JPH0542422B2 - - Google Patents
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- JPH0542422B2 JPH0542422B2 JP59069999A JP6999984A JPH0542422B2 JP H0542422 B2 JPH0542422 B2 JP H0542422B2 JP 59069999 A JP59069999 A JP 59069999A JP 6999984 A JP6999984 A JP 6999984A JP H0542422 B2 JPH0542422 B2 JP H0542422B2
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/10—Preparation of carboxylic acid amides from compounds not provided for in groups C07C231/02 - C07C231/08
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
- C07C233/46—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Catalysts (AREA)
Description
本発明は置換または無置換のＮ−アシルフエニ
ルアラニンの製造法に関する。 Ｎ−アシルフエニルアラニン類はフエニルアラ
ニン類の前駆体として重要な化合物である。とく
に、無置換のＮ−アシルフエニルアラニンは、必
須アミノ酸の一種であり、近年人工甘味剤アスパ
ルテームの原料として伸長著しいＬ−フエニルア
ラニンの前駆体として重要な化合物である。例え
ば、Ｎ−アセチルフエニルアラニンは酵素アシラ
ーゼの作用により容易に不斎加水分解されてＬ−
フエニルアラニンが生成する。 従来、Ｎ−アシルフエニルアラニン類は、一般
に、Ｎ−アシルグリシンとベンズアルデヒド類と
の縮合反応によつて比較的容易に製造される２−
置換−４−（置換）ベンジリデン−５−オキサゾ
ロンまたはその加水分解生成物であるα−アシル
アミノ桂皮酸を還元して製造されている。還元方
法としては種々の方法が提案されているが、工業
的には不均一系の還元触媒の存在下に接触還元す
る方法が実際的である。例えば、T.Okuda and
Y.Fujii、Bull.Chem.Soc.（Japan）、30、698
（1957）によれば置換または無置換の２−メチル
−４−ベンジリデン−５−オキサゾロンをアルカ
リ中ラネーニツケルを触媒として40〜70Kg／cm2の
圧力下に接触還元してＮ−アセチルフエニルアラ
ニン類を製造している。また、貴金属系の不均一
触媒を使用した例としてはR.M.Herbst and D.
Shemin、Organic Synthesis、Coll.Vol.２、491
頁の方法、すなわち、酸化白金を触媒としてα−
アセチルアミノ桂皮酸を酢酸中、常圧下に接触還
元してＮ−アセチルフエニルアラニンを製造する
方法がある。 しかしながら、前者の方法は高圧下で還元する
ので、工業的には装置上の制約があり、しかも触
媒のラネーニツケルを比較的多量に使用するの
で、その廃棄に際して公害問題を生じる方法であ
る。また、後者の方法は溶媒として酢酸を使用し
ているので、還元後生成物を単離するに際して溶
媒を濃縮または留去しなければならず操作が繁雑
になる欠点を有する方法である。 ところで、接触還元に使用する触媒として、近
年、パラジウムまたは白金系などの貴金属触媒が
工業的にも頻繁に使用されるようになつた。これ
はこれらの触媒が大変高価な触媒ではあるもの
の、その使用量が少なくて済み、各種の溶剤に対
して不均一となるので、触媒の回収が容易であ
り、しかも再生できることから廃棄問題がなくな
る利点があることによる。これらの貴金属系の触
媒は、高価であるため、工業的には、通常、反応
後回収して循環使用される。 本発明者らは、２−メチル−４−ベンジリデン
−５−オキサゾロンを水中、アルカリで加水分解
し、生成したα−アセチルアミノ桂皮酸を単離す
ることなく、反応溶液中にパラジウムまたは白金
系の還元触媒を添加して接触還元してＮ−アセチ
ルフエニルアラニンの製造を行つたところ、還元
後過操作により回収した触媒は、循環使用する
と触媒の活性が低下しており、新触媒での反応に
比較して還元に要する時間が著しく長くなり、ま
た循環使用、数回目でほとんど失活してしまうこ
とがわかつた。このことはその他の２−置換−４
−（置換）ベンジリデン−５−オキサゾロン類を
用いた場合も同様であつた。また、活性の低下な
いしは失活した触媒はアルコール等の有機溶媒で
の洗浄、あるいは希塩酸等の酸による洗浄操作を
施しても触媒活性は復元せず、付可逆的なもので
あることもわかつた。 このような実験事実にもとづいて、本発明者ら
は２−置換−４−（置換）ベンジリデン−５−オ
キサゾロン類からＮ−アシルフエニルアラニン類
を製造するに際して、還元反応時に触媒の活性を
低下または失活させることなく、触媒を効率良く
循環使用できる方法を鋭意検討した結果、還元時
の反応液のPHが触媒の活性ならびに回収触媒の不
可逆的活性低下の原因であることを見出し、本発
明を完成するに至つた。 すなわち、本発明は、一般式（） （式中、R1およびR2はそれぞれ独立して水素原
子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲ
