） ％式％ （式中、Ｒ１およびＲ′は前記に同し。Ｐは水素原子ま
たは水酸基の保護基を表す。） で示される２−ヒドロキン−４−オキソアノビン酸誘導
体、および ４　式（４） を提供する。

ここで化合物（１）〜（４）にもけるＲ１およびＲ４七
しては、それぞれ水素原子またはアルキル基（たとえば
、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、
イノブチル、５ｅｃ−ブチル、ｔｅｒＬブチル、ペノチ
ル、ヘキノル、ヘプチル、オクチル基なと）、アラルキ
ル基Ｃｒ二とえば、へ、ノル基、ｐ−ニトロヘノノル基
なと）、アリール基（ｌ二とえば、フェニル基、トリル
基なと）、ノリル基（ｆ二とえば、トリメチルノリル、
トリエチルノリル、トリイソプロピルノリル、ｔｅｒｔ
−ブヂルノメチルノリル、イソブチルツメチルノリル、
テキノルノメチルノリル、ｔｅｒｔ−プチルノフェニル
ノリル基なと）か例としてあげられる。

（式中、Ｘ、ＹおよびＲ４は前記に同じ。Ｑは水素原子
または水酸基の保護基を表す。） て示される２、４−ジヒドロキノアノピン酸誘導体 Ｒ２およびＲ３としては、それぞれ水素原子、水酸基の
保護基、たとえばプロテクティブ・グループス・イン・
オーガニック・ノンセンス“Ｐ　ｒｏｔｅｃＬｉｖｅＧ
ｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　５ｙｎｔｈｅｓｉ
ｓ”（チオトラ０ダブリユ・グリーン（Ｔ　ｈｅｏｄｏ
ｒａ　Ｗ　、　Ｇ　ｒｅｅｎｅ）著、ノヨン・ワイリー
・アント・サンプ（ＪＯＨＮＷＩＬＥＹ　＆　　５ＯＮ
Ｓ）出版、１９８１年）の１０頁から１１３頁に記載さ
れているような各種の保護基かあげられる。すなわち、
例えばアセチル基やベンゾイル基のようなエステル型保
護基、ヘンノル基、ｐ−ニトロヘンシル基のようなエー
テル型保護基、トリチル基のようなアルキル基、トリメ
チルノリル、トリエチルノリル、トリイソプロピルノリ
ル、ｔｅｒｔ−ブチルツメチルノリル、イソブチルジメ
チルノリル、テキノルジメチルンリル、ｔｅｒｔ；−ブ
チルジフェニルシリル基のようなノリル型保護基、ｔ−
ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基の
ような炭酸エステル型保護基等があげられる。さらには
Ｒ′およびＲ３か共同して環を形成している例としては
、（、Ｒ１、、Ｒ１）がイソプロピリデン、メチレン、
エチリデン、ｓｅｃ〜ブチリデン、ｌ　３−ノメチレル
ブチリデン、ノフェニルメチレン、ｌ−フェニルエチリ
デン、ノクロヘキノリデン、シクロペンチリデンのよう
なｌ　３−ジオールのアセタール型保護基や、ｌメトキ
ノ＝！−エチリデン、α−メトキノヘノノリデンのよう
なオルトエステル型保護基なとをあげることかできる。

ＸおよびＹとしては、それぞれ水素原子；メチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、５
ｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル
、ペンチル、オクチル基なとのアルキル基、ヘンノル基
やｐ−ニトロベンジル基なとのアラルキル基：フェニル
やトリル基なとのようなアリール基なとの例をあげるこ
とかできる。

Ｐとしては水素原子、水酸基の保護基、たとえば前掲の
プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・ノ
ンセノスの１０頁から７２頁に記載されているような各
種の保護基かあげられる。

すなわち、例えばアセチル基やベンゾイル基のようなエ
ステル型保護基、ベンノル基、ｐ−ニトロヘンシル基の
ようなエーテル型保護基、トリチル基のようなアルキル
基、トリメチルノリル、トリエチルノリル、トリイソプ
ロピルノリル、ｔｅｒｔプチルノメチルンリル、イソブ
チルジメチルノリル、テキノルノメチルソリル、ｔｅｒ
ｔ−ブチルジフェニルシリル基のようなノリル型保護基
、ｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニ
ル基のような炭酸エステル型保護基等があげられる。

