JPH052670B2 - - Google Patents

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JPH052670B2
JPH052670B2 JP55035729A JP3572980A JPH052670B2 JP H052670 B2 JPH052670 B2 JP H052670B2 JP 55035729 A JP55035729 A JP 55035729A JP 3572980 A JP3572980 A JP 3572980A JP H052670 B2 JPH052670 B2 JP H052670B2
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amino
pyrimidinol
iodo
bromo
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JP55035729A
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JPS55127378A (en
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Uiirenga Uenderu
Aabingu Sukarunitsuku Haabei
Aran Sutoringufueroo Deeru
Iburin Fuaasuto Patorishia
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Pharmacia and Upjohn Co
Original Assignee
Upjohn Co
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Publication date
Application filed by Upjohn Co filed Critical Upjohn Co
Publication of JPS55127378A publication Critical patent/JPS55127378A/ja
Publication of JPH052670B2 publication Critical patent/JPH052670B2/ja
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

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  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
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  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はウイルス感染の治療と予防に有効であ
り、かつインターフエロン生成の誘導と免疫調整
系の変質の誘導に有用な新規な６−アリールピリ
ミジン化合物および６−アリールピリミジン化合
物の広範な群に関する。 ２−アミノ−５−ハロ−６−アルキル−４−ピ
リミジノール類の製造および抗ウイルス剤として
の使用は公知である。（米国特許第3956302および
Nicols，WeedおよびUnderwood，
Antimicrobial Agents，Chemo，Ther.9433，
1976）。２−アミノ−５−ブロム−６−フエニル
−４−ピリミジノール（式Ｖ、式中X3はBrであ
り、X1はフエニルである）の製法が報告されて
いる（BrownおよびStevens，JCS Perkin Ｉ，
1023.1975）が、この物質の有用性は記載されて
いない。GB1223686において、Snell，Eliasおよ
びFreemanは種々の５，６−ジ置換２−アミノ
−４−ピリミジノール類、例えば２−ジメチルア
ミノ−５−ブロモ−６−メチル−４−ピリミジノ
ール、を開示しているが、抗ウイルス性を同定し
ていない。種々の５−非置換２−アミノ−６−ア
リールピリミジノール類が知られている（例え
ば、Shirahawa，Yakuyaku Fasshi 50.1562，
1960（CA 55，10651b）；Kulkarui等，J.Sci and
Ind.Res.Indil.19C，６，1960；および米国特許第
2776283）。米国特許第2704285，2723777および
2776283には種々の２−アミノおよび２−置換ア
ミノ−５−アミノメチルおよび５−アリール−６
−アリール−４−ピリミジノール類について利尿
作用と心臓調整作用が記載されている。しかし、
