JPH0553786B2 - - Google Patents
Info
- Publication number
- JPH0553786B2 JPH0553786B2 JP60147039A JP14703985A JPH0553786B2 JP H0553786 B2 JPH0553786 B2 JP H0553786B2 JP 60147039 A JP60147039 A JP 60147039A JP 14703985 A JP14703985 A JP 14703985A JP H0553786 B2 JPH0553786 B2 JP H0553786B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- medium
- cultured
- culture
- growth
- olive
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P13/00—Preparation of nitrogen-containing organic compounds
- C12P13/02—Amides, e.g. chloramphenicol or polyamides; Imides or polyimides; Urethanes, i.e. compounds comprising N-C=O structural element or polyurethanes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N1/00—Microorganisms; Compositions thereof; Processes of propagating, maintaining or preserving microorganisms or compositions thereof; Processes of preparing or isolating a composition containing a microorganism; Culture media therefor
- C12N1/20—Bacteria; Culture media therefor
- C12N1/205—Bacterial isolates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12R—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASSES C12C - C12Q, RELATING TO MICROORGANISMS
- C12R2001/00—Microorganisms ; Processes using microorganisms
- C12R2001/01—Bacteria or Actinomycetales ; using bacteria or Actinomycetales
- C12R2001/465—Streptomyces
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Zoology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Microbiology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Virology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
発明の背景
本発明は新規物質に関し、より具体的には抗腫
瘍活性並びに抗菌活性を有する新規生理活性物質
MH435に関する。 抗腫瘍性物質並びに抗菌性物質に関しては既に
多数のものが医薬として実用化されているが、こ
れらは薬効および（または）副作用の点で必らず
しも満足できるものではなく、より優れた新規な
抗腫瘍性物質並びに抗菌性物質に関しては不断の
希求があるのが現状である。 ビシヨツプ（Bishop、J.M.）は、ある種のガ
ン遺伝子産物がチロシン特異的プロテインキナー
ゼ活性を有することを報告している〔アニユア
ル・レビユー・オブ・バイオケミストリー（A.
Rev.Biochem.52 301〜354（1983）〕。またコーエ
ン（Cohen、S.）らは、チロシン特異的プロテイ
ンキナーゼが多くの細胞増殖因子による細胞増殖
の過程にシグナル物質として関与していると報告
している（ジヤーナル・オブ・バイオロジカル・
ケミストリー（J.Biol.Chem）257 1523〜1531
（1982））。本発明者らは、これらの事実に着目し
て、チロシン特異的プロテインキナーゼ活性の阻
害物質を広く自然界からスクリーニングし、これ
らが抗腫瘍活性並びに抗菌活性を有することを見
い出して、本発明を完成した。 発明の概要 本発明による新規生理活性物質MH435は、次
式（）で示されるものである。 式中、Ｒは、次のＡ又はＢのいずれかを示す。 Ａ：−CH＝Ｃ−NHCHO Ｂ：−CH2−CH2−NHCHO 発明の具体的説明 新規生理活性物質MH435 (1) 化学構造 本発明化合物のMH435は、上記式（）で
示される化学構造を有する。 (2) 理化学的性質
瘍活性並びに抗菌活性を有する新規生理活性物質
MH435に関する。 抗腫瘍性物質並びに抗菌性物質に関しては既に
多数のものが医薬として実用化されているが、こ
れらは薬効および（または）副作用の点で必らず
しも満足できるものではなく、より優れた新規な
抗腫瘍性物質並びに抗菌性物質に関しては不断の
希求があるのが現状である。 ビシヨツプ（Bishop、J.M.）は、ある種のガ
ン遺伝子産物がチロシン特異的プロテインキナー
ゼ活性を有することを報告している〔アニユア
ル・レビユー・オブ・バイオケミストリー（A.
Rev.Biochem.52 301〜354（1983）〕。またコーエ
ン（Cohen、S.）らは、チロシン特異的プロテイ
ンキナーゼが多くの細胞増殖因子による細胞増殖
の過程にシグナル物質として関与していると報告
している（ジヤーナル・オブ・バイオロジカル・
ケミストリー（J.Biol.Chem）257 1523〜1531
