JPH0555503B2 - - Google Patents
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- Publication number
- JPH0555503B2 JPH0555503B2 JP62032328A JP3232887A JPH0555503B2 JP H0555503 B2 JPH0555503 B2 JP H0555503B2 JP 62032328 A JP62032328 A JP 62032328A JP 3232887 A JP3232887 A JP 3232887A JP H0555503 B2 JPH0555503 B2 JP H0555503B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- methyl
- formula
- group
- ammonium
- cimetidine
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
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Description
〔産業上の利用分野〕
本発明は、医薬品、特に潰瘍治療薬として有用
なシメチジン（Cimetidine、Ｎ−シアノ−N′−
メチル−N″−〔２−｛（５−メチル−1H−イミダ
ゾール−４−イル）メチルチオエチル〕グアニジ
ン）あるいはシメチジン関連化合物の新規な製造
方法に関する。 〔従来の技術、発明が解決しようとする問題点、
発明の効果〕 従来、シメチジンあるいはシメチジン関連化合
物の製造方法についてはいくつかの提供がなされ
ている（例えば特開昭49−75574号、特開昭51−
125074号公報等）が、これらの諸法では高価なイ
ミダゾール誘導体を出発原料として用い、かつ多
段階の反応を経る製造方法であるためコストが高
くつく欠点を有していた。 本発明は、従来法における上記欠点を解消した
イミダゾール誘導体の新規な製造方法を提供する
ものであり、その特徴とするところは、安価でか
つ高収率で得られる原料を用い最終段階でイミダ
ゾール環を形成させることによつて経済的にシメ
チジンあるいはシメチジン関連化合物を得ること
ができるよう改良した点にある。 〔発明の構成〕 すなわち、本発明は、一般式〔〕 〔式中Ｒは低級アルキル基、R′は水素又は低
級アルキル基である。〕で示されるシアノグアニ
ジン誘導体とアンモニウム塩を反応させることを
特徴とする一般式〔〕 〔式中、Ｒ、R′は前述と同じである。〕で表わ
されるイミダゾール誘導体の製造方法をその要旨
とする。本発明に係る一般式〔〕で表わされる
シアノグアニジン誘導体中、Ｒに用いられる低級
アルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−
プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、
sec−ブチル基、イソブチル基等を挙げることが
でき、好ましくはメチル基である。R′に用いら
れる置換基としては水素又は低級アルキル基があ
り、低級アルキル基としては、メチル基、エチル
基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基を挙げること
ができ、好ましくは、水素又はメチル基である。
式〔〕で表わされるシアノグアニジン誘導体
は、本出願人により同日出願された特許出願「シ
アノグアニジン誘導体及びその製造法」に記載の
如く得ることができる。また本願発明で用いられ
るアンモニウム塩としては、例えば、弱酸のアン
モニウム塩が挙げられ、弱酸としてはギ酸、酢
酸、プロピオン酸、ブタン酸、炭酸、安息香酸、
リン酸などが挙げられる。好ましくは、ギ酸アン
モニウム、酢酸アンモニウム、リン酸−水素ナト
リウムアンモニウムである。これらのアンモニウ
ム塩は各単独で用いるほか、二種以上を混合使用
してもよい。 アンモニウム塩の使用量は共に通常式〔〕の
シアノグアニジン誘導体１モルに対して１ないし
100モルであり、好ましくは２ないし20モルであ
る。本発明においては、溶媒を使用しなくても行
うことができるが、溶媒を用いることが好まし
い。この場合の溶媒としては、例えば、メタノー
ル、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパ
ノールなどのアルコール系溶媒、ジエチルエーテ
