JPH05178807A - 新規ペプチド誘導体 - Google Patents
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Abstract
(57)【要約】
【構成】 一般式（Ｉ）で示されるペプチド誘導体又は
その塩。 ［式（Ｉ）中、Ｒ１は低級アルカノイル基置
換されてもよいインドリル基又はフェニル基で置換され
ていてもよい、低級アルキル基；Ｒ２は水素原子、低級
アルキル基又はシクロアルキル基；Ｒ３は水素原子又は
低級アルキル基；Ｒ４は水酸基、ハロゲン原子、ニトロ
基、カルボキシル基又は低級アルコキシカルボニル基で
置換されていてもよい、アリール基；ｍは０又は１〜３
の整数］ 【化１】 【効果】 カンジダ・アルビカンスの生産する酸性プロ
テアーゼに対して強力な阻害作用を有し、新しい作用機
作を持った抗真菌剤、抗炎症剤、新機序の降圧剤、抗潰
瘍剤や抗ウィルス剤等として有用である。
その塩。 ［式（Ｉ）中、Ｒ１は低級アルカノイル基置
換されてもよいインドリル基又はフェニル基で置換され
ていてもよい、低級アルキル基；Ｒ２は水素原子、低級
アルキル基又はシクロアルキル基；Ｒ３は水素原子又は
低級アルキル基；Ｒ４は水酸基、ハロゲン原子、ニトロ
基、カルボキシル基又は低級アルコキシカルボニル基で
置換されていてもよい、アリール基；ｍは０又は１〜３
の整数］ 【化１】 【効果】 カンジダ・アルビカンスの生産する酸性プロ
テアーゼに対して強力な阻害作用を有し、新しい作用機
作を持った抗真菌剤、抗炎症剤、新機序の降圧剤、抗潰
瘍剤や抗ウィルス剤等として有用である。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、抗真菌作用を有する新
規なペプチド誘導体及びその塩に関するものである。
規なペプチド誘導体及びその塩に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】真菌症の起因菌は、代表的な菌としてカ
ンジダ・アルビカンスが挙げられる。このカンジダ・ア
ルビカンスが生産する酸性プロテアーゼは、真菌培養用
のサブロー培地での培養では分泌されないが、ヒト皮膚
角質や血清アルブミンを唯一の窒素源として加えて培養
すると菌体外に誘導生産されることが知られている（小
川秀興ら、日皮会誌、９３巻、４号、４６３頁、１９８
３年）。
ンジダ・アルビカンスが挙げられる。このカンジダ・ア
ルビカンスが生産する酸性プロテアーゼは、真菌培養用
のサブロー培地での培養では分泌されないが、ヒト皮膚
角質や血清アルブミンを唯一の窒素源として加えて培養
すると菌体外に誘導生産されることが知られている（小
川秀興ら、日皮会誌、９３巻、４号、４６３頁、１９８
３年）。
【０００３】しかもヒト皮膚角質を窒素源とする培地で
培養したとき、酸性プロテアーゼの非特異的阻害物質で
あるペプスタシンＡがアゾール系抗真菌剤より強力な抗
真菌活性を示すことも報告され（坪井良治ら、真菌誌、
２５巻、４号、３８７頁、１９８４年）、カンジダ・ア
ルビカンスの酸性プロテアーゼの特異的な阻害物質が新
しい作用機作を持った抗真菌剤となり得ることが期待さ
れる。
培養したとき、酸性プロテアーゼの非特異的阻害物質で
あるペプスタシンＡがアゾール系抗真菌剤より強力な抗
真菌活性を示すことも報告され（坪井良治ら、真菌誌、
２５巻、４号、３８７頁、１９８４年）、カンジダ・ア
ルビカンスの酸性プロテアーゼの特異的な阻害物質が新
しい作用機作を持った抗真菌剤となり得ることが期待さ
れる。
【０００４】さらに腎性高血圧症での起因酵素であるレ
ニン、炎症の起因酵素の一つであるカテプシンＡ、胃液
中に存在するペプシンＡやＨＩＶのウィルス粒子形成
に、ひいてはＨＩＶの感染に重要なプロテアーゼも酸性
プロテアーゼなので、酸性プロテアーゼ阻害物質は新機
序の降圧剤、抗炎症剤、抗潰瘍剤や抗ウィルス剤として
の開発の可能性も期待される。
ニン、炎症の起因酵素の一つであるカテプシンＡ、胃液
中に存在するペプシンＡやＨＩＶのウィルス粒子形成
に、ひいてはＨＩＶの感染に重要なプロテアーゼも酸性
プロテアーゼなので、酸性プロテアーゼ阻害物質は新機
序の降圧剤、抗炎症剤、抗潰瘍剤や抗ウィルス剤として
の開発の可能性も期待される。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】従って、本発明は、カ
ンジダ・アルビカンスの酸性プロテアーゼ阻害作用を有
し、抗真菌剤、降圧剤、抗炎症剤、抗潰瘍剤及び抗ウィ
ルス剤等に有用な物質の提供を目的とする。
ンジダ・アルビカンスの酸性プロテアーゼ阻害作用を有
し、抗真菌剤、降圧剤、抗炎症剤、抗潰瘍剤及び抗ウィ
ルス剤等に有用な物質の提供を目的とする。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明は、上記した目的
を達成するためのものであり、下記一般式（Ｉ）
を達成するためのものであり、下記一般式（Ｉ）
【０００７】
【化２】
【０００８】［式（Ｉ）中、Ｒ1は低級アルカノイル基
で置換されていてもよいインドリル基又はフェニル基で
置換されていてもよい、低級アルキル基を表し、Ｒ2は
水素原子、低級アルキル基又はシクロアルキル基を表
し、Ｒ3は水素原子又は低級アルキル基を表し、Ｒ4は水
酸基、ハロゲン原子、ニトロ基、カルボキシル基又は低
級アルコキシカルボニル基で置換されていてもよい、ア
リール基を表し、ｍは０又は１〜３の整数を表す。］で
示されるペプチド誘導体又はその塩に関する。
で置換されていてもよいインドリル基又はフェニル基で
置換されていてもよい、低級アルキル基を表し、Ｒ2は
水素原子、低級アルキル基又はシクロアルキル基を表
し、Ｒ3は水素原子又は低級アルキル基を表し、Ｒ4は水
酸基、ハロゲン原子、ニトロ基、カルボキシル基又は低
級アルコキシカルボニル基で置換されていてもよい、ア
リール基を表し、ｍは０又は１〜３の整数を表す。］で
示されるペプチド誘導体又はその塩に関する。
【０００９】以下、本発明を更に詳述する。本発明に従
う一般式（Ｉ）のペプチド誘導体において、低級アルキ
ル基は、炭素数が１〜６の直鎖又は分岐状のアルキル基
を示し、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イ
ソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃーブチ
ル基、ｔｅｒｔーブチル基、ペンチル（アミル）基、イ
ソペンチル（イソアミル）基、ネオペンチル基、ｔｅｒ
ｔ−ペンチル基、ヘキシル基、イソヘキシル基等が挙げ
られる。
う一般式（Ｉ）のペプチド誘導体において、低級アルキ
ル基は、炭素数が１〜６の直鎖又は分岐状のアルキル基
を示し、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イ
ソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃーブチ
ル基、ｔｅｒｔーブチル基、ペンチル（アミル）基、イ
ソペンチル（イソアミル）基、ネオペンチル基、ｔｅｒ
ｔ−ペンチル基、ヘキシル基、イソヘキシル基等が挙げ
られる。
【００１０】また、Ｒ1において、インドリル基に置換
されていてもよい低級アルカノイル基としては、炭素数
１〜６の直鎖又は分岐状のアルカノイル基が挙げられ、
例えば、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブ
チリル基、イソブチリル基、バレリル基等が挙げられ
る。Ｒ2におけるシクロアルキル基としては、炭素数４
〜８の環状アルキル基が挙げられ、例えば、シクロブチ
ル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘ
プチル基、シクロオクチル基等が挙げられる。Ｒ4が示
すアリール基としては、フェニル基、ナフチル基等が挙
げられる。更にアリール基は、任意の位置に置換基を有
していてもよく、かかる置換基としては、水酸基、ハロ
ゲン原子（例えばフッ素原子、臭素原子、塩素原子
等）、ニトロ基、カルボキシル基又は低級アルコキシカ
ルボニル基が挙げられる。ここで、低級アルコキシカル
ボニル基として、炭素数１〜６の直鎖又は分岐状のアル
コキシカルボニル基、例えばメトキシカルボニル基、エ
トキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプ
ロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブ
トキシカルボニル基、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル基、
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ペンチルオキシカル
ボニル基、イソペンチルオキシカルボニル基、ネオペン
チルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ペンチルオキシカ
ルボニル基、ヘキシルオキシカルボニル基、イソヘキシ
ルオキシカルボニル基等が挙げられる。
されていてもよい低級アルカノイル基としては、炭素数
１〜６の直鎖又は分岐状のアルカノイル基が挙げられ、
例えば、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブ
チリル基、イソブチリル基、バレリル基等が挙げられ
る。Ｒ2におけるシクロアルキル基としては、炭素数４
〜８の環状アルキル基が挙げられ、例えば、シクロブチ
ル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘ
プチル基、シクロオクチル基等が挙げられる。Ｒ4が示
すアリール基としては、フェニル基、ナフチル基等が挙
げられる。更にアリール基は、任意の位置に置換基を有
していてもよく、かかる置換基としては、水酸基、ハロ
ゲン原子（例えばフッ素原子、臭素原子、塩素原子
等）、ニトロ基、カルボキシル基又は低級アルコキシカ
ルボニル基が挙げられる。ここで、低級アルコキシカル
ボニル基として、炭素数１〜６の直鎖又は分岐状のアル
コキシカルボニル基、例えばメトキシカルボニル基、エ
トキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプ
ロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブ
トキシカルボニル基、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル基、
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ペンチルオキシカル
ボニル基、イソペンチルオキシカルボニル基、ネオペン
チルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ペンチルオキシカ
ルボニル基、ヘキシルオキシカルボニル基、イソヘキシ
ルオキシカルボニル基等が挙げられる。
【００１１】また、式（Ｉ）の化合物が塩を形成する場
合における塩としては、例えば、ナトリウム、カリウム
等のアルカリ金属、カルシウム、マグネシウム等のアル
カリ土類金属等の無機塩基との塩、アンモニウム塩、ト
リメチルアミン、ジエチルアミン、アルギニン、リジン
等の有機塩基や塩基性アミノ酸との塩等が挙げられる。
合における塩としては、例えば、ナトリウム、カリウム
等のアルカリ金属、カルシウム、マグネシウム等のアル
カリ土類金属等の無機塩基との塩、アンモニウム塩、ト
リメチルアミン、ジエチルアミン、アルギニン、リジン
等の有機塩基や塩基性アミノ酸との塩等が挙げられる。
【００１２】本発明に従う一般式（Ｉ）のペプチド誘導
体には、少なくとも３個の不斉炭素原子が含まれてお
り、光学異性体やジアステレオマーが存在する。本発明
にはこれらの種々の光学異性体の単離されたものやその
混合物が含まれる。更に一般式（Ｉ）で示される化合物
又はその塩は、溶媒和物又は水和物の形態もとることが
でき、これらも本発明の一部を形成する。
体には、少なくとも３個の不斉炭素原子が含まれてお
り、光学異性体やジアステレオマーが存在する。本発明
にはこれらの種々の光学異性体の単離されたものやその
混合物が含まれる。更に一般式（Ｉ）で示される化合物
又はその塩は、溶媒和物又は水和物の形態もとることが
でき、これらも本発明の一部を形成する。
【００１３】本発明に従う式（Ｉ）のペプチド誘導体又
はその塩は、種々の方法を適用して製造することができ
る。以下にその代表的な製法について例示する。 （第１製法）例えば、下記反応式（Ａ）で示される方法
に従って製造することができる。
はその塩は、種々の方法を適用して製造することができ
る。以下にその代表的な製法について例示する。 （第１製法）例えば、下記反応式（Ａ）で示される方法
に従って製造することができる。
【００１４】
【化３】
【００１５】上記方法（Ａ）では、まず式（II）で示さ
れるカルボン酸と、式（III)で示される所望によりアミ
ノ基を保護基で保護したアミンとを、アミド化反応によ
りアミド化することにより、式（Ｉ）で示される本発明
のペプチド誘導体を製造することができる。ここで、カ
ルボン酸の代わりにＮ−ヒドロキシルアミン系活性エス
テルを用いてもよい。また、Ｎ−ニトロフェノール等の
フェノール系、Ｎーヒドロスクシンイミド、１ーヒドロ
キシベンゾトリアゾール等のＮ−ヒドロキシルアミン系
の化合物と反応させて得られる活性エステル；炭酸モノ
アルキルエステル、又は有機酸と反応させて得られる混
合酸無水物や塩化ジフェニルホスホリル、Ｎーメチルモ
ルホリンとを反応させて得られるリン酸系混合酸無水
物；酸ヒドラジドと亜硝酸（酸と亜硝酸アルキルなど）
と反応させて得られる酸アジド；酸クロライド、酸ブロ
マイド等の酸ハライド；対称型酸無水物、等のＣ端活性
体を用いるＣ端活性化法を適用して製造できる。
れるカルボン酸と、式（III)で示される所望によりアミ
ノ基を保護基で保護したアミンとを、アミド化反応によ
りアミド化することにより、式（Ｉ）で示される本発明
のペプチド誘導体を製造することができる。ここで、カ
ルボン酸の代わりにＮ−ヒドロキシルアミン系活性エス
テルを用いてもよい。また、Ｎ−ニトロフェノール等の
フェノール系、Ｎーヒドロスクシンイミド、１ーヒドロ
キシベンゾトリアゾール等のＮ−ヒドロキシルアミン系
の化合物と反応させて得られる活性エステル；炭酸モノ
アルキルエステル、又は有機酸と反応させて得られる混
合酸無水物や塩化ジフェニルホスホリル、Ｎーメチルモ
ルホリンとを反応させて得られるリン酸系混合酸無水
物；酸ヒドラジドと亜硝酸（酸と亜硝酸アルキルなど）
と反応させて得られる酸アジド；酸クロライド、酸ブロ
マイド等の酸ハライド；対称型酸無水物、等のＣ端活性
体を用いるＣ端活性化法を適用して製造できる。
【００１６】また、縮合剤の存在下で反応させるカップ
リング法を適用してもよく、この場合のカップリング試
薬としては、Ｎ，Ｎージシクロヘキシルカルボジイミ
ド、カルボニルジイミダゾール、ジフェニルホスホリル
アジド（ＤＰＰＡ）やジエチルホスホリルシアニド等が
好適である。反応は、通常溶媒中冷却下乃至室温下に行
われる。用いられる溶媒は、反応に関与しない有機溶
媒、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミ
ド、ジオキサン、テトラヒドロフラン、エーテル、ジク
ロルエタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジメトキシメ
タン、ジメトキシエタン、酢酸エチル、ベンゼン、アセ
トニトリル、ジメチルスルホキシド等やこれらの混合溶
媒などが挙げられるが、これらの有機溶媒は適用される
方法に応じて適宜選択される。また、Ｃ端活性体の種類
によっては、無水の条件下に実施しなければならない場
合がある。また、適用される方法によっては、Ｎ−メチ
ルモルホリン、トリエチルアミン、トリメチルアミン等
の塩基の存在下に反応させるのが反応を円滑に進行させ
る上で好ましい場合がある。
リング法を適用してもよく、この場合のカップリング試
薬としては、Ｎ，Ｎージシクロヘキシルカルボジイミ
ド、カルボニルジイミダゾール、ジフェニルホスホリル
アジド（ＤＰＰＡ）やジエチルホスホリルシアニド等が
好適である。反応は、通常溶媒中冷却下乃至室温下に行
われる。用いられる溶媒は、反応に関与しない有機溶
媒、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミ
ド、ジオキサン、テトラヒドロフラン、エーテル、ジク
ロルエタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジメトキシメ
タン、ジメトキシエタン、酢酸エチル、ベンゼン、アセ
トニトリル、ジメチルスルホキシド等やこれらの混合溶
媒などが挙げられるが、これらの有機溶媒は適用される
方法に応じて適宜選択される。また、Ｃ端活性体の種類
によっては、無水の条件下に実施しなければならない場
合がある。また、適用される方法によっては、Ｎ−メチ
ルモルホリン、トリエチルアミン、トリメチルアミン等
の塩基の存在下に反応させるのが反応を円滑に進行させ
る上で好ましい場合がある。
【００１７】（第２製法）更に、式（Ｉ）の化合物にお
いて、ｍが０を表し、且つＲ4の示すアリール基が、ペ
プチド結合のオルト位にカルボキシル基を有する場合に
は、下記反応式（Ｂ）で示される方法に従って製造する
ことができる。
いて、ｍが０を表し、且つＲ4の示すアリール基が、ペ
プチド結合のオルト位にカルボキシル基を有する場合に
は、下記反応式（Ｂ）で示される方法に従って製造する
ことができる。
【００１８】
【化４】