（1982））。本発明者らは、これらの事実に着目し
て、チロシン特異的プロテインキナーゼ活性の阻
害物質を広く自然界からスクリーニングし、これ
らが抗腫瘍活性並びに抗菌活性を有することを見
い出して、本発明を完成した。 発明の概要 本発明による新規生理活性物質MH435は、次
式（）で示されるものである。 式中、Ｒは、次のＡ又はＢのいずれかを示す。 Ａ：−CH＝Ｃ−NHCHO Ｂ：−CH2−CH2−NHCHO 発明の具体的説明 新規生理活性物質MH435 (1) 化学構造 本発明化合物のMH435は、上記式（）で
示される化学構造を有する。 (2) 理化学的性質
【表】
MH435の製造
(1) 概要
MH435は現在のところ微生物の培養
（MH435−Ａ）と培養生産物の合成化学的修飾
（MH435−Ｂ）によつてのみしか得られていな
いが、その他の方法、例えば化学的方法により
全合成で製造することもできよう。 微生物の培養による場合の菌株としては、ス
トレプトミセス属に属するMH435−Ａ生産能
を有するものが使用される。具体的には、本発
明者らの分離したMH435−hF3株がMH435−
Ａを生産することが発明者らによつて明らかに
されているが、その他の菌株については抗生物
質生産菌単離の常法によつて適当なものを自然
界より分離することが可能である。また、
MH435−hF3株を含めてMH435−Ａ生産菌を
変異処理（放射線処理等）に付して、MH435
−Ａ生産能を高める余地も残されている。さら
にまた、この微生物のMH435−Ａ産生に関す
る遺伝情報を担う遺伝子DNAを形質転換、細
胞融合その他の遺伝子操作的手法によつてMH
−435A生産能の微生物を誘導するもともでき
る。 (2) MH435−hF3株 MH435−Ａ生産能を有するストレプトミセ
ス属の菌株として本発明者らの見出している
MH435−hF3株は、下記の内容のものである。 Ａ 由来および寄託番号 MH435−hF3株は昭和59年11月に微生物
化学研究所において構内の土壌より分離され
た放線菌であつて、昭和60年５月21日に工業
技術院微生物工業技術研究所に寄託されて、
「微工研菌寄第8246号」の番号を得ている。
そして昭和61年６月17日に「微工研条寄第
1082号」の番号を得ている。 Ｂ MH435−hF3株の菌学的性状 (1) 形態 MH435−hF3株は、顕微鏡下で、分枝
した基中菌糸よりらせん形成を有する気菌
糸を伸長し、輪生枝はみとめられない。成
熟した胞子鎖は、10個以上の胞子の連鎖が
みとめられ、胞子の大きさは0.6〜0.8×1.0
〜1.2ミクロン位である。なお、胞子の表
面には比較的長いとげ状の突起を有する。 (2) 各種の培地における生育状態 色の記載について、〔 〕内に示す標準
は、コンテイナー・コーポレーシヨン・オ
ブ・アメリカのカラー・ハーモニイ・マニ
ユアル（Container Corporのtion of
AmericaのColor harmony manual）を
用いた。 (イ) シユクロース硝酸塩寒天培地（27℃培
養） 無色の発育上に、黄茶〔2ni、
Mustard Brown〕〜茶灰〔2li Covert
Brown〕の気菌糸を着生し、溶解性色
素はみとめられない。 (ロ) グルコース・アスパラギン寒天培地
（27℃培養） うす黄の発育上に、明るいオリーブ灰
〜オリーブ灰（11／2ig、Olive Gray〜
11／2li Lt Olive Drab〜2li Covert
Brown〕の気菌糸を着生し、溶解性色
素はみとめられない。 (ハ) グリセリン・アスパラギン寒天培地
（ISP−培地５、27℃培養） うす黄茶〔2le、Mustard〜3pg、
Golden Brown〕の発育上に、明るい灰
〜明るいオリーブ灰〔1fe、Griege〜
11／2ge、Lt Olive Gray〕の気菌糸を
着生する。溶解性色素は、黄茶をおび
る。 (ニ) スターチ・無機塩寒天培地（ISP−培
地４、27℃培養） 無色の発育上に、灰味オリーブ〔2ni、
Mustard Brown〕の気菌糸を着生す
る。溶解性色素はわずかに茶色味をおび
る程度である。 (ホ) チロシン寒天培地（ISP−培地７、27
℃培養） うす黄茶〔2gc、Bamboo〜2le、
Mustard〕〜黄茶〔3ug、Yellow
Maple〕の発育上に、茶白〜明るいオリ
ーブ灰〔1ge、Citron Gray〜11／2ge、
Lt Olive Gray〜11／2ig、Olive Gray〕
の気菌糸を着生する。溶解性色素は、黄
茶をおびる。 (ヘ) 栄養寒天培地（27℃培養） 発育はうす黄茶〔2gc、Bamboo〕、気
菌糸は着生せず、溶解性色素もみとめら
れない。 (ト) イースト・麦芽寒天培地（ISP−培地
２、27℃培養） うす黄茶〔3le、Cinnamon〜3pg、
Golden Brown〕の発育上に、明るいオ
リーブ灰〔11／2lg、Golden Olive〕〜
オリーブ灰〔11／2ni、Olive〕の気菌糸
を着生し、溶解性色素はわずかに茶色味
をおびる程度である。 (チ) オートミール寒天培地（ISP−培地
３、27℃培養） 無色からうす黄の発育上に、白〜オリ
ーブ灰の気菌糸を着生し、溶解性色素は
わずかに茶色味をおびる程度である。 (リ) グリセリン・硝酸塩寒天培地（27℃培
養） 発育はうす黄〔2gc、Bamboo〕。気菌
糸は着生しないか、あるいは白の気菌糸
をわずかに着生する。溶解性色素は、わ
ずかに茶色味をおびる。 (ヌ) スターチ寒天培地（27℃培養） 無色の発育上に黄茶の気菌糸を着生
し、溶解性色素はみとめられない。 (ル) リンゴ酸石灰寒天培地（27℃培養） 発育はうす黄茶〔2ge、Bamboo〕、気
菌糸は着生しないか、あるいはごくわず
かな明るいオリーブ灰の気菌糸を着生
し、溶解性色素はみとめられない。 (ヌ) セルロース（27℃培養） 発育は無色。明るいオリーブ灰の気菌
糸をごくわずかに着生し、溶解性色素は
みとめられない。 (ワ) ゼラチンの穿刺培養 単純ゼラチン培地（20℃培養）では、
発育は無色〜うす黄、気菌糸は着生せ
ず、溶解性色素はみとめられない。グル
コース・ペプトン・ゼラチン培地（27℃
