JPH0552822B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【0002】

【産業上の利用分野】 本発明は、新規な工業的
生産物としてのフルオルフエナシル−アミン誘導
体に関する。

【0003】

【従来の技術及び、発明が解決しようとする課
題】 ２−アミノ−１−（ハロゲノフエニル）−１
−エタノール型の化合物は、フランス特許第
1503517号明細書に記載の式中に包含されるもの
であつて、利尿抑止剤として表示されている。し
かしながら、上記フランス特許には、１−（フル
オルフエニル）、１−（クロルフエニル）、１−（ブ
ロムフエニル）及び１−（ヨードフエニル）誘導
体については何も開示するところがないし、ま
た、それのCNSに対するポテンシヤル作用
（potential action）についての示唆もないこと
に注目すべきである。 ２−アミノ−１−（フルオルフエニル）−１−エ
タノール系に属するフルオルフエナシル−アミン
誘導体が既に開示されていることは、知らされて
いるところである。特に、A.M.LANDSのJ.
Pharmacol.Exptl.Therap.106、440−443（1952）
に掲載の論文には、１−（３−フルオルフエニル）
−２−イソプロピルアミノ−１−エタノール及び
１−（３−フルオルフエニル）−２−ｔ−ブチルア
ミノ−１−エタノールが開示されているし、ま
た、L.VILLA et alのIl Farmaco Ed.
Scientifica、24（No.３）、329−340（1969）に掲載
の論文には、１−（４−フルオルフエニル）−２−
イソプロピルアミノ−１−エタノール及び１−
（２−フルオルフエニル）−２−イソプロピルアミ
ノ−１−エタノールが開示されている。これら既
知のフツ化物は、CNSには作用するけれども、
攻撃低下（aggression−reducing）効果は、これ
を全然有しないか又は有していてもほんのわずか
である。 予想に反して、CNSには作用するところの新
規フルオルフエナシル−アミン誘導体が、治療上
の観点から、特に有利な抗攻撃性
（antiaggessive properties）を有することが判明
した。

【0004】

【課題を解決するための手段】 本発明は、次の
式

【0005】

【化２】

【化】 〔但し式中、ＡはCHOHであり、そしＲはＣ
（CH₃）₃である。］ で示されるフルオルフエナシル−アミン誘導体系
に属する化合物のうち、１−（２−フルオルフエ
ニル）−２−ｔ−ブチルアミノ−１−エタノール
及び、その付加塩よりなる群から選択されること
を特徴とするフルオルフエナシル−アミン誘導体
である。 茲にいう付加塩とは、化２で示される遊離塩基
に無機酸又は有機酸を反応させて得られる酸付加
塩、及びアンモニウム塩を指す。化２で示される
塩基を塩の形にすることができる酸のうち、特に
好適なものとしては次のものを挙げることができ
る。塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、酢酸、プロ
ピオン酸、シユウ酸、フマル酸、マレイン酸、コ
ハク酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、クエ
ン酸、リンゴ酸、乳酸、酒石酸、Ｐ−トルエンス
ルホン酸、及びメタンスルホン酸。所望するアン
モニウム塩を与えることのできる化合物の内、特
に好適なものとしてはCH₃I及びCH₃Clを挙げる
ことができる。酸付加塩は好適な塩であり、その
内特に有利なものは塩酸塩である。 本発明に係るフルオルフエナシル−アミン誘導
体は、通常の反応メカニズムを応用した、それ自
体既知の方法により製造することができる。製造
方法として推奨できる方法は次のとおりである。 (1) アルコール中、好ましくはメタノール中で、
還流下、少なくとも１時間、次式で示されるフル
オルフエナシルハライドと、

【0006】

【化３】

【化】 〔但し式中、X₁はC1又はBrである。］ 式H₂NR（但し式中、Ｒは先に定義したとおり
である。）で示されるアミンとを反応させて、“カ
ルボニル”化合物（Ａ＝CO）を得、 (2) 必要あれば、対応するカルボニル誘導体を、
特に好ましくはNaBH₄で還元して、“アルコー
ル”化合物（Ａ＝CHOH）を得るのである。 本発明に係る化合物は、すべて、CNSに対し
て活性であり、また、心臓血管に対して興味ある
効果を有する。特に、これらの化合物は、鎮静剤
（sedative agents）、抗抑うつ剤
（antidepressant）、及び抗攻撃剤
（antiaggressive agents）としてCNSに作用し、
うつ病（detressions）の治療に用いることが指
示されている。 本発明によれば、治療用組成物が推奨されるの
であるが、それは特にうつ病の処置治療に有用で
ある。この治療用組成物は、本発明に係るフルオ
ルフエナシル−アミン誘導体又はその非毒性付加
塩を、生理的に許容しうる賦型剤とともに含有す
ることを特徴とするものであるが、この活性成分
は、もちろん、薬学的に有効な量だけ投与するも
のである。