ン原子、アシルオキシ基、アリールオキシ基また
は互いに隣接してメチレンジオキシ基を示し、ま
たR3はメチル基またはフエニル基を示す）で表
わされる２−置換−４−（置換）ベンジリデン−
５−オキサゾロン類をアルカリ加水分解し、つい
で加水分解生成物を含有する反応液のPHを酸で５
〜９として、パラジウムまたは白金系の還元触媒
の存在下に接触還元することを特徴とする一般式
（） （式中、R4およびR5はそれぞれ独立して水素原
子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲ
ン原子、水酸基、アリールオキシ基または互いに
隣接してメチレンジオキシ基を示し、またR3は
メチル基またはフエニル基を示す）で表わされる
Ｎ−アシルフエニルアラニン類の製造法である。 本発明の方法によれば、強アルカリ性水溶液中
での還元反応に比較して還元に要する時間が著し
く短縮でき、しかも、還元後過操作によつて回
収した触媒をそのまま循環使用しても活性の低下
が認められず、新触媒を使用した場合とほぼ同一
の時間で還元反応が進行するという大きな特徴が
ある。また、本発明の方法は２−置換−４−（置
換）ベンジリデン−５−オキサゾロンを原料にし
て、そのアルカリ加水分解生成物である置換また
は無置換のＮ−アシルアミノ桂皮酸を反応混合物
より単離することなく引きつづいて還元反応を行
うので、Ｎ−アシルアミノ桂皮酸を単離して還元
する方法に比較して、製造工程の簡略化ならびに
通算収率の向上などの利点を有するものである。 本発明の方法は一般式（）で表わされる２−
置換−４−（置換）ベンジリデン−５−オキサゾ
ロンをアルカリで処理して置換または無置換のα
−アシルアミノ桂皮酸を生成する工程、ならびに
該反応によつて生成したα−アシルアミノ桂皮酸
を単離することなく接触還元を行う工程の２つの
工程から成るものである。 本発明の方法で原料として用いる一般式（）
の２−置換−４−（置換）ベンジリデン−５−オ
キサゾロンとしては、２−メチル−４−ベンジリ
デン−５−オキサゾロン、２−フエニル−４−ベ
ンジリデン−５−オキサゾロン、２−メチル−４
−（ｐ−メチルベンジリデン）−５−オキサゾロ
ン、２−フエニル−４−（ｐ−メチルベンジリデ
ン）−５−オキサゾロン、２−メチル−４−（ｐ−
メトキシベンジリデン）−５−オキサゾロン、２
−フエニル−４−（ｐ−メトキシベンジリデン）−
５−オキサゾロン、２−メチル−４−（ｐ−クロ
ルベンジリデン）−５−オキサゾロン、２−フエ
ニル−４−（ｐ−クロルベンジリデン）−５−オキ
サゾロン、２−メチル−４−（３，４−ジクロル
ベンジリデン）−５−オキサゾロン、２−フエニ
ル−４−（３，４−ジクロルベンジリデン）−５−
オキサゾロン、２−メチル−４−（ｍ−フエノキ
シベンジリデン）−５−オキサゾロン、３−フエ
ニル−４−（ｍ−フエノキシベンジリデン）−５−
オキサゾロン、２−メチル−４−（ｐ−アセトキ
シベンジリデン）−５−オキサゾロン、２−フエ
ニル−４−（ｐ−アセトキシベンジリデン）−５−
オキサゾロン、２−メチル−４−（３，４−ジア
セトキシベンジリデン）−５−オキサゾロン、２
−フエニル−４−（３，４−ジアセトキシベンジ
リデン）−５−オキサゾロン、２−メチル−４−
（３，４−メチレンジオキシベンジリデン）−５−
オキサゾロンまたは２−フエニル−４−（３，４
−メチレンジオキシベンジリデン）−５−オキサ
ゾロンなどを挙げることができる。これらの原料
はＮ−アセチルグリシンまたはＮ−ベンゾイルグ
リシン（馬尿酸）と置換または無置換のベンズア
ルデヒド類とを無水酢酸中、無水酢酸ナトリウム
の存在下に縮合するErlenmeyerの方法またはβ
−フエニルセリン類を無水酢酸中塩基の存在下に
処理する方法（特願昭58−139455）等で容易に製
造することができる。 本発明の方法の第一の工程である２−置換−４
−（置換）ベンジリデン−５−オキサゾロンの加
水分解によるα−アシルアミノ桂皮酸を製造する
工程は水性媒体中、懸濁ないしは溶解状態で理論
量以上のアルカリ金属またはアルカリ土類金属の
水酸化物、酸化物、または炭酸塩等のアルカリを
添加して処理することによりなるもので、この工
程で容易に対応するα−アシルアミノ桂皮酸が生
成する。この際、使用する水の量は原料の２−置
換−４−（置換）ベンジリデン−５−オキサゾロ
ンに対して１重量倍以上、反応操作上好ましくは
２重量倍以上である。加水分解の温度時間は０〜
100℃、0.5〜20時間、好ましくは20〜80℃、１〜
15時間である。このようにしてα−アシルアミノ
桂皮酸のアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属
塩の水溶液が得られるが、原料としてアシルオキ
シ基置換のオキサゾロンを用いた場合にはアシル
オキシ基も加水分解された水酸基置換のα−アシ
ルアミノ桂皮酸になる。この２−置換−４−（置
換）ベンジリデン−５−オキサゾロンの加水分解
に際しては、水と混和する種々の有機溶媒、例え
ばメタノール、エタノール、イソプロパノール、
アセトン、ジオキサン、テトラヒドロフランなど
の有機溶媒を併用しても何ら問題はないが、水中
でも加水分解反応が温和な条件下に進行するこ
と、また次の還元反応後の目的化合物のＮ−アシ
ルフエニルアラニン類の単離に際して有機溶媒を
留去したりする操作が場合によつては必要とな
り、反応後の後処理操作が繁雑化するなどの点か
ら敢えて有機溶媒を併用する必要はない。 本発明の方法の第二の工程は前記第一の工程で