培養）では、発育はうす黄、気菌糸は着
生せず、溶解性色素もみとめられない。 (カ) 脱脂牛乳（27℃および37℃培養） 27℃の場合、うす黄の発育上にうつす
らと白の気菌糸を着生し、溶解性色素は
みとめられない。37℃培養の時は、生育
がやや悪く、発育はうす黄、気菌糸は着
生せず、溶解性色素もみとめられない。 (3) 生理的性質 (イ) 生育温度範囲 スターチ・無機塩寒天培地（ISP−培
地４）を用い、20℃、24℃、27℃、30
℃、37℃、50℃の各温度で試験の結果、
50℃を除いていずれの温度でも生育する
が、最適温度は30℃付近と思われる。 (ロ) ゼラチンの液化（15％単純ゼラチン、
20℃培養およびグルコース・ペプトン・
ゼラチン、27℃培養） 単純ゼラチン培地においては、培養後
４日目頃、またグルコース・ペプトン・
ゼラチン培地においては、培養後３日目
頃から液化がはじまる。その作用は中等
度〜強い方である。 (ハ) スターチの加水分解（スターチ・無機
塩寒天培地およびスターチ寒天培地） いずれの培地においても、みとめられ
ない。 (ニ) 脱脂牛乳の凝固・ペプトン化（脱脂牛
乳、27℃および37℃培養） 27℃の場合は、凝固なしに培養後10日
目頃よりペプトン化がはじまり、その作
用は中等度〜強い方である。なお、生育
のやや悪い37℃の時も、培養後14日目頃
よりペプトン化がはじまるが、その作用
は中等度〜弱い方である。 (ホ) メラニン様色素の生成（トリプトン・
イースト・ブロス、ISP−培地１：ペプ
トン・イースト、鉄寒天、ISP−培地
６：チロシン寒天、ISP−培地７、いず
れも27℃培養） いずれの培地においても、みとめられ
ない。 (ヘ) 炭素源の利用性（プリドハム・ゴトリ
ーブ寒天培地、ISP−培地９、27℃培
養） グルコース、ラフイノース、Ｄ−マン
ニトールを利用して発育し、Ｌ−アラビ
ノースはおそらく利用すると思われ、シ
ユクロース、ラムノースは利用しない。
Ｄ−キシロース、Ｄ−フラクトース、イ
ノシトールの利用性については、利用す
るか、否かはつきりしない。 (ト) リンゴ酸石灰の溶解（リンゴ酸石灰寒
天、27℃培養） 培養後７日目頃から、発育周辺のリン
ゴ酸石灰を溶解する。その作用は、中等
度乃至強い方である。 (チ) 硝酸塩の還元反応（0.1％硝酸カリ含
有ペプトン水、ISP−培地８、27℃培
養） くり返しの試験で陰性の場合と陽性の
場合とがある。 以上の性状を要約すると、MH435−hF3株は、
その形態上胞子のうをみとめず、気菌糸はらせ
ん形状を有し、輪生枝はみとめられない。ま
た、胞子の表面は、とげ状である。種々の培地
で、発育は無色〜うす黄あるいはうす黄茶、気
菌糸は明るいオリーブ灰〜オリーブ灰、あるい
は黄茶を呈する。溶解性色素は、わずかに茶〜
黄茶をおびる。メラニン様色素の生成は陰性、
または澱粉水解性はみとめられない。蛋白分解
力は、中等度〜強い方である。 なお、この菌株の全菌体中に含まれる２，６
−ジアミノピメリン酸はLL−型であり、上記
の性状と考えあわせると、MH435−hF3株が
ストレプトミセス（Streptomyces）属に属す
ることは明らかである。 これらの性状より、MH435−hF3株に類似
の既知菌種を検索すると、次の３種があげられ
る。すなわち、ストレプトミセス・ヴイリドス
ポルス（Streptomyces viridosporus）〔文
献：インターナシヨナル・ジヤーナル・オブ・
システマチツク・バクテリオロジー
（International Journal of Systematic
Bacteriology）22巻、371頁、1972年（文献
１）、英国特許第712547号明細書（文献２）〕ス
トレプトミセス・ヴイリドデイアスタテイクス
（Streptomyces viridodiastaticus）〔文献：同
誌19巻、500頁、1969年、同誌、30巻、405頁、
1980年〕およびストレプトミセス・ミタカエン
シス（Streptomyces mitakaensis）〔文献：
ザ・ジヤーナル・オブ・アンチビオチクス
（The Journal of Antibiotics）シリーズＡ、
11巻、14頁、1958号〕である。 ストレプトミセス・ヴイリドデイアスタテイ
クス（IMC Ｓ−0350〔ISP5249〕およびストレ
プトミセス・ミタカエンシス（IMC Ｓ−0508
〔NIHJ77〕は、極めて類似した菌種であるが、
この２種のMH435−hF3株とは、比較試験に
より明らかに区別された。すなわち、顕微鏡所
見、特に気菌糸形成およびその先端のらせん形
成、気菌糸の色、牛乳のペプトン化等に関して
である。残るストレプトミセス・ヴイリドスポ
ルスとの比較試験結果は、下表に示す通りであ
る。
（MH435−Ａ）と培養生産物の合成化学的修飾
（MH435−Ｂ）によつてのみしか得られていな
いが、その他の方法、例えば化学的方法により
全合成で製造することもできよう。 微生物の培養による場合の菌株としては、ス
トレプトミセス属に属するMH435−Ａ生産能
を有するものが使用される。具体的には、本発
明者らの分離したMH435−hF3株がMH435−
Ａを生産することが発明者らによつて明らかに
されているが、その他の菌株については抗生物
質生産菌単離の常法によつて適当なものを自然
界より分離することが可能である。また、
MH435−hF3株を含めてMH435−Ａ生産菌を
変異処理（放射線処理等）に付して、MH435
−Ａ生産能を高める余地も残されている。さら
にまた、この微生物のMH435−Ａ産生に関す
る遺伝情報を担う遺伝子DNAを形質転換、細
胞融合その他の遺伝子操作的手法によつてMH
−435A生産能の微生物を誘導するもともでき
る。 (2) MH435−hF3株 MH435−Ａ生産能を有するストレプトミセ
ス属の菌株として本発明者らの見出している
MH435−hF3株は、下記の内容のものである。 Ａ 由来および寄託番号 MH435−hF3株は昭和59年11月に微生物
化学研究所において構内の土壌より分離され
た放線菌であつて、昭和60年５月21日に工業
技術院微生物工業技術研究所に寄託されて、
「微工研菌寄第8246号」の番号を得ている。
そして昭和61年６月17日に「微工研条寄第