ル、ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエー
テル系の溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、
Ｎ，Ｎ−ジエチルホルムアミド、Ｎ−メチルホル
ムアミド、ホルムアミド、アセトアミドなどの脂
肪族アミド系溶媒などが好ましい。これらの溶媒
の使用量は式〔〕のシアノグアニジン誘導体１
重量部に対して、0.5ないし100重量部、好ましく
は２ないし50重量部である。反応温度は０℃ない
し150℃、好ましくは40℃ないし100℃であり、必
要に応じて加圧下で行うことができる。また、生
じる低沸点物質を適時除きなとがら行うのも好ま
しい。さらに、オルトギ酸メチル、オルト酢酸メ
チル、ホルムアミジン誘導体などの脱水剤を共存
させてもよい。反応時間は反応温度により異なり
0.1ないし40時間、好ましくは0.5ないし20時間で
ある。反応後、目的物である式〔〕で表わされ
るイミダゾール誘導体を得るには、反応混合物中
の溶媒を減圧下に留去後、再結晶あるいはクロマ
トグラフイーなどの通常用いられる一般的な精製
手段を用いることができる。 〔実施例〕 以下、本発明の方法を実施例によつて具体的に
説明する。 実施例 １ Ｎ−シアノ−N′−メチル−N″−〔２−｛（５−メ
チル−1H−イミダゾール−４−イル）メチル
チオ｝エチル〕グアニジン（シメチジン）の製
造方法 Ｎ−シアノ−N′−｛２−（３ホルムアミノ−２
−オキキソブチルチオ）エチル｝−N″−メチルグ
アニジン136mg、ギ酸アンモニウム320mg、オルト
ギ酸メチル0.6ml、リン酸−水素ナトリウムアン
モニウム４水和物209mgにホルムアミド2.5mlを加
え、100℃で２時間撹拌した。反応混合物を冷却
後、不溶物を除いて、減圧下に溶媒を除いた。得
られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイ
ー（溶出溶媒をクロロホルム−メタノール＝５：
１）にて精製し、次いで、イソプロパノール−エ
タノール（60：40）で再結晶して目的のシメチジ
ンを110mg得た（収率87％）。 実施例 ２〜４ 実施例１において、ギ酸アンモニウム、オルト
ギ酸メチル、リン酸−水素ナトリウムアンモニウ
ムを添加する代わりに表１記載の添加物を用いる
以外は実施例１と同様の方法で反応を行つたとこ
ろ、シメチジンが表１の収率で得られた。
なシメチジン（Cimetidine、Ｎ−シアノ−N′−
メチル−N″−〔２−｛（５−メチル−1H−イミダ
ゾール−４−イル）メチルチオエチル〕グアニジ
ン）あるいはシメチジン関連化合物の新規な製造
方法に関する。 〔従来の技術、発明が解決しようとする問題点、
発明の効果〕 従来、シメチジンあるいはシメチジン関連化合
物の製造方法についてはいくつかの提供がなされ
ている（例えば特開昭49−75574号、特開昭51−
125074号公報等）が、これらの諸法では高価なイ
ミダゾール誘導体を出発原料として用い、かつ多
段階の反応を経る製造方法であるためコストが高
くつく欠点を有していた。 本発明は、従来法における上記欠点を解消した
イミダゾール誘導体の新規な製造方法を提供する
ものであり、その特徴とするところは、安価でか
つ高収率で得られる原料を用い最終段階でイミダ
ゾール環を形成させることによつて経済的にシメ
チジンあるいはシメチジン関連化合物を得ること
ができるよう改良した点にある。 〔発明の構成〕 すなわち、本発明は、一般式〔〕 〔式中Ｒは低級アルキル基、R′は水素又は低
級アルキル基である。〕で示されるシアノグアニ
ジン誘導体とアンモニウム塩を反応させることを
特徴とする一般式〔〕 〔式中、Ｒ、R′は前述と同じである。〕で表わ
されるイミダゾール誘導体の製造方法をその要旨
とする。本発明に係る一般式〔〕で表わされる
シアノグアニジン誘導体中、Ｒに用いられる低級
アルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−
プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、
sec−ブチル基、イソブチル基等を挙げることが
でき、好ましくはメチル基である。R′に用いら
れる置換基としては水素又は低級アルキル基があ
り、低級アルキル基としては、メチル基、エチル
基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基を挙げること