得られたα−アシルアミノ桂皮酸類のアルカリ塩
を含有する反応液のPHを５〜９に調整したのち、
パラジウムまたは白金系の還元触媒の存在下に接
触還元してＮ−アシルフエニルアラニン類を製造
する工程である。 この工程の還元反応に際して２−置換−４−
（置換）ベンジリデン−５−オキサゾロンをアル
カリ加水分解して得られたα−アシルアミノ桂皮
酸類のアルカリ塩を含有する反応液を酸で中和
し、PHを５〜９、好ましくは5.5〜8.5の間に調整
して、つづいて還元触媒を添加し、接触還元反応
を行う。PH調整に用いる酸としては、通常、塩
酸、硫酸が多用されるが勿論その他の鉱酸または
酢酸またはｐ−トルエンスルホン酸などの有機酸
を用いても良い。還元時の反応液のPHが９を越
えると前記したように回収触媒の循環使用に際し
て活性の低下または失活をきたすだけでなく、新
触媒使用時でも本発明のPH範囲での還元反応に比
較して反応時間が長くなる傾向がある。またPHが
５に満たない低いところではＮ−アシルアミノ桂
皮酸類の溶解度が小さくなり、そのため、還元反
応を懸濁状態で実施することになるので、反応を
完結するに要する時間が長くなり好ましくない。 還元触媒としてのパラジウムまたは白金系の貴
金属触媒は不均一系を形成する触媒であれば特に
制限はなく、具体的な例としてはパラジウム炭
素、パラジウムブラツク、コロイドパラジウム、
パラジウム硫酸バリウム、パラジウムアルミナ、
酸化白金、白金炭素または白金シリカゲルなどを
挙げることができるが、勿論これらに限定される
ものではない。これらの触媒の使用量は通常原料
の２−置換−４−（置換）ベンジリデン−５−オ
キサゾロンに対して0.1重量％以上であり、使用
量が多い程還元反応の時間は短縮されるが、経済
的な面、ならびに反応操作上30重量％以下で使用
するのが良い。好適には0.5〜10重量％の範囲で
使用するのが良い。 還元反応の温度、時間は触媒の使用量により多
少変化するが、通常０〜100℃、0.5〜30時間であ
る。また還元反応は常圧下または加圧下のいずれ
でもよい。 反応終了後、Ｎ−アシルフエニルアラニン類は
一般に反応液中に溶解しているので、必要に応じ
て熱時触媒を別除去したのち、液を塩酸など
の酸を用いて酸析することによりＮ−アシルフエ
ニルアラニン類を単離できる。回収した触媒は何
ら処理操作を施す必要はなく、そのまま循環使用
するだけで何ら活性の低下はなく、還元反応を進
行させることができる。 以下、実施例によつて本発明を詳細に説明す
る。 実施例 １ 100mlのガラス製密閉容器に２−メチル−４−
ベンジリデン−５−オキサゾロン9.36ｇと水30ml
を仕込み、次に45％水酸化ナトリウム5.3ｇを添
加し40〜45℃で２時間かきまぜた。２−メチル−
４−ベンジリデン−５−オキサゾロンは加水分解
され、α−アセチルアミノ桂皮酸ナトリウムの均
一水溶液となつた。ついで濃塩酸を添加してPHを
7.2に調整しさらに５％パラジウム炭素0.2ｇを添
加した。容器内を窒素置換し、つづいて水素で置
換してから常圧下40〜50℃で接触還元を行つた。
反応時間は水素の吸収が停止するまでおよそ90分
であり、この間１モル比（対２−メチル−４−ベ
ンジリデン−５−オキサゾロン）の水素吸収量が
認められた。 反応後容器内を窒素置換してから触媒を過
し、少量の水で洗浄した。洗液は一緒にして30
〜35℃で濃塩酸を添加しPHを１にした。０〜５℃
に冷却ののち析出している結晶を過し、冷水で
洗浄後乾燥することによりＮ−アセチルフエニル
アラニンの白色結晶を得た。収量9.96ｇ（収率
96.1％／対２−メチル−４−ベンジリデン−５−
オキサゾロン）融点150.5〜150℃ 実施例 ２ 実施例１において回収したパラジウム炭素触媒
をそのまま使用し、実施例１と同様にして２−メ
チル−４−ベンジリデン−５−オキサゾロンをア
ルカリで処理して得られらＮ−アセチルアミノ桂
皮酸ナトリウムの水溶液（濃塩酸でPHを調整）の
還元反応を行い、触媒の循環使用を５回実施し
た。結果を表−１に示す。いずれの場合も還元反
応は95〜105分で終了し、実施例１とほとんど変
わらなかつた。
ルアラニンの製造法に関する。 Ｎ−アシルフエニルアラニン類はフエニルアラ
ニン類の前駆体として重要な化合物である。とく
に、無置換のＮ−アシルフエニルアラニンは、必
須アミノ酸の一種であり、近年人工甘味剤アスパ
ルテームの原料として伸長著しいＬ−フエニルア
ラニンの前駆体として重要な化合物である。例え
ば、Ｎ−アセチルフエニルアラニンは酵素アシラ
ーゼの作用により容易に不斎加水分解されてＬ−
フエニルアラニンが生成する。 従来、Ｎ−アシルフエニルアラニン類は、一般
に、Ｎ−アシルグリシンとベンズアルデヒド類と
の縮合反応によつて比較的容易に製造される２−
置換−４−（置換）ベンジリデン−５−オキサゾ
ロンまたはその加水分解生成物であるα−アシル
アミノ桂皮酸を還元して製造されている。還元方
法としては種々の方法が提案されているが、工業
的には不均一系の還元触媒の存在下に接触還元す
る方法が実際的である。例えば、T.Okuda and
Y.Fujii、Bull.Chem.Soc.（Japan）、30、698
（1957）によれば置換または無置換の２−メチル
−４−ベンジリデン−５−オキサゾロンをアルカ
リ中ラネーニツケルを触媒として40〜70Kg／cm2の
圧力下に接触還元してＮ−アセチルフエニルアラ
ニン類を製造している。また、貴金属系の不均一
触媒を使用した例としてはR.M.Herbst and D.