【００１９】上記方法（Ｂ）では、まず式（IV）で示さ
れる酸無水物と、式（III)で示される所望によりアミノ
基を保護基で保護したアミンとを、式（III)の保護基を
塩酸、硫酸等の酸で脱保護した後、ジメチルアミン、ト
リメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピロリ
ン、ルチジン等の塩基下で反応させて、式（Ｉ）の化合
物を製造することができる。
れる酸無水物と、式（III)で示される所望によりアミノ
基を保護基で保護したアミンとを、式（III)の保護基を
塩酸、硫酸等の酸で脱保護した後、ジメチルアミン、ト
リメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピロリ
ン、ルチジン等の塩基下で反応させて、式（Ｉ）の化合
物を製造することができる。
【００２０】上記各反応式において、［Ｐ］は保護基を
表す。ここで保護基としては、ペプチド合成の分野で通
常保護基として用いられるエステル残基がよく、具体的
には、例えば、カルボキシル基の保護基としては、ベン
ジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ｐ−メトキシベンジル
基、ジフェニルメチル基、ベンズヒドリル基等の置換ベ
ンジル基類、ｔｅｒｔ−ブチル基、メチル基、エチル基
等の低級アルキル基類、フェナシル基、４ーピコリル
基、ジクロロヘキシル基等が挙げられ、アミノ基の保護
基としては、ベンジルオキシカルボニル基、ｐ−メトキ
シベンジルオキシカルボニル基、ｐ−クロロベンジルオ
キシカルボニル基、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル基等が挙げられる。
表す。ここで保護基としては、ペプチド合成の分野で通
常保護基として用いられるエステル残基がよく、具体的
には、例えば、カルボキシル基の保護基としては、ベン
ジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ｐ−メトキシベンジル
基、ジフェニルメチル基、ベンズヒドリル基等の置換ベ
ンジル基類、ｔｅｒｔ−ブチル基、メチル基、エチル基
等の低級アルキル基類、フェナシル基、４ーピコリル
基、ジクロロヘキシル基等が挙げられ、アミノ基の保護
基としては、ベンジルオキシカルボニル基、ｐ−メトキ
シベンジルオキシカルボニル基、ｐ−クロロベンジルオ
キシカルボニル基、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル基等が挙げられる。
【００２１】本発明では、式（Ｉ）の化合物がエステル
残基を有する場合には、好ましくは、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウムもしくはこれらのアルコラート、又
は炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ条件下で
加水分解することにより得ることができる。このように
して製造された本発明に従う化合物は、遊離のまま又は
その塩として単離され、精製される。単離、精製は、抽
出、結晶化、再結晶、各種クロマトグラフィー等の通常
の化学操作を適宜適用して行われる。
残基を有する場合には、好ましくは、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウムもしくはこれらのアルコラート、又
は炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ条件下で
加水分解することにより得ることができる。このように
して製造された本発明に従う化合物は、遊離のまま又は
その塩として単離され、精製される。単離、精製は、抽
出、結晶化、再結晶、各種クロマトグラフィー等の通常
の化学操作を適宜適用して行われる。
【００２２】また、ラセミ化合物は適当な原料化合物を
用いることにより、あるいは一般的なラセミ分割法（例
えば、一般的な光学活性酸（酒石酸等）とのジアステレ
オマー塩に導き、光学分割する方法等）により立体化学
的に純粋な異性体に導くことができる。また、ジアステ
レオマー混合物は常法、例えば分別結晶化又はクロマト
グラフィー等により分離できる。
用いることにより、あるいは一般的なラセミ分割法（例
えば、一般的な光学活性酸（酒石酸等）とのジアステレ
オマー塩に導き、光学分割する方法等）により立体化学
的に純粋な異性体に導くことができる。また、ジアステ
レオマー混合物は常法、例えば分別結晶化又はクロマト
グラフィー等により分離できる。
【００２３】
【実施例】以下本発明を実施例により例証する。 実施例１ イソプロピル （２Ｒ，３Ｓ）−３［（Ｎ（．ａｌｐｈ
ａ．）−ブチルオキシカルボニル−Ｌーノルロシルノ）
アミノ］−４−シクロヘキシル−２−ハイドロキシブチ
レート１．５ｇに４Ｎ塩酸ー１，４ージオキサン溶液２
０ｍｌを加え室温で３０分間攪拌した。反応液を減圧留
去した後、ジクロロメタン３０ｍｌ、トリエチルアミン
３６５ｍｇ及びフタル酸無水物５３５ｍｇを加え室温で
１３時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え０．２Ｎ
塩酸水溶液と飽和食塩水で洗い無水硫酸ナトリウムで乾
燥した後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラム
クロマトで精製した。クロロホルム−メタノール（９
８：２）で溶出される画分より下記構造のイソプロピル
（３Ｓ）−３−［［（２Ｓ）−２−［（ｏ−カルボオ
キシベンゾイル）アミノ］ヘキサノイル］アミノ］−４
−シクロヘキサノイル−２−ハイドロキシブチレート
１．２９ｇを得た。
ａ．）−ブチルオキシカルボニル−Ｌーノルロシルノ）
アミノ］−４−シクロヘキシル−２−ハイドロキシブチ
レート１．５ｇに４Ｎ塩酸ー１，４ージオキサン溶液２
０ｍｌを加え室温で３０分間攪拌した。反応液を減圧留
去した後、ジクロロメタン３０ｍｌ、トリエチルアミン
３６５ｍｇ及びフタル酸無水物５３５ｍｇを加え室温で
１３時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え０．２Ｎ
塩酸水溶液と飽和食塩水で洗い無水硫酸ナトリウムで乾
燥した後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラム
クロマトで精製した。クロロホルム−メタノール（９
８：２）で溶出される画分より下記構造のイソプロピル
（３Ｓ）−３−［［（２Ｓ）−２−［（ｏ−カルボオ
キシベンゾイル）アミノ］ヘキサノイル］アミノ］−４
−シクロヘキサノイル−２−ハイドロキシブチレート
１．２９ｇを得た。
【００２４】
【化５】
【００２５】理化学的性状 質量分析値（ｍ／ｚ）：５０１（Ｍ＋１）+ 、５２７
（Ｍ＋Ｎａ）+ 、５４３（Ｍ＋Ｋ）+ 核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤ3 ＯＤ Ｔ
ＭＳ内部標準） δ：０．０８〜１．７５（２６Ｈ，ｍ）、１．９０（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ）、２．０〜２．１（１Ｈ，
ｍ）、４．３４（１Ｈ，ｍ，２．４Ｈｚ）、４．４４
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８，８．４Ｈｚ）、４．６〜
４．６５（１Ｈ，ｍ）、５．０２（１Ｈ，ｓｅｐｔｅ
ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）、７．２５〜７．３５（１Ｈ，
ｍ）、７．４５〜７．５５（２Ｈ，ｍ）、７．９０（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）
（Ｍ＋Ｎａ）+ 、５４３（Ｍ＋Ｋ）+ 核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤ3 ＯＤ Ｔ
ＭＳ内部標準） δ：０．０８〜１．７５（２６Ｈ，ｍ）、１．９０（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ）、２．０〜２．１（１Ｈ，
ｍ）、４．３４（１Ｈ，ｍ，２．４Ｈｚ）、４．４４
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８，８．４Ｈｚ）、４．６〜
４．６５（１Ｈ，ｍ）、５．０２（１Ｈ，ｓｅｐｔｅ
ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）、７．２５〜７．３５（１Ｈ，
ｍ）、７．４５〜７．５５（２Ｈ，ｍ）、７．９０（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）
【００２６】実施例２ 原料化合物として、イソプロピル （２Ｒ，３Ｓ）−３
ー［（Ｎ（．ａｌｐｈａ．）−ｔ−ブチルオキシカルボ
ニル−Ｌ−ノルロイシルアミノ］−４−シクロヘキシル
−２−ハイドロキシブチレートと２，３ーナフタレンジ
カルボン酸無水物を用いた他は、実施例１と同様にし
て、下記構造のイソプロピル （３Ｓ）−３−［［（２
Ｓ）−２−［（３−カルボキシ−２−ナフトイル）アミ
ノ］ヘキサノイル］アミノ］−４−シクロヘキシル−２
−ハイドロキシブチレートを得た。
ー［（Ｎ（．ａｌｐｈａ．）−ｔ−ブチルオキシカルボ
ニル−Ｌ−ノルロイシルアミノ］−４−シクロヘキシル
−２−ハイドロキシブチレートと２，３ーナフタレンジ
カルボン酸無水物を用いた他は、実施例１と同様にし
て、下記構造のイソプロピル （３Ｓ）−３−［［（２
Ｓ）−２−［（３−カルボキシ−２−ナフトイル）アミ
ノ］ヘキサノイル］アミノ］−４−シクロヘキシル−２
−ハイドロキシブチレートを得た。
【００２７】
【化６】
【００２８】理化学的性状 質量分析値（ｍ／ｚ）：５７７（Ｍ＋Ｎａ）+ 、５９３
（Ｍ＋Ｋ）+ 核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤ3 ＯＤ，Ｔ
ＭＳ内部標準） δ：０．８〜１．７５（２６Ｈ，ｍ）、１．９０（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ）、２．０５〜２．１５（１
Ｈ，ｍ）、４．３５〜４．４（１Ｈ，ｍ）、４．５０
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．０，６．０Ｈｚ）、４．５５〜
４．６５（１Ｈ，ｍ）、５．０２（１Ｈ，ｓｅｐｔｅ
ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、７．５５〜７．６５（２Ｈ，
ｍ）、７．８１（１Ｈ，ｓ）、７．９〜８．０（２Ｈ，
ｍ）、８．４２（１Ｈ，ｓ）
（Ｍ＋Ｋ）+ 核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤ3 ＯＤ，Ｔ
ＭＳ内部標準） δ：０．８〜１．７５（２６Ｈ，ｍ）、１．９０（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ）、２．０５〜２．１５（１
Ｈ，ｍ）、４．３５〜４．４（１Ｈ，ｍ）、４．５０
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．０，６．０Ｈｚ）、４．５５〜
４．６５（１Ｈ，ｍ）、５．０２（１Ｈ，ｓｅｐｔｅ
ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、７．５５〜７．６５（２Ｈ，
ｍ）、７．８１（１Ｈ，ｓ）、７．９〜８．０（２Ｈ，
ｍ）、８．４２（１Ｈ，ｓ）
【００２９】実施例３ イソプロピル （２Ｒ，３Ｓ）−３−［（Ｎ（．ａｌｐ
ｈａ．）−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−ノルロイ
シル）アミノ］−４−ヘクロキシル−２−ハイドロキシ
ルブチレート１２９ｍｇに４Ｎ塩酸ー１，４ージオキサ
ン溶液３ｍｌを加え、室温で３０分間攪拌した。反応液
を減圧留去した後、ジクロロメタン３ｍｌ、安息香酸３
８ｍｇ、１ーエチルー３−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）−カルボジイミド塩酸塩５３ｍｇ、１ーヒドロキシ
ベンゾトリアゾール４６ｍｇ及びトリエチルアミン３４
ｍｇを加え、室温で１３時間攪拌した。反応液に酢酸エ
チルを加え１０％クエン酸水溶液、水、飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液及び飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をジエチル
エーテルより再結晶して下記構造のイソプロピル （２
Ｒ，３Ｓ）−３−［Ｎ（．ａｌｐｈａ．）−ベンゾイル
−Ｌ−ノルロイシルアミノ］−４−シクロヘキシル−２
−ハイドロキシブチレート５２ｍｇを得た。
ｈａ．）−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−ノルロイ
シル）アミノ］−４−ヘクロキシル−２−ハイドロキシ
ルブチレート１２９ｍｇに４Ｎ塩酸ー１，４ージオキサ
ン溶液３ｍｌを加え、室温で３０分間攪拌した。反応液
を減圧留去した後、ジクロロメタン３ｍｌ、安息香酸３
８ｍｇ、１ーエチルー３−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）−カルボジイミド塩酸塩５３ｍｇ、１ーヒドロキシ
ベンゾトリアゾール４６ｍｇ及びトリエチルアミン３４
ｍｇを加え、室温で１３時間攪拌した。反応液に酢酸エ
チルを加え１０％クエン酸水溶液、水、飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液及び飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をジエチル
エーテルより再結晶して下記構造のイソプロピル （２
Ｒ，３Ｓ）−３−［Ｎ（．ａｌｐｈａ．）−ベンゾイル
−Ｌ−ノルロイシルアミノ］−４−シクロヘキシル−２
−ハイドロキシブチレート５２ｍｇを得た。
【００３０】
【化７】
【００３１】理化学的性状 質量分析値（ｍ／ｚ）：４６１（Ｍ＋Ｉ）+ 、４８３
（Ｍ＋Ｎａ）+ 、４９９（Ｍ＋Ｋ）+ 核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ，Ｔ
ＭＳ内部標準） δ：０．８〜１．９５（２８Ｈ，ｍ）、３．３１（１
Ｈ，ｓ）、４．１１（１Ｈ，ｓ）、４．４５〜４．６
（２Ｈ，ｍ）、５．０６（１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝
６．４Ｈｚ）、６．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈ
ｚ）、６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．４
〜７．５５（３Ｈ，ｍ）、７．７９（２Ｈ，ｄ，７．２
Ｈｚ）
（Ｍ＋Ｎａ）+ 、４９９（Ｍ＋Ｋ）+ 核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ，Ｔ
ＭＳ内部標準） δ：０．８〜１．９５（２８Ｈ，ｍ）、３．３１（１
Ｈ，ｓ）、４．１１（１Ｈ，ｓ）、４．４５〜４．６
（２Ｈ，ｍ）、５．０６（１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝
６．４Ｈｚ）、６．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈ
ｚ）、６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．４
〜７．５５（３Ｈ，ｍ）、７．７９（２Ｈ，ｄ，７．２
Ｈｚ）
【００３２】実施例４〜１７ 以下に示す各原料化合物を用いた他は、実施例３と同様
にして、以下の実施例４〜１７の各化合物を得た。
にして、以下の実施例４〜１７の各化合物を得た。
【００３３】（実施例４） イソプロピル （２Ｒ，３Ｓ）−４−シクロヘキシル−
２−ハイドロキシ−３−［Ｎ（．ａｌｐｈａ．）−（３
−フェニルプロピオニル）−Ｌ−ノルロイシルアミノ］
ブチレート
２−ハイドロキシ−３−［Ｎ（．ａｌｐｈａ．）−（３
−フェニルプロピオニル）−Ｌ−ノルロイシルアミノ］
ブチレート
【００３４】
【化８】
【００３５】原料化合物：イソプロピル （２Ｒ，３
Ｓ）−３−［Ｎ（．ａｌｐｈａ．）−ｔ−ブチルオキシ
カルボニル−Ｌ−ノルロイシアミノ］−４−シクロヘキ
シル−２−ハイドロキシブチレートと３ーフェニルプロ
ピオン酸 理化学的性状 質量分析値（ｍ／ｚ）：４８９（Ｍ＋Ｈ）+ 核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ
6 ，ＴＭＳ内部標準） δ：０．７〜１．８（２８Ｈ．ｍ）、２．３〜２．５
（２Ｈ，ｍ）、２．７５〜２．８５（２Ｈ，ｍ）、３．
９７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．８，６．０Ｈｚ）、４．１
５〜４．２５（２Ｈ，ｍ）、４．８３（１Ｈ，ｓｅｐｔ
ｅｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、５．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
６．０Ｈｚ）、７．１５〜７．３（５Ｈ，ｍ）、７．４