抗ウイルス性は示されていない。 ２−アミノ−５−ブロモ−６−メチル−４−ピ
リミジノール（米国特許第3956302）は有用な抗
ウイルス性とインターフエロン誘導性を示すが、
この物質は多量の治療投与を受ける動物の尿中お
よび腎臓中で結晶化するので、それを治療へ適用
するには投与量を中程度に制限すべきことを我々
は見出した。 本発明は新規な２−アミノ−６−アリール−５
置換ピリミジノールを提供するもので、該化合物
は抗ウイルス活性、改良された治療比および少な
い副作用を表わし、ウイルス感染症の予防および
治療に有用である。本発明の多くの化合物の抗ウ
イルス活性はインターフエロン生成の増加と関連
している。本発明の他の化合物は抗ウイルス活性
を示すが、インターフエロン生成を誘導しない。 本発明の新規化合物は式： ［式中X3はＸまたはX4であり｛ここでX4はフ
ルオル、クロル、ブロムまたはヨードであり；Ｘ
は炭素数１〜３のアルキル（異性体を含む）また
は２−プロペニルである。｝； X1は次の群から選ばれる一員である。 (a) フエニル、ただしX3がブロムまたはＸの時、
X1はフエニルではない； (b) 次式のモノ置換フエニル ｛式中、Ｒ，R1，R2，R3，R4のうち４つは
水素であり、残りの１つは水素以外の基であ
り；ＲまたはR4が水素でない場合、Ｒまたは
R4は炭素数１〜８のアルキル（異性体を含
む）、炭素数１〜８のアルコキシ（異性体を含
む）、フルオル、クロル、ブロム、ヨードまた
はニトロであり；R1またはR3 が水素でない
場合、R1またはR3はフルオル、クロル、ブロ
ム、ヨード、ニトロ、トリフルオルメチルまた
は炭素数１〜８のアルコキシ（異性体を含む）
またはアルコキシエチルオキシ（ここでアルコ
キシは炭素数１〜５であり（異性体を含む）；
R2が水素でない場合、R2はクロル、フルオル、
ブロム、ヨードまたは炭素数１〜３のアルキル
である。｝； (c) 次式のジ置換フエニル ｛式中、Ｒ，R1，R2，R3およびR4のうち３
つは水素であり、残りの２つは水素以外の基で
あり、これらは同一または異なり、フルオル、
クロル、ブロム、ヨード、炭素数１〜８のアル
キル（異性体を含む）、炭素数１〜８のアルコ
キシ（異性体を含む）、ニトロおよびトリフル
オルメチルである。｝： (d) α−ナフチル、 ただしX3がＸである時、X1はα−ナフチル
でない； (e) ２−フリル； (f) ３−ピリジル； (g) ２−ピリジル；および (h) ２−ピラジニル、 ただしX3がＸまたは２−プロペニルである
時、X1は２−フリル、３−ピリジル、２−ピ
リジルまたは２−ピラジニルではない。］ で示される化合物またはその塩である。 本発明の新規化合物はβ−ケトエステル化合物
から生成される。出発物質のβ−ケトエステルは
次のように製造される。 式Iaの化合物から４工程生成法が始まる。式中
Ｚは炭素数１〜５のアルキル（異性体も含む）ま
たは （ここで、R10およびR11およびR12は同一また
は異なり、炭素数１〜５のアルキルであり異性体
も含む）またはフエニルであり；ＸおよびX1は
上記定義のとうりである。 反応の経過は明らかに４工程で示されるが、こ
の一連の反応は各反応の後に分離および精製を必
要せずに一つの反応器で行なわれるので、化学者
の見地からいえば反応は“１工程”である。 第１工程において、出発物質であるマロン酸モ
ノアルキル、好ましくはマロン酸モノエチル（Ia
式、Ｚ＝C2H5）、は乾燥溶媒中低温で２当量のリ
チウム塩基で処理される。 乾燥溶媒は例えばテトラヒドロフラン、ジグラ
イム（diglyme）、グライム（glyme），ジオキサ
ン、ヘキサメチル燐酸トリアミドまたはジメチル
ホルムアミドである。 リチウム塩基は例えば式R8−Liの化合物であ
り、ここでR8はｎ−ブチル、メチル、フエニル、
ｔ−ブチルまたはｓ−ブチルであり、また、式
LiN（R9）2の化合物も用いられ、R9はイソプロピ
ル、シクロヘキシル、およびトリメチルシリルま
たはこれらの組み合わせである。ｎ−ブチルリチ
ウムが好ましい。 低温とは０℃〜−80℃であり、約−70℃の出発
温度が好ましい。 リチウム塩基を添加するとそれにともなつて温
度が上るので、該添加後反応混合物を約−65℃に
再冷却し、酸ハロゲン化物 を加える（第２工程）。乾燥溶媒中約−65℃の酸
ハロゲン化物を滴加するのが好ましい。 高収率のためのマロン酸エステル対酸ハロゲン
化物の最適比は1.7（またはそれ以上）である。ア
シル化（第２工程）と式Idへの脱カルボキシル化
（第３工程）は反応温度をゆつくり室温まで上げ
ることによつて促進される。 第4i工程すなわち最終工程は単に反応を適当な
時に希酸で急冷し、次にエーテルで抽出するだけ
である。有機相を重炭酸塩で洗い、乾燥し、濃縮
