JPH0548232B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、気管支痙攣に効果のあるメキタジン
誘導体及び同誘導体を有効成分とした抗気管支痙
攣剤に関するものである。

〔従来の技術〕

抗ムスカリン効果のある物質として、朝鮮アサ
ガオを含む「喘息に効くタバコ」等の形態の薬剤
は、通常の医療においてはかなり前から知られて
いるが、最近になつて閉鎖性気管支肺疾患の治療
用にかゝる物質をあらかじめ含ませたエアゾルの
使用という現代的なかたちとなつて再評価されて
いる。

実際問題として、迷走神経反射性の気管支閉塞
は呼吸器の閉塞疾患の病因論では、これまで信じ
られてきた役割よりはるかに重要な役割を有して
いる。

特に、工業分野に満ちている多数の有害要因、
たとえば、SO₂、硫酸、アンモニア、排ガス、タ
バコの煙等々が抗ムスカリン剤で予防することが
でき、これによつて気管支筋肉の緊張を反射的に
増大させている。

従つて、今では一般に吸入投与される抗ムスカ
リン剤が、上記の病理に対する治療剤（ベータ₂
−アゴニスト、チオフイリン、コルチコステロイ
ド、２ナトリウムグリケート）〔（bata₂−
agonists、theophillinic、corticosteroids、
disodium chromglycate）〕の中で１級の地位を
得つゝある。

〔発明が解決しようとする課題〕

本発明は、吸入投与の新しい気管支痙攣治療薬
の発見のための研究に端を発して、その研究にお
いては各種構造の化合物の四元化誘導体を調整し
かつ検討した。

その結果、10−（１−アゾビシクロ−〔２，２，
２〕−オクト−３−イル−メチル）−10−Ｈ−フエ
ノチアジン（すなわち、メキタジン）のいくつか
に特に興味深い結果を得た。

上記のメキタジンは、フエノチアジンから誘導
される抗ヒスタン剤として有用なもので、その効
果は、H₁受容体のレベルでヒスタミン拮抗作用
を通じて現れる。

従つて、従来の抗ヒスタミン剤と同様に、多数
のアレルギー状態（枯草熱、血管運動神経性鼻
炎、蕁麻疹、痒み、アレルギー性結膜炎、クイン
ケ浮腫、アレルギー性湿疹、虫さされ）の対症療
法において示され、特にこれはすでに刊行されて
いる論文によれば、長時間効果と、CNS（中枢神
経系）レベルでの副作用が少ないことを特徴とし
ている。

公知の論文のうち、１つの論文だけに、喘息患
者の気管支過剰反応に対するメキタジンの確定し
た条件下での保護作用についての報告がある。

プロメタジン（promethazine）、メピラミン
（mepyramine）、クロフエラミン
（clopheniramine）、クレマスチン（clemastine）
等の、その他の抗ヒスタミン剤について同様の効
果がこれまで要求されて来たが、これらの従来の
薬理学テキスト（Goodman、Gilman共著、
“Pharmacological Basis of Therapeutics”、
627、McMillan、N.Y.1980）には「単独では気
管支喘息には効かない」と明言されている。

また、英国特許第1250534号明細書に、メキタ
ジンおよびその類似体が、経口、非経口、経直腸
投与用の抗ヒスタミン剤、抗鎮静剤、抗少心剤
（psycholeptic）として特許請求されている。

メキタジンのいくつかの同族体およびメキタジ
ンの塩類がこの英国特許の明細書に述べられてお
り、この特許の範囲は関連の第四アンモニウム誘
導体にまで拡張されている。

しかしながら、それらのいずれも科学的およ
び／あるいは薬理学的状態については、筋肉活動
（myolitic activity）を増大させることになる。

また、薬物速度の見地からすれば、吸入かつ経
口投与により吸収が極めて大きく低減する。この
ことは本発明の誘導体の科学的かつ物理的性質を
基に正当に説明がつくが、反対に、吸入投与での
抗気管支痙攣効果が高まる。