０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）、７．９２（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）
Ｓ）−３−［Ｎ（．ａｌｐｈａ．）−ｔ−ブチルオキシ
カルボニル−Ｌ−ノルロイシアミノ］−４−シクロヘキ
シル−２−ハイドロキシブチレートと３ーフェニルプロ
ピオン酸 理化学的性状 質量分析値（ｍ／ｚ）：４８９（Ｍ＋Ｈ）+ 核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ
6 ，ＴＭＳ内部標準） δ：０．７〜１．８（２８Ｈ．ｍ）、２．３〜２．５
（２Ｈ，ｍ）、２．７５〜２．８５（２Ｈ，ｍ）、３．
９７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．８，６．０Ｈｚ）、４．１
５〜４．２５（２Ｈ，ｍ）、４．８３（１Ｈ，ｓｅｐｔ
ｅｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、５．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
６．０Ｈｚ）、７．１５〜７．３（５Ｈ，ｍ）、７．４
０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）、７．９２（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）
【００３６】（実施例５） イソプロプル （２Ｒ，３Ｓ）−４−シクロヘキシル−
２−ハイドロキシ−３−［Ｎ（．ａｌｐｈａ．）−（ｏ
−メトキシカルボニルベンゾイル）−Ｌ−ノルロイシル
アミノ］ブチレート
２−ハイドロキシ−３−［Ｎ（．ａｌｐｈａ．）−（ｏ
−メトキシカルボニルベンゾイル）−Ｌ−ノルロイシル
アミノ］ブチレート
【００３７】
【化９】
【００３８】原料化合物：イソプロピル （２Ｒ，３
Ｓ）−３−［（Ｎ（．ａｌｐｈａ．）−ｔ−ブチルオキ
シカルボニル−Ｌ−ノルロイシル）アミノ］−４−シク
ロヘキシル−２−ハイドロキシブチレートとフタル酸モ
ノメチル 理化学的性状 質量分析値（ｍ／ｚ）：５１９（Ｍ＋Ｈ+ ）、５４１
（Ｍ＋Ｎａ+ ）、５５７（Ｍ＋Ｋ+ ） 核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ，Ｔ
ＭＳ内部標準） δ：０．８５〜１．７５（２６Ｈ，ｍ）、１．８６（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ）、１．９〜２．０５（１
Ｈ，ｍ）、３，６５（１Ｈ，ｂｓ）、３．９２（３Ｈ，
ｓ）、４．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、４．４
５〜４．５５（２Ｈ，ｍ）、５．０６（１Ｈ，ｓｅｐｔ
ｅｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、６．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
７．２Ｈｚ）、６．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ）、
７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、７．４７〜
７．５１（１Ｈ，ｍ）、７．５４〜７．５９（１Ｈ．
ｍ）、７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）
Ｓ）−３−［（Ｎ（．ａｌｐｈａ．）−ｔ−ブチルオキ
シカルボニル−Ｌ−ノルロイシル）アミノ］−４−シク
ロヘキシル−２−ハイドロキシブチレートとフタル酸モ
ノメチル 理化学的性状 質量分析値（ｍ／ｚ）：５１９（Ｍ＋Ｈ+ ）、５４１
（Ｍ＋Ｎａ+ ）、５５７（Ｍ＋Ｋ+ ） 核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ，Ｔ
ＭＳ内部標準） δ：０．８５〜１．７５（２６Ｈ，ｍ）、１．８６（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ）、１．９〜２．０５（１
Ｈ，ｍ）、３，６５（１Ｈ，ｂｓ）、３．９２（３Ｈ，
ｓ）、４．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、４．４
５〜４．５５（２Ｈ，ｍ）、５．０６（１Ｈ，ｓｅｐｔ
ｅｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、６．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
７．２Ｈｚ）、６．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ）、
７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、７．４７〜
７．５１（１Ｈ，ｍ）、７．５４〜７．５９（１Ｈ．
ｍ）、７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）
【００３９】（実施例６） イソプロピル （２Ｒ，３Ｓ）−４−シクロヘキシル−
２−ハイドロキシ−３−［Ｎ（．ａｌｐｈａ．）−（ｍ
−メトキシカルボニルベンゾイル）−Ｌ−ノルロイシル
アミノ］ブチレート
２−ハイドロキシ−３−［Ｎ（．ａｌｐｈａ．）−（ｍ
−メトキシカルボニルベンゾイル）−Ｌ−ノルロイシル
アミノ］ブチレート
【００４０】
【化１０】
【００４１】原料化合物：イソプロピル （２Ｒ，３
Ｓ）−３−［（Ｎ（．ａｌｐｈａ．）−ｔ−ブチルオキ
シカルボニル−Ｌ−ノルロイシル）アミノ］−４−シク
ロヘキシル−２−ハイドロキシブチレートとイソフタル
酸モノメチル 理化学的性状 質量分析値（ｍ／ｚ）：５１９（Ｍ＋Ｈ+ ）、５４１
（Ｍ＋Ｎａ+ ） 核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ，Ｔ
ＭＳ内部標準） δ：０．７５〜１．９５（２８Ｈ，ｍ）、３．４（１
Ｈ，ｂｓ）、３．９５（３Ｈ，ｓ）、４．１２（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）、４．４５〜４．６５（２Ｈ，
ｍ）、５．０６（１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．４Ｈ
ｚ）、６．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）、６．９
３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．５３（１Ｈ，
ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ）、８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈ
ｚ）、８．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、８．４
２（１Ｈ，ｓ）
Ｓ）−３−［（Ｎ（．ａｌｐｈａ．）−ｔ−ブチルオキ
シカルボニル−Ｌ−ノルロイシル）アミノ］−４−シク
ロヘキシル−２−ハイドロキシブチレートとイソフタル
酸モノメチル 理化学的性状 質量分析値（ｍ／ｚ）：５１９（Ｍ＋Ｈ+ ）、５４１
（Ｍ＋Ｎａ+ ） 核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ，Ｔ
ＭＳ内部標準） δ：０．７５〜１．９５（２８Ｈ，ｍ）、３．４（１
Ｈ，ｂｓ）、３．９５（３Ｈ，ｓ）、４．１２（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）、４．４５〜４．６５（２Ｈ，
ｍ）、５．０６（１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．４Ｈ
ｚ）、６．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）、６．９
３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．５３（１Ｈ，
ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ）、８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈ
ｚ）、８．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、８．４
２（１Ｈ，ｓ）
【００４２】（実施例７） イソプロピル （２Ｒ，３Ｓ）−４−シクロヘキシル−
２−ハイドロキシ−３−［Ｎ（．ａｌｐｈａ．）−（ｐ
−メトキシカルボニルベンゾイル）−Ｌ−ノルロイシル
アミノ］ブチレート
２−ハイドロキシ−３−［Ｎ（．ａｌｐｈａ．）−（ｐ
−メトキシカルボニルベンゾイル）−Ｌ−ノルロイシル
アミノ］ブチレート
【００４３】
【化１１】
【００４４】原料化合物：イソプロピル （２Ｒ，３
Ｓ）−３−［（Ｎ（．ａｌｐｈａ．）−ｔ−ブチルオキ
シカルボニル−Ｌ−ノルロイシル）アミノ］−４−シク
ロヘキシル−２−ハイドロキシブチレートとテレフタル
酸モノメチル 理化学的性状 質量分析値（ｍ／ｚ）：５１９（Ｍ＋Ｈ+ ），５４１
（Ｍ＋Ｎａ+ ） 核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ：Ｔ
ＭＳ内部標準） δ：０．７５〜１．９５（２８Ｈ，ｍ）、３．９５（３
Ｈ，ｓ）、４．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）、４．４
５〜４．６５（２Ｈ，ｍ）、５．０５（１Ｈ，ｓｅｐｔ
ｅｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、６．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
９．２Ｈｚ）、６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈ
ｚ）、７．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、８．０
９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）
Ｓ）−３−［（Ｎ（．ａｌｐｈａ．）−ｔ−ブチルオキ
シカルボニル−Ｌ−ノルロイシル）アミノ］−４−シク
ロヘキシル−２−ハイドロキシブチレートとテレフタル
酸モノメチル 理化学的性状 質量分析値（ｍ／ｚ）：５１９（Ｍ＋Ｈ+ ），５４１
（Ｍ＋Ｎａ+ ） 核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ：Ｔ
ＭＳ内部標準） δ：０．７５〜１．９５（２８Ｈ，ｍ）、３．９５（３
Ｈ，ｓ）、４．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）、４．４
５〜４．６５（２Ｈ，ｍ）、５．０５（１Ｈ，ｓｅｐｔ
ｅｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、６．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
９．２Ｈｚ）、６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈ
ｚ）、７．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、８．０
９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）
【００４５】（実施例８） イソプロピル （２Ｒ，３Ｓ）−２−ハイドロキシ−３
−［Ｎ（．ａｌｐｈａ．）−（２−メトキシカルボニル
ベンゾイル）−Ｌ−ノルロイシルアミノ−５−メチルヘ
キサノエート
−［Ｎ（．ａｌｐｈａ．）−（２−メトキシカルボニル
ベンゾイル）−Ｌ−ノルロイシルアミノ−５−メチルヘ
キサノエート
【００４６】
【化１２】
【００４７】原料化合物：イソプロピル （２Ｒ，３
Ｓ）−３−［（Ｎ（．ａｌｐｈａ．）−ｔ−ブチルオキ
シカルボニル−Ｌ−ノルロイシル）アミノ］−２−ハイ
ドロキシ−５−メチルヘキサノエートとフタル酸モノメ
チル 理化学的性状 質量分析値（ｍ／ｚ）：４７９（Ｍ＋Ｈ+ ） 核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ，Ｔ
ＭＳ内部標準） δ：０．８５〜１．０（９Ｈ，ｍ）、１．２５〜１．５
（１０Ｈ，ｍ）、１．５５〜１．７５（４Ｈ，ｍ）、
１．９〜２．０５（１Ｈ，ｍ）、３．６５（１Ｈ，ｂ
ｓ）、３．９２（３Ｈ，ｓ）、４．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝２．０Ｈｚ）、４．４５〜４．５５（２Ｈ，ｍ）、
５．０６（１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、
６．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、６．６９（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）、７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
７．２Ｈｚ）、７．４９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈ
ｚ）、７．５７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．９
３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）
Ｓ）−３−［（Ｎ（．ａｌｐｈａ．）−ｔ−ブチルオキ
シカルボニル−Ｌ−ノルロイシル）アミノ］−２−ハイ
ドロキシ−５−メチルヘキサノエートとフタル酸モノメ
チル 理化学的性状 質量分析値（ｍ／ｚ）：４７９（Ｍ＋Ｈ+ ） 核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ，Ｔ
ＭＳ内部標準） δ：０．８５〜１．０（９Ｈ，ｍ）、１．２５〜１．５
（１０Ｈ，ｍ）、１．５５〜１．７５（４Ｈ，ｍ）、
１．９〜２．０５（１Ｈ，ｍ）、３．６５（１Ｈ，ｂ
ｓ）、３．９２（３Ｈ，ｓ）、４．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝２．０Ｈｚ）、４．４５〜４．５５（２Ｈ，ｍ）、
５．０６（１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、
６．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、６．６９（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）、７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
７．２Ｈｚ）、７．４９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈ
ｚ）、７．５７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．９
３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）
【００４８】（実施例９） イソプロピル （２Ｒ，３Ｓ）−３−［Ｎ（．ａｌｐｈ
ａ．）−（２−ブロモベンゾイル）−Ｌ−ノルロイシル
アミノ］−４−シクロヘキシル−２−ハイドロキシブチ
レート
ａ．）−（２−ブロモベンゾイル）−Ｌ−ノルロイシル
アミノ］−４−シクロヘキシル−２−ハイドロキシブチ
レート
【００４９】
【化１３】
【００５０】原料化合物：イソプロピル （２Ｒ，３
Ｓ）−３−［（Ｎ（．ａｌｐｈａ．）−ｔ−ブチルオキ
シカルボニル−Ｌ−ノルロイシル）アミノ］−４−シク
ロヘキシル−２−ハイドロキシブチレートと２ーブロモ
安息香酸 理化学的性状 質量分析値（ｍ／ｚ）：５３９、５４１（Ｍ＋Ｈ）+ 、
５６１、５６３（Ｍ＋Ｎａ）+ 核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ，Ｔ
ＭＳ内部標準） δ：０．８〜１．９５（２８Ｈ，ｍ）、４．１１（１
Ｈ，ｓ）、４．４５〜４．５５（２Ｈ，ｍ）、５．０６
（１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、６．１８
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ）、６．５６（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．２５〜７．３（１Ｈ，ｍ）、
７．３６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．５２（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
７．６Ｈｚ）
Ｓ）−３−［（Ｎ（．ａｌｐｈａ．）−ｔ−ブチルオキ
シカルボニル−Ｌ−ノルロイシル）アミノ］−４−シク
ロヘキシル−２−ハイドロキシブチレートと２ーブロモ
安息香酸 理化学的性状 質量分析値（ｍ／ｚ）：５３９、５４１（Ｍ＋Ｈ）+ 、