して所望のβ−ケトエステルｉを得る。 別の方法は第４工程で（Ｘは上記定義のとう
り）少なくとも１当量のＸ−酸化物、−臭化物、−
ヨウ化物（好ましくはＸ−臭化物またはＸ−ヨウ
化物）を室温で加え、アルキル化が完成するまで
反応混合物を放置する。所望ならば、アルキル化
を促進させるために混合物を温める。次にこの混
合物を希酸で急冷し、エーテルで抽出し、このエ
ーテル相を4i工程の如く洗い、濃縮して、所望の
α−置換β−ケトエステル、式を得る。所望
によりさらにを通常の方法例えばクロマトグ
ラフイー、蒸留等により精製してもよい。 つぎに、参考例を挙げてβ−ケトエステルの製
造法を説明する。 参考例１ エチルイソブチリルアセテート 窒素入口温度計と頭上攪拌器をはめた1lの３頸
丸底フラスコに19.8g（147ミリモル）のマロン酸
モノエチル、350mlの乾燥THFおよび２mgのビピ
リジルを加える。この溶液を−70℃に冷却し、ヘ
キサン（Foote Chemicals Co.またはAldrich
Chemical Co.）中ｎ−ブチルリチウムの1.6モル
溶液をピンク色が続くまで−70℃〜−５℃で滴加
する。ブチルリウチム添加の間に温度はゆつくり
−５℃まで上り、その間にピンク色は消えるよう
になる。−５℃でピンク色が５分間存続した後
（約210mlのブチルリチウムが添加された）、混合
物を−65℃に冷却し、7.9mlのイソブチリルクロ
ライド（7.98g、75ミリモル）を−60℃〜−65℃
で滴加する。この溶液を−60℃〜−65℃で５分間
激しく攪拌し、エーテル500ml＋氷冷1N塩酸300
ml中に注ぐ。振とうした後、層が分離する。有機
層を重炭酸ナトリウム飽和水溶液150mlで２回、
水150mlで１回洗浄し、硫酸ナトリウム（無水）
上で乾燥する。このエーテル溶液を濾過し、固体
をエーテルで洗い、濾液を一緒にして蒸発乾固
し、エチルイソブチリルアセテート11.7g（98.4
％）を得る。分子量158.19. 各磁気共鳴（NMR）（CDCl3）：δ4.38−４（ｑ、
2H、Ｏ−CH 2−CH3）、3.5（ｓ、2H、
【式】）、2.96−2.41（ｍ、1H、CH（CH3）2 、1.46−１（ｍ、9H、CH3）． GLPC R.T.＝3.2min（Ｔ＝90°、3′、３％
OV17） GC／MS M+ｍ／e159（27％）、116（100％） 参考例２ エチル−ｎ−ブチリルアセテート 7.9mlのイソブチリルクロライドの代りに7.98g
（75ミリモル）のｎ−ブチリルクロライドを使用
する以外は前記のエチルイソブチリルアセテート
の生成方法にしたがい、11.4g（96.6％）のエチル
ｎ−ブチリルアセテートを単離した。分子量
158.19. NMR（CDCl3）：δ4.38−4.0（ｑ、2H、OCH2）、
3.43（ｓ、2H、COCH 2CO）、2.65−2.41（ｍ、2H、
【式】）、１−91−0.78（ｍ、10H、CH 3 CH2 CH 2Ｃ、CH 3CH2Ｏ） GLPC R.T.＝3.1min（Ｔ＝90°、3′、３％
OV17） 参考例３ エチルプロピオニルアセテート 前記エチルイソブチリルアセテートの製法にし
たがい71gのマロン酸モノエチル（0.613モル）、
1300mlのTHFおよびTHF300ml中28.1gのプロピ
オニルクロライド（0.305モル）（滴加）を使用し
て42.0g（95.2％）のエチルプロピオニルアセテー
トを油状で得る。分子量144.17. NMR（CDCl3）：δ4.36−４（ｑ、2H、Ｏ−CH 2
−CH3）、3.41（ｓ、2H【式】）、2.75−2.38 （ｑ、2H、COCH 2）、1.5−0.86（ｍ、5H、CH3）． GLPC R.T.＝5.6min（90°、6′、３％OV17） GC／MS M+ｍ／ｅ（76.5％）、115（100％） 参考例４ エチルフエニルアセチルアセテート 前記エチルイソブチリルアセテートの製法にし
たがい、7.9mlのイソブチリルクロリドの代りに
10.0ml（11.69g、75ミリモル）のフエニルアセチ
ルクロライド（Aldrich Chem.Co.）を使用して
15.4g（98.8％）のエチルフエニルアセチルアセテ
ートを得た。分子量206.23. NMR（CDCl3）：δ7.38−7.13（ｍ、5H、Ar）、
4.31−3.95（ｑ、2H、OCH2）、3.78（ｓ、2H、
CH2）、3.38（ｓ、2H、【式】）、1.33−1.11 （ｔ、3H、CH3） 参考例５ エチルベンゾイルアセテート 前記エチルイソブチリルアセテートの製法にし
たがい、6.06gのマロン酸モノエチル（45ミリモ
ル）、250mlのTHFおよび２，64mlのベンゾイル
クロライド（3.15g、2.55ミリモル）を使用し、
反応混合物を−65℃で60分間攪拌して4.18g（97
％）のエチルベンゾイルアセテートを油状物質と