【0007】

【作用】 本発明の化合物は、鎮静剤、抗抑うつ
剤及び抗攻撃剤としてCNSに作用し、かつ毒性
が低い。

【0008】

【実施例】 比較試験を行つて、動物に対するこ
れらの効果を明らかにしたが、その結果、既知の
フツ化物アナログに対して本発明に係る物質をは
つきりと効果上区別することができた。上記試験
の中から、抗攻撃性についての試験を概説するこ
とにした。更に詳細には、次のようにして集団間
での攻撃性（aggressiveness）の低下を評価し
た。 すなわち、ハツカネズミの一つのケージの中央
部を不透明な隔壁で仕切り、それぞれの側でハツ
カネズミを３週間居住させた後、各々の体重が約
20ｇのメスのハツカネズミ３匹を１グループと
し、これに、試験すべき物質を蒸溜水に溶かした
溶液を腹腔内投与した。対照動物には、蒸留水の
みを腹腔内投与した。30分後、擁壁を引き抜い
て、同一のケージ内の２つのグループを一緒に
て、10分間に発生する闘争を書きとめた。３つの
ケージは、それぞれ、試験すべき物質用に使用
し、６つのケージは、試験すべき物質を投与して
いない対照バツチ用に使用した。 次の表１の結果は、対照バツチと比較した集団
間での攻撃性の低下を示したものである。試験す
べき物質は、すべて、腹腔経由で（I.P.route）
投与量８mg／Kgで投与した。これらの結果から次
のことが判る。(i)本発明に係る物質（実施例１、
２）は、既知のそれらのアナログ（CP1〜CP4）
よりも、抗攻撃効果が明らかに高く、(ii)構造−活
性関係は存在しない。

【0009】

【表１】 ■■■ 亀の甲 ［0073］ ■■■ いくつかの製造例を以下に述べるが、本発明は
これらのみに限定されるものではない。

【0010】 製造例 １−（２−フルオルフエニル）−２−ｔ−ブチルア
ミノ−１−エタノール塩酸塩の取得

【0011】

【化４】

【化】 （実施例１；コード番号：CRL 40827） 0.04モルのＮ−（２−フルオルフエナシル）−ｔ
−ブチルアミンを、120mlのメタノールにとかす。
−５℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム３ｇを
これに加える。これを１時間、接触させたままに
しておく。酢酸５mlを用いて、反応媒質中に残留
している過剰のNaBH₄を破壊し、次いで、この
混合物を蒸発乾固する。蒸発残渣を水に取り、
NaOHを用いてそのPHを11に調節し、エーテル
で抽出し、エーテル相を水洗し、そして該エーテ
ル相をMgSO₄で乾燥させる。ろ過した後、遊離
塩基を集め、そして、塩酸性エタノールを用いて
目的とする塩酸塩を沈殿せしめる。これを、アセ
トン−エタノール（１：１）Ｖ／Ｖ混合物中で再
結晶すると、CRL 40827が８ｇ得られる（収
率：80％）。融点＝180.5℃。 分析：Ｎ％ 測定値＝5.60％ Ｎ％ 理論値＝5.65％

【0012】 製造例 １−（２−フルオルフエニル）−２−ｔ−ブチルア
ミノ−１−エタノール フマル酸塩の取得 （実施例２；コード番号：CRL 40827 Ａ） １−（２−フルオルフエニル）−２−ｔ−ブチル
アミノ−１−エタノール（製造例で得られた遊
離塩基）とフマル酸とを反応させると、
CRL40827 Ａが得られる。融点＝195〜200℃
（分解）。

【0013】 本発明に係る好適な物質について試験
を行つたので、それを以下にまとめて述べること
にする。 (A) CRL40827に関する試験（実施例１） CRL40827を蒸溜水にとかした溶液を、オスの
ハツカネズミに対しては20ml／Kgの投与量で、そ
してオスのマウスに対しては５ml／Kgの投与量
で、それぞれ腹腔内投与した。