５６１、５６３（Ｍ＋Ｎａ）+ 核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ，Ｔ
ＭＳ内部標準） δ：０．８〜１．９５（２８Ｈ，ｍ）、４．１１（１
Ｈ，ｓ）、４．４５〜４．５５（２Ｈ，ｍ）、５．０６
（１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、６．１８
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ）、６．５６（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．２５〜７．３（１Ｈ，ｍ）、
７．３６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．５２（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
７．６Ｈｚ）
【００５１】（実施例１０） イソプロピル （２Ｒ，３Ｓ）−４−シクロヘキシル−
２−ハイドロキシ−３−［Ｎ（．ａｌｐｈａ．）−（２
−ニトロベンゾイル）−Ｌ−ノルロイシルアミノ］ブチ
レート
２−ハイドロキシ−３−［Ｎ（．ａｌｐｈａ．）−（２
−ニトロベンゾイル）−Ｌ−ノルロイシルアミノ］ブチ
レート
【００５２】
【化１４】
【００５３】原料化合物：イソプロピル （２Ｒ，３
Ｓ）−３−［（Ｎ（．ａｌｐｈａ．）−ｔ−ブチルオキ
シカルボニル−Ｌ−ノルロイシル）アミノ］−４−シク
ロヘキシル−２−ハイドロキシブチレートと２−ニトロ
安息香酸 理化学的性状 質量分析値（ｍ／ｚ）：５０６（Ｍ＋Ｈ）+ 、５２８
（Ｍ＋Ｎａ）+ 核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3 ，Ｔ
ＭＳ内部標準） δ：０．８〜１．９５（２８Ｈ，ｍ）、２．５７（Ｉ
Ｈ，ｂｓ）、４．１２（１Ｈ，ｓ）、４．４５〜４．６
（２Ｈ，ｍ）、５．０５（１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝
６．４Ｈｚ）、６．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈ
ｚ）、６．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．５
２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．５８（１Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．６７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．
２Ｈｚ）、８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）
Ｓ）−３−［（Ｎ（．ａｌｐｈａ．）−ｔ−ブチルオキ
シカルボニル−Ｌ−ノルロイシル）アミノ］−４−シク
ロヘキシル−２−ハイドロキシブチレートと２−ニトロ
安息香酸 理化学的性状 質量分析値（ｍ／ｚ）：５０６（Ｍ＋Ｈ）+ 、５２８
（Ｍ＋Ｎａ）+ 核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3 ，Ｔ
ＭＳ内部標準） δ：０．８〜１．９５（２８Ｈ，ｍ）、２．５７（Ｉ
Ｈ，ｂｓ）、４．１２（１Ｈ，ｓ）、４．４５〜４．６
（２Ｈ，ｍ）、５．０５（１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝
６．４Ｈｚ）、６．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈ
ｚ）、６．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．５
２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．５８（１Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．６７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．
２Ｈｚ）、８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）
【００５４】（実施例１１） イソプロピル （２Ｒ，３Ｓ）−４−シクロヘキシル−
２−ハイドロキシ−３−［Ｎ（．ａｌｐｈａ．）ー（２
ーハイドキシベンゾイル）−Ｌ−ノルロイシルアミノ］
ブチレート
２−ハイドロキシ−３−［Ｎ（．ａｌｐｈａ．）ー（２
ーハイドキシベンゾイル）−Ｌ−ノルロイシルアミノ］
ブチレート
【００５５】
【化１５】
【００５６】原料化合物：イソプロピル （２Ｒ，３
Ｓ）−３−［（Ｎ（．ａｌｐｈａ．）−ｔ−ブチルオキ
シカルボニル−Ｌ−ノルロイシル）アミノ］−４−シク
ロヘキシル−２−ハイドロキシブチレートと２−ハイド
ロキシ安息香酸 理化学的性状 質量分析値（ｍ／ｚ）：４７７（Ｍ＋Ｈ）+ 核磁気共鳴スペクトル（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ＴＭ
Ｓ内部標準） δ：０．８〜０．９（２８Ｈ，ｍ）、３．２４（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ）、４．１１（１Ｈ，ｓ）、４．４
５〜４．５５（２Ｈ，ｍ）、５．０６（１Ｈ，ｓｅｐｔ
ｅｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）、６．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
９．８Ｈｚ）、６．８５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈ
ｚ）、６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．０
１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、７．３９（１Ｈ，
ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．
９Ｈｚ）、１２．１１（１Ｈ，ｓ）
Ｓ）−３−［（Ｎ（．ａｌｐｈａ．）−ｔ−ブチルオキ
シカルボニル−Ｌ−ノルロイシル）アミノ］−４−シク
ロヘキシル−２−ハイドロキシブチレートと２−ハイド
ロキシ安息香酸 理化学的性状 質量分析値（ｍ／ｚ）：４７７（Ｍ＋Ｈ）+ 核磁気共鳴スペクトル（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ＴＭ
Ｓ内部標準） δ：０．８〜０．９（２８Ｈ，ｍ）、３．２４（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ）、４．１１（１Ｈ，ｓ）、４．４
５〜４．５５（２Ｈ，ｍ）、５．０６（１Ｈ，ｓｅｐｔ
ｅｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）、６．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
９．８Ｈｚ）、６．８５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈ
ｚ）、６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．０
１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、７．３９（１Ｈ，
ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．
９Ｈｚ）、１２．１１（１Ｈ，ｓ）
【００５７】（実施例１２） イソプロピル （２Ｒ，３Ｓ）−３−［Ｎ（．ａｌｐｈ
ａ．）ー（３−ブロモベンゾイル）−Ｌ−ノルロイシル
アミノ］−４−シクロヘキシル−２−ハイドロキシブチ
レート
ａ．）ー（３−ブロモベンゾイル）−Ｌ−ノルロイシル
アミノ］−４−シクロヘキシル−２−ハイドロキシブチ
レート
【００５８】
【化１６】
【００５９】原料化合物：イソプロピル （２Ｒ，３
Ｓ）−３−［（Ｎ（．ａｌｐｈａ．）−ｔ−ブチルオキ
シカルボニル−Ｌ−ノルロイシル）アミノ］−４−シク
ロヘキシル−２−ハイドロキシブチレートと３ーブロモ
安息香酸 理化学的性状 質量分析値（ｍ／ｚ）：５３９、５４１（Ｍ＋Ｈ）+ 核磁気共鳴スペクトル（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ，Ｔ
ＭＳ内部標準） δ：０．８〜１．９（２８Ｈ，ｍ）、３．３０（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ）、４．１１（１Ｈ，ｓ）、４．４
５〜４．５５（２Ｈ，ｍ）、５．０６（１Ｈ，ｓｅｐｔ
ｅｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）、６．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
９．８Ｈｚ）、６．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈ
ｚ）、７．３１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．６
３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ）、７．７１（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．９４（１Ｈ，ｓ）
Ｓ）−３−［（Ｎ（．ａｌｐｈａ．）−ｔ−ブチルオキ
シカルボニル−Ｌ−ノルロイシル）アミノ］−４−シク
ロヘキシル−２−ハイドロキシブチレートと３ーブロモ
安息香酸 理化学的性状 質量分析値（ｍ／ｚ）：５３９、５４１（Ｍ＋Ｈ）+ 核磁気共鳴スペクトル（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ，Ｔ
ＭＳ内部標準） δ：０．８〜１．９（２８Ｈ，ｍ）、３．３０（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ）、４．１１（１Ｈ，ｓ）、４．４
５〜４．５５（２Ｈ，ｍ）、５．０６（１Ｈ，ｓｅｐｔ
ｅｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）、６．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
９．８Ｈｚ）、６．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈ
ｚ）、７．３１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．６
３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ）、７．７１（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．９４（１Ｈ，ｓ）
【００６０】（実施例１３） イソプロピル （２Ｒ，３Ｓ）−４−シクロヘキシル−
２−ハイドロキシ−３−［Ｎ（．ａｌｐｈａ．）−（２
−ニトロベンゾイル）−Ｌ−ノルロイシルアミノ］ブチ
レート
２−ハイドロキシ−３−［Ｎ（．ａｌｐｈａ．）−（２
−ニトロベンゾイル）−Ｌ−ノルロイシルアミノ］ブチ
レート
【００６１】
【化１７】
【００６２】原料化合物：イソプロピル （２Ｒ，３
Ｓ）−３−［（Ｎ（．ａｌｐｈａ．）−ｔ−ブチルオシ
キカルボニル−Ｌ−ノルロイシルアミノ］−４−シクロ
ヘキシル−２−ハイドロキシブチレートと３ーニトロ安
息香酸 理化学的性状 質量分析値（ｍ／ｚ）：５０６（Ｍ＋Ｈ）+ 、５２８
（Ｍ＋Ｎａ）+ 核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ，Ｔ
ＭＳ内部標準） δ：０．８〜２．０５（２８Ｈ，ｍ）、３．４８（１
Ｈ，ｂｓ）、４．１４（１Ｈ，ｓ）、４．４８（１Ｈ，
ｄｄ，Ｊ＝６．８，１６Ｈｚ）、４．６３（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝６，８，１４Ｈｚ）、５．０６（１Ｈ，ｓｅｐ
ｔｅｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、６．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
９．６Ｈｚ）、７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈ
ｚ）、７．６４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、８．１
６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、８．３６（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、８．６５（１Ｈ，ｓ）
Ｓ）−３−［（Ｎ（．ａｌｐｈａ．）−ｔ−ブチルオシ
キカルボニル−Ｌ−ノルロイシルアミノ］−４−シクロ
ヘキシル−２−ハイドロキシブチレートと３ーニトロ安
息香酸 理化学的性状 質量分析値（ｍ／ｚ）：５０６（Ｍ＋Ｈ）+ 、５２８
（Ｍ＋Ｎａ）+ 核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ，Ｔ
ＭＳ内部標準） δ：０．８〜２．０５（２８Ｈ，ｍ）、３．４８（１
Ｈ，ｂｓ）、４．１４（１Ｈ，ｓ）、４．４８（１Ｈ，
ｄｄ，Ｊ＝６．８，１６Ｈｚ）、４．６３（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝６，８，１４Ｈｚ）、５．０６（１Ｈ，ｓｅｐ
ｔｅｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、６．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
９．６Ｈｚ）、７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈ
ｚ）、７．６４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、８．１
６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、８．３６（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、８．６５（１Ｈ，ｓ）
【００６３】（実施例１４） イソプロピル （２Ｒ，３Ｓ）−４−シクロヘキシル−
３−ハイドロキシ−３−［Ｎ（．ａｌｐｈａ．）−（３
−ハイドロキシベンソイル）−Ｌ−ノルロイシルアミ
ノ］ブチレート
３−ハイドロキシ−３−［Ｎ（．ａｌｐｈａ．）−（３
−ハイドロキシベンソイル）−Ｌ−ノルロイシルアミ
ノ］ブチレート
【００６４】
【化１８】
【００６５】原料化合物：イソプロピル （２Ｒ，３
Ｓ）−３−［（Ｎ（．ａｌｐｈａ．）−ｔ−ブチルオキ
シカルボニル−Ｌ−ノルロイシルアミノ］−４−シクロ
ヘキシル−２−ハイドロキシブチレートと３−ハイドロ
キシ安息香酸 理化学的性状 質量分析値（ｍ／ｚ）：４７７（Ｍ＋Ｈ）+ 、４９９
（Ｍ＋Ｎａ）+ 核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ，Ｔ
ＭＳ内部標準） δ：０．７５〜１．９（２８Ｈ，ｍ）、４．００（１
Ｈ，ｂｓ）、４．１８（１Ｈ，ｓ）、４．５〜４．６
（１Ｈ，ｍ）、４．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，１
４．８Ｈｚ）、５．０５（１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝
６．４Ｈｚ）、７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈ
ｚ）、７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ）、７．２
〜７．３（３Ｈ，ｍ）、７．５７（１Ｈ，ｓ）
Ｓ）−３−［（Ｎ（．ａｌｐｈａ．）−ｔ−ブチルオキ
シカルボニル−Ｌ−ノルロイシルアミノ］−４−シクロ
ヘキシル−２−ハイドロキシブチレートと３−ハイドロ
キシ安息香酸 理化学的性状 質量分析値（ｍ／ｚ）：４７７（Ｍ＋Ｈ）+ 、４９９
（Ｍ＋Ｎａ）+ 核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ，Ｔ
ＭＳ内部標準） δ：０．７５〜１．９（２８Ｈ，ｍ）、４．００（１
Ｈ，ｂｓ）、４．１８（１Ｈ，ｓ）、４．５〜４．６
（１Ｈ，ｍ）、４．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，１
４．８Ｈｚ）、５．０５（１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝
６．４Ｈｚ）、７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈ
ｚ）、７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ）、７．２
〜７．３（３Ｈ，ｍ）、７．５７（１Ｈ，ｓ）