1082号」の番号を得ている。 Ｂ MH435−hF3株の菌学的性状 (1) 形態 MH435−hF3株は、顕微鏡下で、分枝
した基中菌糸よりらせん形成を有する気菌
糸を伸長し、輪生枝はみとめられない。成
熟した胞子鎖は、10個以上の胞子の連鎖が
みとめられ、胞子の大きさは0.6〜0.8×1.0
〜1.2ミクロン位である。なお、胞子の表
面には比較的長いとげ状の突起を有する。 (2) 各種の培地における生育状態 色の記載について、〔 〕内に示す標準
は、コンテイナー・コーポレーシヨン・オ
ブ・アメリカのカラー・ハーモニイ・マニ
ユアル（Container Corporのtion of
AmericaのColor harmony manual）を
用いた。 (イ) シユクロース硝酸塩寒天培地（27℃培
養） 無色の発育上に、黄茶〔2ni、
Mustard Brown〕〜茶灰〔2li Covert
Brown〕の気菌糸を着生し、溶解性色
素はみとめられない。 (ロ) グルコース・アスパラギン寒天培地
（27℃培養） うす黄の発育上に、明るいオリーブ灰
〜オリーブ灰（11／2ig、Olive Gray〜
11／2li Lt Olive Drab〜2li Covert
Brown〕の気菌糸を着生し、溶解性色
素はみとめられない。 (ハ) グリセリン・アスパラギン寒天培地
（ISP−培地５、27℃培養） うす黄茶〔2le、Mustard〜3pg、
Golden Brown〕の発育上に、明るい灰
〜明るいオリーブ灰〔1fe、Griege〜
11／2ge、Lt Olive Gray〕の気菌糸を
着生する。溶解性色素は、黄茶をおび
る。 (ニ) スターチ・無機塩寒天培地（ISP−培
地４、27℃培養） 無色の発育上に、灰味オリーブ〔2ni、
Mustard Brown〕の気菌糸を着生す
る。溶解性色素はわずかに茶色味をおび
る程度である。 (ホ) チロシン寒天培地（ISP−培地７、27
℃培養） うす黄茶〔2gc、Bamboo〜2le、
Mustard〕〜黄茶〔3ug、Yellow
Maple〕の発育上に、茶白〜明るいオリ
ーブ灰〔1ge、Citron Gray〜11／2ge、
Lt Olive Gray〜11／2ig、Olive Gray〕
の気菌糸を着生する。溶解性色素は、黄
茶をおびる。 (ヘ) 栄養寒天培地（27℃培養） 発育はうす黄茶〔2gc、Bamboo〕、気
菌糸は着生せず、溶解性色素もみとめら
れない。 (ト) イースト・麦芽寒天培地（ISP−培地
２、27℃培養） うす黄茶〔3le、Cinnamon〜3pg、
Golden Brown〕の発育上に、明るいオ
リーブ灰〔11／2lg、Golden Olive〕〜
オリーブ灰〔11／2ni、Olive〕の気菌糸
を着生し、溶解性色素はわずかに茶色味
をおびる程度である。 (チ) オートミール寒天培地（ISP−培地
３、27℃培養） 無色からうす黄の発育上に、白〜オリ
ーブ灰の気菌糸を着生し、溶解性色素は
わずかに茶色味をおびる程度である。 (リ) グリセリン・硝酸塩寒天培地（27℃培
養） 発育はうす黄〔2gc、Bamboo〕。気菌
糸は着生しないか、あるいは白の気菌糸
をわずかに着生する。溶解性色素は、わ
ずかに茶色味をおびる。 (ヌ) スターチ寒天培地（27℃培養） 無色の発育上に黄茶の気菌糸を着生
し、溶解性色素はみとめられない。 (ル) リンゴ酸石灰寒天培地（27℃培養） 発育はうす黄茶〔2ge、Bamboo〕、気
菌糸は着生しないか、あるいはごくわず
かな明るいオリーブ灰の気菌糸を着生
し、溶解性色素はみとめられない。 (ヌ) セルロース（27℃培養） 発育は無色。明るいオリーブ灰の気菌
糸をごくわずかに着生し、溶解性色素は
みとめられない。 (ワ) ゼラチンの穿刺培養 単純ゼラチン培地（20℃培養）では、
発育は無色〜うす黄、気菌糸は着生せ
ず、溶解性色素はみとめられない。グル
コース・ペプトン・ゼラチン培地（27℃
培養）では、発育はうす黄、気菌糸は着
生せず、溶解性色素もみとめられない。 (カ) 脱脂牛乳（27℃および37℃培養） 27℃の場合、うす黄の発育上にうつす
らと白の気菌糸を着生し、溶解性色素は
みとめられない。37℃培養の時は、生育
がやや悪く、発育はうす黄、気菌糸は着
生せず、溶解性色素もみとめられない。 (3) 生理的性質 (イ) 生育温度範囲 スターチ・無機塩寒天培地（ISP−培
地４）を用い、20℃、24℃、27℃、30
℃、37℃、50℃の各温度で試験の結果、
50℃を除いていずれの温度でも生育する
が、最適温度は30℃付近と思われる。 (ロ) ゼラチンの液化（15％単純ゼラチン、
20℃培養およびグルコース・ペプトン・
ゼラチン、27℃培養） 単純ゼラチン培地においては、培養後
４日目頃、またグルコース・ペプトン・
ゼラチン培地においては、培養後３日目
頃から液化がはじまる。その作用は中等
度〜強い方である。 (ハ) スターチの加水分解（スターチ・無機
塩寒天培地およびスターチ寒天培地） いずれの培地においても、みとめられ
ない。 (ニ) 脱脂牛乳の凝固・ペプトン化（脱脂牛
乳、27℃および37℃培養） 27℃の場合は、凝固なしに培養後10日
目頃よりペプトン化がはじまり、その作
用は中等度〜強い方である。なお、生育
のやや悪い37℃の時も、培養後14日目頃
よりペプトン化がはじまるが、その作用
は中等度〜弱い方である。 (ホ) メラニン様色素の生成（トリプトン・
イースト・ブロス、ISP−培地１：ペプ
トン・イースト、鉄寒天、ISP−培地
６：チロシン寒天、ISP−培地７、いず
れも27℃培養） いずれの培地においても、みとめられ
ない。 (ヘ) 炭素源の利用性（プリドハム・ゴトリ
ーブ寒天培地、ISP−培地９、27℃培
養） グルコース、ラフイノース、Ｄ−マン
ニトールを利用して発育し、Ｌ−アラビ
ノースはおそらく利用すると思われ、シ
ユクロース、ラムノースは利用しない。
Ｄ−キシロース、Ｄ−フラクトース、イ
ノシトールの利用性については、利用す
るか、否かはつきりしない。 (ト) リンゴ酸石灰の溶解（リンゴ酸石灰寒
天、27℃培養） 培養後７日目頃から、発育周辺のリン
ゴ酸石灰を溶解する。その作用は、中等
度乃至強い方である。 (チ) 硝酸塩の還元反応（0.1％硝酸カリ含