Shemin、Organic Synthesis、Coll.Vol.２、491
頁の方法、すなわち、酸化白金を触媒としてα−
アセチルアミノ桂皮酸を酢酸中、常圧下に接触還
元してＮ−アセチルフエニルアラニンを製造する
方法がある。 しかしながら、前者の方法は高圧下で還元する
ので、工業的には装置上の制約があり、しかも触
媒のラネーニツケルを比較的多量に使用するの
で、その廃棄に際して公害問題を生じる方法であ
る。また、後者の方法は溶媒として酢酸を使用し
ているので、還元後生成物を単離するに際して溶
媒を濃縮または留去しなければならず操作が繁雑
になる欠点を有する方法である。 ところで、接触還元に使用する触媒として、近
年、パラジウムまたは白金系などの貴金属触媒が
工業的にも頻繁に使用されるようになつた。これ
はこれらの触媒が大変高価な触媒ではあるもの
の、その使用量が少なくて済み、各種の溶剤に対
して不均一となるので、触媒の回収が容易であ
り、しかも再生できることから廃棄問題がなくな
る利点があることによる。これらの貴金属系の触
媒は、高価であるため、工業的には、通常、反応
後回収して循環使用される。 本発明者らは、２−メチル−４−ベンジリデン
−５−オキサゾロンを水中、アルカリで加水分解
し、生成したα−アセチルアミノ桂皮酸を単離す
ることなく、反応溶液中にパラジウムまたは白金
系の還元触媒を添加して接触還元してＮ−アセチ
ルフエニルアラニンの製造を行つたところ、還元
後過操作により回収した触媒は、循環使用する
と触媒の活性が低下しており、新触媒での反応に
比較して還元に要する時間が著しく長くなり、ま
た循環使用、数回目でほとんど失活してしまうこ
とがわかつた。このことはその他の２−置換−４
−（置換）ベンジリデン−５−オキサゾロン類を
用いた場合も同様であつた。また、活性の低下な
いしは失活した触媒はアルコール等の有機溶媒で
の洗浄、あるいは希塩酸等の酸による洗浄操作を
施しても触媒活性は復元せず、付可逆的なもので
あることもわかつた。 このような実験事実にもとづいて、本発明者ら
は２−置換−４−（置換）ベンジリデン−５−オ
キサゾロン類からＮ−アシルフエニルアラニン類
を製造するに際して、還元反応時に触媒の活性を
低下または失活させることなく、触媒を効率良く
循環使用できる方法を鋭意検討した結果、還元時
の反応液のPHが触媒の活性ならびに回収触媒の不
可逆的活性低下の原因であることを見出し、本発
明を完成するに至つた。 すなわち、本発明は、一般式（） （式中、R1およびR2はそれぞれ独立して水素原
子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲ
ン原子、アシルオキシ基、アリールオキシ基また
は互いに隣接してメチレンジオキシ基を示し、ま
たR3はメチル基またはフエニル基を示す）で表
わされる２−置換−４−（置換）ベンジリデン−
５−オキサゾロン類をアルカリ加水分解し、つい
で加水分解生成物を含有する反応液のPHを酸で５
〜９として、パラジウムまたは白金系の還元触媒
の存在下に接触還元することを特徴とする一般式
（） （式中、R4およびR5はそれぞれ独立して水素原
子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲ
ン原子、水酸基、アリールオキシ基または互いに
隣接してメチレンジオキシ基を示し、またR3は
メチル基またはフエニル基を示す）で表わされる
Ｎ−アシルフエニルアラニン類の製造法である。 本発明の方法によれば、強アルカリ性水溶液中
での還元反応に比較して還元に要する時間が著し
く短縮でき、しかも、還元後過操作によつて回
収した触媒をそのまま循環使用しても活性の低下
が認められず、新触媒を使用した場合とほぼ同一
の時間で還元反応が進行するという大きな特徴が
ある。また、本発明の方法は２−置換−４−（置
換）ベンジリデン−５−オキサゾロンを原料にし
て、そのアルカリ加水分解生成物である置換また
は無置換のＮ−アシルアミノ桂皮酸を反応混合物
より単離することなく引きつづいて還元反応を行
うので、Ｎ−アシルアミノ桂皮酸を単離して還元
する方法に比較して、製造工程の簡略化ならびに
通算収率の向上などの利点を有するものである。 本発明の方法は一般式（）で表わされる２−
置換−４−（置換）ベンジリデン−５−オキサゾ
ロンをアルカリで処理して置換または無置換のα
−アシルアミノ桂皮酸を生成する工程、ならびに
該反応によつて生成したα−アシルアミノ桂皮酸
を単離することなく接触還元を行う工程の２つの
工程から成るものである。 本発明の方法で原料として用いる一般式（）
の２−置換−４−（置換）ベンジリデン−５−オ
キサゾロンとしては、２−メチル−４−ベンジリ
デン−５−オキサゾロン、２−フエニル−４−ベ
ンジリデン−５−オキサゾロン、２−メチル−４
−（ｐ−メチルベンジリデン）−５−オキサゾロ
ン、２−フエニル−４−（ｐ−メチルベンジリデ
ン）−５−オキサゾロン、２−メチル−４−（ｐ−
メトキシベンジリデン）−５−オキサゾロン、２
−フエニル−４−（ｐ−メトキシベンジリデン）−
５−オキサゾロン、２−メチル−４−（ｐ−クロ
ルベンジリデン）−５−オキサゾロン、２−フエ
ニル−４−（ｐ−クロルベンジリデン）−５−オキ
サゾロン、２−メチル−４−（３，４−ジクロル
ベンジリデン）−５−オキサゾロン、２−フエニ
ル−４−（３，４−ジクロルベンジリデン）−５−
オキサゾロン、２−メチル−４−（ｍ−フエノキ
シベンジリデン）−５−オキサゾロン、３−フエ
ニル−４−（ｍ−フエノキシベンジリデン）−５−
オキサゾロン、２−メチル−４−（ｐ−アセトキ
シベンジリデン）−５−オキサゾロン、２−フエ
ニル−４−（ｐ−アセトキシベンジリデン）−５−
オキサゾロン、２−メチル−４−（３，４−ジア
セトキシベンジリデン）−５−オキサゾロン、２
−フエニル−４−（３，４−ジアセトキシベンジ
リデン）−５−オキサゾロン、２−メチル−４−
（３，４−メチレンジオキシベンジリデン）−５−
オキサゾロンまたは２−フエニル−４−（３，４
−メチレンジオキシベンジリデン）−５−オキサ
ゾロンなどを挙げることができる。これらの原料