Ｑとしては、水素原子、水酸基の保護基、たとえば前掲
のプロテクティブ・グループス・イノ・オーガニック・
ノンセシスの１０頁から７２頁に記載されているような
各種の保護基があげられる。

すなわち、例えばアセチル基やベンゾイル基のようなエ
ステル型保護基、ベンノル基、ｐ−ニトロベンジル基の
ようなエーテル型保護基、トリチル基のようなアルキル
基、トリメチルノリル、トリエチルノリル、トリイソプ
ロピルノリル、ｔｅｒｔブチルノメチルンリル、イソブ
チルジメチルノリル、テキシルジメチルンリル、ｔｅｒ
ｔ−ブチルジフェニルシリル基のようなノリル型保護基
、【−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニ
ル基のような炭酸エステル型保護基等があげられる。

本発明に於ける化合物の関係を式で表すと例えば下記の
ごとくである。

リンゴ酸等から既知の方法で容易に誘導できる（２）の
ＩＱ、２位の保護基の付は替えを行うことて得られる（
３）を還元反応に付し、更に必要に応して保護基の導入
を行うことにより（１）か得られる。あるいは（２）を
まず還元反応に付しく４）とした後に１位、２位、及び
４位の保護基の付は替え等を行うことにより極めて容易
に（１）が生成する。

（１）は例えば１位のエステル基もしくはカルポキシル
基を還元、例えば実施例５に記載の方法により選択的に
還元することにより種々のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害
剤の製造における極めて有用な中間体とすることができ
る。

また、本発明における化合物（１）、（２）、（３）、
（４）は２位に不斉炭素を持ち、さらに（１）、（４）
では４位の炭素も不斉炭素であるので、本発明の化合物
は（２Ｒ）、（２Ｓ）あるいは（２Ｒ１４Ｒ）（２Ｒ，
４Ｓ）、（２Ｓ、４Ｒ）、（２Ｓ、４Ｓ）のすべての光
学活性体及びその任意の割合での混合物及びラセミ化合
物のすべてを包含するものであり、光学活性なリンゴ酸
を用い、さらに還元方法に工夫を加えることにより効率
的に（２）、（３）、（４）、（１）の光学活性体を製
造できることも明らかとなった。特にＬ−リンゴ酸を用
いた場合、ＨＭＧ　−ＣｏＡ還元酵素阻害剤合成に重要
な（２Ｓ、４Ｒ）の立体配置を、不斉誘起的還元により
効率よく形成することが可能である。

以下に本発明の化合物の製法を詳細に説明する。

本発明における出発物質である２−ヒドロキノ４−オキ
ソアノピン酸誘導体（２）あるいは（３）はリンゴ酸か
ら容易に誘導できる。例えば、まずリンゴ酸と各種のケ
トンやアルデヒド、オルトエステル等を反応させて、リ
ンゴ酸の水酸基と１位のカルボン酸を同時に保護する（
例えば、テトラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄ
ｒｏｎ　Ｌｅｔｔ、）２８　。

１６８５（＋９８７）、テトラヘドロン（Ｔ　ｅｔｒａ
ｈｅｄｒｏｎ）４０．１３１３（＋９８４）なと）（以
下、（Ａ）法という。）か、またはリンゴ酸の１位のみ
のエステル化（例えば、ジャーナル・才ブ・オーガニッ
ク・ケミストリー（Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅａ、）、４７．
４９３１（１９８２））を行う（以下、（Ｂ）法という
。）か、またはリンゴ酸の水酸基の保護と１位のカルボ
ン酸のエステル化を別々に行う（以下、（Ｃ）法という
。）。（Ａ）法、（Ｂ）法、（Ｃ）法により得られるリ
ンゴ酸誘導体の４位のカルホン酸部に対しては通常利用
される増炭反応による２炭素増炭が可能である。例えば
、カルボニルノイミダゾールやクロルギ酸エステル等を
用いて活性エステルとするか、または塩化チオニル等に
より酸塩化物として後に、マグネノウムエノラートなと
の２炭素増炭削と反応させることにより化合物（２）あ
るいは（３）か得られる。