有ペプトン水、ISP−培地８、27℃培
養） くり返しの試験で陰性の場合と陽性の
場合とがある。 以上の性状を要約すると、MH435−hF3株は、
その形態上胞子のうをみとめず、気菌糸はらせ
ん形状を有し、輪生枝はみとめられない。ま
た、胞子の表面は、とげ状である。種々の培地
で、発育は無色〜うす黄あるいはうす黄茶、気
菌糸は明るいオリーブ灰〜オリーブ灰、あるい
は黄茶を呈する。溶解性色素は、わずかに茶〜
黄茶をおびる。メラニン様色素の生成は陰性、
または澱粉水解性はみとめられない。蛋白分解
力は、中等度〜強い方である。 なお、この菌株の全菌体中に含まれる２，６
−ジアミノピメリン酸はLL−型であり、上記
の性状と考えあわせると、MH435−hF3株が
ストレプトミセス（Streptomyces）属に属す
ることは明らかである。 これらの性状より、MH435−hF3株に類似
の既知菌種を検索すると、次の３種があげられ
る。すなわち、ストレプトミセス・ヴイリドス
ポルス（Streptomyces viridosporus）〔文
献：インターナシヨナル・ジヤーナル・オブ・
システマチツク・バクテリオロジー
（International Journal of Systematic
Bacteriology）22巻、371頁、1972年（文献
１）、英国特許第712547号明細書（文献２）〕ス
トレプトミセス・ヴイリドデイアスタテイクス
（Streptomyces viridodiastaticus）〔文献：同
誌19巻、500頁、1969年、同誌、30巻、405頁、
1980年〕およびストレプトミセス・ミタカエン
シス（Streptomyces mitakaensis）〔文献：
ザ・ジヤーナル・オブ・アンチビオチクス
（The Journal of Antibiotics）シリーズＡ、
11巻、14頁、1958号〕である。 ストレプトミセス・ヴイリドデイアスタテイ
クス（IMC Ｓ−0350〔ISP5249〕およびストレ
プトミセス・ミタカエンシス（IMC Ｓ−0508
〔NIHJ77〕は、極めて類似した菌種であるが、
この２種のMH435−hF3株とは、比較試験に
より明らかに区別された。すなわち、顕微鏡所
見、特に気菌糸形成およびその先端のらせん形
成、気菌糸の色、牛乳のペプトン化等に関して
である。残るストレプトミセス・ヴイリドスポ
ルスとの比較試験結果は、下表に示す通りであ
る。
【表】
チロシン特異的プロテインキナーゼ活性は、エ
ピダーマル・グロース・フアクター受容体のもつ
チロシン特異的プロテインキナーゼ活性としてヒ
ト上皮カルシノーマ細胞Ａ−431の膜画分を用い、
カーペンター等（G.Carpenter et al）〔（ザ・ジ
ヤーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー
（The Jaurnal of Biological Chemistry）、254
4874〜4891（1979）〕記載の酵素活性測定法を改
良して行つた。すなわち、ImM MnCl2、100ng
エピダーマル・グロース・フアクター、40μｇ
Ａ−431膜画分、7.5μｇアルブミン、3μｇヒスト
ン及びMH435−ＡもしくはMH435−Ｂを含む
50μの20ｍＭヘペス緩衝液（PH7.4）を０℃／10
分間でプレインキユベーシヨン後、〔ガンマー
32P〕アデノシン三リン酸（0.25ｍCi／0.125ml）
を10μ添加し、０℃で30分間反応を行つた。
50μをサンプリングし、ワツトマンNo.3MM
紙に吸着させ、氷冷したTCA中に浸漬し、30分
間放置後、紙をとりだし、TCA、エタノール、
エーテルで洗浄し、紙に付着した32Pのカウン
トを測定した(a)。同時に、検体だけを除いて同様
に反応・処理した時のカウント(b)、またそれぞれ
膜画分を除いた測定値を（a′）および（b′）とし
て、エピダーマル・ル・グロース・フアクター・
レセプラーキナーゼの阻害率を式〔ａ−a′）／
（ｂ−b′）〕×100により計算した。 MH435の生理活性 本発明のMH435は、次に示すように抗腫瘍活
性並びに抗菌活性を有しており、医薬として有用
な化合物である。 (1) チロシン特異的プテインキナーゼの阻害活性 前記の測定法で求めたMH435−Ａおよび
MH435−Ｂの50％阻害濃度は、それぞれ0.55μ
ｇ／mlおよび0.6μｇ／mlであつた。 (2) 培養ガン細胞に対する作用 本発明によるMH435−Ａ物質は、L1210白
血病細胞、IMCカルシノーマ細胞、Ki−
NRK、ts Src−NRK、Ａ−431細胞の培養細
胞の増殖を非常に低濃度で阻止する。（下表）
ピダーマル・グロース・フアクター受容体のもつ
チロシン特異的プロテインキナーゼ活性としてヒ
ト上皮カルシノーマ細胞Ａ−431の膜画分を用い、
カーペンター等（G.Carpenter et al）〔（ザ・ジ
ヤーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー
（The Jaurnal of Biological Chemistry）、254
4874〜4891（1979）〕記載の酵素活性測定法を改
良して行つた。すなわち、ImM MnCl2、100ng
エピダーマル・グロース・フアクター、40μｇ
Ａ−431膜画分、7.5μｇアルブミン、3μｇヒスト
ン及びMH435−ＡもしくはMH435−Ｂを含む
50μの20ｍＭヘペス緩衝液（PH7.4）を０℃／10
分間でプレインキユベーシヨン後、〔ガンマー
32P〕アデノシン三リン酸（0.25ｍCi／0.125ml）
を10μ添加し、０℃で30分間反応を行つた。
50μをサンプリングし、ワツトマンNo.3MM
紙に吸着させ、氷冷したTCA中に浸漬し、30分
間放置後、紙をとりだし、TCA、エタノール、
エーテルで洗浄し、紙に付着した32Pのカウン
トを測定した(a)。同時に、検体だけを除いて同様
に反応・処理した時のカウント(b)、またそれぞれ
膜画分を除いた測定値を（a′）および（b′）とし
て、エピダーマル・ル・グロース・フアクター・
レセプラーキナーゼの阻害率を式〔ａ−a′）／
（ｂ−b′）〕×100により計算した。 MH435の生理活性 本発明のMH435は、次に示すように抗腫瘍活