して得た。分子量192.21この物質を互変異性体
（H′−NMR）の混合物として単離した。 NMR（CDCl3）：δ8.06−7.25（ｍ、5H、Ar）
5.66（ｓ、0.2H、【式】）、4.43−3.96（ｍ、 3.9H、ＯCH 2CH3、COCH 2CO）、1.45−1.11（ｍ、
3H、CH3） GLPC R.T.＝3.1min（85°、60cm、UCW−98−
２） GC／MS M+ｍ／e192（6.8％）、105（100％） 参考例６ エチルトルオイルアセテート 前記のエチルベンゾイルアセテートの製法にし
たがい、15.5gのマロン酸モノエチル（115ミリモ
ル）、500mlのTHFおよび11.1g（71.8ミリモル）の
トルオイルクロライドを使用して13.44g（90.8％）
のエチルトルオイルアセテートを油状物質として
得た。H′−NMRは所望生成物が互変異性体混合
物であることを示した。分子量206.23 NMR（CDCl3）：δ8.05−7.61（ｍ、2H、2.6−
ArH）、7.41−7.13（ｍ、2H、3.5−ArH）、5.63
（ｓ、0.15H、【式】）、4.41−4.03（ｍ、2H、CH2CH3）、3.95（ｓ、1.6H、【式】）、2.4 （ｓ、3H、ArCH3）、1.43−1.11（ｍ、3H、CH2
CH3）． 参考例７ エチルアニソイルアセテート 前記のエチルベンゾイルアセテートの製法にし
たがい、15.5gのマロン酸モノエチル（115ミリモ
ル）、400mlのTHFおよび12.24g（71.8ミリモル）
のアニソイルクロライドを使用して14.45g（90.3
％）のエチルアニソイルアセテートを油状物質と
して得た。分子量222.23。 NMR（CDCl3）：δ8.03−7.86（ｍ、2H、2.6−
ArH）、7.08−6.86（ｍ、2H、3.5−ArH）、4.38−
3.85（ｍ、7H、OCH3、COCH 2CO、ＯCH 2
CH3）、1.36−1.13（ｔ、3H、CH2CH3）。 参考例８ エチル−ｐ−クロルベンゾイルアセテ
ート 前記のエチルベンゾイルアセテートの製法にし
たがい、15.5gのマロン酸モノエチル（115mM）、
400mlのTHFおよび12.5g（71.5ミリモル）のｐ−
クロルベンゾイルクロライドを使用して15.56g
（95.6％）のエチルｐ−クロルベンゾイルアセテ
ートを固体物質として得た。メタノールから分析
試料の再結晶としてエチル−ｐ−クロルベンゾイ
ルアセテートを互変異性体混合物として得た。分
子量226.65。 NMR（CDCl3）：δ7.95−7.21（ｍ、4H−ArH）、
5.61（ｓ、0.27H、【式】）、4.41−４（ｍ、 2H、CH 2CH3）、3.9（ｓ、1.36H、COCH 2CO）、
1.43−1.1（ｍ、3H、CH2CH3）。 分 析 C11H11ClO3の計算値 Ｃ、58.28；Ｈ、4.89；Cl、15.64 測定値：Ｃ、58.34；Ｈ、5.13；Cl、15.32 参考例９ エチル３，４−ジクロルベンゾイルア
セテート 前記のエチルベンゾイルアセテートの製法にし
たがい、15.5g（115ミリモル）のマロン酸モノエ
チル、400mlのTHFおよび12.0g（57.5ミリモル）
の３，４−ジクロルベンゾイルクロライドを使用
して14.56g（97％）のエチル３，４−ジクロルベ
ンゾイルアセテートを得た。この物質を−12℃に
保持してゆつくり結晶化させ、互変異性体混合物
として単離した。分子量261.1。 NMR（CDCl3）：δ8.06−7.5（ｍ、3H、ArH）、
5.63（ｓ、0.3H、【式】）、4.4−4.03（ｍ、 2H、CH 2CH3）、3.93（ｓ、1.42H、COCH 2CO）、
1.46−1.13（ｍ、3H、CH2 CH 3）。 参考例10 エチル−α−エチル−ベンゾイルアセ
テート 13.2gのマロン酸モノエチルに300mlのTHFお
よび５mgのビピリジルを加えた。ピンク色が存続
するまで、−70℃〜−10℃でブチルリチウムを加
えた。反応混合物を−70℃まで再冷却し、6.4ml
のベンゾイルクロライド（0.06モル）を加えた。
−60℃で60分間攪拌後、28.2g（0.182モル）のヨ
ウ化エチルを加え、この反応混合物を室温で18時
間攪拌した。次にこの混合物を50℃まで加温し、
50℃に90時間保持した。この時点で全混合物をジ
エチルエーテル500ml＋1N塩酸300ml中に注いだ。
層が分離し、この有機層を1N塩酸で１回、重炭
酸ナトリウム飽和水溶液で１回、水で１回洗つ
た。硫酸ナトリウム（無水）上で乾燥し、濾過
し、蒸発して13.6gのエチル−α−エチル−ベン
ゾイルアセテートを油状物質として得た。 NMR：8.11−7.91（ｍ、2H、φ）、7.66−7.30