この薬理学的かつ薬物速度的性質の同時変化に
より、本発明の誘導体および特に上記に述べた誘
導体は明らかにメキタジンとは異なつており、治
療用途において大きな違いが見られる。

すなわち、これは主題の誘導体が、他の全ての
抗ヒスタミン化合物のように、上記の性質や本出
願人の発見した性質の点でメキタジンが有効用途
を見出せないであろう治療分野において、気管支
閉塞状態の治療で主として吸入投与される、一般
には抗ムスカリン形の新しい抗気管支痙攣剤とし
て有用であるためである。

本発明の誘導体および特に上記の誘導体はすで
にそれらを含ませたエアゾルとして吸入投与する
のに適した薬剤として得られるので、呼吸器官の
筋肉に局所的に作用し、かつ、吸入あるいは経口
投与による吸収が極めて低いので、治療投与量で
は全身的副作用を回避することができる薬剤とし
て特徴がある（経口吸収は重要であるが、それは
吸入投与による生成物のほとんどが実際に消化管
において受容される場合について言えるからであ
る）。

〔課題を解決するための手段〕

本発明のメキタジン誘導体は、10−（１−アザ
ビシクロ〔２，２，２〕オクト−３−イル−メチ
ル）−10−Ｈ−フエノチアジン（メキタジン）の
いくつかの第四アンモニウム誘導体、特に下記
〜のいずれかから選ばれたものである。

３−（10−Ｈ−フエノチアジン−メチル）−１
−メチル−１−アゾニアビシクロ〔２，２，
２〕沃化オクタン ３−（10−Ｈ−フエノチアジン−メチル−１
−エチル−１−アゾニアビシクロ〔２，２，
２〕沃化オクタン ３−（10−Ｈ−フエノチアジン−メチル）−１
−プロピル−１−アゾニアビシクロ〔２，２，
２〕沃化オクタン ３−（10−Ｈ−フエノチアジン−メチル）−１
−イソプロピル−１−アゾニアビシクロ〔２，
２，２〕沃化オクタン ３−（10−Ｈ−フエノチアジン−メチル）−１
−メチル−１−アゾニアビシクロ〔２，２，
２〕硫酸メチルオクタン また、本発明の抗気管支痙攣剤は、下記(a)〜(e)
のメキタジン誘導体の１種もしくは２種以上を有
効成分として含有するものである。

(a) ３−（10−Ｈ−フエノチアジン−メチル）−１
−メチル−１−アゾニアビシクロ〔２，２，
２〕沃化オクタン (b) ３−（10−Ｈ−フエノチアジン−メチル−１
−エチル−１−アゾニアビシクロ〔２，２，
２〕沃化オクタン (c) ３−（10−Ｈ−フエノチアジン−メチル）−１
−プロピル−１−アゾニアビシクロ〔２，２，
２〕沃化オクタン (d) ３−（10−Ｈ−フエノチアジン−メチル）−１
−イソプロピル−１−アゾニアビシクロ〔２，
２，２〕沃化オクタン、 (e) ３−（10−Ｈ−フエノチアジン−メチル）−１
−メチル−１−アゾニアビシクロ〔２，２，
２〕硫酸メチルオクタン 本発明の前記抗気管支痙攣剤は、前記(a)〜(e)の
誘導体の単独で使用することができるが、閉塞性
の気管支肺疾患の治療のために通常の賦形剤や佐
薬と共に吸入投与の要素とすることができる。

〔作用〕

本発明の抗気管支痙攣剤としての性質は、以下
に述べるように、本出願人が実施した研究により
確認されている。

すなわち、たとえば抗気管支痙攣剤の有効成分
である前記(a)のメキタジン誘導体（以下単に誘導
体(a)と称する）は、麻酔をかけ、ACh（副腎ホル
モン）を静脈注射して（Kouzett Roessler法）
気管支痙攣を起こさせたテンジクネズミに、誘導
体(a)を静脈経由で投与したところ、誘導体(a)が
ED50で51μmol／Kgであつたのに対し、従来のメ
キタジンではED50で674μmol／Kgにおいて同等
の効果を表し、誘導体(a)は約13倍の効果を示し
た。