性並びに抗菌活性を有しており、医薬として有用
な化合物である。 (1) チロシン特異的プテインキナーゼの阻害活性 前記の測定法で求めたMH435−Ａおよび
MH435−Ｂの50％阻害濃度は、それぞれ0.55μ
ｇ／mlおよび0.6μｇ／mlであつた。 (2) 培養ガン細胞に対する作用 本発明によるMH435−Ａ物質は、L1210白
血病細胞、IMCカルシノーマ細胞、Ki−
NRK、ts Src−NRK、Ａ−431細胞の培養細
胞の増殖を非常に低濃度で阻止する。（下表）
【表】
なおIC50は、各細胞をデイシユにまき（３〜５
×104cells／dish）、１日培養（37℃、CO2濃度
５％）後、MH435−Ａを添加し、さらに同条
件で３日間培養後、細胞数を計数することによ
り測定した。 (3) 急性毒性（LD50） 本発明のMH435−Ａ物質のマウス腹腔１回
投与によるLD50値は、200mg／Kg以上であつ
た。 (4) 抗菌活性 ミユーラーヒントン培地を用いた寒天希釈法
による各種細菌に対する最低発育阻止濃度
（MIC）を次表に示す。
×104cells／dish）、１日培養（37℃、CO2濃度
５％）後、MH435−Ａを添加し、さらに同条
件で３日間培養後、細胞数を計数することによ
り測定した。 (3) 急性毒性（LD50） 本発明のMH435−Ａ物質のマウス腹腔１回
投与によるLD50値は、200mg／Kg以上であつ
た。 (4) 抗菌活性 ミユーラーヒントン培地を用いた寒天希釈法
による各種細菌に対する最低発育阻止濃度
（MIC）を次表に示す。
【表】
【表】
実施例
実施例 １
MH435−Ａ生産菌、MH435−hF3株の斜面培
養物から一白菌耳量をあらかじめ120℃ 20分間
滅菌した培地（500mlの三角フラスコに110mlずつ
分注した。グリセロール３％、魚粉２％、炭酸カ
ルシウム0.2％を含むPH7.4の培地）に接種した。
27℃／毎分180回転で好気的に振とう培養した。
経時的にMH435−Ａ産生量を培養液の抗エピダ
ーマル・グロース・フアクター・レセプターキナ
ーゼ活性の測定により検討した。その結果、エピ
ダーマル・グロース・フアクター・レセプターキ
ナーゼの阻害活性により定量したMH435−Ａ培
養液濃度は培養４日後に最高に達し、以下６日後
まで安定に維持されたが、その後は徐々に低下し
た。 実施例 ２ 実施例１で示した培養条件で48時間培養した種
培養液を実施例１と同様の培地に３ml接種し、同
様に96時間培養してから得られた培養液５リツト
ルを遠心分離にかけて、4.6リツトルの培養液
を得た。得られた培養液4.6リツトルを等量の
酢酸ブチルで抽出し、酢酸ブチルを減圧下に濃縮
乾固して、360mgを得た。得られた粗粉末を20ｇ
のシリカゲル（メルク社製「キーゼルゲル60」、
70〜230メツシユ）のカラムに吸着させ、クロロ
ホルム・メタノール混液の比率を少しずつ変化さ
せながら、段階的に溶出させてMH435−Ａを含
む画分を集め、減圧下に濃縮乾固して、110mgの
粗粉末を得た。この粗粉末のエピダーマル・グロ
ース・フアクター・レセプター・キナーゼ阻害活
性（IC50）は、1.6μｇ／mlであつた。 この粗粉末をメタノールに溶解し、これを予め
20％メタノール水溶液で平衡化した分取用高速液
体クロマトグラフ用逆相カラム「ヌクレオシル
5C18」（M.ナーゲル社製）に吸着させ、カラムか
ら20％メタノール水溶液で毎分８mlの流速で溶出
させた。溶出液を10mlずつ分画し、活性画分を集
めて減圧下に濃縮し、酢酸ブチルで抽出後、濃縮
乾固し、少量の酢酸エチルに溶解後、クロロホル
ムで結晶化を試みた結果、60.3mgのMH435−Ａ
の結晶を得た。このMH435−Ａの結晶物のエピ
ダーマル・グロース・フアクター・レセプターキ
ナーゼ阻害活性（IC50）は0.55μｇ／mlであつた。 実施例 ３ 実施例２で得られたMH435−Ａの結晶23.4mg
を10mlのメタノールに溶解し、酸化白金１スパー
テル添加後、水素気流下で２時間還元処理を行な
い、過後、液を減圧下で濃縮し、シリカゲル
の薄層（メルク社「キーゼルゲル60F254」）に吸
着させ、トルエン：ガセトン＝１：１混流にて展
開し、分離したMH435−Ｂ画分をかきとり、酢
酸エチルで溶出した。このようにして得た画分を
濃縮後、メタノールにて平衡化した「セフアデツ
クスLH−20」カラム1.0×40cmを同じ組成の溶媒
にて通過させ、減圧乾固後、MH435−Ｂを10.1
mg得た。このMH435−Ｂのエピダーマル・グロ
ース・フアクター・レセプターキナーゼ阻害活性
（IC50）は6.0μｇ／mlであつた。
養物から一白菌耳量をあらかじめ120℃ 20分間
滅菌した培地（500mlの三角フラスコに110mlずつ
分注した。グリセロール３％、魚粉２％、炭酸カ
ルシウム0.2％を含むPH7.4の培地）に接種した。
27℃／毎分180回転で好気的に振とう培養した。
経時的にMH435−Ａ産生量を培養液の抗エピダ
ーマル・グロース・フアクター・レセプターキナ
ーゼ活性の測定により検討した。その結果、エピ
ダーマル・グロース・フアクター・レセプターキ
ナーゼの阻害活性により定量したMH435−Ａ培
養液濃度は培養４日後に最高に達し、以下６日後
まで安定に維持されたが、その後は徐々に低下し
た。 実施例 ２ 実施例１で示した培養条件で48時間培養した種
培養液を実施例１と同様の培地に３ml接種し、同
様に96時間培養してから得られた培養液５リツト
ルを遠心分離にかけて、4.6リツトルの培養液
を得た。得られた培養液4.6リツトルを等量の
酢酸ブチルで抽出し、酢酸ブチルを減圧下に濃縮
乾固して、360mgを得た。得られた粗粉末を20ｇ
のシリカゲル（メルク社製「キーゼルゲル60」、
70〜230メツシユ）のカラムに吸着させ、クロロ
ホルム・メタノール混液の比率を少しずつ変化さ
せながら、段階的に溶出させてMH435−Ａを含
む画分を集め、減圧下に濃縮乾固して、110mgの
粗粉末を得た。この粗粉末のエピダーマル・グロ
ース・フアクター・レセプター・キナーゼ阻害活
性（IC50）は、1.6μｇ／mlであつた。 この粗粉末をメタノールに溶解し、これを予め