（ｍ、3H、φ）、4.35−3.96（ｍ、3H、COCHCO、
ＯCH 2CH3）、2.30−1.80（ｍ、2H、CH 2CH3）、
1.43−０／76（ｍ、6H、CH3）。 本発明の新規化合物は次のような互変異性形で
存在する。これらも本発明範囲のものである。 これらのピリミジン化合物はイソシトシンとも
名づけられ、例えば２−アミノ−５−ブロモ−６
−ｍ−フルオルフエニル−４−ピリミジノールは
５−ブロモ−６−ｍ−フルオルフエニルイソシト
シンと命名することができる。 この新規ピリミジン類は次の方法により上記し
たβ−ケトエステルから製造される。 適当なβ−ケトエステル（）とグアニジン
（）との縮合は炭酸塩のような塩基（例えば炭
酸ナトリウム、炭酸グアニジウム）またはアルコ
キシド（例えばナトリウムエトキシド）等の存在
において通常の還流下エタノール、イソプロパノ
ール、１−ブタノール、ジメチルホルムアミド
（DMF）等（エタノールが好ましい）のような極
性溶媒中で行なわれる。縮合が完了したことを
TLCにより確認した後反応混合物を酸または二
酸化炭素で中和して所望の生成物Ｖ（式中X3は
X1）を単離し、通常の方法で濾過またはクロマ
トグラフにかける。 別法として、所望の生成物Ｖ（式中X3はX4）の
製造は適当なβ−ケトエステルとグアニジン
（）とから上記した如くを同様の方法で生成
して行なわれる。次ののハロゲン化は例えば酢
酸中Ｎ−クロルコハク酸イミドで処理してＶ（式
中X3＝X4＝Cl）を得るか、例えば酢酸中臭素で
処理してＶ（式中X3＝X4＝Br）を得るか、例え
ば当量の1N水酸化ナトリウムで処理した後クロ
ロホルム中ヨウ素で処理してＶ（式中X3＝X4＝
）を得るかして行なわれ、新規ピリミジンＶ
（式中X3＝X4）を生成する。ハロゲン化の他の方
法は以下の工程で示される。最終生成物ピリミジ
ンＶ（式中X3＝X4）は真空濃縮し、その残渣を水
中粉砕し、得られた固体をつづいて濾過すること
によつて単離される。 次に実施例を挙げて本発明の新規ピリミジン化
合物製造を説明する。 実施例 １ 次式のピリミジン類の全製造工程； 製造した化合物とその製造方法を第１表に示
す。 製造法１ またはＶへの縮合（X3＝Ｘ） 粉末の炭酸グアニジン20ミリモルに無水エタノ
ール120mlおよびトルエン20mlを窒素下で加えた。
反応混合物を加熱還流し、50mlの溶媒を溜去し
た。混合物を45℃に冷却し、40ミリモルのβ−ケ
トエステル（または）を加えた。この混
合物をTCLにより反応が完了したことがわかる
まで攪拌しながら加熱還流した。水（50ml）を加
え、還流をさらに30分間続け、それから反応混合
物を20℃に冷却し、乾燥二酸化炭素または1N塩
酸水溶液を加えて中和した。この混合物を５℃で
18時間冷却放置し、濾過し、そして生成した沈で
んを水でよく洗い、次にジエチルエーテルで洗つ
た。この固体を60℃で真空乾燥し、所望のピリミ
ジンまたはＶを白色固体として得た。もし粗固
体が分析的純度でないならば、適当な溶媒例えば
DMF水溶液、エタノール水溶液で再結晶しうる。 製造法２ 縮合 反応は製造法１と全く同じように行なわれた。
ただし中和（二酸化炭素または1N塩酸の添加）
後水性混合物を真空下で蒸発乾固し、100mlの水
および100mlのエチルエーテルを加えた。この混
合物を振とうし、５℃に18時間放置した。この混
合物を濾過し、固体を水で、次いでエチルエーテ
ルでよく洗つた。製造法１のように乾燥および結
晶化することによつて分析的純度のピリミジン
またはＶを得た。 製造法３ 臭素化（X3＝Br） 適当なピリミジン15ミリモルに氷酢酸80mlを
加えた。この反応混合物を50℃に加温して溶液と
し（もし固体が22℃て溶液状であれば、加温の必
要はない）、0.81mlのBr2を加えた。この溶液を室
温で３時間攪拌した。反応を真空下で蒸発乾固さ
せ、得られた固体を150mlに熱水を加えた。この
スラリーを加熱還流しそして220℃まで放冷した。
固体を濾過し水でよく洗つた。この固体を粉末化
し前記した如く150mlの水で再加熱した。この工
程をくり返した。このピリミジンＶ（X3＝Br）を
60℃において真空炉中で乾燥させ、分析純度の物
質を得た。所望ならば沸とう水150ml中に化合物
を入れたスラリーにDMFをゆつくり加えて溶液
を生ぜしめることによつて水：DMFにより再結
晶をしてもよい。冷却および濾過して分析純度の
物質を得た。 製造法４ 臭素化（X3＝Br） 適当なピリミジン15ミリモルに50mlの水と
0.66gのNaOH（16.5ミリモル）を加えた。この溶
液を室温で30分間攪拌し、0.9mlのBr2（22.62g、
16.5ミリモル）を50mlのクロロホルムに加えたも
のを添加した。反応混合物を激しく２時間攪拌
し、濾過した。固体を水でよく洗い、次に水で洗