化合物（３）はまた前述したように化合物（２）から誘
導することか可能であり、化合物（２）から化合物（３
）へ変換するには、例えば、加水分解反応を行ってアセ
タール部をα−ヒヒドキノカルホノ酸とした後通常のエ
ステル化反応を行う方法（以下、（ａ）法という。）、
金属アルコキシドでアセタール（２）を処理する等によ
り一段階でエステル化する方法（以下、（ｂ）法という
。）かあげられる。

金属アルコキッドとしてはナトリウムエトキッド、ナト
リウムメトキッド、カリウムメトキッド、カリウムエト
キッドなどの一般的な金属アルフキノドを用いることが
できる。またその際の反応溶媒としては、対応するアル
コールをもちいてもよいし、テトラヒドロフラン、トル
エン、エーテル、ジオキサン等の一般的な溶媒を用いて
もよいし、それらの混合物でもよい。反応温度は溶媒の
凝固点から沸点まで広い範囲から選択可能であるが、操
作上の簡便さから一８０℃〜６０℃の範囲で行うのかよ
い。

ケト酸誘導体（２）または（３）は、一般にケトンをア
ルコールまで還元する水素化ホウ素ナトリウム、水素化
ホウ素亜鉛、水素化ホウ素リチウム、水素化ジイソブチ
ルアルミニウム、水素化ヒス（２メトキノエトキノ）ア
ルミニウムナトリウム等の還元剤を用いるか、接触水素
添加することにより容易に還元することかでき、それぞ
、れ化合物（４）または（＋）に変換し得る。化合物（
２）または（３）の還元において、ノン型とアンチ型の
２種の立体配置を存する化合物（４）または（１）か生
成し得るが、ヒドリド型還元剤を用いた場合、ＨＭＧ　
−ＣｏＡ還元酵素阻害剤中間体としてを用なノン型の立
体配置を有する異性体が一般に優先的に生成してくる傾
向かある。反応の立体特異性は、基質であるケト酸誘導
体（２）または（３）と還元方法との組み合せにより変
化するか、水素化ホウ素ナトリウムとトリアルキルホラ
ンの組み合せや、水素化ジイソブチルアルミニウム、水
素化ホウ素亜鉛、水素化ホウ素リチウム等を用いた場合
に高い特異性を示す傾向にある。また、接触還元を行う
場合、Ｐｄ（Ｃ）、Ｐｔ（Ｃ）、Ｐｔ０ｙ、ラネーニッ
ケル等、通常ケトンからアルコールへの還元に用いられ
る触媒を用いることができる。

化合物（２）を還元して得られる生成物（４）から化合
物（＋）を得るには化合物（２）から化合物（３）への
変換反応の際に用いた反応条件をそのまま用いればよく
、例えば加水分解反応を行ってアセタール部をα−ヒド
ロキノカルホン酸とし１こ後通常のエステル化反応を行
うか、あるいは金属アルコキシド等を用いてアセタール
部を一段階でエステル化すればよい。

なお、各工程において、必要に応じてＲ１、Ｒ３、Ｐ、
Ｑの水酸基の保護基の導入を行うことができる。これら
は公知の方法で行うことがてき、例えば（１）の化合物
てＲ１，Ｒ３がいずれも水素原子である１、３−ジオー
ルから、、Ｒ１、Ｒ３が共同してイソプロピリデン基を
形成するようなアセタール型保護を行うには、アセトン
と硫酸あるいはノメトキンブロパノとｐ〜トルエンスル
ホン酸ビピリジニウム塩作用させればよい。

化合物（１）はＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の製造に
おける極めて有用な中間体として用いることかできる。

例えば１位がエステルである場合、還元反応により容易
にアルコールまたはアルデヒドに変換できる。例えば水
素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム等
の安価で容易に使用可能な還元剤を用いることにより、
きわめて簡便でかつ安全に３．５．６−ドリヒドロキン
ヘキサン酸誘導体が製造できる。また３、５−ジヒドロ
キノヘキサン酸６−アール誘導体を製造するには適当な
処理により化合物（１）の１位がカルボン酸であるもの
を調製した後酸塩化物へと導き、水素添加反応によりア
ルデヒドとするかまたは化合物（＋）の１位かエステル
であるものを調製し１こ後、還元反応あるいは還元反応
とそれに引き続く酸化反応によりアルデヒドへと導くこ
とかできる。