20％メタノール水溶液で平衡化した分取用高速液
体クロマトグラフ用逆相カラム「ヌクレオシル
5C18」（M.ナーゲル社製）に吸着させ、カラムか
ら20％メタノール水溶液で毎分８mlの流速で溶出
させた。溶出液を10mlずつ分画し、活性画分を集
めて減圧下に濃縮し、酢酸ブチルで抽出後、濃縮
乾固し、少量の酢酸エチルに溶解後、クロロホル
ムで結晶化を試みた結果、60.3mgのMH435−Ａ
の結晶を得た。このMH435−Ａの結晶物のエピ
ダーマル・グロース・フアクター・レセプターキ
ナーゼ阻害活性（IC50）は0.55μｇ／mlであつた。 実施例 ３ 実施例２で得られたMH435−Ａの結晶23.4mg
を10mlのメタノールに溶解し、酸化白金１スパー
テル添加後、水素気流下で２時間還元処理を行な
い、過後、液を減圧下で濃縮し、シリカゲル
の薄層（メルク社「キーゼルゲル60F254」）に吸
着させ、トルエン：ガセトン＝１：１混流にて展
開し、分離したMH435−Ｂ画分をかきとり、酢
酸エチルで溶出した。このようにして得た画分を
濃縮後、メタノールにて平衡化した「セフアデツ
クスLH−20」カラム1.0×40cmを同じ組成の溶媒
にて通過させ、減圧乾固後、MH435−Ｂを10.1
mg得た。このMH435−Ｂのエピダーマル・グロ
ース・フアクター・レセプターキナーゼ阻害活性
（IC50）は6.0μｇ／mlであつた。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 次式で示される新規生理活性物質MH435 式中、Ｒは、次のＡ又はＢのいずれかを示す。 Ａ：−CH＝Ｃ−NHCHO Ｂ：−CH2−CH2−NHCHO
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60147039A JPS6210048A (ja) | 1985-07-04 | 1985-07-04 | 新規生理活性物質ｍｈ４３５ |
| US06/879,069 US4686308A (en) | 1985-07-04 | 1986-06-26 | Novel physiologically active substance MH435 |
| EP86109071A EP0213320B1 (en) | 1985-07-04 | 1986-07-03 | Physiologically active formamides |
| DE8686109071T DE3660810D1 (en) | 1985-07-04 | 1986-07-03 | Physiologically active formamides |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60147039A JPS6210048A (ja) | 1985-07-04 | 1985-07-04 | 新規生理活性物質ｍｈ４３５ |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6210048A JPS6210048A (ja) | 1987-01-19 |
| JPH0553786B2 true JPH0553786B2 (ja) | 1993-08-10 |
Family
ID=15421134
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60147039A Granted JPS6210048A (ja) | 1985-07-04 | 1985-07-04 | 新規生理活性物質ｍｈ４３５ |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4686308A (ja) |
| EP (1) | EP0213320B1 (ja) |
| JP (1) | JPS6210048A (ja) |
| DE (1) | DE3660810D1 (ja) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4925877A (en) * | 1986-02-25 | 1990-05-15 | Zaidanhojin Biseibutsu Kagaku Kenkyukai | Physiologically active erbstatin analogue compounds and compositions |
| GB9000950D0 (en) * | 1990-01-16 | 1990-03-14 | Erba Carlo Spa | New arylvinylamide derivatives and process for their preparation |
| GB9000939D0 (en) * | 1990-01-16 | 1990-03-14 | Erba Carlo Spa | Improvement in the total synthesis of erbstatin analogs |
| US5426108A (en) * | 1993-11-10 | 1995-06-20 | American Cyanamid Company | Antibiotic 31F508 ALPHA1, ALPHA2, BETA1 and BETA2 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2588968A (en) * | 1948-12-29 | 1952-03-11 | Eastman Kodak Co | Alpha-acylamino styrenes |
| DE1543522B2 (de) * | 1966-07-14 | 1976-05-06 | Gödecke AG, 1000 Berlin | Acylaminophenolalkanole, verfahren zu ihrer herstellung und diese acylaminophenolalkanole enthaltende pharmazeutische mittel |