【００６６】（実施例１５） イソプロピル （２Ｒ，３Ｓ）−３−［Ｎ（．ａｌｐｈ
ａ．）−（４−ブロモベンゾイル）−Ｌ−ノルロイシル
アミノ］−４−シクロヘキシル−２−ハイドロキシブチ
レート
ａ．）−（４−ブロモベンゾイル）−Ｌ−ノルロイシル
アミノ］−４−シクロヘキシル−２−ハイドロキシブチ
レート
【００６７】
【化１９】
【００６８】原料化合物：イソプロピル （２Ｒ，３
Ｓ）−３−［（Ｎ（．ａｌｐｈａ．）−ｔ−ブチルオキ
シカルボニル−Ｌ−ノルロイシル）アミノ］−４−シク
ロヘキシル−２−ハイドロキシブチレートと４ーブロモ
安息香酸 理化学的性状 質量分析値（ｍ／ｚ）：５３９、５４１（Ｍ＋Ｈ）+ 、
５６１、５６３（Ｍ＋Ｎａ）+ 核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3 ，Ｔ
ＭＳ内部標準） δ：０．８〜１．９５（２９Ｈ，ｍ）、４．１１（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、４．４５〜４．５５（２
Ｈ，ｍ）、５．０５（１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．４
Ｈｚ）、６．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ）、６．７
８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．５７（２Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝２．０，６．８Ｈｚ）、７．６７（２Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝２．０，６．８Ｈｚ）
Ｓ）−３−［（Ｎ（．ａｌｐｈａ．）−ｔ−ブチルオキ
シカルボニル−Ｌ−ノルロイシル）アミノ］−４−シク
ロヘキシル−２−ハイドロキシブチレートと４ーブロモ
安息香酸 理化学的性状 質量分析値（ｍ／ｚ）：５３９、５４１（Ｍ＋Ｈ）+ 、
５６１、５６３（Ｍ＋Ｎａ）+ 核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3 ，Ｔ
ＭＳ内部標準） δ：０．８〜１．９５（２９Ｈ，ｍ）、４．１１（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、４．４５〜４．５５（２
Ｈ，ｍ）、５．０５（１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．４
Ｈｚ）、６．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ）、６．７
８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．５７（２Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝２．０，６．８Ｈｚ）、７．６７（２Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝２．０，６．８Ｈｚ）
【００６９】（実施例１６） イソプロピル （２Ｒ，３Ｓ）−４−シクロヘキシル−
２−ハイドロキシ−３−［Ｎ（．ａｌｐｈａ．）−（３
−ニトロベンゾイル）−Ｌ−ノルロイシルアミノ］ブチ
レート
２−ハイドロキシ−３−［Ｎ（．ａｌｐｈａ．）−（３
−ニトロベンゾイル）−Ｌ−ノルロイシルアミノ］ブチ
レート
【００７０】
【化２０】
【００７１】原料化合物：イソプロピル （２Ｒ，３
Ｓ）−３−［（Ｎ（．ａｌｐｈａ．）−ｔ−ブチルオキ
シカルボニル−Ｌ−ノルロイシルアミノ］−４−シクロ
ヘキシル−２−ハイドロキシブチレートと４−ニトロ安
息香酸 理化学的性状 質量分析値（ｍ／ｚ）：５０６（Ｍ＋Ｈ）+ 、５２８
（Ｍ＋Ｎａ）+ 核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ，Ｔ
ＭＳ内部標準） δ：０．８〜１．９５（２８Ｈ，ｍ）、４．１２（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、４．４５〜４．６（２Ｈ，
ｍ）、５．０６（１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．４Ｈ
ｚ）、６．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ）、７．
０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．９７（２Ｈ，
ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．０Ｈｚ）、８．２９（２Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ）
Ｓ）−３−［（Ｎ（．ａｌｐｈａ．）−ｔ−ブチルオキ
シカルボニル−Ｌ−ノルロイシルアミノ］−４−シクロ
ヘキシル−２−ハイドロキシブチレートと４−ニトロ安
息香酸 理化学的性状 質量分析値（ｍ／ｚ）：５０６（Ｍ＋Ｈ）+ 、５２８
（Ｍ＋Ｎａ）+ 核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ，Ｔ
ＭＳ内部標準） δ：０．８〜１．９５（２８Ｈ，ｍ）、４．１２（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、４．４５〜４．６（２Ｈ，
ｍ）、５．０６（１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．４Ｈ
ｚ）、６．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ）、７．
０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．９７（２Ｈ，
ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．０Ｈｚ）、８．２９（２Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ）
【００７２】（実施例１７） イソプロピル （２Ｒ，３Ｓ）−４−シクロヘキシル−
２−ハイドロキシ−３−［Ｎ（．ａｌｐｈａ．）−（３
−ハイドロキシベンゾイル）−Ｌ−ノルロイシルアミ
ノ］ブチレート
２−ハイドロキシ−３−［Ｎ（．ａｌｐｈａ．）−（３
−ハイドロキシベンゾイル）−Ｌ−ノルロイシルアミ
ノ］ブチレート
【００７３】
【化２１】
【００７４】原料化合物：イソプロピル （２Ｒ，３
Ｓ）−３−［（Ｎ（．ａｌｐｈａ．）−ｔ−ブチルオキ
シカルボニル−Ｌ−ノルロイシル）アミノ］−４−シク
ロヘキシル−２−ハイドロキシブチレートと４−ハイド
ロキシ安息香酸 理化学的性状 質量分析値（ｍ／ｚ）：４７７（Ｍ＋Ｈ）+ 、４９９
（Ｍ＋Ｎａ）+ 核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨＺ，ＣＤＣｌ3 ，Ｔ
ＭＳ内部標準） δ：０．７５〜１．９（２８Ｈ，ｍ）、４．１４（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、４．４５〜４．５５（２
Ｈ，ｍ）、５．０５（１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．４
Ｈｚ）、６．５〜６．６５（２Ｈ，ｍ）、６．７５（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．４Ｈｚ）
Ｓ）−３−［（Ｎ（．ａｌｐｈａ．）−ｔ−ブチルオキ
シカルボニル−Ｌ−ノルロイシル）アミノ］−４−シク
ロヘキシル−２−ハイドロキシブチレートと４−ハイド
ロキシ安息香酸 理化学的性状 質量分析値（ｍ／ｚ）：４７７（Ｍ＋Ｈ）+ 、４９９
（Ｍ＋Ｎａ）+ 核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨＺ，ＣＤＣｌ3 ，Ｔ
ＭＳ内部標準） δ：０．７５〜１．９（２８Ｈ，ｍ）、４．１４（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、４．４５〜４．５５（２
Ｈ，ｍ）、５．０５（１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．４
Ｈｚ）、６．５〜６．６５（２Ｈ，ｍ）、６．７５（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．４Ｈｚ）
【００７５】実施例１８ イソプロピル （２Ｒ，３Ｓ）−３−［（Ｎ（．ａｌｐ
ｈａ．）−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−ノルロイ
シル）アミノ］−４−シクロヘキシル−２−ハイドロキ
シブチレート１４９ｍｇに４Ｎ塩酸−１，４ージオキサ
ン溶液５ｍｌを加え、室温で３０分間攪拌した。反応液
を減圧留去した後、ベンゼン５ｍｌとフェニルアセチル
クロライド５５．４ｍｇとトリエチルアミノ３９．６ｍ
ｇを氷冷下加え、その後室温で３時間攪拌した。反応液
に飽和炭酸水素ナトリウム２０ｍｌを加え、室温で１０
分間攪拌した後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽
出液は、１０％クエン酸水溶液と飽和食塩水で洗い、無
水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去した。残留
物をシリカゲルカラムクロマトで精製した。ヘキサン−
酢酸エチル（７０：３０）で溶出する画分より、下記構
造のイソプロピル（２Ｒ，３Ｓ）−４−シクロヘキシル
−２−ハイドロキシ−３−［Ｎ（．ａｌｐｈａ．）−
（フェニルアセチル）−Ｌ−ノルロイシルアミノ］ブチ
レート９４ｍｇを得た。
ｈａ．）−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−ノルロイ
シル）アミノ］−４−シクロヘキシル−２−ハイドロキ
シブチレート１４９ｍｇに４Ｎ塩酸−１，４ージオキサ
ン溶液５ｍｌを加え、室温で３０分間攪拌した。反応液
を減圧留去した後、ベンゼン５ｍｌとフェニルアセチル
クロライド５５．４ｍｇとトリエチルアミノ３９．６ｍ
ｇを氷冷下加え、その後室温で３時間攪拌した。反応液
に飽和炭酸水素ナトリウム２０ｍｌを加え、室温で１０
分間攪拌した後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽
出液は、１０％クエン酸水溶液と飽和食塩水で洗い、無
水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去した。残留
物をシリカゲルカラムクロマトで精製した。ヘキサン−
酢酸エチル（７０：３０）で溶出する画分より、下記構
造のイソプロピル（２Ｒ，３Ｓ）−４−シクロヘキシル
−２−ハイドロキシ−３−［Ｎ（．ａｌｐｈａ．）−
（フェニルアセチル）−Ｌ−ノルロイシルアミノ］ブチ
レート９４ｍｇを得た。
【００７６】
【化２２】
【００７７】理化学的性状 質量分析値（ｍ／ｚ）：４７５（Ｍ＋Ｈ+ ） 核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ，Ｔ
ＭＳ内部標準） δ：０．７５〜１．８５（２８Ｈ，ｍ）、２．５（１
Ｈ，ｂｓ）、３．５７（２Ｈ，ｓ）、４．０８（１Ｈ，
ｓ）、４．２５〜４．４５（２Ｈ，ｍ）、５．０２（１
Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、６．０４（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、６．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
９．２Ｈｚ）、７．１５〜７．４（５Ｈ，ｍ）
ＭＳ内部標準） δ：０．７５〜１．８５（２８Ｈ，ｍ）、２．５（１
Ｈ，ｂｓ）、３．５７（２Ｈ，ｓ）、４．０８（１Ｈ，
ｓ）、４．２５〜４．４５（２Ｈ，ｍ）、５．０２（１
Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、６．０４（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、６．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
９．２Ｈｚ）、７．１５〜７．４（５Ｈ，ｍ）
【００７８】実施例１９ イソプロピル （２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔ−ブチルオキシ
カルボニルアミノ−４−シクロヘキシル−２−ハイドロ
キシブチレート２００ｍｇに４Ｎ塩酸−１，４ージオキ
サン溶液４ｍｌを加え、室温で３０分間攪拌した。反応
液を減圧留去した後、ジクロロメタン５ｍｌと、ｔ−ブ
チルオキシカルボニル−Ｌ−バリン１３９ｍｇ、１−エ
チル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイ
ミド塩酸塩１０８ｍｇ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾ
ール９４ｍｇ及びトリエチルアミン７２ｍｇを加え、室
温で１３時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、１
０％クエン酸水溶液、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液及び飽和食塩水で順次洗い、無水硫酸ナトリウムで乾
燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラム
クロマトで精製した。ヘキサン−酢酸エチル（８５：１
５）で溶出される画分よりイソプロピル （２Ｒ，３
Ｓ）−３−［（Ｎ（．ａｌｐｈａ．）−ｔ−ブチルオキ
シカルボニル−Ｌ−バリル）アミノ］−４−シクロヘキ
シル−２−ハイドロキシブチレート１２７ｍｇを得た。
得られた化合物１１７ｍｇに４Ｎ塩酸−１，４−ジオキ
サン溶液４ｍｌを加え室温で３０分間攪拌した。反応液
を減圧留去した後、ジクロロメタン４ｍｌ、２−メトキ
シカルボニル安息香酸５３ｍｇ、１−エチル−３−（３
−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩５０
ｍｇ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール４３ｍｇ及び
トリエチルアミン３２ｍｇを加え、室温で１３時間攪拌
した。反応液に酢酸エチルを加え、１０％クエン酸水溶
液、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水
で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去
した。残留物をジクロロメタン−エーテルより再結晶し
て、下記構造のイソプロピル （２Ｒ，３Ｓ）−４−シ
クロヘキシル−２−ハイドロキシ−３−［Ｎ（．ａｌｐ
ｈａ．）−（２−メトキシカルボニルベンゾイル）−Ｌ
−バリルアミノ］ブチレート４５ｍｇを得た。
カルボニルアミノ−４−シクロヘキシル−２−ハイドロ
キシブチレート２００ｍｇに４Ｎ塩酸−１，４ージオキ
サン溶液４ｍｌを加え、室温で３０分間攪拌した。反応
液を減圧留去した後、ジクロロメタン５ｍｌと、ｔ−ブ
チルオキシカルボニル−Ｌ−バリン１３９ｍｇ、１−エ
チル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイ
ミド塩酸塩１０８ｍｇ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾ
ール９４ｍｇ及びトリエチルアミン７２ｍｇを加え、室
温で１３時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、１
０％クエン酸水溶液、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液及び飽和食塩水で順次洗い、無水硫酸ナトリウムで乾
燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラム
クロマトで精製した。ヘキサン−酢酸エチル（８５：１
５）で溶出される画分よりイソプロピル （２Ｒ，３
Ｓ）−３−［（Ｎ（．ａｌｐｈａ．）−ｔ−ブチルオキ
シカルボニル−Ｌ−バリル）アミノ］−４−シクロヘキ
シル−２−ハイドロキシブチレート１２７ｍｇを得た。
得られた化合物１１７ｍｇに４Ｎ塩酸−１，４−ジオキ
サン溶液４ｍｌを加え室温で３０分間攪拌した。反応液
を減圧留去した後、ジクロロメタン４ｍｌ、２−メトキ
シカルボニル安息香酸５３ｍｇ、１−エチル−３−（３
−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩５０
ｍｇ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール４３ｍｇ及び
トリエチルアミン３２ｍｇを加え、室温で１３時間攪拌
した。反応液に酢酸エチルを加え、１０％クエン酸水溶
液、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水
で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去
した。残留物をジクロロメタン−エーテルより再結晶し