化合物（１）〜（４）を単離するには、いずれも有機化
学において一般的な方法を用いることかでき、抽出、ノ
リ力ゲル力ラムクロマトグラフイー、蒸留なとで精製す
ることかできる。また各工程でのそれぞれの生成物を精
製することなく次工程で用いることも可能である。

（実施例） 以下、実施例をあげて本発明を更に説明するか、ちとよ
り本発明はこれに限定されろものではない。

実施例１ ４−（２，２−ツメチル−５−オキソ−１，３ンオキソ
ラン−４−イル）−３−オキソ−ブタノ酸　ｔ−ブチル
の製造 ２２−ツメチル−５−オキソ−１，３−ジオキソラン−
４−酢酸２．０９ｇ（１２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフ
ラン（ＴＨＦ）７２．０ｍＱに溶解し、アルゴン雰囲気
下、カルボニルノイミダゾール２．１４ｇ（１３，２ｍ
ｍｏｌ）を０℃て加えて１５分間撹拌した後、室温で４
時間撹拌しｊコ。得られた溶液にヒス（マロン酸　モノ
ｔ−ブチルエステル）マグ不ノウム塩５．３５ｇ（１５
，６ｍｍｏｌ）を室温で加え、１８時間撹拌した。ＴＨ
Ｆを減圧留去した後、２５％クエン酸水溶液１００ｍｃ
を加え、酢酸エチルを用いて抽出した。打機層を１５０
ｍ（！飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥した後、減■留去し１為残渣をノリカケルカラ
ムクロマトグラフィ（ヘキサノ酢酸エチル−３１）で単
離することにより純粋な４−（２，２−ツメチル−５オ
キソ−１，３−ノオキノラノー４−イル）−３オキソ−
ブタン酸　ｔ−ブチル３．１４ｇ（ｌ　１．５＋ｎｍｏ
ｌ）を得た。収率９６１％ ＨＮＭＲ（９０ＭＨｚ、　ＣＤ　Ｃ１３）δ４７１　（
ｍ、　ｌ　Ｈ）、δ３．３７（ｓ、２ｔ−１）、６３．
１０（ｍ、２Ｈ）、６１．６１（ｓ、３Ｈ）、６１．５
６（ｓ、３Ｈ）、δ１４６（ｓ、９Ｈ） 元素分針分析値Ｃ５７，５７％、Ｒ７２３％計算値Ｃ５
７，３４％、Ｒ７４０％ （Ｃ５３Ｈ２゜０６） 実施例２ ２−ヒドロキノ−４−オキソアノピン酸　ｌメチル　６
−ｔブチルの製造 ４−（２，２−ツメチル−５−才キソー１．３ジオキソ
ラン−４−イル）−３−オキソ−ブタン酸　ｔ−ブチル
Ｉ　６．３０ｇ（６０、０８ｍｍｏｌ）をトルエン１２
０．０ｍｉ！に溶解した後０℃に冷却し、アルゴン雰囲
気下、ナトリウムメトキット（１Ｍメタノール溶液）６
０．３ｍρを滴下した。０℃で３０分間撹拌した後　Ｉ
Ｎ　塩酸６０．５ｍ（！を滴下し、０℃で１０分間撹拌
した。存機溶媒の大部分を減圧留去した後、酢酸エチル
で抽出し、飽和食塩水とリン酸緩衝溶液（ｐＨ７、０）
により洗浄した。

有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧留去し
た。残渣をノリ力ゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサ
ンアセトン−２１）で単離することにより、純粋な２−
ヒドロキノ−４−オキソアジピン酸　ｌ−メチル　６−
【ブチルｌ　３．２６ｇ（５３、８５ｍｍｏｌ）を得几
。収率８９６％ｌ　ＨＮＭＲ（９０ＭＨ２，ＣＤＣｌ５
）δ４５２　（ｍ、　ｌ　Ｈ）、δ３．９５（ｂｒ、　
ｌ　Ｈ）、δ３．８０（ｓ。