い、そして真空炉中60℃で18時間乾燥した。製造
法３の場合と同様に水：DMFで再結晶して分析
純度の物質を得た。 製造法５ ヨウ素化（X3＝） 適当なピリミジン15ミリモルに50mlの水と
0.80g（20ミリモル）の水酸化ナトリウムを加え
た。この混合物を攪拌し、溶液が生ずるまで50℃
に加熱した。クロロホルム100ml中粉末23.79
（15ミリモル）のスラリーを加えた。過剰の2を
さらに300mlのクロロホルムで反応器中に洗い入
れた。この混合物を室温で４時間激しく攪拌し
た。 固体を濾過し水でよく洗い（水がPH紙に中性と
なるまで）、次にアセトンか酢酸エチルでこの有
機洗液が無色となるまで洗つた。洗う前に固体を
粉末化するのが好ましい。この固体を真空炉中で
60℃で乾燥した。もし物質が分析純度でない場合
は、150mlの沸とう水中のピリミジンＶ（X3＝）
のスラリーを激しく攪拌し、これにDMFをゆつ
くり加えて溶液を生じさせることによつて水：
DMFによる再結晶を行なつてもよい。冷却し濾
過しそして乾燥すると分析純度の物質を得る。 製造法６ ヨウ素化（X3＝） 適当なピリミジン1.95ミリモルに25.0mlの氷
酢酸と434mg（２ミリモル）のＮ−ヨウ化コハク
酸イミドを加えた。反応混合物を室温で５日間攪
拌した。この混合物を真空中50℃で蒸発乾固し
た。固体を50mlの無水エタノールと還流が加熱
し、次に室温に冷した。濾過し、無水エタノール
で洗つて純５−ヨウ化ピリミジンＶ（X3＝）を
得た。 製造法７ 塩素化（X3＝Cl） 式の６−アリールピリミジン0.1モルに500ml
の氷酢酸と14.6gのＮ−クロルサクシンイミド
（0.11モル）を加えた。反応混合物を蒸気浴上で
１１／２時間加熱した。この反応混合物を22℃に冷 却し、200mlになるまで蒸発させ、次に濾過した。
このようにして得た固体を氷酢酸で、次いでエチ
ルエーテルで洗い、真空炉中60℃で乾燥した。も
し固体が分析純度のものでない場合は、500mlの
水にピリミジンＶ（X3＝Cl）を加えた沸とうスラ
リーにDMFを加えて溶液を生じさせることによ
つて水：DMFによる再結晶を行なつてもよい。
冷却し、濾過して分析純度の５−クロル−６−ア
リールピリミジンＶ（X3＝Cl）を得る。 製造法８ フツ素化（X3＝Ｆ） M.J.RobbinsおよびS.R.Naik，J.Am.Chem.
Soc.935277（1971）の方法によりをトリフルオ
ルメチル次亜鉛フツ素酸塩ついで塩基でフツ素化
することによつてピリミジン環の５−位にフツ素
を導入する。さもなくば、所望によりH.Meinert
およびD.Cech，Z.Chem.12292（1972）の方法に
よつてをフツ素−ピリジンコンプレツクスで直
接フツ素化してＶ（X3＝Ｆ）を生成してもよい。 製造法９ Ｖの生成（X3＝CF3） D.Cech，R.WohlfeilおよびG.Efzold，Nucleic
著Acids Research 2.2183（1975）；およびY.
Kobayashi，I.KumadakiおよびF.Yamamato著
J.C.S.Chem.Comm.536（1977）に記載された交換
製造法によりＶ（式中X3＝）から出発し、ヨウ
化トリフルオルメチルおよび銅−青銅を用いてＶ
（式中X3＝CF3）を製造することができる。同様
にパーフルオルアルキルヨウ化物を用いて５−パ
ーフルオルアルキルピリミジン類（Ｖ、式中X3
＝パーフルオルアルキル）を生成することができ
る。 所望ならば他の方法として、トリフルオルメチ
ルまたはパーフルオルアルキル基をβ−ケトエス
テルの段階で早期導入し、得られたトリフルオル
メチルまたはパーフルオルアルキルβ−ケトエス
テルを製造法１または２と同様にしてグアニジン
と縮合させてＶ（式中X3＝CF3またはパーフルオ
ルアルキル）を生成することができる。トリフル
オルメチルまたはパーフルオルメチルβ−ケトエ
ステルの生成は公知方法によつて行なわれる。例
えば、SbF5の存在下 とCH2＝CF2とを縮合させて を得、これを標準条件下でカルボアルキル化して を得る。 製造法10 Ｖ（X3＝CH2−X4）の生成 Ｖ（式中X3＝CH2X4）の生成は公知方法により
標準条件下で対応するヒドロキシメチル（Ｖ、式
中X3＝CH2OH）中間体から達成される。これら
の中間体は標準条件下でとホルムアルデヒドと
から生成されるか、さもなくば適当に保護された
β−ケトエステル、例えばArCOCH（CH2OCH2
φ）CO2Et（これ自体は上記した化学反応により
Iaから生成される。式中Ｘは−CH2OCH2φ）か
ら生成される。このβ−ケトエステルを製造法１
に記載したようにグアニジンと縮合させた後、水
素添加またはプロトン移行によるベンジル基の除
去によつてＶ（式中X3＝CH2OH）が生成される。