て、下記構造のイソプロピル （２Ｒ，３Ｓ）−４−シ
クロヘキシル−２−ハイドロキシ−３−［Ｎ（．ａｌｐ
ｈａ．）−（２−メトキシカルボニルベンゾイル）−Ｌ
−バリルアミノ］ブチレート４５ｍｇを得た。
【００７９】
【化２３】
【００８０】理化学的性状 質量分析値（ｍ／ｚ）：５０５（Ｍ＋Ｈ）+ 、５２７
（Ｍ＋Ｎａ）+ 、５４３（Ｍ＋Ｋ）+ 核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ，Ｔ
ＭＳ内部標準） δ：０．８５〜１．９（２５Ｈ，ｍ）、２．３５〜２．
４５（１Ｈ，ｍ）、３．６５（１Ｈ，ｂｓ）、３．９２
（３Ｈ，ｓ）、４．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）、
４．４５（１Ｈ．ｄｄ，Ｊ＝４．８，８．０Ｈｚ）、
４．５〜４．６（１Ｈ，ｍ）、５．０６（１Ｈ，ｓｅｐ
ｔｅｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、６．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．４Ｈｚ）、６．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈ
ｚ）、７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．５
０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、７．５７（１Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．
６Ｈｚ）
（Ｍ＋Ｎａ）+ 、５４３（Ｍ＋Ｋ）+ 核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ，Ｔ
ＭＳ内部標準） δ：０．８５〜１．９（２５Ｈ，ｍ）、２．３５〜２．
４５（１Ｈ，ｍ）、３．６５（１Ｈ，ｂｓ）、３．９２
（３Ｈ，ｓ）、４．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）、
４．４５（１Ｈ．ｄｄ，Ｊ＝４．８，８．０Ｈｚ）、
４．５〜４．６（１Ｈ，ｍ）、５．０６（１Ｈ，ｓｅｐ
ｔｅｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、６．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．４Ｈｚ）、６．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈ
ｚ）、７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．５
０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、７．５７（１Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．
６Ｈｚ）
【００８１】実施例２０〜２３ 以下に示す各原料化合物を用いた他は、実施例１９と同
様にして、以下の実施例２０〜２３の各化合物を得た。
様にして、以下の実施例２０〜２３の各化合物を得た。
【００８２】（実施例２０） イソプロピル （２Ｒ，３Ｓ）−４−シクロヘキシルー
２−ハイドロキシ−３−［Ｎ（．ａｌｐｈａ．）−（２
−メトキシカルボニルベンゾイル）−Ｌ−フェニルアラ
ニルアミノ］ブチレート
２−ハイドロキシ−３−［Ｎ（．ａｌｐｈａ．）−（２
−メトキシカルボニルベンゾイル）−Ｌ−フェニルアラ
ニルアミノ］ブチレート
【００８３】
【化２４】
【００８４】原料化合物：イソプロピル （２Ｒ，３
Ｓ）−３−ｔーブチルオキシカルボニルアミノ−４−シ
クロヘキシル−２−ハイドロキシブチレートとｔーブチ
ルオシキカルボニル−Ｌ−フェニルアラニンと２−メト
キシカルボニル安息香酸 理化学的性状 質量分析値（ｍ／ｚ）：５５３（Ｍ＋Ｈ）+ 、５７５
（Ｍ＋Ｎａ）+ 核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ，Ｔ
ＭＳ内部標準） δ：０．８５〜１．９５（１９Ｈ，ｍ）、３．２５（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、３．９０（３Ｈ，ｓ）、
４．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、４．５〜４．
６（１Ｈ，ｍ）、４．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．２，
１４．８Ｈｚ）、５．０７（１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝
６．４Ｈｚ）、３．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈ
ｚ）、６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）、７．０
８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、７．２〜７．３５
（５Ｈ，ｍ）、７．４〜７．５５（２Ｈ，ｍ）、７．９
０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）
Ｓ）−３−ｔーブチルオキシカルボニルアミノ−４−シ
クロヘキシル−２−ハイドロキシブチレートとｔーブチ
ルオシキカルボニル−Ｌ−フェニルアラニンと２−メト
キシカルボニル安息香酸 理化学的性状 質量分析値（ｍ／ｚ）：５５３（Ｍ＋Ｈ）+ 、５７５
（Ｍ＋Ｎａ）+ 核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ，Ｔ
ＭＳ内部標準） δ：０．８５〜１．９５（１９Ｈ，ｍ）、３．２５（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、３．９０（３Ｈ，ｓ）、
４．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、４．５〜４．
６（１Ｈ，ｍ）、４．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．２，
１４．８Ｈｚ）、５．０７（１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝
６．４Ｈｚ）、３．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈ
ｚ）、６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）、７．０
８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、７．２〜７．３５
（５Ｈ，ｍ）、７．４〜７．５５（２Ｈ，ｍ）、７．９
０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）
【００８５】（実施例２１） イソプロピル （２Ｒ，３Ｓ）−４−シクロヘキシル−
２−ハイドロキシ−３−［Ｎ（．ａｌｐｈａ．）−（２
−メトキシカルボニルベンゾイル−Ｌ−ロイシル）アミ
ノ］ブチレート
２−ハイドロキシ−３−［Ｎ（．ａｌｐｈａ．）−（２
−メトキシカルボニルベンゾイル−Ｌ−ロイシル）アミ
ノ］ブチレート
【００８６】
【化２５】
【００８７】原料化合物：イソプロピル （２Ｒ，３
Ｓ）−３−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−４−シ
クロヘキシル−２−ハイドロキシブチレートとｔ−ブチ
ルオキシカルボニル−Ｌ−ロイシンと２−メトキシ安息
香酸 理化学的性状 質量分析値（ｍ／ｚ）：５１９（Ｍ＋Ｈ）+ 、５４１
（Ｍ＋Ｎａ）+ 、５５７（Ｍ＋Ｋ）+ 核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ，Ｔ
ＭＳ内部標準） δ：０．８〜１．９（２８Ｈ，ｍ）、３．６８（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、３．９３（３Ｈ，ｓ）、３．１
３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）、４．４５〜４．６
（２Ｈ，ｍ）、５．０〜５．１（１Ｈ，ｍ）、６．０２
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、６．７７（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈ
ｚ）、７．４９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．５
７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、４．９４（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）
Ｓ）−３−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−４−シ
クロヘキシル−２−ハイドロキシブチレートとｔ−ブチ
ルオキシカルボニル−Ｌ−ロイシンと２−メトキシ安息
香酸 理化学的性状 質量分析値（ｍ／ｚ）：５１９（Ｍ＋Ｈ）+ 、５４１
（Ｍ＋Ｎａ）+ 、５５７（Ｍ＋Ｋ）+ 核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ，Ｔ
ＭＳ内部標準） δ：０．８〜１．９（２８Ｈ，ｍ）、３．６８（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、３．９３（３Ｈ，ｓ）、３．１
３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）、４．４５〜４．６
（２Ｈ，ｍ）、５．０〜５．１（１Ｈ，ｍ）、６．０２
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、６．７７（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈ
ｚ）、７．４９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．５
７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、４．９４（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）
【００８８】（実施例２２） イソプロピル （２Ｒ，３Ｓ）−４−シクロヘキシル−
２−ハイドロキシ−３−［Ｎ（．ａｌｐｈａ．）−［２
−メトキシカルボニルベンゾイル−（１−ホルミル−Ｌ
−トリプトフィル）］アミノ］ブチレート
２−ハイドロキシ−３−［Ｎ（．ａｌｐｈａ．）−［２
−メトキシカルボニルベンゾイル−（１−ホルミル−Ｌ
−トリプトフィル）］アミノ］ブチレート
【００８９】
【化２６】
【００９０】原料化合物：イソプロピル （２Ｒ，３
Ｓ）−３−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−４−シ
クロヘキシル−２−ハイドロキシブチレートとｔ−ブチ
ルオキシカルボニル−１−ホルミル−Ｌ−トリプトファ
ンと２ーメトキシ安息香酸 理化学的性状 質量分析値（ｍ／ｚ）：６２０（Ｍ＋Ｈ）+ 核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ，Ｔ
ＭＳ内部標準） δ：０．８〜１．９（１９Ｈ，ｍ）、３．２７（１Ｈ，
ｄｄ，Ｊ＝６．０，１５．６Ｈｚ）、３．４０（１Ｈ，
ｄｄ，Ｊ＝６．４，１４．８Ｈｚ）、３．８９（３Ｈ，
ｓ）、４．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、４．４
〜４．６（１Ｈ，ｍ）、４．８５〜５．１（２Ｈ，
ｍ）、６．２〜６．４（１Ｈ，ｍ）、６．６〜７．９５
（１Ｈ，ｍ）、７．２〜８．４５（９Ｈ，ｍ）、９．０
５〜９．４５（１Ｈ，ｍ）
Ｓ）−３−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−４−シ
クロヘキシル−２−ハイドロキシブチレートとｔ−ブチ
ルオキシカルボニル−１−ホルミル−Ｌ−トリプトファ
ンと２ーメトキシ安息香酸 理化学的性状 質量分析値（ｍ／ｚ）：６２０（Ｍ＋Ｈ）+ 核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ，Ｔ
ＭＳ内部標準） δ：０．８〜１．９（１９Ｈ，ｍ）、３．２７（１Ｈ，
ｄｄ，Ｊ＝６．０，１５．６Ｈｚ）、３．４０（１Ｈ，
ｄｄ，Ｊ＝６．４，１４．８Ｈｚ）、３．８９（３Ｈ，
ｓ）、４．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、４．４
〜４．６（１Ｈ，ｍ）、４．８５〜５．１（２Ｈ，
ｍ）、６．２〜６．４（１Ｈ，ｍ）、６．６〜７．９５
（１Ｈ，ｍ）、７．２〜８．４５（９Ｈ，ｍ）、９．０
５〜９．４５（１Ｈ，ｍ）
【００９１】（実施例２３） イソプロピル （２Ｒ，３Ｓ）−４−シクロヘキシル−
２−ハイドロキシ−３−［Ｎ（．ａｌｐｈａ．）−（２
−メトキシカルボニルベンゾイル）−Ｌ−アラニルアミ
ノ］ブチレート
２−ハイドロキシ−３−［Ｎ（．ａｌｐｈａ．）−（２
−メトキシカルボニルベンゾイル）−Ｌ−アラニルアミ
ノ］ブチレート
【００９２】
【化２７】
【００９３】原料化合物：イソプロピル （２Ｒ，３
Ｓ）−３−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−４−シ
クロヘキシル−２−ハイドロキシブチレートとｔ−ブチ
ルオキシカルボニル−Ｌ−アラニンと２−メトキシ安息
香酸 理化学的性状 質量分析値（ｍ／ｚ）：４７７（Ｍ＋Ｈ）+ 、４９９
（Ｍ＋Ｎａ）+ 核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ，Ｔ
ＭＳ内部標準） δ：０．８〜１．７５（２１Ｈ，ｍ）、１．８５（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ）、２．２１（１Ｈ，ｂ
ｓ）、３．９２（３Ｈ，ｓ）、４．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝１．６Ｈｚ）、４．４５〜４．５５（１Ｈ，ｍ）、
４．６０（１Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、
５．０５（１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、
６．２５〜６．３５（１Ｈ，ｍ）、６．６〜６．７（１
Ｈ，ｍ）、７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、
７．４９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．５６（１
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
７．６Ｈｚ）
Ｓ）−３−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−４−シ
クロヘキシル−２−ハイドロキシブチレートとｔ−ブチ
ルオキシカルボニル−Ｌ−アラニンと２−メトキシ安息
香酸 理化学的性状 質量分析値（ｍ／ｚ）：４７７（Ｍ＋Ｈ）+ 、４９９
（Ｍ＋Ｎａ）+ 核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ，Ｔ
ＭＳ内部標準） δ：０．８〜１．７５（２１Ｈ，ｍ）、１．８５（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ）、２．２１（１Ｈ，ｂ
ｓ）、３．９２（３Ｈ，ｓ）、４．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝１．６Ｈｚ）、４．４５〜４．５５（１Ｈ，ｍ）、
４．６０（１Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、
５．０５（１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、
６．２５〜６．３５（１Ｈ，ｍ）、６．６〜６．７（１
Ｈ，ｍ）、７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、
７．４９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．５６（１
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
７．６Ｈｚ）
【００９４】実施例２４ ｉ）メタノール４ｍｌを−１０℃に冷却後、塩化チオニ
ル１ｍｌを加え、１０分間攪拌した。そこへ（３Ｓ）−
３−アミノ−４−シクロヘキシル−２−ハイドロキシブ
タン酸３０２ｍｇを加えた後、室温で２０時間攪拌し
た。反応液を減圧留去した後、ジクロロメタン５ｍｌ、
トリエチルアミン１８２ｍｇ、ｔ−ブチルオキシカルボ
ニル−Ｌ−ノルロイシン３８１ｍｇ、１−エチル−３−
（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸
塩３４５ｍｇ及び１ーヒドロキシベンゾトリアゾール２