３Ｈ）、６３．４０　（ｓ、　２　Ｈ）、δ３．０４（
ｍ、２Ｈ）δ１．４６（ｓ、９）（） 元素分析分析値Ｃ５３，４５％、８７．２７％計算値Ｃ
５３，６５％、８７．３７％ （ＣＩ、Ｈ１１１０８） 実施例３ ２．４〜ノヒトロキンアノピン酸　１−メチル６−ｔ−
ブチルの製造 ＴＨＦ　ｌ　３３．ＯｍＱ、ＭｅＯＨ６６，５ｍＱおよ
びＢＥｔ３（ＩＭ　　ＴＨＦ溶液）７２．７１ｍ１！の
混合物をアルゴン雰囲気下、室温で１時間撹拌し１こ。

２ヒドロキノ−４−オキソアノピン酸　１−メチル　６
−ｔ−ブチルｌ　２．７９ｇ（５１，９５ｍｍｏｌ）を
ＴＨＦ３１２−に溶解した後、−７８°Ｃに冷却し、こ
れに上記のホラン溶液を４５分間かけて滴下した。−７
８℃で５０分間撹拌した後、水素化ホウ素ナトリウム２
．２６ｇ（５９，７２ｍｍｏｌ）を−度に加え、さらに
−７８８Ｃで３時間撹拌した。酢酸メタノール（ＩＩＩ
容ｉｌ）混合溶液５４ｍＱを１５分かけて一７８°Ｃで
反応溶液に滴下した後、更に１５分撹拌した。得られた
混合物を５％の塩化アンモニウム５１１−に注ぎ１５分
撹拌した。ｐＨ７５に調製した後、有機層を減圧留去し
た。室温で１０％過酸化水素水１０４ｍｃを加えた後、
ｐ）１７に調製し、５％の亜鮒酸ナトリウム水溶液３１
２ＩＩｌ夕を加え、室温で４０分間撹拌し１こ後、酢酸
エチルを用いて抽出した。有機層を合して硫酸ナトリウ
ムで乾燥後、減圧留去した。残渣をノリカゲルカラムク
ロマトグラフィ（ヘキサノアセトン２　ｌ）で単離する
ことにより純粋な２．４−ンヒドロキノアジピン酸　ｌ
−メチル　６−ｔ−ブチルｌ　１．２２ｇ（４５，１９
ｍｍｏｌ）を得た。収率８７％ＨＮＭＲ（９０ＭＨｚ、
ＣＤＣｌ５）６４３３　（ｍ、　２　Ｈ）、δ３，７６
（ｓ、３Ｈ）、６３．６１（ｂｒ２Ｈ）、δ２．４２　
（ｍ、　２　Ｈ）、δ１．９７（ｍ、２Ｈ）、δ１．４
６（ｓ、９Ｈ） 元素分析分析値Ｃ５３，３７％、Ｈ８２３％計算値Ｃ５
３，２１％、Ｉ−１８，１２％（Ｃ，、Ｈ，ｏＯｅ） 実施例４ ２−メトキノカルボニル−４−ｔ−ブトキノカルホニル
メチル−６６−ノメチルー１５−ノオキサノの製造 ２．４−ノヒドロキノアノピノ酸　１−メチル６−ｔ−
ブチル４．９８ｇ（２０，０１１１１ｍｏｌ）と塩化メ
チレノ２ρの混合溶液に、ノメトキノプロパノ９　、６
　ｍｃ（７８ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸ピリ
ノニウム２．０１ｇ（８ｍｍｏｌ）を加え、還流条件下
１時間撹拌し、次いでメタノールを共沸により除去しな
がら４０℃で３時間撹拌した。減圧濃縮後、得られた残
渣を酢酸エチルに溶解した後、水に注ぎ、酢酸エチルで
抽出した。有機層を合して硫酸ナトリウムで乾燥後、減
圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
（ヘキサン、アセトン＝３：ｌ）で単離することにより
純粋な２−メトキンカルボニル−４−ｔ−ブトキシカル
ホニルメチル−６，６−ノメチルー１．５−ジオキサン
４８９ｇ（１７，０１ｍｍｏｌ）を得た。収率８５％’
Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、ＣＤＣｆｆ５）：δ４．７０
−４．１７（ａ、２Ｈ）、δ３．７６（ｓ、３Ｈ）、δ
２４１　（ｍ、　２　Ｈ）、δ２．＋　３−１．５６（
ｍ、２Ｈ）、δＩ。