【0014】 １ 毒 性 最大非致死量LD−Ｏは、オスのハツカネズミ
の場合、64mg／Kg以上、128mg／Kg以下である。

【0015】 ２ CNSに対する作用 アポモルフインとの相互作用 (a) ハツカネズミ ６匹のハツカネズミからなる各バツチに、アポ
モルフインを１又は16mg／Kgの投与量で皮下注射
する30分前に、CRL 40827をそれぞれ投与する。
CRL40827を0.5及び２mg／Kg、とりわけ、８及び
32mg／Kg投与した場合、アポモルフインの多量投
与による体温低下作用が明らかに防止されるが、
常同症や上下運動（verticalisation）は変化がな
いことが認められる。 (b) ラツト ６匹のラツトからなる各バツチに、アポモルフ
インを0.5mg／Kg皮下注射する30分前に、CRL
40827をそれぞれ投与する。ラツトにおいてアポ
モルフインにより誘発された常同症
（stereotypy）には変化がないことが認められる。

【0016】 アンフエタミンとの相互作用 ６匹のラツトからなる各バツチに、CRL
40827を投与する30分前に、アンフエタミン（２
mg／Kg）を腹腔内投与する。常同指数だけをとり
出して、これが低下したことを除けば、CRL
40827は、４mg／Kgの投与量ではアンフエタミン
によつて誘発される常同症を変化させる
（modify）ことはないことが注目される。

【0017】 レセルピンとの相互作用 ６匹のハツカネズミからなる各バツチに、レセ
ルピンを2.5mg／Kg腹腔内投与して４時間後に、
CRL40827をそれぞれ投与する。CRL 40827は、
0.5mg／Kgの投与量から、レセルピンによる体温
低下を明らかにくいとめ、しかもその際、下垂を
変えることがないということが認められた。

【0018】 オキソトレモリンとの相互作用 ６匹のハツカネズミからなる各バツチに、オキ
ソトレモリンを0.5mg／Kg腹腔内投与をする30分
前に、それぞれCRL40827を投与する。0.5mg／Kg
以上の投与量では、オキソトレモリンによる体温
降下誘発作用とCRL40827は拮抗し、しかもこの
効果は32mg／Kgの投与量で非常に明瞭であるとい
うことが認められる。また、CRL40827は、オキ
ソトレモリンによつて誘発される振せん強度を変
えるものではない。最後に、CRL40827は、オキ
ソトレモリン投与後に現われるコリン性の末梢刺
激の徴候を変えるものではない。

【0019】 ４プレートテスト、けん引及び電気シヨツクに対
する作用 10匹のハツカネズミからなる各バツチにおい
て、CRL40827を投与して30分後に試験を行う。
CRL40827を投与しておくと、罰せられる不正確
な動きの数が増加しないようになるし、大きな運
動不能は一切生じることがないし、多量に投与す
ると、電気シヨツクによるけいれん誘発効果が抑
えられる。

【0020】 自発的能動性に対する作用 CRL 40827を投与して30分後に、ハツカネズ
ミ（６匹は投与、12匹は対照）をアクチメータ
（actimeter）の中に入れて、ネズミの能動性を30
分間記録する。CRL40827は、ハツカネズミの自
発的能動性を事実上変えるものでないことが観察
された。

【0021】 各種薬剤によつて障害を受けるいくつかの行動に
ついての作用 (a) ケージに慣れることにより減退する能動性 アクチメータの中に18時間おいた後、ハツカネ
ズミ（６匹は投与、12匹は対照）にCRL 40827
を投与する。これらのネズミを直ちにそれぞれの
ケージに入れ直し、そして30分後に、ネズミの運
動性を30分に亘つて記録する。CRL 40827を高
濃度で投与すると（34mg／Kg）、運動性を穏やか
にとりもどさせるようにみえる。

【0022】 (b) 酸素圧低下攻撃により減退する能動性 CRL40827を投与して30分後に、ハツカネズミ
（10は投与、20匹は対照）を、減圧にすることに
よつて急性の酸素欠乏症に罹病せしめ〔つまり、
90秒かけて600mmHg（すなわち、８×10⁴パスカ
ル）に減圧し、45秒間で常圧にもどしてやる。〕、
次いで、ハツカネズミをアクチメータ内に置き、
その運動性を10分間記録する。次のことが注目さ
れた。つまり、短時間ではあつても減圧したケー
ジの中に居たことによつてひき起されたネズミの
運動性の低下は、CRL40827によつても、これを
回復改良することが全くないのである。

【0023】 (c) 窒息性酸素欠乏症 10匹のハツカネズミからなる各バツチに、トリ
エトヨウ化ガラミンを34mg／Kg腹腔内投与する30
分前に、CRL40827を投与する。最大投与量にお
いて（34mg／Kg）、CRL 40827は、ネズミのけい
れんの発現を阻止、死亡するのを40％阻止した。

