JPH0555502B2 - - Google Patents
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- Publication number
- JPH0555502B2 JPH0555502B2 JP62032326A JP3232687A JPH0555502B2 JP H0555502 B2 JPH0555502 B2 JP H0555502B2 JP 62032326 A JP62032326 A JP 62032326A JP 3232687 A JP3232687 A JP 3232687A JP H0555502 B2 JPH0555502 B2 JP H0555502B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- methyl
- general formula
- present
- group
- lower alkyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
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Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は、医薬品、特に潰瘍治療薬として有用
なシメチジン（Cimetidine、Ｎ−シアノ−N′−
メチル−N″−〔２−｛（５−メチル−1H−イミダ
ゾール−４−イル）メチルチオ〕エチル〕グアニ
ジン）あるいはシメチジン関連化合物の新規な製
造方法に関する。
なシメチジン（Cimetidine、Ｎ−シアノ−N′−
メチル−N″−〔２−｛（５−メチル−1H−イミダ
ゾール−４−イル）メチルチオ〕エチル〕グアニ
ジン）あるいはシメチジン関連化合物の新規な製
造方法に関する。
従来、シメチジンあるいはシメチジン関連化合
物の製造方法についてはいくつかの提供がなされ
ている（例えば特開昭49−75574号、特開昭51−
125074号公報等）が、これらの諸法では高価なイ
ミダゾール誘導体を出発原料として用い、かつ多
段階の反応を経る製造方法であるためコストが高
くつく欠点を有していた。
物の製造方法についてはいくつかの提供がなされ
ている（例えば特開昭49−75574号、特開昭51−
125074号公報等）が、これらの諸法では高価なイ
ミダゾール誘導体を出発原料として用い、かつ多
段階の反応を経る製造方法であるためコストが高
くつく欠点を有していた。
本発明は、従来法における上記欠点を解消した
イミダゾール誘導体の新規な製造方法を提供する
ものであり、その特徴とするところは、安価でか
つ高収率で得られる原料を用い最終段階でイミダ
ゾール環を形成させることによつて経済的にシメ
チジンあるいはシメチジン関連化合物を得ること
ができるよう改良した点にある。
イミダゾール誘導体の新規な製造方法を提供する
ものであり、その特徴とするところは、安価でか
つ高収率で得られる原料を用い最終段階でイミダ
ゾール環を形成させることによつて経済的にシメ
チジンあるいはシメチジン関連化合物を得ること
ができるよう改良した点にある。
すなわち、本発明は、一般式〔〕
〔式中Ｒは低級アルキル基、R′は水素又は低
級アルキル基を示す。〕で表わされるシアノグア
ニジン誘導体とアンモニウム塩を反応させること
を特徴とする一般式〔〕 〔式中、Ｒ、R′は前述と同じである。〕で示さ
れるイミダゾール誘導体の製造方法をその要旨と
する。本発明に係る一般式〔〕で表わされるシ
アノグアニジン誘導体中、Ｒに用いられる低級ア
ルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プ
ロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、sec
−ブチル基、イソブチル基等を挙げることがで
き、R′に用いられる置換基としては水素又は低
級アルキル基があり、低級アルキル基としては、
メチル基、エチル基、ｎ−ブチル基を挙げること
ができ、好ましくは、水素又はメチル基である。
一般式〔〕で表わされるシアノグアニジン誘導
体は、容易に入手できるシステインから次式のル
ートで合成できる。
級アルキル基を示す。〕で表わされるシアノグア
ニジン誘導体とアンモニウム塩を反応させること
を特徴とする一般式〔〕 〔式中、Ｒ、R′は前述と同じである。〕で示さ
れるイミダゾール誘導体の製造方法をその要旨と
する。本発明に係る一般式〔〕で表わされるシ
アノグアニジン誘導体中、Ｒに用いられる低級ア
ルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プ
ロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、sec
−ブチル基、イソブチル基等を挙げることがで
き、R′に用いられる置換基としては水素又は低