４６（ｍ、ｌ５Ｈ） 元素分析・分析値Ｃ５８，３８％、Ｈ８４２％計算値０
５８．３１％、Ｈ８３９％ （Ｃ＋＋Ｈｚ＊Ｏ＋＋） 実施例５ ３．５−０−イソプロピリデン−３，５，６−ドリヒド
ロキンーヘキサン酸　ｔ−ブチルの製造２−メトキノカ
ルボニル−４−ｔ−ブトキンカルボニルメチル−６，６
−ノメチルー１．５−ジオキサン２．８８ｇ（Ｉ　Ｏｍ
ｍｏｌ）をメタノール１６０ｍｆｆに溶解した後、水素
化ホウ素ナトリウム１．８９ｇ（５０ｍｍｏｌ）を−度
に加えアルゴン雰囲気下、室温で１２時間撹拌した。メ
タノールを減圧留去後、０℃で水を加え、ＩＮ　塩酸を
用いてｐＨ７に調製し、酢酸エチルで抽出した。有機層
を集めて硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去した。残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン酢酸エ
チル−３・ｌ）で単離することにより純粋な３゜５−０
−イソプロピリデン−３，５，６−ドリヒドロキノヘキ
サン酸　ｔ−ブチル２．２７ｇ（８，７ｍｍｏｌ）を得
た。収率８７％。

ＨＮＭＲ（９０ＭＨｚ１ＣＤＣＩ３）・δ４４３−３．
８２（１１，２Ｈ）、６３．６８−３．４４（ｍ　２Ｈ
）、６２．７１−２．３２（ｍ、３Ｈ）、δ１．８２１
．５（＋ｎ、２Ｈ）、δ１．４７（ｓ、９Ｈ）、δ１．
４５（ｄ６Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ） 元素分析分析値Ｃ５，９，９７％、Ｈ９，４６％計算値
Ｃ５９，９８％、８９．２９％ （Ｃ１３Ｈｚ−Ｏｓ） 実施例６ ４−（２−メチル−５−オキソ−１，３−ジオキソラン
−４−イル）−３−オキソ−ブタン酸　［ブチルの製造
・ ２−メチル−５−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−
酢酸８　、　Ｏｌ　ｇ（５０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ　３０
００＋ｎ（に溶解し、これにアルゴン雰囲気下、カルボ
ニルジイミダゾール８　、９２　ｇ（５５ｍｍｏｌ）を
０℃で加えて１５分間撹拌した後、室温で４時間撹拌し
た。得られた溶液にビス（マロン酸　モノｔ−ブチルエ
ステル）マグネ７ウム塩２２　、２７　ｘ９ｃ６５　ｍ
ｍｏｌ）を室温で加え、４０時間撹拌した。ＴＨＦを減
圧留去した後、２５％クエン酸水溶液を加え、酢酸エチ
ルを用いて抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液
で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧留去した。残
渣をノリ力ゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン酢酸
エチル−３１）で単離することにより純粋な４−（２−
メチル−５−オキソ−１，３−）オキワラノー４−イル
）−３−オキソ−ブタン酸９　、８０　ｇ（３８ｍｍｏ
ｌ）を得た。収率７５９％ ＩＨＮＭＲ（９０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ５）：６５９６−５
．５３（ｍ、ｌＨ）、δ４．６７（ｍ、ＩＨ）、δ３４
０　（ｓ、　２　Ｈ）、６３．１３（ｍ、２Ｈ）、６１
．５６（ｄ３Ｈ）、６１．４６（ｓ、９Ｈ） 元素分析分析値Ｃ５５，９９％、Ｈ６９５％計算値Ｃ５
５，８０％、Ｈ７０３％ （ＣＩ　！　Ｈ、ｓ　Ｏｓ） 実施例７ ４−（２−ｔ−ブチル−５−オキソ−１３−ジオキソラ
ン−４−イル）３−才キソーブタン酸ｔ−ブチルの製造 ２−ｔ−ブチル−５−オキソ−１，３−ジオキソラン−
４−酢酸Ｉ　Ｏ、Ｉ　ｌ　ｇ（５０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ
　３００ｍ（！に溶解し、これにアルゴン雰囲気下、カ
ルボニルノイミダゾール８　、９２　ｇ（５５ｍｍｏｌ
）を０℃で加えて１５分間撹拌した後、室温で更に４時
間撹拌した。得られた溶液にヒス（マロン酸　モノｔ−
ブチルエステル）マグネ７ウム塩２２．２７ｇ（６５ｍ
ｍｏｌ）を室温で加え、４０時間撹拌した。ＴＨＥを減
圧留去した後、２５％クエン酸水溶液を加え、酢酸エチ
ルを用いて抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液
で洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧留去し１ニ。残
渣をソリ力ゲルカラムクロマト（ヘキサンアセトン−３
，ｌ）で単離することにより純粋な４−（２−ｔ−ブチ
ル−５−オキソ１．３−ジオキソラン−４−イル）−３
−オキソブタ、ン酸　ｔ−ブチルＩ　ｌ　、５１ｇ（３
８ｍｍｏｌ）を得た。収率７６６％ Ｉ　ＨＮＭＲ（９０ＭＨ２，ＣＤＣ１３）：６５２３　
（ｍ、　Ｉ　Ｈ）、６４．８０−４．４９（ｍ、ＩＨ）
、δ３４１　（ｍ、　２　Ｈ）、６３．１０（ｍ、２Ｈ
）、δ１．４７（ｓ９Ｈ）、６０．８３（ｓ、９Ｈ） 元素分析分析値Ｃ５９，７６％、Ｈ８０９％計算値Ｃ５
９，９８％、Ｈ８，０５％ （Ｃ１５Ｈｙ４０ｓ） 実施例８ ２−ヒドロキノ−４−オキソアジピン酸　１メチル　６
−１−ブチルの製造 リンゴ酸１−メチル９２０　ｙ９ｃ６　、２１　ｍｍｏ
ｌ）をＴＨＦ４０．０ｍ（！に溶解し、これにアルゴン
雰囲気下、カルホジイミダゾールｌ　、　ｌ　ｌ　ｇ（
６，８ｒＩ１ｍｏｌ）を０℃て加えて１５分間撹拌した
後、室温で更に４時間撹拌した。得られた溶液にヒス（
マロン酸モノｔ−ブチルエステル）マグ不ノウム塩３０
５　ｇ（８、９ｍｍｏｌ）を室温で加え、４０時間撹拌
した。