また、吸入投与で、誘導体(a)がED50で
26μmol／Kgであつたのに対し、従来のメキタジ
ンはED50で499μmol／Kgで同等の効果となり、
約20倍の優れたものであつた。

従来のメキタジンとの比較で、誘導体(a)の静脈
注射および吸入による投与の結果としてそれらの
化合物の全身的効果を検討した。

すなわち、麻酔をかけたネズミに、AChを静
脈注射して生じさせた低緊張に対する被験検化合
物の抑制効果は、ED50で表して、誘導体(a)が
1.17μmol／Kgであつたのに対し、従来のメキタ
ジンでは、4.01μmol／Kgであつた。吸入投与の
場合、従来のメキタジンではED50で表しては
4.06μmol／Kgであり、この場合完全に吸収され
るが、本発明の誘導体(a)では計算不能
（25μmol／Kg）であり、従つて本発明の誘導体(a)
の吸収は極めて低いことが判る。

覚醒しているテンジクネズミにヒスタミン・エ
アゾルを用いて気管支痙攣を起こさせ、これに本
発明の誘導体(a)を静脈注射した場合に、ED50で
0.12μmol／Kgであつたのに対し、従来のメタキ
ジンがED50で0.65μmol／Kgであり、約５倍の効
果が認められた。

隔離したテンジクネズミの気管に、メタクロリ
ン、ヒスタミンおよびKClのそれぞれで痙攣を生
じさせた場合において、誘導体(a)をIC50でそれ
ぞれ、3.4×10^-8、7.4×10^-8、3.8×10^-5Mずつ投
与したところ、従来のメタキジン（IC50でそれ
ぞれ4.0×10^-5、3.7×10^-6、1.1×10^-4Mを投与）
と比べ、それぞれ1200倍、50倍、３倍の効果を示
した。

テンジクネズミの隔離した回腸において、
ACh、ヒスタミン、セロトニンおよびPGF₂アル
フアによりそれぞれ痙攣を生じさせた場合の痙攣
を抑制する効果は、本発明における誘導体(a)が従
来のメタキジンに対しそれぞれ７倍、15倍、６倍
および２倍を示した。

ハツカネズミの急性中毒試験では、誘導体(a)は
静脈注射でLD50が3.15mg／Kgであつたのに対し、
従来のメタキジンでは23.7mg／Kgを示した。

反対に経口投与では、誘導体(a)のLD50は約700
mg／Kg、従来のメタキジンでは約350mg／Kgであ
り、このことから本発明の誘導体(a)の経口投与に
よる吸収が著しく低いことが判る。

〔実施例〕

以下、本発明のメタキジン誘導体の製造例と、
これによる抗気管支痙攣剤の調合例について具体
的に述べる。

実施例 １ ３−（10−Ｈ−フエノチアジン−メチル）−１−
メチル−１−アゾニアビシクロ〔２，２，２〕沃
化オクタンの製造。

85mlのアセトニトリル（acetonitrile）に高温
溶解させた6.5ｇ（0.02モル）の10−（１−アゾビ
シクロ〔２，２，２〕−オクト−３−イル−メチ
ル）−10−Ｈ−フエノチアジン（メキタジン）に
３ｇ（0.021モル）の沃化メチルを加え、こうし
てできた溶液を密閉容器の中で温度50℃で16時間
加熱した。

反応混合物を長く冷却することにより、無色結
晶状沈澱物を分離させ、これを濾過し、更に80ml
のメタノールから結晶化により精製すると、融点
224〜226℃の無色結晶の形で所望の化合物を6.5
ｇ得た。

