JPH0527632B2 - - Google Patents
Info
- Publication number
- JPH0527632B2 JPH0527632B2 JP3208584A JP3208584A JPH0527632B2 JP H0527632 B2 JPH0527632 B2 JP H0527632B2 JP 3208584 A JP3208584 A JP 3208584A JP 3208584 A JP3208584 A JP 3208584A JP H0527632 B2 JPH0527632 B2 JP H0527632B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- trans
- compound
- ethyl acetate
- epoxysuccinic acid
- ester
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Landscapes
- Epoxy Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は新規なトランス−エポキシコハク酸誘
導体に関する。
導体に関する。
本発明の目的は、
一般式
（式中、Ｒは炭素数が１〜６個の、直鎖または分
枝状アルキル基である。）で表わされる化合物
（以下、化合物と称する。）の合成に有利な合成
中間体を提供することにある。
枝状アルキル基である。）で表わされる化合物
（以下、化合物と称する。）の合成に有利な合成
中間体を提供することにある。
化合物はチオールプロテアーゼ阻害作用を有
しており、たとえばエチル（2S、3S）−３−
〔（Ｓ）−３−メチル−１−（３−メチルブチルルカ
ルバモイル）ブチルカルバモイル〕オキシラン−
２−カルボキシレート（以下、化合物Ａと称す
る。）は、特にチオールプロテアーゼ阻害作用に
優れ、医薬として有望な化合物である。
しており、たとえばエチル（2S、3S）−３−
〔（Ｓ）−３−メチル−１−（３−メチルブチルルカ
ルバモイル）ブチルカルバモイル〕オキシラン−
２−カルボキシレート（以下、化合物Ａと称す
る。）は、特にチオールプロテアーゼ阻害作用に
優れ、医薬として有望な化合物である。
化合物は特開昭55−115878号公報に記載の方
法に準じて合成することができる。
法に準じて合成することができる。
たとえば、化合物を代表する化合物Ａは、下
記の方法により合成することができる。
記の方法により合成することができる。
すなわち、Ｌ−トランス−エポキシコハク酸モ
ノエチルエステルとＬ−ロイシルイソアミルアミ
ドをＮ，N′−ジシクロヘキシルカルボジイミド
とＮ−ヒドロキシコハク酸イミドを用いて縮合す
るか、またはＬ−トランス−エポキシコハク酸モ
ノエチルエステルを酸クロリドに導いた後、塩基
の存在下、Ｌ−ロイシルイソアミルアミドと縮合
することにより化合物Ａを得る。
ノエチルエステルとＬ−ロイシルイソアミルアミ
ドをＮ，N′−ジシクロヘキシルカルボジイミド
とＮ−ヒドロキシコハク酸イミドを用いて縮合す
るか、またはＬ−トランス−エポキシコハク酸モ
ノエチルエステルを酸クロリドに導いた後、塩基
の存在下、Ｌ−ロイシルイソアミルアミドと縮合
することにより化合物Ａを得る。
しかしながら、これらの合成法は、Ｎ，N′−
ジシクロヘキシルウレアまたはエポキシ環の開環
成績体などを副生するため、高純度の化合物を
得るには数度の再結晶かまたはカラムクロマトグ
ラフイーによる精製を必要とし、工業的合成法と
しては適当ではない。
ジシクロヘキシルウレアまたはエポキシ環の開環
成績体などを副生するため、高純度の化合物を
得るには数度の再結晶かまたはカラムクロマトグ
ラフイーによる精製を必要とし、工業的合成法と
しては適当ではない。
本発明者らは、化合物の工業的合成法につい
て鋭意研究した結果、トランス−エポキシコハク
酸パラニトロフエニルアルキルエステルを合成中
間体として利用することにより化合物を高純度
且つ高収率で、容易に合成できることを見出し、
本発明を完成した。
て鋭意研究した結果、トランス−エポキシコハク
酸パラニトロフエニルアルキルエステルを合成中
間体として利用することにより化合物を高純度
且つ高収率で、容易に合成できることを見出し、
本発明を完成した。
本発明の目的化合物は、
一般式
（式中、Ｒは前記と同義である。）で表わされる
トランス−エポキシコハク酸誘導体（以下、化合
物と称する。）である。
トランス−エポキシコハク酸誘導体（以下、化合
物と称する。）である。
化合物は、
一般式
（式中、Ｒは前記と同義である。）で表わされる
トランス−エポキシコハク酸モノアルキルエステ
ル（遊離の酸、以下、化合物と称する。）また
はその反応性誘導体（たとえば、混合酸無水物、
活性エステル、活性アミド、酸無水物、酸アジ