ＴＨＦを減圧留去した後、２５％クエン酸水溶液を加え
、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣ
Ｏ３水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧留
去した。残渣をノリ力ゲル力ラムクロマトグラフイ（ヘ
キサンアセトン−２１）で単離することにより純粋な２
−ヒドロキノ−４オキソアノピン酸　１−メチル　６−
ｔ−ブチル２６．８ｚｇ（１，１ｍｍｏｌ）を得た。収
率１８％’Ｈ−ＮＭＲは実施例２に一致した。

実施例９ （３Ｒ，５Ｓ）−３，５−０−イソプロビリデノ３５６
−ドリヒドロキノヘキサン酸　ｔ−ブチルの製造。

実施例１での４−（２，２−ツメチル−５−オキソ−１
３−）オキソラン−４−イル）−３−オキソ−ブタン酸
　ｔ−ブチルの製造における原料として、Ｌ−リンゴ酸
から誘導した（４Ｓ）−２，２ツメチル−５−オキソ−
１，３−ジオキソラン４−酢酸２．０９ｇ（ｌ　２ｍｍ
ｏｌ）を用いて実施例１と同様の操作行うことにより、
４−（２，２−ジメチル−５−オキソ〜１３−ノオキソ
ラノ−（４Ｓ）４−イル）−３−オキツーブタノ酸　ｔ
−ブチルを製造し、引き続き実施例２〜５と同様の操作
を行うことにより、（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−０−イソ
プロビリデノー３　５　６−ドリヒドロキ、ノヘキサン
酸　［−ブチルを製造し１ニ。