これを薄膜クロマトグラフ解析（TCL）〔溶出
剤：ブタノール６（butanol）、酢酸（acetic
acid）２、水２〕した結果、その化合物は一元化
合物（Rf約0.3）であり、また元素分析および分
光分析によつて予想の構造と一致した結果が得ら
れた。

実施例 ２ ３−（10−Ｈ−フエノチアジン−メチル−１−
エチル−１−アゾニアビシクロ〔２，２，２〕沃
化オクタンの製造。

メタキジン6.5ｇ、アセトニトリル85ml、沃化
エチル3.3ｇを適当な容器の中に連続的に入れ、
温度50℃で40時間加熱した。

圧力蒸留により反応溶剤を除去すると、粘性残
留物が残り、これをエーテルで取出しかつ濾過す
ると麦黄色の固体生成物が得られ、これを300ml
のエタノールから結晶化により精製すると、融点
260〜262℃の象牙色の結晶の形で６ｇの所望生成
物が得られた。

TCL分析によればこの生成物は一元化合物
（Rf0.35）であり、元素分析および分光分析によ
つて予想の構造と一致した結果を得た。

実施例 ３ ３−（10−Ｈ−フエノチアジン−メチル）−１−
プロピル−１−アゾニアビシクロ〔２，２，２〕
沃化オクタンの製造。

メキタジン6.5ｇ、沃化プロピル3.6ｇを85mlの
アセトニトリルの中で、上記実施例２の処方に従
つて反応させ、かくして反応生成物から沈澱させ
た麦黄色の固体生成物を50mlのメタノールから結
晶化により精製すると、融点269〜272℃の象牙色
結晶の形で予想の生成物を4.2ｇ得た。

TCL分析によれば同生成物は一元化合物
（Fr0.4）であることが判つた。

また元素、分光分析では予想の構造に一致した
結果が得られた。

実施例 ４ ３−（10−Ｈ−フエノチアジン−メチル）−１−
イソプロピル−１−アゾニアビシクロ〔２，２，
２〕沃化オクタンの製造。

メキタジン6.5ｇ、２ヨード・プロパン（iodo
−propane）3.6ｇをアセトニトリル85mlの中で実
施例２の処方に従つて反応させ、次に同じ分離過
程を経て黄色固体を得ることができた。

これを70mlのメタノールによつて結晶化して精
製すると、融点230〜232℃の黄土色結晶の形で予
想の生成物が5.9ｇ得られた。

TCL分析によれば、この生成物は一元化合物
（Rf0.35）であることが判つた。

また元素分析、分光分析では予想構造に一致し
た結果が得られた。

実施例 ５ ３−（10−Ｈ−フエノチアジン−メチル）−１−
メチル−１−アゾニアビシクロ〔２，２，２〕硫
酸メチルオクタン製造。

10mlのベンゼン（benzene）にメキタジン1.10
ｇ（3.4モル）を入れ0.76ｇ（６モル）の硫酸ジ
メチル（dimethylsulfate）で処理し、こうして
できた溶液を24時間静かに放置した。

かくして得られた結晶状の沈澱を濾過により収
集しかつ、メタノールによつて結晶化して精製す
ると、融点211〜15℃の無色結晶の形で予想生成
物1.4ｇが得られた。

実施例 ６ この実施例６は、上記の実施例１の誘導体を代
表して適量投与するに適した薬剤の処方例を示す
もので、実施例２〜実施例５の各誘導体もこれに
準拠して調整するすることができる。

誘導体(a) 0.05ｇ ポリソルベート−80（polysorbate−80） 1.50ｇ Ｄ−グルシトール（Ｄ−glucitol） 15.00ｇ ハロゲン化炭化水素をベースとする水性賦形剤お
よび推進薬 100.00ｇまでの残量 実施例 ７ この実施例７も、上記の実施例１の誘導体を代
表して適量投与するに適した薬剤の処方例を示す
もので、実施例２〜実施例５の各誘導体もこれに
準拠して調整することができる。