ド、酸ハライドなど）とパラニトロフエノールと
を、有機溶媒中、冷却下または室温下、好ましく
は−30〜30℃で反応させることによつて合成する
ことができる。
トランス−エポキシコハク酸モノアルキルエステ
ル（遊離の酸、以下、化合物と称する。）また
はその反応性誘導体（たとえば、混合酸無水物、
活性エステル、活性アミド、酸無水物、酸アジ
ド、酸ハライドなど）とパラニトロフエノールと
を、有機溶媒中、冷却下または室温下、好ましく
は−30〜30℃で反応させることによつて合成する
ことができる。
化合物を使用する場合にはＮ，N′−ジシク
ロヘキシルカルボジイミド、水溶性カルボジイミ
ド、Ｎ−エトキシカルボニル−２−エトキシ−
１，２−ジヒドロキノリンなどの縮合剤を使用す
ることが好ましい。
ロヘキシルカルボジイミド、水溶性カルボジイミ
ド、Ｎ−エトキシカルボニル−２−エトキシ−
１，２−ジヒドロキノリンなどの縮合剤を使用す
ることが好ましい。
前記有機溶媒は、本反応に関与しないものであ
ればよいが、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、
アセトン、クロロホルム、ジクロルメタン、アセ
トニトリル、Ｎ，N′−ジメチルホルムアミド単
独またはこれらの混合溶媒を使用することが望ま
しい。
ればよいが、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、
アセトン、クロロホルム、ジクロルメタン、アセ
トニトリル、Ｎ，N′−ジメチルホルムアミド単
独またはこれらの混合溶媒を使用することが望ま
しい。
本発明の目的化合物である化合物を出発原料
として使用することにより、チオールプロテアー
ゼ阻害物質として有用な化合物を、容易に高純
度且つ高収率で合成することができる。
として使用することにより、チオールプロテアー
ゼ阻害物質として有用な化合物を、容易に高純
度且つ高収率で合成することができる。
以下、実施例および参考例を挙げて本発明を具
体的に説明する。
体的に説明する。
実施例 １
Ｌ−トランス−エポキシコハク酸モノエチルエ
ステル10.0ｇを酢酸エチル55mlに溶解し、氷冷下
パラニトロフエノール8.69ｇを加えて撹拌した。
これにＮ，N′−ジシクロヘキシルカルボジイミ
ド12.9ｇを酢酸エチル26mlに溶解した液を４〜５
℃に保ちながら滴加し、ひきつづき同温度で３時
間、更に室温で１時間反応させた。
ステル10.0ｇを酢酸エチル55mlに溶解し、氷冷下
パラニトロフエノール8.69ｇを加えて撹拌した。
これにＮ，N′−ジシクロヘキシルカルボジイミ
ド12.9ｇを酢酸エチル26mlに溶解した液を４〜５
℃に保ちながら滴加し、ひきつづき同温度で３時
間、更に室温で１時間反応させた。
反応後析出したＮ，N′−ジシクロヘキシルウ
レアを別し、液を減圧下に濃縮した。得られ
た残渣を酢酸エチル−ｎ−ヘキサン混液から結晶
化させ、Ｌ−トランス−エポキシコハク酸パラニ
トロフエニルアルキルエステル14.1ｇを得た。
レアを別し、液を減圧下に濃縮した。得られ
た残渣を酢酸エチル−ｎ−ヘキサン混液から結晶
化させ、Ｌ−トランス−エポキシコハク酸パラニ
トロフエニルアルキルエステル14.1ｇを得た。
m.p. 86〜87℃
PMR（DMSO−d6、δppm）：1.26（3H、ｔ、Ｊ＝
８Hz）、4.06（1H、ｄ、Ｊ＝２Hz）、4.08（1H、
ｄ、Ｊ＝２Hz）、4.24（2H、ｑ、Ｊ＝８Hz）、
7.58（2H、ｄ、Ｊ＝８Hz）、8.36（2H、ｄ、Ｊ＝
８Hz） IRνKBr nax（cm-1）：1755、1735、1515、1340、1305、
1195、1170、1020、860、855 元素分析値C12H11NO7として 理論値（％）：C51.24、H3.95、N4.98 測定値（％）：C51.38、H3.95、N5.05 〔α〕20 D＝＋114.8゜（Ｃ＝1.00、CH3COOC2H5） 実施例 ２ Ｌ−トランス−エポキシコハク酸モノエチルエ
ステル1.60ｇを酢酸エチル10mlに溶解し、室温で
チオニルクロリド1.31ｇを酢酸エチル５mlに溶解
した液を滴加した。ひきつづき反応液を１時間加
熱還流した後、氷冷し、パラニトロフエノール
1.39ｇおよびトリエチルアミン2.02ｇを酢酸エチ
ル10mlに溶解した液を滴加し、氷冷下で30分、更
に室温で2.5時間反応させた。
８Hz）、4.06（1H、ｄ、Ｊ＝２Hz）、4.08（1H、
ｄ、Ｊ＝２Hz）、4.24（2H、ｑ、Ｊ＝８Hz）、
7.58（2H、ｄ、Ｊ＝８Hz）、8.36（2H、ｄ、Ｊ＝
８Hz） IRνKBr nax（cm-1）：1755、1735、1515、1340、1305、
1195、1170、1020、860、855 元素分析値C12H11NO7として 理論値（％）：C51.24、H3.95、N4.98 測定値（％）：C51.38、H3.95、N5.05 〔α〕20 D＝＋114.8゜（Ｃ＝1.00、CH3COOC2H5） 実施例 ２ Ｌ−トランス−エポキシコハク酸モノエチルエ