Ｈ−ＮＭＲは実施例５に一致した。

元素分析分針値Ｃ６０，ＩＯ％、Ｈ９２℃％計算値Ｃ５
９，９８％、Ｈ９２９％ （ｃ　、３Ｈ２４０、） 比旋光変に（Ｉ積０−−４　０６°（Ｃ＝２．１．’ｖ
ｉｅＯＨ） 実施例１０ ３５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５，６−ドリヒドロ
キノヘキサン酸　ｔ−ブチルの製造２−メトキシカルボ
ニル−４−ｔ−ブトキノカルホニルメチル−６，６−ノ
メチルー１．５−ノオキサン２．８８ｇ（Ｉ　Ｏｍｍｏ
ｌ）をエーテル４０−に溶解した後、水素化アルミニウ
ムリチウム０．３８ｇ（１０ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲
気下、−１５℃て加え１５時間撹拌後、室温で３時間撹
拌した。メタノールを０℃で加え、３０分間撹拌後、Ｉ
Ｎ　　塩酸を用いてｐＨ７に調製し、酢酸エチルで抽出
した。

有機層を集ぬで硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去した
。残渣を７リカゲルカラムクロマトグラフイ（ヘキサン
酢酸エチル−３２）で単離することにより純粋な３．５
〜０−イソプロピリデン−３，５６〜トリヒドロキンヘ
キサノ酸　ｔ−ブチル　２３２　ｇ（８、９ｍｍｏｌ）
を得た。収率８９％。

’Ｈ−ＮＭＲは実施例５に一致した。

（発明の効果） 本発明の餠規化合物を用いることにより、ＨＭＧ−Ｃｏ
Ａ還元酵素阻害剤用の合成中間体の効率的な製造か可能
となった。

特許出願人鐘淵化学工業株式会社

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式（１）： ▲数式、化学式、表等があります▼（１） （式中、Ｒ＾１およびＲ＾４はそれぞれ水素原子、アル
   キル、アラルキル、アリール基またはシリル基を表し、
   Ｒ＾２およびＲ＾３はそれぞれ水素原子または水酸基の
   保護基を表すか、あるいはＲ＾２とＲ＾３は共同で環を
   形成している。） で示される２，４−ジヒドロキシアジピン酸誘導体。 ２、式（２）： ▲数式、化学式、表等があります▼（２） （式中、ＸおよびＹはそれぞれ水素原子またはアルキル
   、アラルキル、アリール基を表すか、あるいはＸとＹは
   共同で環を形成している。Ｒ＾４は前記に同じ。） で示される２−ヒドロキシ−４−オキソアジピン酸誘導
   体。 ３、式（３）： ▲数式、化学式、表等があります▼（３） （式中、Ｒ＾１およびＲ＾４は前記に同じ。Ｐは水素原
   子または水酸基の保護基を表す。） で示される２−ヒドロキシ−４−オキソアジピン酸誘導
   体。 ４、式（４）： ▲数式、化学式、表等があります▼（４） （式中、Ｘ、ＹおよびＲ＾４は前記に同じ。Ｑは水素原
   子または水酸基の保護基を表す。） で示される２，４−ジヒドロキシアジピン酸誘導体。 ５、Ｒ＾４がｔｅｒｔ−ブチル基である請求項１〜４の
   いずれかに記載の化合物。 ６、Ｒ＾１がメチル基である請求項１または３記載の化
   合物。 ７、Ｒ＾２およびＲ＾３がいずれも水素原子である請求
   項１記載の化合物。 ８、Ｒ＾２およびＲ＾３が共同してイソプロピリデン基
   を形成する請求項１記載の化合物。 ９、Ｒ＾１がメチル基、Ｒ＾２およびＲ＾３がいずれも
   水素原子、Ｒ＾４がｔｅｒｔ−ブチル基である請求項１
   記載の化合物。 １０、Ｒ＾１がメチル基、Ｒ＾２およびＲ＾３が共同し
   てイソプロピリデン基を形成し、Ｒ＾４がｔｅｒｔ−ブ
   チル基である請求項１記載の化合物。 １１、ＸおよびＹがいずれもメチル基である請求項２ま
   たは４記載の化合物。 １２、ＸおよびＹがいずれもメチル基、Ｒ＾４がｔｅｒ
   ｔ−ブチル基である請求項２または４記載の化合物。 １３、Ｐが水素原子である請求項３記載の化合物。 １４、Ｒ＾１がメチル基、Ｐが水素原子、Ｒ＾４がｔｅ
   ｒｔ−ブチル基である請求項３記載の化合物。 １５、Ｑが水素原子である請求項４記載の化合物。 １６、ＸおよびＹがいずれもメチル基、Ｑが水素原子、
   Ｒ＾４がｔｅｒｔ−ブチル基である請求項４記載の化合
   物。