【0024】 CNSに及ぼす作用に関する結論 アポモルフイン、レセルピン、又はオキソトレ
モリンによつて誘発される体温低下に対して拮抗
作用があることからして、CRL 40827について
は、抗抑うつ剤タイプの活性を予想することがで
きる。これらの拮抗作用は、抗コリン性効果なし
で認められるので、CRL 40827は、イミプラミ
ン系抗抑うつ剤（imipraminic antidepressants）
とは別のものである。 他方、レセルピンによつて誘発される下垂に対
する拮抗性がないこと、及び、常同症とともに運
動性への刺激がないことからして、CRL 40827
は、IMAO及びアンフエタミン系化合物とはそれ
ぞれ区別することができる。簡単に云えば、
CRL40827は、βアドレナリン性興奮剤として挙
動するものであると、強く推定されるのである。 更に、CRL40827は、高濃度使用すると、唯そ
れだけで抗けいれん効果を奏する。最後にこれ
は、ハツカネズミにおいて、集団間での攻撃性を
低下させるのである。

【0025】 (3) 心臓血管及び呼吸器系に及ぼす作用 次のことが観察される。すなわち、CRL40827
は、麻酔した犬及び起きてはいるが遺伝的に低血
圧症のラツトについては、低血圧誘発剤及び頻脈
誘発剤として作用し、そしてこの薬剤は、探針し
た区域（椎骨、大腿部、及び腎臓）の血管の抵抗
性を低下せしめ、すべての末梢抵抗を低下させ、
この薬剤は、左手の室の働きを低下せしめジアス
トールをなくしてしまい、呼吸を刺激し、そし
て、犬において、１mg／Kgからの投与量によつて
ノルアドレナリンによる高血圧を低下せしめる
（約10mg／Kgの投与量で、最大の効果が達成され
る）。 局部での血液の流動率は増加しないけれども、
抵抗は減少する；この現象は次のことを暗に示す
ものであろう。すなわち、CRL40827は、心臓血
液搏出量が等しいままであるので、静脈ドレナー
ジが増加すると同時に動脈の末梢血管拡張性を誘
発することを暗に示しているものと思われるので
ある。

【0026】 (4) 胆汁分泌に及ぼす作用 ネンブタールで麻酔した犬において、通常の場
合、30分間で集めた胆汁の量は1.5mlである；
CRL40827を十二指腸投与した後、胆汁の排出量
は増加し、その量は、CRL40827の投与量が2.5
mg／Kgの場合、17.5mlとなり、投与量が５mg／Kg
の場合、2.25mlとなり、そして投与量が10mg／Kg
の場合には2.5mlとなる。ネンブタールで麻酔し
たラツトにおいて、胆汁の排出量は、CRL40827
を５mg／Kg及び25mg／Kgの投与量で静脈内投与し
てから、１〜３時間後に増加する。

【0027】 (5) 局部麻酔効果 モルモツトを用いて、CRL40827の0.1％、0.5
％、及び１％濃度の溶液0.2mlを、皮下注射した
後（１投与量当り３匹のモルモツトを使用）、そ
れらに対する麻酔効果を研究した。モルモツトに
は、それぞれ指定した部位に、生理血清、プロカ
イン、及びCRL40827を投与する。 注射を行つた後、５分、10分、15分、20分、25
分、及び30分毎に一連の６回の注射を、上記の注
射を行つた部位に行うことにより、試験を実施す
る。CRL40827は、これを0.5％及び１％の濃度で
投与したとき、局部麻酔効果を有することが確認
された。 なお、臨床ではCRL 40827及びCRL 40827A
は、精神科領域において、鎮静剤及び抗抑うつ剤
として良好な結果を示しており、各々の活性成分
を５mg含有する錠剤又はゼラチン被覆カプセルの
形で、１日３錠又は３カプセル、人に投与する
と、これらは、いずれも、それぞれ抗抑うつ剤と
して卓越した結果を示した。

【0028】

【発明の効果】 本発明のフルオルフエナシル−
アミン誘導体は、鎮静剤およびうつ秒の治療薬と
して有用である。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 次の式 【0001】 【化１】 【化】 〔但し式中、ＡはCHOHであり、そしＲはＣ
   （CH₃）₃である。］ で示されるフルオルフエナシル−アミン誘導体系
   に属する化合物のうち、１−（２−フルオルフエ
   ニル）−２−ｔ−ブチルアミノ−１−エタノール
   及び、その付加塩よりなる群から選択されること
   を特徴とするフルオルフエナシル−アミン誘導
   体。