はＮ−アセチルグリシンまたはＮ−ベンゾイルグ
リシン（馬尿酸）と置換または無置換のベンズア
ルデヒド類とを無水酢酸中、無水酢酸ナトリウム
の存在下に縮合するErlenmeyerの方法またはβ
−フエニルセリン類を無水酢酸中塩基の存在下に
処理する方法（特願昭58−139455）等で容易に製
造することができる。 本発明の方法の第一の工程である２−置換−４
−（置換）ベンジリデン−５−オキサゾロンの加
水分解によるα−アシルアミノ桂皮酸を製造する
工程は水性媒体中、懸濁ないしは溶解状態で理論
量以上のアルカリ金属またはアルカリ土類金属の
水酸化物、酸化物、または炭酸塩等のアルカリを
添加して処理することによりなるもので、この工
程で容易に対応するα−アシルアミノ桂皮酸が生
成する。この際、使用する水の量は原料の２−置
換−４−（置換）ベンジリデン−５−オキサゾロ
ンに対して１重量倍以上、反応操作上好ましくは
２重量倍以上である。加水分解の温度時間は０〜
100℃、0.5〜20時間、好ましくは20〜80℃、１〜
15時間である。このようにしてα−アシルアミノ
桂皮酸のアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属
塩の水溶液が得られるが、原料としてアシルオキ
シ基置換のオキサゾロンを用いた場合にはアシル
オキシ基も加水分解された水酸基置換のα−アシ
ルアミノ桂皮酸になる。この２−置換−４−（置
換）ベンジリデン−５−オキサゾロンの加水分解
に際しては、水と混和する種々の有機溶媒、例え
ばメタノール、エタノール、イソプロパノール、
アセトン、ジオキサン、テトラヒドロフランなど
の有機溶媒を併用しても何ら問題はないが、水中
でも加水分解反応が温和な条件下に進行するこ
と、また次の還元反応後の目的化合物のＮ−アシ
ルフエニルアラニン類の単離に際して有機溶媒を
留去したりする操作が場合によつては必要とな
り、反応後の後処理操作が繁雑化するなどの点か
ら敢えて有機溶媒を併用する必要はない。 本発明の方法の第二の工程は前記第一の工程で
得られたα−アシルアミノ桂皮酸類のアルカリ塩
を含有する反応液のPHを５〜９に調整したのち、
パラジウムまたは白金系の還元触媒の存在下に接
触還元してＮ−アシルフエニルアラニン類を製造
する工程である。 この工程の還元反応に際して２−置換−４−
（置換）ベンジリデン−５−オキサゾロンをアル
カリ加水分解して得られたα−アシルアミノ桂皮
酸類のアルカリ塩を含有する反応液を酸で中和
し、PHを５〜９、好ましくは5.5〜8.5の間に調整
して、つづいて還元触媒を添加し、接触還元反応
を行う。PH調整に用いる酸としては、通常、塩
酸、硫酸が多用されるが勿論その他の鉱酸または
酢酸またはｐ−トルエンスルホン酸などの有機酸
を用いても良い。還元時の反応液のPHが９を越
えると前記したように回収触媒の循環使用に際し
て活性の低下または失活をきたすだけでなく、新
触媒使用時でも本発明のPH範囲での還元反応に比
較して反応時間が長くなる傾向がある。またPHが
５に満たない低いところではＮ−アシルアミノ桂
皮酸類の溶解度が小さくなり、そのため、還元反
応を懸濁状態で実施することになるので、反応を
完結するに要する時間が長くなり好ましくない。 還元触媒としてのパラジウムまたは白金系の貴
金属触媒は不均一系を形成する触媒であれば特に
制限はなく、具体的な例としてはパラジウム炭
素、パラジウムブラツク、コロイドパラジウム、
パラジウム硫酸バリウム、パラジウムアルミナ、
酸化白金、白金炭素または白金シリカゲルなどを
挙げることができるが、勿論これらに限定される
ものではない。これらの触媒の使用量は通常原料
の２−置換−４−（置換）ベンジリデン−５−オ
キサゾロンに対して0.1重量％以上であり、使用
量が多い程還元反応の時間は短縮されるが、経済
的な面、ならびに反応操作上30重量％以下で使用
するのが良い。好適には0.5〜10重量％の範囲で
使用するのが良い。 還元反応の温度、時間は触媒の使用量により多
少変化するが、通常０〜100℃、0.5〜30時間であ
る。また還元反応は常圧下または加圧下のいずれ
でもよい。 反応終了後、Ｎ−アシルフエニルアラニン類は
一般に反応液中に溶解しているので、必要に応じ
て熱時触媒を別除去したのち、液を塩酸など
の酸を用いて酸析することによりＮ−アシルフエ
ニルアラニン類を単離できる。回収した触媒は何
ら処理操作を施す必要はなく、そのまま循環使用
するだけで何ら活性の低下はなく、還元反応を進
行させることができる。 以下、実施例によつて本発明を詳細に説明す
る。 実施例 １ 100mlのガラス製密閉容器に２−メチル−４−
ベンジリデン−５−オキサゾロン9.36ｇと水30ml
を仕込み、次に45％水酸化ナトリウム5.3ｇを添
加し40〜45℃で２時間かきまぜた。２−メチル−
４−ベンジリデン−５−オキサゾロンは加水分解
され、α−アセチルアミノ桂皮酸ナトリウムの均
一水溶液となつた。ついで濃塩酸を添加してPHを
7.2に調整しさらに５％パラジウム炭素0.2ｇを添
加した。容器内を窒素置換し、つづいて水素で置
換してから常圧下40〜50℃で接触還元を行つた。
反応時間は水素の吸収が停止するまでおよそ90分
であり、この間１モル比（対２−メチル−４−ベ
ンジリデン−５−オキサゾロン）の水素吸収量が
認められた。 反応後容器内を窒素置換してから触媒を過
し、少量の水で洗浄した。洗液は一緒にして30
〜35℃で濃塩酸を添加しPHを１にした。０〜５℃
に冷却ののち析出している結晶を過し、冷水で
洗浄後乾燥することによりＮ−アセチルフエニル
アラニンの白色結晶を得た。収量9.96ｇ（収率
96.1％／対２−メチル−４−ベンジリデン−５−
オキサゾロン）融点150.5〜150℃ 実施例 ２ 実施例１において回収したパラジウム炭素触媒
をそのまま使用し、実施例１と同様にして２−メ
チル−４−ベンジリデン−５−オキサゾロンをア
ルカリで処理して得られらＮ−アセチルアミノ桂
皮酸ナトリウムの水溶液（濃塩酸でPHを調整）の
還元反応を行い、触媒の循環使用を５回実施し
た。結果を表−１に示す。いずれの場合も還元反