誘導体(a) 0.05ｇ ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム（sodium
dioctylsulfosuccinate） 0.10ｇ 窒素ベースの水性賦形剤および推進薬
100.00ｇまでの残量 これらの薬剤は、投与弁付のネブライザー（噴
霧器）に入れて、有効化合物50〜200μｇずつ軽
量投与することができ、１日に１〜３回の投与が
好適である。

〔発明の効果〕

以上詳述したとおり、本発明のメキタジン誘導
体は、抗ヒスタミン剤として有用なものであり、
特に、閉塞性の気管支肺疾患の治療のための抗気
管支痙攣剤として優れた効果を発揮することがで
きるものである。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 下記〜のいずれかから選ばれたメキタジ
   ン誘導体。 ３−（10−Ｈ−フエノチアジン−メチル）−１
   −メチル−１−アゾニアビシクロ〔２，２，
   ２〕沃化オクタン ３−（10−Ｈ−フエノチアジン−メチル−１
   −エチル−１−アゾニアビシクロ〔２，２，
   ２〕沃化オクタン ３−（10−Ｈ−フエノチアジン−メチル）−１
   −プロピル−１−アゾニアビシクロ〔２，２，
   ２〕沃化オクタン ３−（10−Ｈ−フエノチアジン−メチル）−１
   −イソプロピル−１−アゾニアビシクロ〔２，
   ２，２〕沃化オクタン ３−（10−Ｈ−フエノチアジン−メチル）−１
   −メチル−１−アゾニアビシクロ〔２，２，
   ２〕硫酸メチルオクタン ２ 下記(a)〜(e)のメキタジン誘導体の１種を有効
   成分として含有することを特徴とする抗気管支痙
   攣剤。 (a) ３−（10−Ｈ−フエノチアジン−メチル）−１
   −メチル−１−アゾニアビシクロ〔２，２，
   ２〕沃化オクタン (b) ３−（10−Ｈ−フエノチアジン−メチル−１
   −エチル−１−アゾニアビシクロ〔２，２，
   ２〕沃化オクタン (c) ３−（10−Ｈ−フエノチアジン−メチル）−１
   −プロピル−１−アゾニアビシクロ〔２，２，
   ２〕沃化オクタン (d) ３−（10−Ｈ−フエノチアジン−メチル）−１
   −イソプロピル−１−アゾニアビシクロ〔２，
   ２，２〕沃化オクタン、 (e) ３−（10−Ｈ−フエノチアジン−メチル）−１
   −メチル−１−アゾニアビシクロ〔２，２，
   ２〕硫酸メチルオクタン ３ 下記(a)〜(e)のメキタジン誘導体の２種以上を
   有効成分として含有することを特徴とする抗気管
   支痙攣剤。 (a) ３−（10−Ｈ−フエノチアジン−メチル）−１
   −メチル−１−アゾニアビシクロ〔２，２，
   ２〕沃化オクタン (b) ３−（10−Ｈ−フエノチアジン−メチル−１
   −エチル−１−アゾニアビシクロ〔２，２，
   ２〕沃化オクタン (c) ３−（10−Ｈ−フエノチアジン−メチル）−１
   −プロピル−１−アゾニアビシクロ〔２，２，
   ２〕沃化オクタン (d) ３−（10−Ｈ−フエノチアジン−メチル）−１
   −イソプロピル−１−アゾニアビシクロ〔２，
   ２，２〕沃化オクタン、 (e) ３−（10−Ｈ−フエノチアジン−メチル）−１
   −メチル−１−アゾニアビシクロ〔２，２，
   ２〕硫酸メチルオクタン ４ 前記抗気管支痙攣剤は、閉塞性の気管支肺疾
   患の治療のための通常の賦形剤や佐薬と共に吸入
   投与の要素としたことを特徴とする特許請求の範
   囲第２項又は第３項記載の抗気管支痙攣剤。