得られた５−ヒドロキシメチルピリミジンを公知
標準方法、すなわち対応する５−トシルオキシメ
チル誘導体（ピリジン中トルエンスルホニルクロ
ライドにより形成される）のアルカリまたはアル
カリ土類ハロゲン塩との置換反応を経由するかあ
るいは直接公知のホスフイン−四ハロゲン化炭素
方法により対応する５−ハロメチルピリミジンに
変化させる。 以下の表に本発明の新規ピリミジン化合物の代
表例およびその物性を挙げる。 【表】
計算値

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 次式の化合物またはその塩。 ［式中X3はＸまたはX4であり｛ここでX4はフ
    ルオル、クロル、ブロムまたはヨードであり；Ｘ
    は炭素数１〜３のアルキル（異性体を含む）また
    は２−プロペニルである。｝ X1は次の群から選ばれる一員である。 (a) フエニル、ただしX3がブロムまたはＸの時、
    X1はフエニルではない； (b) 次式のモノ置換フエニル ｛式中、Ｒ，R1，R2，R3，R4のうち４つは
    水素であり、残りの１つは水素以外の基であ
    り；ＲまたはR4が水素でない場合、Ｒまたは
    R4は炭素数１〜８のアルキル（異性体を含
    む）、炭素数１〜８のアルコキシ（異性体を含
    む）、フルオル、クロル、ブロム、ヨードまた
    はニトロであり；R1またはR3 が水素でない
    場合、R1またはR3はフルオル、クロル、ブロ
    ム、ヨード、ニトロ、トリフルオルメチルまた
    は炭素数１〜８のアルコキシ（異性体を含む）
    またはアルコキシエチルオキシ（ここでアルコ
    キシは炭素数１〜５であり（異性体を含む）；
    R2が水素でない場合、R2はクロル、フルオル、
    ブロム、ヨードまたは炭素数１〜３のアルキル
    である。｝； (c) 次式のジ置換フエニル ｛式中、Ｒ，R1，R2，R3およびR4のうち３
    つは水素であり、残りの２つは水素以外の基で
    あり、これらは同一または異なり、フルオル、
    クロル、ブロム、ヨード、炭素数１〜８のアル
    キル（異性体を含む）、炭素数１〜８のアルコ
    キシ（異性体を含む）、ニトロおよびトリフル
    オルメチルである。｝： (d) α−ナフチル、 ただしX3がＸである時、X1はα−ナフチル
    でない； (e) ２−フリル； (f) ３−ピリジル； (g) ２−ピリジル；および (h) ２−ピラジニル、 ただしX3がＸまたは２−プロペニルである
    時、X1は２−フリル、３−ピリジル、２−ピ
    リジルまたは２−ピラジニルではない。］ ２ X3がフルオル、クロル、ブロムまたはヨー
    ドである特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３ X3が炭素数１〜３のアルキルである特許請
    求の範囲第１項記載の化合物。 ４ X1がフエニルであり、X3がフルオル、クロ
    ルまたはヨードである特許請求の範囲１項記載の
    化合物。 ５ X1が次の(a)〜(h)からなる群から選ばれる一
    員であり (a) 次式のモノ置換フエニル ［式中、Ｒ，R1，R2，R3，R4のうち４つは
    水素であり、残りの１つは水素以外の基であ
    り；ＲまたはR4が水素でない場合、R1または
    R4は炭素数１〜８のアルキル、炭素数１〜８
    のアルコキシ、フルオル、クロル、ブロム、ヨ
    ードまたはニトロであり；R1またはR3が水素
    でない場合、R1またはR3はフルオル、クロル、
    ブロム、ヨード、ニトロ、トリフルオルメチル
    または炭素数１〜８のアルコキシまたはアルコ
    キシエチルオキシ（ここで、アルコキシは炭素
    数１〜５のものである）；R2が水素でない場
    合、R2はクロル、フルオル、ブロム、ヨード
    または炭素数１〜３のアルキルである］； (b) 次式のジ置換フエニル （式中、Ｒ，R1，R2，R3およびR4のうちの
    ３つは水素であり、残りの２つは水素以外の基
    であり、これらは同一または異なり、フルオ
    ル、クロル、ブロム、ヨード、炭素数１〜８の
    アルキル、炭素数１〜８のアルコキシ、ニトロ
    およびトリフルオルメチルである；） (c) α−ナフチル； (d) ２−フリル； (e) ３−ピリジル； (f) ２−ピリジル；および (g) ２−ピラジニル； かつ、X3はフルオル、クロル、ブロムまたはヨ
    ードである特許請求の範囲第１項記載の化合物ま
    たはその塩。 ６ ２−アミノ−５−ヨード−６−（３−ブロム
    フエニル）−４−ピリミジノールである特許請求