応は95〜105分で終了し、実施例１とほとんど変
わらなかつた。
【表】
比較例 １
100mlのガラス製密閉容器に２−メチル−４−
ベンジリデン−５−オキサゾロン9.36ｇと水30ml
を仕込み45％水酸化ナトリウム5.3ｇを添加し40
〜45℃で２時間かきまぜた。２−メチル−４−ベ
ンジリデン−５−オキサゾロンは加水分解されα
−アセチルアミノ桂皮酸ナトリウムの均一水溶液
となつた。PHは12以上を示した。この溶液に５％
パラジウム炭素0.2ｇを添加し容器内を窒素置換
しつづいて水素で置換してから常圧下40〜45℃で
接触還元を行つた。還元時間はおよそ４時間を要
した。還元後、反応混合物を実施例１と同様に処
理することによつてＮ−アセチルフエニルアラニ
ンの白色結晶9.91ｇを得た。融点149.5〜150.5℃。 比較例 ２ 比較例１で回収された触媒を循環使用する以外
は比較例１と全く同様に反応を行つた結果、還元
に要した時間は循環使用１回目が6.5時間、２回
目が10時間であつた。また循環使用３回目は還元
の途中で水素の吸収が停止した。 実施例 ３〜４ 実施例１において還元時のPHを変える以外は実
施例１と同様に反応を行つた結果を表−２に示
す。またこれらの実験で回収した触媒を同じ条件
下に循環使用３回まで実施した結果、還元に要し
た時間は新触媒を用いた時とほとんど変わらなか
つた。
ベンジリデン−５−オキサゾロン9.36ｇと水30ml
を仕込み45％水酸化ナトリウム5.3ｇを添加し40
〜45℃で２時間かきまぜた。２−メチル−４−ベ
ンジリデン−５−オキサゾロンは加水分解されα
−アセチルアミノ桂皮酸ナトリウムの均一水溶液
となつた。PHは12以上を示した。この溶液に５％
パラジウム炭素0.2ｇを添加し容器内を窒素置換
しつづいて水素で置換してから常圧下40〜45℃で
接触還元を行つた。還元時間はおよそ４時間を要
した。還元後、反応混合物を実施例１と同様に処
理することによつてＮ−アセチルフエニルアラニ
ンの白色結晶9.91ｇを得た。融点149.5〜150.5℃。 比較例 ２ 比較例１で回収された触媒を循環使用する以外
は比較例１と全く同様に反応を行つた結果、還元
に要した時間は循環使用１回目が6.5時間、２回
目が10時間であつた。また循環使用３回目は還元
の途中で水素の吸収が停止した。 実施例 ３〜４ 実施例１において還元時のPHを変える以外は実
施例１と同様に反応を行つた結果を表−２に示
す。またこれらの実験で回収した触媒を同じ条件
下に循環使用３回まで実施した結果、還元に要し
た時間は新触媒を用いた時とほとんど変わらなか
つた。
【表】
実施例 ５
100mlのガラス製密閉容器に２−メチル−４−
ベンジリデン−５−オキサゾロン9.36ｇと水40ml
を仕込み、次に炭酸カリウム4.15ｇを加え、40〜
45℃で２時間かきまぜた。得られた溶液に濃塩酸
を添加しPHを6.8としさらに５％パラジウム炭素
0.2ｇを添加した。容器内を窒素置換し、つづい
て水素で置換してから常圧下に40〜45℃で接触還
元を行つた。反応時間は水素の吸収が停止するま
で１時間40分であり、この間１モル比（対２−メ
チル−４−ベンジリデン−５−オキサゾロン）の
水素吸収が認められた。反応後容器内を窒素置換
してから触媒を過し、少量の水で洗浄した。
液と洗液は一緒にして30℃以下で濃塩酸を添加し
PHを１にした。０〜５℃に冷却し析出している結
晶を過し、冷水で洗浄後乾燥することにより融
点150〜151℃のＮ−アセチルフエニルアラニンの
白色結晶を得た。収量9.81ｇ（収率94.7％） ここで回収した触媒を用いて上記と同様の条件
下に触媒の循環使用を３回まで行つた結果、還元
に要した時間は95〜110分で、新触媒の場合とほ
とんど変わらなかつた。 実施例 ６〜12 種々の２−置換−４−（置換）ベンジリデン−
５−オキサゾロン0.05モルを水40〜100mlに懸濁
させ、これに45％水酸化ナトリウム5.3ｇを加え、
40〜80℃で１〜３時間加水分解し、対応するα−
アシルアミノ桂皮酸を生成させた。次に得られた
水溶液に濃塩酸を添加しPHを5.5〜8.5に調整し、
ガラス製密閉容器に装入した。５％パラジウム炭
素を加え容器内を窒素置換し、つづいて水素で置
換してから常圧下にて接触還元反応を行つた。反
応後のＮ−アシルフエニルアラニン類の単離は実
施例１と同様に行つた。結果を表−３に示す。
ベンジリデン−５−オキサゾロン9.36ｇと水40ml
を仕込み、次に炭酸カリウム4.15ｇを加え、40〜
45℃で２時間かきまぜた。得られた溶液に濃塩酸
を添加しPHを6.8としさらに５％パラジウム炭素
0.2ｇを添加した。容器内を窒素置換し、つづい
て水素で置換してから常圧下に40〜45℃で接触還
元を行つた。反応時間は水素の吸収が停止するま
で１時間40分であり、この間１モル比（対２−メ
チル−４−ベンジリデン−５−オキサゾロン）の
水素吸収が認められた。反応後容器内を窒素置換
してから触媒を過し、少量の水で洗浄した。
液と洗液は一緒にして30℃以下で濃塩酸を添加し
PHを１にした。０〜５℃に冷却し析出している結
晶を過し、冷水で洗浄後乾燥することにより融
点150〜151℃のＮ−アセチルフエニルアラニンの
白色結晶を得た。収量9.81ｇ（収率94.7％） ここで回収した触媒を用いて上記と同様の条件
下に触媒の循環使用を３回まで行つた結果、還元
に要した時間は95〜110分で、新触媒の場合とほ
とんど変わらなかつた。 実施例 ６〜12 種々の２−置換−４−（置換）ベンジリデン−
５−オキサゾロン0.05モルを水40〜100mlに懸濁
させ、これに45％水酸化ナトリウム5.3ｇを加え、
40〜80℃で１〜３時間加水分解し、対応するα−
アシルアミノ桂皮酸を生成させた。次に得られた
水溶液に濃塩酸を添加しPHを5.5〜8.5に調整し、
ガラス製密閉容器に装入した。５％パラジウム炭
素を加え容器内を窒素置換し、つづいて水素で置
換してから常圧下にて接触還元反応を行つた。反
応後のＮ−アシルフエニルアラニン類の単離は実
施例１と同様に行つた。結果を表−３に示す。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式（） （式中、R1およびR2はそれぞれ独立して水素原