ステル1.60ｇを酢酸エチル10mlに溶解し、室温で
チオニルクロリド1.31ｇを酢酸エチル５mlに溶解
した液を滴加した。ひきつづき反応液を１時間加
熱還流した後、氷冷し、パラニトロフエノール
1.39ｇおよびトリエチルアミン2.02ｇを酢酸エチ
ル10mlに溶解した液を滴加し、氷冷下で30分、更
に室温で2.5時間反応させた。
この反応液に酢酸エチル25mlを加え、これを水
50mlで２回、飽和食塩水50mlで１回洗浄後、無水
硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。
得られた残渣をジイソプロピルエーテルより結晶
化させ、Ｌ−トランス−エポキシコハク酸パラニ
トロフエニルエチルエステル2.11ｇを得た。
50mlで２回、飽和食塩水50mlで１回洗浄後、無水
硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。
得られた残渣をジイソプロピルエーテルより結晶
化させ、Ｌ−トランス−エポキシコハク酸パラニ
トロフエニルエチルエステル2.11ｇを得た。
m.p. 86〜87℃
実施例 ３
Ｌ−トランス−エポキシコハク酸モノエチルエ
ステルの代りにＤ−トランス−エポキシコハク酸
モノエチルエステルを用い、実施例１に準じて処
理してＤ−トランス−エポキシコハク酸パラニト
ロフエニルエチルエステルを得た。
ステルの代りにＤ−トランス−エポキシコハク酸
モノエチルエステルを用い、実施例１に準じて処
理してＤ−トランス−エポキシコハク酸パラニト
ロフエニルエチルエステルを得た。
m.p. 86〜87℃
〔α〕20 D＝＋114.2゜（Ｃ＝1.00、CH3COOC2H5）
参考例
Ｌ−トランス−エポキシコハク酸パラニトロフ
エニルエチルエステル10.0ｇを酢酸エチル100ml
に溶解し、これにＬ−ロイシルイソアミルアミド
7.12ｇを酢酸エチル13mlに溶解した液を室温で滴
加し、更に同温度で４時間反応させた。反応後不
溶物を別し、液を２％水酸化ナトリウム水溶
液（30ml×５回）、飽和食塩水、５％塩酸、飽和
食塩水で順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムで
乾燥後、減圧下濃縮乾固し、得られた残渣をアセ
トン−ｎ−ヘキサン混液から結晶化させ、エチル
（2S，3S）−３−〔(S)）−３−メチル−１−（３−メ
チルブチルカルバモイル）ブチルカルバモイル〕
オキシラン−２−カルボキシレート9.08ｇを得
た。
エニルエチルエステル10.0ｇを酢酸エチル100ml
に溶解し、これにＬ−ロイシルイソアミルアミド
7.12ｇを酢酸エチル13mlに溶解した液を室温で滴
加し、更に同温度で４時間反応させた。反応後不
溶物を別し、液を２％水酸化ナトリウム水溶
液（30ml×５回）、飽和食塩水、５％塩酸、飽和
食塩水で順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムで
乾燥後、減圧下濃縮乾固し、得られた残渣をアセ
トン−ｎ−ヘキサン混液から結晶化させ、エチル
（2S，3S）−３−〔(S)）−３−メチル−１−（３−メ
チルブチルカルバモイル）ブチルカルバモイル〕
オキシラン−２−カルボキシレート9.08ｇを得
た。
m.p. 124〜125℃
PMR（CDCl3、δppm）：0.94（12H、ｍ）、1.26〜
1.92（9H，ｍ）、3.27（2H，ｍ）、3.48（1H、ｄ、
Ｊ＝２Hz）、3.69（1H、ｄ、Ｊ＝２Hz）、4.20〜
4.48（3H、ｍ）、6.16（1H、broad）、6.74（1H、
broad、Ｊ＝８Hz） IRνKBr nax（cm-1）：3270、2950、1750、1640、1550、
1200、895 元素分析値C17H30N2O5として 理論値（％）：C59.63、H8.83、N8.18 測定値（％）：C59.40、H8.65、N8.04 〔α〕20 D＝＋52.1゜（Ｃ＝1.00、CH2H5OH）
1.92（9H，ｍ）、3.27（2H，ｍ）、3.48（1H、ｄ、
Ｊ＝２Hz）、3.69（1H、ｄ、Ｊ＝２Hz）、4.20〜
4.48（3H、ｍ）、6.16（1H、broad）、6.74（1H、
broad、Ｊ＝８Hz） IRνKBr nax（cm-1）：3270、2950、1750、1640、1550、
1200、895 元素分析値C17H30N2O5として 理論値（％）：C59.63、H8.83、N8.18 測定値（％）：C59.40、H8.65、N8.04 〔α〕20 D＝＋52.1゜（Ｃ＝1.00、CH2H5OH）
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中、Ｒは炭素数が１〜６個の、直鎖または分