| GB1203050A (en) * | 1966-12-22 | 1970-08-26 | Squibb & Sons Inc | Process for preparing formanilides |
| US3689557A (en) * | 1969-06-09 | 1972-09-05 | American Home Prod | Phenethylamides |
| US3714229A (en) * | 1969-07-10 | 1973-01-30 | Merck & Co Inc | ESTERS OF 3-HYDROXY- alpha -(1-AMINOETHYL)-BENZYL ALCOHOL |
| US4053509A (en) * | 1971-11-15 | 1977-10-11 | Schering Corporation | Substituted aryl and aralkyl amides |
| US3832365A (en) * | 1972-03-14 | 1974-08-27 | Hoffmann La Roche | Quinone intermediates for synthesis of 6-hydroxydopamine |
| US3944675A (en) * | 1973-03-15 | 1976-03-16 | Schering Corporation | Substituted aryl and aralkyl amides in the treatment of parkinsonism |
| US4014937A (en) * | 1974-08-26 | 1977-03-29 | Pfizer Inc. | 3,4-And 3,5-dialkoxyphenethylamines |
| US4588836A (en) * | 1982-09-01 | 1986-05-13 | Toyo Jozo Kabushiki Kaisha | Novel synthetic substrate and assay method using the same |
-
1985
- 1985-07-04 JP JP60147039A patent/JPS6210048A/ja active Granted
-
1986
- 1986-06-26 US US06/879,069 patent/US4686308A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-07-03 EP EP86109071A patent/EP0213320B1/en not_active Expired
- 1986-07-03 DE DE8686109071T patent/DE3660810D1/de not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE3660810D1 (en) | 1988-11-03 |
| JPS6210048A (ja) | 1987-01-19 |
| EP0213320B1 (en) | 1988-09-28 |
| US4686308A (en) | 1987-08-11 |
| EP0213320A1 (en) | 1987-03-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2802097B2 (ja) | 新規な制癌抗生物質ｍｉ４３―３７ｆ１１及びその製造法 | |
| JPH0553786B2 (ja) | ||
| KR920001366B1 (ko) | 새로운 항암 항생복합체 bbm-1675의 제조방법 | |
| CA1159000B (en) | Protease inhibitors | |
| JP3107455B2 (ja) | 新規抗生物質ｍｉ４８１−４２ｆ４−ａ及びその製造方法 | |
| JP2837870B2 (ja) | 新規な制癌抗生物質コナゲニン及びその製造法 | |
| JPH0479355B2 (ja) | ||
| JP2592468B2 (ja) | 新規抗生物質ベナノマイシンａおよびｂならびにその製造法 | |
| JP3959244B2 (ja) | 生理活性化合物チロペプチンａおよびｂとその製造方法 | |
| EP0205981B1 (en) | A novel anti-tumor and antimicrobial compound, its microbiological preparation and its use as medicament | |
| JPH0625095B2 (ja) | 抗生物質ｓｆ−２４１５物質およびその製造法 | |
| JPH09157266A (ja) | 新規抗生物質エポキシキノマイシンａおよびｂとその製造法 | |
| JPS6015318B2 (ja) | 新抗生物質ｓｆ−１９４２物質，その製造法およびそれを含有する抗ガン剤 | |
| WO1995027731A1 (fr) | Compose ge3 | |
| JP2989674B2 (ja) | 制癌性物質サイトブラスチンおよびその製造法 | |
| JP2961431B2 (ja) | 新規生理活性物質およびその製造方法 | |
| JP3674955B2 (ja) | 新規制癌性抗生物質ｍｊ６５４−ｎｆ４物質及びその製造法 | |
| JPH0216995A (ja) | Ｂｍｙ―４０８００抗腫瘍抗生物質 | |
| JPH10251289A (ja) | 新規抗生物質ノスラマイシンとその製造方法 | |
| JPH08208644A (ja) | 新規抗生物質クレミマイシンとその製造法及び用途 | |
| JPH1045731A (ja) | ベンゾオキサゾール系化合物 | |
| JPH11217382A (ja) | 抗生物質ツベラクトマイシンとその製造法 | |
| JPH05222086A (ja) | 抗生物質アルデカルマイシンとその製造法、並びにその誘導体とその製造法 | |
| JPS58170482A (ja) | 新規抗生物質６６２−ａ物質および６６２−ａ，物質とそれらの製造法 | |
| JPH05178838A (ja) | 新規抗生物質ピエリシジンｂ１ ｎ−オキシドおよびその製造法 |