子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲ
ン原子、アシルオキシ基、アリールオキシ基また
は互いに隣接してメチレンジオキシ基を示し、ま
たR3はメチル基またはフエニル基を示す）で表
わされる２−置換−４−（置換）ベンジリデン−
５−オキサゾロン類をアルカリ加水分解し、つい
で加水分解生成物を含有する反応液のPHを酸で
５〜９として、パラジウムまたは白金系の還元触
媒の存在下に接触還元することを特徴とする一般
式（） （式中、R4およびR5はそれぞれ独立して水素原
子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲ
ン原子、水酸基、アリールオキシ基または互いに
隣接してメチレンジオキシ基を示し、またR3は
メチル基またはフエニル基を示す）で表わされる
Ｎ−アシルフエニルアラニン類の製造法。
Priority Applications (9)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59069999A JPS60215657A (ja) | 1984-04-10 | 1984-04-10 | Ｎ−アシルフエニルアラニン類の製造法 |
| US06/719,300 US4612388A (en) | 1984-04-10 | 1985-04-03 | Process for producing N-acylphenylalanines |
| AU40787/85A AU558388B2 (en) | 1984-04-10 | 1985-04-03 | Production of n-acylphenylalanines |
| MX204875A MX162421A (es) | 1984-04-10 | 1985-04-08 | Procedimiento para la preparacion de n-acilfenilalaninas |
| ES542019A ES8601855A1 (es) | 1984-04-10 | 1985-04-08 | Procedimiento para producir una n-acilfenilalanina |
| CA000478605A CA1228364A (en) | 1984-04-10 | 1985-04-09 | Process for producing n-acylphenylalanines |
| EP85302503A EP0161796B1 (en) | 1984-04-10 | 1985-04-09 | Process for producing n-acylphenylalanines |
| DE8585302503T DE3568573D1 (en) | 1984-04-10 | 1985-04-09 | Process for producing n-acylphenylalanines |
| KR1019850002413A KR870000368B1 (ko) | 1984-04-10 | 1985-04-10 | N-아실페닐 알라닌류의 제조방법 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59069999A JPS60215657A (ja) | 1984-04-10 | 1984-04-10 | Ｎ−アシルフエニルアラニン類の製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS60215657A JPS60215657A (ja) | 1985-10-29 |
| JPH0542422B2 true JPH0542422B2 (ja) | 1993-06-28 |
Family
ID=13418875
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59069999A Granted JPS60215657A (ja) | 1984-04-10 | 1984-04-10 | Ｎ−アシルフエニルアラニン類の製造法 |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4612388A (ja) |
| EP (1) | EP0161796B1 (ja) |
| JP (1) | JPS60215657A (ja) |
| KR (1) | KR870000368B1 (ja) |
| AU (1) | AU558388B2 (ja) |
| CA (1) | CA1228364A (ja) |
| DE (1) | DE3568573D1 (ja) |
| ES (1) | ES8601855A1 (ja) |
| MX (1) | MX162421A (ja) |
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|---|---|---|---|---|
| HU194485B (en) * | 1985-12-06 | 1988-02-29 | Budapesti Vegyimuevek | Herbicides and fungicides containing as active substance derivatives of new phenoxi-benziliden-oxazolinon and process for production of the active substances |
| AU605132B2 (en) * | 1986-01-03 | 1991-01-10 | Consolidated Pharmaceuticals Limited | Melphalan derivatives |
| JPS62205095A (ja) * | 1986-03-04 | 1987-09-09 | Toyo Jozo Co Ltd | 新生理活性物質アルドスタチンおよびその製造法 |