    の範囲第１項記載の化合物。 ７ ２−アミノ−５−ブロム−６−（３−フルオ
    ルフエニル）−４−ピリミジノールである特許請
    求の範囲第１項記載の化合物。 ８ ２−アミノ−５−ブロム−６−（３−エトキ
    シエチルオキシフエニル）−４−ピリミジノール
    である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ９ ２−アミノ−５−ブロム−６−（２−メトキ
    シフエニル）−４−ピリミジノールである特許請
    求の範囲第１項記載の化合物。 １０ ２−アミノ−５−クロル−６−（２−メト
    キシフエニル）−４−ピリミジノールである特許
    請求の範囲第１項記載の化合物。 １１ ２−アミノ−５−ヨード−６−（２−メト
    キシフエニル）−４−ピリミジノールである特許
    請求の範囲第１項記載の化合物。 １２ ２−アミノ−５−ブロム−６−（３−クロ
    ルフエニル）−４−ピリミジノールである特許請
    求の範囲第１項記載の化合物。 １３ ２−アミノ−５−ヨード−６−（３−クロ
    ルフエニル）−４−ピリミジノールである特許請
    求の範囲第１項記載の化合物。 １４ ２−アミノ−５−クロル−６−（３−クロ
    ルフエニル）−４−ピリミジノールである特許請
    求の範囲第１項記載の化合物。 １５ ２−アミノ−５−クロル−６−（２−フル
    オルフエニル）−４−ピリミジノールである特許
    請求の範囲第１項記載の化合物。 １６ ２−アミノ−５−クロル−６−（３−フル
    オルフエニル）−４−ピリミジノールである特許
    請求の範囲第１項記載の化合物。 １７ ２−アミノ−５−ブロム−６−（２−フル
    オルフエニル）−４−ピリミジノールである特許
    請求の範囲第１項記載の化合物。 １８ ２−アミノ−５−ヨード−６−（３−フル
    オルフエニル）−４−ピリミジノールである特許
    請求の範囲第１項記載の化合物。 １９ ２−アミノ−５−ヨード−６−フエニル−
    ４−ピリミジノールである特許請求の範囲第１項
    記載の化合物。 ２０ ２−アミノ−５−クロル−６−フエニル−
    ４−ピリミジノールである特許請求の範囲第１項
    記載の化合物。 ２１ ２−アミノ−５−ヨード−６−（２−フル
    オルフエニル）−４−ピリミジノールである特許
    請求の範囲第１項記載の化合物。 ２２ ２−アミノ−５−クロル−６−（３−メト
    キシフエニル）−４−ピリミジノールである特許
    請求の範囲第１項記載の化合物。 ２３ ２−アミノ−５−ブロム−６−（３−メト
    キシフエニル）−４−ピリミジノールである特許
    請求の範囲第１項記載の化合物。 ２４ ２−アミノ−５−ヨード−６−（３−メト
    キシフエニル）−４−ピリミジノールである特許
    請求の範囲第１項記載の化合物。 ２５ ２−アミノ−５−ブロム−６−（２−ピリ
    ジル）−４−ピリミジノールである特許請求の範
    囲第１項記載の化合物。 ２６ ２−アミノ−５−ヨード−６−（３，４−
    ジクロルフエニル）−４−ピリミジノールである
    特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ２７ ２−アミノ−５−ブロム−６−（α−ナフ
    チル）−４−ピリミジノールである特許請求の範
    囲第１項記載の化合物。 ２８ ２−アミノ−５−クロル−６−（３−ニト
    ロフエニル）−４−ピリミジノールである特許請
    求の範囲第１項記載の化合物。 ２９ ２−アミノ−５−ヨード−６−（３−ニト
    ロフエニル）−４−ピリミジノールである特許請
    求の範囲第１項記載の化合物。 ３０ ２−アミノ−５−ヨード−６−（３−トリ
    フルオロメチルフエニル）−４−ピリミジノール
    である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３１ ２−アミノ−５−ブロム−６−（４−フル
    オルフエニル）−４−ピリミジノールである特許
    請求の範囲第１項記載の化合物。 ３２ ２−アミノ−５−ブロム−６−（３，５−
    ジメトキシフエニル）−４−ピリミジノールであ
    る特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３３ ２−アミノ−５−クロル−６−（３−プロ
    ピルオキシフエニル）−４−ピリミジノールであ
    る特許請求の範囲第１項記載の化合物。
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