４３ｍｇを加え、室温で１３時間攪拌した。反応液に酢
酸エチルを加え、１０％クエン酸水溶液、水、飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗い、無水硫酸
ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシ
リカゲルカラムクロマトで精製した。ヘキサン−酢酸エ
チル（８０：２０）で溶出される画分より、メチル
（２Ｒ，３Ｓ）−３−［（Ｎ（．ａｌｐｈａ．）−ｔ−
ブチルオキシカルボニル−Ｌ−ノルロイシル）アミノ］
−４−シクロヘキシル−２−ハイドロキシブチレート２
６５ｍｇを得た。 理化学的性状 質量分析値（ｍ／ｚ）：４２９（Ｍ＋Ｈ）+ 、４５１
（Ｍ＋Ｎａ）+ 核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ，Ｔ
ＭＳ内部標準） δ：０．８〜１．８５（３１Ｈ，ｍ）、３．７８（３
Ｈ，ｓ）、３．９〜４．０（１Ｈ，ｍ）、４．１５（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、４．４〜４．５（１Ｈ，
ｍ）、４．９３（１Ｈ，ｂｓ）、６．１３（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝９．２Ｈｚ）
ル１ｍｌを加え、１０分間攪拌した。そこへ（３Ｓ）−
３−アミノ−４−シクロヘキシル−２−ハイドロキシブ
タン酸３０２ｍｇを加えた後、室温で２０時間攪拌し
た。反応液を減圧留去した後、ジクロロメタン５ｍｌ、
トリエチルアミン１８２ｍｇ、ｔ−ブチルオキシカルボ
ニル−Ｌ−ノルロイシン３８１ｍｇ、１−エチル−３−
（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸
塩３４５ｍｇ及び１ーヒドロキシベンゾトリアゾール２
４３ｍｇを加え、室温で１３時間攪拌した。反応液に酢
酸エチルを加え、１０％クエン酸水溶液、水、飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗い、無水硫酸
ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシ
リカゲルカラムクロマトで精製した。ヘキサン−酢酸エ
チル（８０：２０）で溶出される画分より、メチル
（２Ｒ，３Ｓ）−３−［（Ｎ（．ａｌｐｈａ．）−ｔ−
ブチルオキシカルボニル−Ｌ−ノルロイシル）アミノ］
−４−シクロヘキシル−２−ハイドロキシブチレート２
６５ｍｇを得た。 理化学的性状 質量分析値（ｍ／ｚ）：４２９（Ｍ＋Ｈ）+ 、４５１
（Ｍ＋Ｎａ）+ 核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ，Ｔ
ＭＳ内部標準） δ：０．８〜１．８５（３１Ｈ，ｍ）、３．７８（３
Ｈ，ｓ）、３．９〜４．０（１Ｈ，ｍ）、４．１５（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、４．４〜４．５（１Ｈ，
ｍ）、４．９３（１Ｈ，ｂｓ）、６．１３（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝９．２Ｈｚ）
【００９５】ｉｉ）上記ｉ）で得たメチル （２Ｒ，３
Ｓ）−３−［（Ｎ（．ａｌｐｈａ．）−ｔ−ブチルオキ
シカルボニル−Ｌ−ノルロイシル）アミノ］−４−シク
ロヘキシル−２−ハイドロキシブチレート２００ｍｇに
４Ｎ塩酸−１，４−ジオキサン溶液６ｍｌを加え、室温
で３０分攪拌した。反応液を減圧留去した後、ジクロロ
メタン５ｍｌ、トリエチルアミン５７ｍｇ、２−メトキ
シカルボニル安息香酸９３ｍｇ、１−エチル−３−（３
−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩１０
８ｍｇ及び１−ハイドロキシベンゾトリアゾール７６ｍ
ｇを加え、室温で１３時間攪拌した。反応液に酢酸エチ
ルを加え、１０％クエン酸水溶液、水、飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液及び飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をヘキサン
−酢酸エチル（９：１）より再結晶し、下記構造のメチ
ル （２Ｒ，３Ｓ）−４−シクロヘキシル−２−ハイド
ロキシ−３−［Ｎ（．ａｌｐｈａ．）−（２−メトキシ
カルボニルベンゾイル）−Ｌ−ノルロイシルアミノ］ブ
チレート１５３ｍｇを得た。
Ｓ）−３−［（Ｎ（．ａｌｐｈａ．）−ｔ−ブチルオキ
シカルボニル−Ｌ−ノルロイシル）アミノ］−４−シク
ロヘキシル−２−ハイドロキシブチレート２００ｍｇに
４Ｎ塩酸−１，４−ジオキサン溶液６ｍｌを加え、室温
で３０分攪拌した。反応液を減圧留去した後、ジクロロ
メタン５ｍｌ、トリエチルアミン５７ｍｇ、２−メトキ
シカルボニル安息香酸９３ｍｇ、１−エチル−３−（３
−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩１０
８ｍｇ及び１−ハイドロキシベンゾトリアゾール７６ｍ
ｇを加え、室温で１３時間攪拌した。反応液に酢酸エチ
ルを加え、１０％クエン酸水溶液、水、飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液及び飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をヘキサン
−酢酸エチル（９：１）より再結晶し、下記構造のメチ
ル （２Ｒ，３Ｓ）−４−シクロヘキシル−２−ハイド
ロキシ−３−［Ｎ（．ａｌｐｈａ．）−（２−メトキシ
カルボニルベンゾイル）−Ｌ−ノルロイシルアミノ］ブ
チレート１５３ｍｇを得た。
【００９６】
【化２８】
【００９７】理化学的性状 質量分析値（ｍ／ｚ）：４９１（Ｍ＋Ｈ）+ 、５１３
（Ｍ＋Ｎａ）+ 核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ，Ｔ
ＭＳ内部標準） δ：０．８〜２．０５（２２Ｈ，ｍ）、３．７７（３
Ｈ，ｓ）、３．９２（３Ｈ，ｓ）、４．１８（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、４．４〜４．５５（２Ｈ，
ｍ）、６．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、６．８
９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ）、７．４５（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．５０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．
６Ｈｚ）、７．５８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、
７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）
（Ｍ＋Ｎａ）+ 核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ，Ｔ
ＭＳ内部標準） δ：０．８〜２．０５（２２Ｈ，ｍ）、３．７７（３
Ｈ，ｓ）、３．９２（３Ｈ，ｓ）、４．１８（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、４．４〜４．５５（２Ｈ，
ｍ）、６．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、６．８
９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ）、７．４５（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．５０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．
６Ｈｚ）、７．５８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、
７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）
【００９８】実施例２５ 原料化合物としてエタノール、（３Ｓ）−３−アミノ−
４−シクロヘキシル−２−ハイドロキシブタン酸、ｔ−
ブチルオキシカルボニル−Ｌ−ノルロイシン及び２−メ
トキシカルボニル安息香酸を用いた他は、実施例２４と
同様にして、下記構造のエチル （２Ｒ，３Ｓ）−４−
シクロヘキシル−２−ハイドロキシ−３−［Ｎ（．ａｌ
ｐｈａ．）−（２−メトキシカルボニルベンゾイル）−
Ｌ−ノルロイシルアミノ］ブチレートを得た。
４−シクロヘキシル−２−ハイドロキシブタン酸、ｔ−
ブチルオキシカルボニル−Ｌ−ノルロイシン及び２−メ
トキシカルボニル安息香酸を用いた他は、実施例２４と
同様にして、下記構造のエチル （２Ｒ，３Ｓ）−４−
シクロヘキシル−２−ハイドロキシ−３−［Ｎ（．ａｌ
ｐｈａ．）−（２−メトキシカルボニルベンゾイル）−
Ｌ−ノルロイシルアミノ］ブチレートを得た。
【００９９】
【化２９】
【０１００】理化学的性状 質量分析値（ｍ／ｚ）：５２７（Ｍ＋Ｎａ）+ 核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ，Ｔ
ＭＳ内部標準） δ：０．８〜２．０（２６Ｈ，ｍ）、３．６５（１Ｈ，
ｂｓ）、３．９２（３Ｈ，ｓ）、４．１６（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝２．０Ｈｚ）、４．２〜４．３（２Ｈ，ｍ）、４．
５〜４．５５（２Ｈ，ｍ）、６．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
７．２Ｈｚ）、６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈ
ｚ）、６．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．５
０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．５８（１Ｈ，
ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．
８Ｈｚ）
ＭＳ内部標準） δ：０．８〜２．０（２６Ｈ，ｍ）、３．６５（１Ｈ，
ｂｓ）、３．９２（３Ｈ，ｓ）、４．１６（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝２．０Ｈｚ）、４．２〜４．３（２Ｈ，ｍ）、４．
５〜４．５５（２Ｈ，ｍ）、６．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
７．２Ｈｚ）、６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈ
ｚ）、６．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．５
０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．５８（１Ｈ，
ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．
８Ｈｚ）
【０１０１】実施例２６ 原料化合物としてｎ−プロパノール、（３Ｓ）−３−ア
ミノ−４−シクロヘキシル−２−ハイドロキシブタン
酸、ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−ノルロイシン及
び２−メトキシカルボニル安息香酸を用いた他は実施例
２４と同様にして、下記構造のｎープロピル （２Ｒ，
３Ｓ）−４−シクロヘキシル−２−ハイドロキシ−３−
［Ｎ（．ａｌｐｈａ．）−（２−メトキシカルボニルベ
ンゾイル）−Ｌ−ノルロイシルアミノ］ブチレートを得
た。
ミノ−４−シクロヘキシル−２−ハイドロキシブタン
酸、ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−ノルロイシン及
び２−メトキシカルボニル安息香酸を用いた他は実施例
２４と同様にして、下記構造のｎープロピル （２Ｒ，
３Ｓ）−４−シクロヘキシル−２−ハイドロキシ−３−
［Ｎ（．ａｌｐｈａ．）−（２−メトキシカルボニルベ
ンゾイル）−Ｌ−ノルロイシルアミノ］ブチレートを得
た。
【０１０２】
【化３０】
【０１０３】理化学的性状 質量分析値（ｍ／ｚ）：５１９（Ｍ＋Ｈ）+ 、５４１
（Ｍ＋Ｎａ）+ 核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ，Ｔ
ＭＳ内部標準） δ：０．８〜２．０５（２７Ｈ，ｍ）、２．１〜３．１
（１Ｈ，ｂｓ）、３．９２（３Ｈ，ｓ）、４．０５〜
４．２（３Ｈ，ｍ）、４．４５〜４．５５（２Ｈ，
ｍ）、６．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、６．７
６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ）、７．４５（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．４９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．
２Ｈｚ）、７．５７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、
７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）
（Ｍ＋Ｎａ）+ 核磁気共鳴スペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ，Ｔ
ＭＳ内部標準） δ：０．８〜２．０５（２７Ｈ，ｍ）、２．１〜３．１
（１Ｈ，ｂｓ）、３．９２（３Ｈ，ｓ）、４．０５〜
４．２（３Ｈ，ｍ）、４．４５〜４．５５（２Ｈ，
ｍ）、６．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、６．７
６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ）、７．４５（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．４９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．
２Ｈｚ）、７．５７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、
７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）
【０１０４】
【発明の効果】本発明に従う式（Ｉ）の化合物は、カン
ジダ・アルビカンスに対して特異的に酸性プロテアーゼ
阻害作用を有し、酸性プロテアーゼ阻害剤として有用で
ある。従って、本発明化合物は新しい作用機作を持った
抗真菌剤、抗炎症剤、新機序の降圧剤、抗潰瘍剤や抗ウ
ィルス剤等として有用である。
ジダ・アルビカンスに対して特異的に酸性プロテアーゼ
阻害作用を有し、酸性プロテアーゼ阻害剤として有用で
ある。従って、本発明化合物は新しい作用機作を持った
抗真菌剤、抗炎症剤、新機序の降圧剤、抗潰瘍剤や抗ウ
ィルス剤等として有用である。
【０１０５】試験例 本発明の式（Ｉ）の化合物のカンジダ・アルビカンス酸
性プロテアーゼの阻害能の測定に用いた方法は次の通り
である。牛血清アルブミン（シグマ）を０．０５Ｍクエ
ン酸緩衝液（ｐＨ３．２）に１％に溶解したアルブミン
溶液０．８ｍｌに、上記実施例５、実施例７及び実施例
８で得られた化合物のうちのいずれかを含むメタノール
溶液を最高０．０５ｍｌと７単位のプロテアーゼ活性を
示す部分精製したプロテアーゼ溶液を加え、０．０５Ｍ
クエン酸緩衝液（ｐＨ３．２）で全容１ｍｌとした後、
３７℃で１時間反応させた。反応後５％トリクロール酢
酸溶液の２ｍｌを加えて反応を停止させ、３０００回転
／分で１５分間遠沈して上清を得る。上述の組成から成
る反応液を氷中に保持し、同様に処理して得た遠沈上清
を対象にして２８０ｎｍにおける吸光度を測定して阻害
活性を測定した。
性プロテアーゼの阻害能の測定に用いた方法は次の通り
である。牛血清アルブミン（シグマ）を０．０５Ｍクエ
ン酸緩衝液（ｐＨ３．２）に１％に溶解したアルブミン
溶液０．８ｍｌに、上記実施例５、実施例７及び実施例
８で得られた化合物のうちのいずれかを含むメタノール
溶液を最高０．０５ｍｌと７単位のプロテアーゼ活性を
示す部分精製したプロテアーゼ溶液を加え、０．０５Ｍ
クエン酸緩衝液（ｐＨ３．２）で全容１ｍｌとした後、
３７℃で１時間反応させた。反応後５％トリクロール酢
酸溶液の２ｍｌを加えて反応を停止させ、３０００回転
／分で１５分間遠沈して上清を得る。上述の組成から成
る反応液を氷中に保持し、同様に処理して得た遠沈上清
を対象にして２８０ｎｍにおける吸光度を測定して阻害
活性を測定した。
【０１０６】カンジダ・アルビカンス酸性プロテアーゼ
は当所保存の臨床分離株をフィルター滅菌した１．２％
イースト・カーボンベース（ディフコ）、０．２％牛血
清アルブミン（シグマ）、０．００５％イノシトール、
０．００１％塩酸サイアミンと０．００１％塩酸ピリド
キシンから成る培地に接種し、２７℃で２〜４日間培養
して得た培養上清を４℃でＰＭ１０限外濾過膜（アミコ
ン）で濃縮して得た粗酵素液ｓｅｐｈａｄｅｘＧ７０
（ファルマシア）カラムで０．０５Ｍクエン酸緩衝液
（ｐＨ３．２）ゲル濾過クロマトグラフィーを行い、即