枝状アルキル基を示す。）で表わされるトランス
−エポキシコハク酸誘導体。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59032085A JPS60174777A (ja) | 1984-02-22 | 1984-02-22 | トランス‐エポキシコハク酸誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59032085A JPS60174777A (ja) | 1984-02-22 | 1984-02-22 | トランス‐エポキシコハク酸誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS60174777A JPS60174777A (ja) | 1985-09-09 |
| JPH0527632B2 true JPH0527632B2 (ja) | 1993-04-21 |
Family
ID=12349038
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59032085A Granted JPS60174777A (ja) | 1984-02-22 | 1984-02-22 | トランス‐エポキシコハク酸誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS60174777A (ja) |
-
1984
- 1984-02-22 JP JP59032085A patent/JPS60174777A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS60174777A (ja) | 1985-09-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR101018983B1 (ko) | 콤브레타스타틴의 제조방법 및 중간체 | |
| CN112272665B (zh) | 制备立他司特的方法 | |
| Topal et al. | Facile synthesis of mono and dibenzo N, N'‐disubstituted diaza 18‐crown‐6 derivatives | |
| JPS6143350B2 (ja) | ||
| JPH0527632B2 (ja) | ||
| JPH0346460B2 (ja) | ||
| JP3207017B2 (ja) | ベンジルコハク酸誘導体の製造方法およびその製造中間体 | |
| HUT68198A (en) | Process for producing hydroxyalkane carboxylic acid amides | |
| JP3207018B2 (ja) | ベンジルコハク酸誘導体の製造方法およびその製造中間体 | |
| WO1998032736A1 (en) | Process for producing benzylsuccinic acid derivatives | |
| JPH078853B2 (ja) | ドーパミン誘導体の製法 | |
| JPS62155268A (ja) | ナイザチジンの合成法 | |
| JPH0139420B2 (ja) | ||
| JP2013512883A (ja) | コンブレタスタチン誘導体調製方法 | |
| JPS61176564A (ja) | ４−ヒドロキシ−２−ピロリドンの製造法 | |
| JP3486922B2 (ja) | 酸アミドの製造法 | |
| JP2963724B2 (ja) | ピロール―２―カルボン酸の製造法 | |
| KR950006149B1 (ko) | 신규 n-(2-할로알카노일옥시)석신이미드 유도체 및 그 제조방법 | |
| JPH0372493A (ja) | ２´―ｏ―置換―アデノシン―３´，５´―環状リン酸又はその塩の製法 | |
| JP3526606B2 (ja) | Ｎ−置換ピラジンカルボキシアミドの製造方法 | |
| JPH0753704B2 (ja) | フェニルマロン酸モノアニリド誘導体および３―フェニル―２―キノロン誘導体の製造方法 | |
| JPH0641066A (ja) | ピロール誘導体の製造方法 | |
| JP3538889B2 (ja) | アルキルチオアセタミドの製造方法 | |
| JPS6356233B2 (ja) | ||
| JPH0812658A (ja) | シドノン類の製造法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| EXPY | Cancellation because of completion of term |