級アルキル基があり、低級アルキル基としては、
メチル基、エチル基、ｎ−ブチル基を挙げること
ができ、好ましくは、水素又はメチル基である。
一般式〔〕で表わされるシアノグアニジン誘導
体は、容易に入手できるシステインから次式のル
ートで合成できる。
本発明で用いられるアンモニウム塩としては、
例えば、弱酸のアンモニウム塩が挙げられ、弱酸
としてはギ酸、酢酸、プロピオン酸、ブタン酸、
炭酸、安息香酸、リン酸などが挙げられる。好ま
しくは、ギ酸アンモニウム、酢酸アンモニウム、
リン酸一水素ナトリウムアンモニウムである。こ
れらのアンモニウム塩は各単独で用いるほか、二
種以上を混合使用してもよい。アンモニウム塩の
使用量は共に通常一般式〔〕のシアノグアニジ
ン誘導体１モルに対して１ないし100モルであり、
好ましくは２ないし20モルである。本発明におい
ては溶媒を使用しなくても行うことができるが、
溶媒を用いることが好ましい。この場合の溶媒と
しては、例えばメタノール、エタノール、ｎ−プ
ロパノール、イソプロパノールなどのアルコール
系溶媒、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラ
ヒドロフランなどのエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルホルムア
ミド、Ｎ−メチルホルムアミド、ホルムアミド、
アセトアミドなどの脂肪族アミド系溶媒などが好
ましい。これらの溶媒の使用量は一般式〔〕の
シアノグアニジン誘導体１重量部に対して0.5な
いし100重量部、好ましくは２ないし50重量部で
ある。反応温度は０℃ないし150℃、好ましくは
40℃ないし100℃であり、必要に応じて加圧下で
行うことができる。また、生じる低沸点物質を適
時除きなとがら行うのも好ましい。さらに、オル
トギ酸メチル、オルト酢酸メチル、ホルムアミジ
ン誘導体などの脱水剤を共存させてもよい。反応
時間は反応温度により異なり0.1ないし40時間、
好ましくは0.5ないし20時間である。反応後、目
的物である一般式〔〕で表わされるイミダゾー
ル誘導体を得るには、反応混合物中の溶媒を減圧
下に留去後、再結晶あるいはクロマトグラフイー
などの通常用いられる一般的な精製手段を用いる
ことができる。
例えば、弱酸のアンモニウム塩が挙げられ、弱酸
としてはギ酸、酢酸、プロピオン酸、ブタン酸、
炭酸、安息香酸、リン酸などが挙げられる。好ま
しくは、ギ酸アンモニウム、酢酸アンモニウム、
リン酸一水素ナトリウムアンモニウムである。こ
れらのアンモニウム塩は各単独で用いるほか、二
種以上を混合使用してもよい。アンモニウム塩の
使用量は共に通常一般式〔〕のシアノグアニジ
ン誘導体１モルに対して１ないし100モルであり、
好ましくは２ないし20モルである。本発明におい
ては溶媒を使用しなくても行うことができるが、
溶媒を用いることが好ましい。この場合の溶媒と
しては、例えばメタノール、エタノール、ｎ−プ
ロパノール、イソプロパノールなどのアルコール
系溶媒、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラ
ヒドロフランなどのエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルホルムア
ミド、Ｎ−メチルホルムアミド、ホルムアミド、
アセトアミドなどの脂肪族アミド系溶媒などが好
ましい。これらの溶媒の使用量は一般式〔〕の
シアノグアニジン誘導体１重量部に対して0.5な
いし100重量部、好ましくは２ないし50重量部で
ある。反応温度は０℃ないし150℃、好ましくは
40℃ないし100℃であり、必要に応じて加圧下で
行うことができる。また、生じる低沸点物質を適
時除きなとがら行うのも好ましい。さらに、オル
トギ酸メチル、オルト酢酸メチル、ホルムアミジ
ン誘導体などの脱水剤を共存させてもよい。反応
時間は反応温度により異なり0.1ないし40時間、
好ましくは0.5ないし20時間である。反応後、目
的物である一般式〔〕で表わされるイミダゾー
ル誘導体を得るには、反応混合物中の溶媒を減圧
下に留去後、再結晶あるいはクロマトグラフイー
などの通常用いられる一般的な精製手段を用いる
ことができる。
以下、本発明の方法を実施例によつて具体的に
説明する。
説明する。
実施例 １
Ｎ−シアノ−N′−メチル−N″−〔２−｛（５−メ
チル−1H−イミダゾール−４−イル）メチル
チオ｝エチル〕グアニジン（シメチジン）の製
造 Ｎ−シアノ−N′−｛２−（２−ホルムアミノ−
３−オキソブチルチオ）エチル｝−N″−メチルグ
アニジン136mg、ギ酸アンモニウム320mg、オルト
ギ酸メチル0.6ml、リン酸一水素ナトリウムアン
モニウム４水和物209mgにホルムアミド2.5mlを加
え、100℃で２時間撹拌した。反応混合物を冷却
後、不溶物を除いて、減圧下に溶媒を除いた。得
られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイ
ー（溶出溶媒クロロホルム−メタノール＝４：
１）にて精製し、次いで、イソプロパノール−エ
ーテル（60：40）で再結晶して目的のシメチジン
を89mg得た（収率70％）。
チル−1H−イミダゾール−４−イル）メチル
チオ｝エチル〕グアニジン（シメチジン）の製
造 Ｎ−シアノ−N′−｛２−（２−ホルムアミノ−
３−オキソブチルチオ）エチル｝−N″−メチルグ
アニジン136mg、ギ酸アンモニウム320mg、オルト
ギ酸メチル0.6ml、リン酸一水素ナトリウムアン
モニウム４水和物209mgにホルムアミド2.5mlを加
え、100℃で２時間撹拌した。反応混合物を冷却
後、不溶物を除いて、減圧下に溶媒を除いた。得
られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイ
ー（溶出溶媒クロロホルム−メタノール＝４：
１）にて精製し、次いで、イソプロパノール−エ
ーテル（60：40）で再結晶して目的のシメチジン
を89mg得た（収率70％）。
実施例 ２
Ｎ−シアノ−N′−〔２−｛（２，５−ジメチル−
1H−イミダゾール−４−イル）メチルチオ｝
エチル〕−N″−メチルグアニジンの製造 Ｎ−｛２−（２−アセトアミノ−３−オキソブチ
ルチオ）エチル｝−N′−シアノ−N″−メチルグア
ニジン142mg、酢酸アンモニウム390mg、オルト酢
酸メチル0.63ml、リン酸一水素ナトリウムアンモ
ニウム４水和物209mgにホルムアミド2.5mlを加え
100℃で４時間撹拌した。反応混合物を冷却後不
溶物を除いて減圧下に溶媒を除いた。得られた残
渣をシリカゲルクロマトグラフイー（溶出溶媒ク
ロロホルム−メタノール＝４：１）にて精製し、
次いでイソプロパノール−エタノール（50：50）
で再結晶して目的のＮ−シアノ−N′−〔２−｛２，
５−ジメチル−1H−イミダゾール−４−イル）
メチルチオ｝エチル〕−N″−メチルグアニジンを
84mgを得た（収率63％）。
1H−イミダゾール−４−イル）メチルチオ｝
エチル〕−N″−メチルグアニジンの製造 Ｎ−｛２−（２−アセトアミノ−３−オキソブチ
ルチオ）エチル｝−N′−シアノ−N″−メチルグア
ニジン142mg、酢酸アンモニウム390mg、オルト酢
酸メチル0.63ml、リン酸一水素ナトリウムアンモ
ニウム４水和物209mgにホルムアミド2.5mlを加え
100℃で４時間撹拌した。反応混合物を冷却後不
溶物を除いて減圧下に溶媒を除いた。得られた残
渣をシリカゲルクロマトグラフイー（溶出溶媒ク
ロロホルム−メタノール＝４：１）にて精製し、
次いでイソプロパノール−エタノール（50：50）
で再結晶して目的のＮ−シアノ−N′−〔２−｛２，
５−ジメチル−1H−イミダゾール−４−イル）
メチルチオ｝エチル〕−N″−メチルグアニジンを
84mgを得た（収率63％）。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式〔〕 〔式中Ｒは低級アルキル基、R′は水素又は低
級アルキル基を示す。〕で表わされるシアノグア
ニジン誘導体とアンモニウム塩を反応させること
を特徴とする一般式〔〕 〔式中、Ｒ、R′は前述と同じである。〕で示さ
れるイミダゾール誘導体の製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP62032326A JPS63201171A (ja) | 1987-02-17 | 1987-02-17 | イミダゾ−ル誘導体の製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP62032326A JPS63201171A (ja) | 1987-02-17 | 1987-02-17 | イミダゾ−ル誘導体の製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS63201171A JPS63201171A (ja) | 1988-08-19 |
| JPH0555502B2 true JPH0555502B2 (ja) | 1993-08-17 |
Family
ID=12355818
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62032326A Granted JPS63201171A (ja) | 1987-02-17 | 1987-02-17 | イミダゾ−ル誘導体の製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS63201171A (ja) |
-
1987
- 1987-02-17 JP JP62032326A patent/JPS63201171A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS63201171A (ja) | 1988-08-19 |
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