述の方法で活性を測定して活性画分を得る。この活性画
分を再びＰＭ１０膜（アミコン）で濃縮して酵素液を得
る。プロテアーゼの活性は即述の反応組成液で反応さ
せ、３７℃で６０分間に２８０ｎｍでの吸光度を０．１
だけ増加させる活性を１単位とする。
は当所保存の臨床分離株をフィルター滅菌した１．２％
イースト・カーボンベース（ディフコ）、０．２％牛血
清アルブミン（シグマ）、０．００５％イノシトール、
０．００１％塩酸サイアミンと０．００１％塩酸ピリド
キシンから成る培地に接種し、２７℃で２〜４日間培養
して得た培養上清を４℃でＰＭ１０限外濾過膜（アミコ
ン）で濃縮して得た粗酵素液ｓｅｐｈａｄｅｘＧ７０
（ファルマシア）カラムで０．０５Ｍクエン酸緩衝液
（ｐＨ３．２）ゲル濾過クロマトグラフィーを行い、即
述の方法で活性を測定して活性画分を得る。この活性画
分を再びＰＭ１０膜（アミコン）で濃縮して酵素液を得
る。プロテアーゼの活性は即述の反応組成液で反応さ
せ、３７℃で６０分間に２８０ｎｍでの吸光度を０．１
だけ増加させる活性を１単位とする。
【０１０７】この方法で測定した本発明化合物の酸性プ
ロテアーゼ活性は次のとおりである。実施例５で得られ
た、イソプロプル （２Ｒ，３Ｓ）−４−シクロヘキシ
ル−２−ハイドロキシ−３−［Ｎ（．ａｌｐｈａ．）−
（ｏ−メトキシカルボニルベンゾイル）−Ｌ−ノルロイ
シルアミノ］ブチレートのカンジダ・アルビカンス酸性
プロテアーゼに対する阻害活性（ＩＣ50値）は１．０×
１０-7Ｍである。実施例７で得られた、イソプロピル
（２Ｒ，３Ｓ）−４−シクロヘキシル−２−ハイドロキ
シル−３−［Ｎ（．ａｌｐｈａ．）−（ｐ−メトキシカ
ルボニルベンゾイル）−Ｌ−ノルロイシルアミノ］ブチ
レートのカンジダ・アルビカンス酸性プロテアーゼに対
する阻害活性（ＩＣ50値）は２．０×１０-7Ｍである。
実施例８で得られた、イソプロピル （２Ｒ，３Ｓ）−
２−ハイドロキシ−３−［Ｎ（．ａｌｐｈａ．）−（２
−メトキシカルボニルベンゾイル）−Ｌ−ノルロイシル
アミノ−５−メチルヘキサノエートのカンジダ・アルビ
カンス酸性プロテアーゼに対する阻害活性（ＩＣ50値）
は２．０×１０-7Ｍである。
ロテアーゼ活性は次のとおりである。実施例５で得られ
た、イソプロプル （２Ｒ，３Ｓ）−４−シクロヘキシ
ル−２−ハイドロキシ−３−［Ｎ（．ａｌｐｈａ．）−
（ｏ−メトキシカルボニルベンゾイル）−Ｌ−ノルロイ
シルアミノ］ブチレートのカンジダ・アルビカンス酸性
プロテアーゼに対する阻害活性（ＩＣ50値）は１．０×
１０-7Ｍである。実施例７で得られた、イソプロピル
（２Ｒ，３Ｓ）−４−シクロヘキシル−２−ハイドロキ
シル−３−［Ｎ（．ａｌｐｈａ．）−（ｐ−メトキシカ
ルボニルベンゾイル）−Ｌ−ノルロイシルアミノ］ブチ
レートのカンジダ・アルビカンス酸性プロテアーゼに対
する阻害活性（ＩＣ50値）は２．０×１０-7Ｍである。
実施例８で得られた、イソプロピル （２Ｒ，３Ｓ）−
２−ハイドロキシ−３−［Ｎ（．ａｌｐｈａ．）−（２
−メトキシカルボニルベンゾイル）−Ｌ−ノルロイシル
アミノ−５−メチルヘキサノエートのカンジダ・アルビ
カンス酸性プロテアーゼに対する阻害活性（ＩＣ50値）
は２．０×１０-7Ｍである。
【０１０８】本発明の化合物（Ｉ）は、通常の製剤用担
体を用いて錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、注射剤等
に調整して経口または非経口的に投与することができ
る。
体を用いて錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、注射剤等
に調整して経口または非経口的に投与することができ
る。
─────────────────────────────────────────────────────
【手続補正書】
【提出日】平成４年７月３日
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００３
【補正方法】変更
【補正内容】
【０００３】しかもヒト皮膚角質を窒素源とする培地で
培養したとき、酸性プロテアーゼの非特異的阻害物質で
あるペプスタチンＡがアゾール系抗真菌剤より強力な抗
真菌活性を示すことも報告され（坪井良治ら、真菌誌、
２５巻、４号、３８７頁、１９８４年）、カンジダ・ア
ルビカンスの酸性プロテアーゼの特異的な阻害物質が新
しい作用機作を持った抗真菌剤となり得ることが期待さ
れる。
培養したとき、酸性プロテアーゼの非特異的阻害物質で
あるペプスタチンＡがアゾール系抗真菌剤より強力な抗
真菌活性を示すことも報告され（坪井良治ら、真菌誌、
２５巻、４号、３８７頁、１９８４年）、カンジダ・ア
ルビカンスの酸性プロテアーゼの特異的な阻害物質が新
しい作用機作を持った抗真菌剤となり得ることが期待さ
れる。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００５
【補正方法】変更
【補正内容】
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】従って、本発明は、カ
ンジタ・アルビカンスの酸性プロテアーゼ阻害作用を作
用機序とする抗真菌剤、降圧剤、抗炎症剤、抗潰瘍剤及
び抗ウィルス剤等に有用な物質の提供を目的とする。
ンジタ・アルビカンスの酸性プロテアーゼ阻害作用を作
用機序とする抗真菌剤、降圧剤、抗炎症剤、抗潰瘍剤及
び抗ウィルス剤等に有用な物質の提供を目的とする。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１８
【補正方法】変更
【補正内容】
【００１８】
【化４】
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１９
【補正方法】変更
【補正内容】
【００１９】上記方法（Ｂ）では、まず式（ＩＶ）で示
される酸無水物と、式（ＩＩＩ）で示される所望により
アミノ基を保護基で保護したアミンとを、式（ＩＩＩ）
の保護基を塩酸、硫酸等の酸及び水素添加で脱保護した
後、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルア
ミン、ピリジン、ピロリン、ルチジン等の塩基下で反応
させて、式（Ｉ）の化合物を製造することができる。
される酸無水物と、式（ＩＩＩ）で示される所望により
アミノ基を保護基で保護したアミンとを、式（ＩＩＩ）
の保護基を塩酸、硫酸等の酸及び水素添加で脱保護した
後、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルア
ミン、ピリジン、ピロリン、ルチジン等の塩基下で反応
させて、式（Ｉ）の化合物を製造することができる。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２０
【補正方法】変更
【補正内容】
【００２０】上記各反応式において、［Ｐ］は保護基を
表す。ここで保護基としては、ペプチド合成の分野で通
常保護基として用いられるエステル残基がよく、具体的
には、例えば、カルボキシル基の保護基としては、ベン
ジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ｐ−メトキシベンジル
基、ジフェニルメチル基、ベンズヒドリル基等の置換ベ
ンジル基類、ｔｅｒｔ−ブチル基、メチル基、エチル基
等の低級アルキル基類、フェナシル基、４−ピコリル
基、ジクロロヘキシル基等が挙げられ、アミノ基の保護
基としては、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジ
ルオキシカルボニル基、ｐ−メトキシベンジルオキシカ
ルボニル基、ｐ−クロロベンジルオキシカルボニル基、
ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基等が挙げられ
る。
表す。ここで保護基としては、ペプチド合成の分野で通
常保護基として用いられるエステル残基がよく、具体的
には、例えば、カルボキシル基の保護基としては、ベン
ジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ｐ−メトキシベンジル
基、ジフェニルメチル基、ベンズヒドリル基等の置換ベ
ンジル基類、ｔｅｒｔ−ブチル基、メチル基、エチル基
等の低級アルキル基類、フェナシル基、４−ピコリル
基、ジクロロヘキシル基等が挙げられ、アミノ基の保護
基としては、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジ
ルオキシカルボニル基、ｐ−メトキシベンジルオキシカ
ルボニル基、ｐ−クロロベンジルオキシカルボニル基、
ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基等が挙げられ
る。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２１
【補正方法】変更
【補正内容】
【００２１】本発明では、式（Ｉ）の化合物がエステル
残基を有する場合には、対応するカルボン酸を、好まし
くは、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムもしくはこれ
らのアルコラート、又は炭酸ナトリウム、炭酸カリウム
等のアルカリ条件下で加水分解することにより得ること
ができる。このようにして製造された本発明に従う化合
物は、遊離のまま又はその塩として単離され、精製され
る。単離、精製は、抽出、結晶化、再結晶、各種クロマ
トグラフィー等の通常の化学操作を適宜適用して行われ
る。
残基を有する場合には、対応するカルボン酸を、好まし
くは、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムもしくはこれ
らのアルコラート、又は炭酸ナトリウム、炭酸カリウム
等のアルカリ条件下で加水分解することにより得ること
ができる。このようにして製造された本発明に従う化合
物は、遊離のまま又はその塩として単離され、精製され
る。単離、精製は、抽出、結晶化、再結晶、各種クロマ
トグラフィー等の通常の化学操作を適宜適用して行われ
る。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０４
【補正方法】変更
【補正内容】
【０１０４】
【発明の効果】本発明に従う式（Ｉ）の化合物は、カン
ジダ・アルビカンスが生産する酸性プロテアーゼに対し
て阻害作用を有し、酸性プロテアーゼ阻害剤として有用
である。従って、本発明化合物は新しい作用機作を持っ
た抗真菌剤、抗炎症剤、新機序の降圧剤、抗潰瘍剤や抗
ウィルス剤等として有用である。
ジダ・アルビカンスが生産する酸性プロテアーゼに対し
て阻害作用を有し、酸性プロテアーゼ阻害剤として有用
である。従って、本発明化合物は新しい作用機作を持っ
た抗真菌剤、抗炎症剤、新機序の降圧剤、抗潰瘍剤や抗
ウィルス剤等として有用である。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０５
【補正方法】変更
【補正内容】
【０１０５】試験例 本発明の式（Ｉ）の化合物のカンジダ・アルビカンス酸
性プロテアーゼの阻害能の測定に用いた方法は次の通り
である。牛血清アルブミン（シグマ）を０．０５Ｍクエ
ン酸緩衝液（ｐＨ３．２）に１％に溶解したアルブミン
溶液０．８ｍｌに、上記実施例５、実施例７及び実施例
８で得られた化合物のうちのいずれかを含むメタノール
溶液を最高０．０５ｍｌと７単位のプロテアーゼ活性を
示す部分精製したプロテアーゼ溶液を加え、０．０５Ｍ
クエン酸緩衝液（ｐＨ３．２）で全容１ｍｌとした後、
３７℃で１時間反応させた。反応後５％トリクロール酢
酸溶液の２ｍｌを加えて反応を停止させ、３０００回転
／分で１５分間遠沈して上清を得る。上述の組成から成
る反応液を氷中に保持し、同様に処理して得た遠沈上清
を対照にして２８０ｎｍにおける吸光度を測定して阻害
活性を測定した。
性プロテアーゼの阻害能の測定に用いた方法は次の通り
である。牛血清アルブミン（シグマ）を０．０５Ｍクエ
ン酸緩衝液（ｐＨ３．２）に１％に溶解したアルブミン
溶液０．８ｍｌに、上記実施例５、実施例７及び実施例
８で得られた化合物のうちのいずれかを含むメタノール
溶液を最高０．０５ｍｌと７単位のプロテアーゼ活性を
示す部分精製したプロテアーゼ溶液を加え、０．０５Ｍ
クエン酸緩衝液（ｐＨ３．２）で全容１ｍｌとした後、
３７℃で１時間反応させた。反応後５％トリクロール酢
酸溶液の２ｍｌを加えて反応を停止させ、３０００回転
／分で１５分間遠沈して上清を得る。上述の組成から成
る反応液を氷中に保持し、同様に処理して得た遠沈上清
を対照にして２８０ｎｍにおける吸光度を測定して阻害
活性を測定した。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０６
【補正方法】変更
【補正内容】
【０１０６】カンジダ・アルビカンス酸性プロテアーゼ
は当所保存の臨床分離株をフィルター滅菌した１．２％
イースト・カーボンベース（ディフコ）、０．２％牛血
清アルブミン（シグマ）、０．００５％イノシトール、
０．００１％塩酸サイアミンと０．００１％塩酸ピリド
キシンから成る培地に接種し、２７℃で２〜４日間培養
して得た培養上清を４℃でＰＭ１０限外濾過膜（アミコ
ン）で濃縮して得た粗酵素液をＳｅｐｈａｄｅｘＧ７０
（ファルマシア、０．０５Ｍクエン酸緩衝液ｐＨ３．
２）でゲル濾過クロマトグラフイーを行い、即述の方法
で活性を測定して活性画分を得る。この活性画分を再び
ＰＭ１０膜（アミコン）で濃縮して酵素液を得る。プロ
テアーゼの活性は即述の反応組成液で反応させ、３７℃
で６０分間に２８０ｎｍでの吸光度を０．１だけ増加さ
せる活性を１単位とする。
は当所保存の臨床分離株をフィルター滅菌した１．２％
イースト・カーボンベース（ディフコ）、０．２％牛血
清アルブミン（シグマ）、０．００５％イノシトール、
０．００１％塩酸サイアミンと０．００１％塩酸ピリド
キシンから成る培地に接種し、２７℃で２〜４日間培養
して得た培養上清を４℃でＰＭ１０限外濾過膜（アミコ
ン）で濃縮して得た粗酵素液をＳｅｐｈａｄｅｘＧ７０
（ファルマシア、０．０５Ｍクエン酸緩衝液ｐＨ３．
２）でゲル濾過クロマトグラフイーを行い、即述の方法
で活性を測定して活性画分を得る。この活性画分を再び
ＰＭ１０膜（アミコン）で濃縮して酵素液を得る。プロ
テアーゼの活性は即述の反応組成液で反応させ、３７℃
で６０分間に２８０ｎｍでの吸光度を０．１だけ増加さ
せる活性を１単位とする。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/235 8413−4Ｃ 31/40 ＡＢＥ 7252−4Ｃ ＡＢＵ 7252−4Ｃ ＡＤＳ 7252−4Ｃ ＡＤＹ 7252−4Ｃ
Claims (1)
- 【請求項１】 下記一般式（Ｉ） 【化１】 ［式（Ｉ）中、Ｒ1は低級アルカノイル基で置換されて
いてもよいインドリル基又はフェニル基で置換されてい
てもよい、低級アルキル基を表し、Ｒ2は水素原子、低
級アルキル基又はシクロアルキル基を表し、Ｒ3は水素
原子又は低級アルキル基を表し、Ｒ4は水酸基、ハロゲ
ン原子、ニトロ基、カルボキシル基又は低級アルコキシ
カルボニル基で置換されていてもよい、アリール基を表
し、ｍは０又は１〜３の整数を表す。］で示されるペプ
チド誘導体又はその塩。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3360281A JPH05178807A (ja) | 1991-12-26 | 1991-12-26 | 新規ペプチド誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3360281A JPH05178807A (ja) | 1991-12-26 | 1991-12-26 | 新規ペプチド誘導体 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05178807A true JPH05178807A (ja) | 1993-07-20 |
Family
ID=18468718
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3360281A Pending JPH05178807A (ja) | 1991-12-26 | 1991-12-26 | 新規ペプチド誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH05178807A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5833946A (en) * | 1995-06-06 | 1998-11-10 | Bayer Corporation | Dissemination of fungal infections: animal model and method of prophylaxis |
-
1991
- 1991-12-26 JP JP3360281A patent/JPH05178807A/ja active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5833946A (en) * | 1995-06-06 | 1998-11-10 | Bayer Corporation | Dissemination of fungal infections: animal model and method of prophylaxis |
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