| DE3736861A1 (de) * | 1987-10-30 | 1989-05-11 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung von n-acetylphenylalanin |
| IT1226903B (it) * | 1988-07-12 | 1991-02-21 | Mini Ricerca Scient Tecnolog | Processo per la sintesi di aminoacidi otticamente attivi |
| KR950702216A (ko) * | 1992-06-30 | 1995-06-19 | 조셉 씨, 호간 | 옥사졸론 유도물질(oxazlone derived materials) |
| AU704878B2 (en) * | 1994-01-05 | 1999-05-06 | Arqule, Inc. | Method of making polymers having specific properties |
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| CN101684077B (zh) | 2008-09-24 | 2013-01-02 | 浙江九洲药业股份有限公司 | N-酰基联苯丙氨酸的制备方法 |
| BR112012006406A2 (pt) * | 2009-09-23 | 2016-04-12 | Novartis Ag | "processo para a fabrição de n-acilbifenil alanina" |
| CN111518047B (zh) * | 2019-02-01 | 2024-05-24 | 鲁南制药集团股份有限公司 | Magl抑制剂及制备方法和用途 |
| CN111518048B (zh) * | 2019-02-01 | 2024-04-30 | 鲁南制药集团股份有限公司 | Magl抑制剂、制备方法和用途 |
| CN111518049B (zh) * | 2019-02-01 | 2024-05-03 | 鲁南制药集团股份有限公司 | Magl抑制剂、制备方法及用途 |
Family Cites Families (7)
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|---|---|---|---|---|
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| CH441362A (de) * | 1963-12-24 | 1967-08-15 | Hoffmann La Roche | Verfahren zur Herstellung von Phenylalaninderivaten |
| US3544623A (en) * | 1966-05-18 | 1970-12-01 | Warner Lambert Pharmaceutical | 3-isopropyltyrosine |
| US4261919A (en) * | 1968-09-09 | 1981-04-14 | Monsanto Company | Catalytic asymmetric hydrogenation |
| AT313224B (de) * | 1970-01-19 | 1974-01-15 | Astra Laekemedel Ab | Verfahren zur herstellung von l(-)-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-alanin undl (-)-3-(3-hydroxyphenyl)-alanin und den entsprechenden veraetherten derivaten |
| US4508921A (en) * | 1984-06-28 | 1985-04-02 | Merck & Co., Inc. | Process for preparation of alpha-alkyl amino acids |
-
1984
- 1984-04-10 JP JP59069999A patent/JPS60215657A/ja active Granted
-
1985
- 1985-04-03 AU AU40787/85A patent/AU558388B2/en not_active Ceased
- 1985-04-03 US US06/719,300 patent/US4612388A/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-04-08 MX MX204875A patent/MX162421A/es unknown
- 1985-04-08 ES ES542019A patent/ES8601855A1/es not_active Expired
- 1985-04-09 EP EP85302503A patent/EP0161796B1/en not_active Expired
- 1985-04-09 DE DE8585302503T patent/DE3568573D1/de not_active Expired
- 1985-04-09 CA CA000478605A patent/CA1228364A/en not_active Expired
- 1985-04-10 KR KR1019850002413A patent/KR870000368B1/ko not_active Expired
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| MX162421A (es) | 1991-05-09 |
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| US4612388A (en) | 1986-09-16 |
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