ができ、好ましくは、水素又はメチル基である。
式〔〕で表わされるシアノグアニジン誘導体
は、本出願人により同日出願された特許出願「シ
アノグアニジン誘導体及びその製造法」に記載の
如く得ることができる。また本願発明で用いられ
るアンモニウム塩としては、例えば、弱酸のアン
モニウム塩が挙げられ、弱酸としてはギ酸、酢
酸、プロピオン酸、ブタン酸、炭酸、安息香酸、
リン酸などが挙げられる。好ましくは、ギ酸アン
モニウム、酢酸アンモニウム、リン酸−水素ナト
リウムアンモニウムである。これらのアンモニウ
ム塩は各単独で用いるほか、二種以上を混合使用
してもよい。 アンモニウム塩の使用量は共に通常式〔〕の
シアノグアニジン誘導体１モルに対して１ないし
100モルであり、好ましくは２ないし20モルであ
る。本発明においては、溶媒を使用しなくても行
うことができるが、溶媒を用いることが好まし
い。この場合の溶媒としては、例えば、メタノー
ル、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパ
ノールなどのアルコール系溶媒、ジエチルエーテ
ル、ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエー
テル系の溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、
Ｎ，Ｎ−ジエチルホルムアミド、Ｎ−メチルホル
ムアミド、ホルムアミド、アセトアミドなどの脂
肪族アミド系溶媒などが好ましい。これらの溶媒
の使用量は式〔〕のシアノグアニジン誘導体１
重量部に対して、0.5ないし100重量部、好ましく
は２ないし50重量部である。反応温度は０℃ない
し150℃、好ましくは40℃ないし100℃であり、必
要に応じて加圧下で行うことができる。また、生
じる低沸点物質を適時除きなとがら行うのも好ま
しい。さらに、オルトギ酸メチル、オルト酢酸メ
チル、ホルムアミジン誘導体などの脱水剤を共存
させてもよい。反応時間は反応温度により異なり
0.1ないし40時間、好ましくは0.5ないし20時間で
ある。反応後、目的物である式〔〕で表わされ
るイミダゾール誘導体を得るには、反応混合物中
の溶媒を減圧下に留去後、再結晶あるいはクロマ
トグラフイーなどの通常用いられる一般的な精製
手段を用いることができる。 〔実施例〕 以下、本発明の方法を実施例によつて具体的に
説明する。 実施例 １ Ｎ−シアノ−N′−メチル−N″−〔２−｛（５−メ
チル−1H−イミダゾール−４−イル）メチル
チオ｝エチル〕グアニジン（シメチジン）の製
造方法 Ｎ−シアノ−N′−｛２−（３ホルムアミノ−２
−オキキソブチルチオ）エチル｝−N″−メチルグ
アニジン136mg、ギ酸アンモニウム320mg、オルト
ギ酸メチル0.6ml、リン酸−水素ナトリウムアン
モニウム４水和物209mgにホルムアミド2.5mlを加
え、100℃で２時間撹拌した。反応混合物を冷却
後、不溶物を除いて、減圧下に溶媒を除いた。得
られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイ
ー（溶出溶媒をクロロホルム−メタノール＝５：
１）にて精製し、次いで、イソプロパノール−エ
タノール（60：40）で再結晶して目的のシメチジ
ンを110mg得た（収率87％）。 実施例 ２〜４ 実施例１において、ギ酸アンモニウム、オルト
ギ酸メチル、リン酸−水素ナトリウムアンモニウ
ムを添加する代わりに表１記載の添加物を用いる
以外は実施例１と同様の方法で反応を行つたとこ
ろ、シメチジンが表１の収率で得られた。
【表】
実施例 ５
Ｎ−シアノ−N′−〔２−｛（２，５−ジメチル−
1H−イミダゾール−４−イル）メチルチオ｝
エチル〕−N″−メチルグアニジンの製造 Ｎ−｛２−（３−アセトアミノ−２−オキソブチ
ルチオ）エチル｝−N′−シアノ−N″−メチルグア
ニジン142mg、酢酸アンモニウム390mg、オルト酢
酸メチル0.63ml、リン酸−水素ナトリウムアンモ
ニウム４水和物209mgにホルムアミド2.5mlを加え
100℃で２時間撹拌した。反応混合物を冷却後不
溶物を除いて減圧下に溶媒を除いた。得られた残
渣をシリカゲルクロマトグラフイー（溶出溶媒ク
ロロホルム−メタノール＝５：１）にて精製し、
次いでイソプロパノール−エーテル（50：50）で
再結晶して目的のＮ−シアノ−N′−〔２−｛２，
５−ジメチル−1H−イミダゾール−４−イル）
メチルチオ｝エチル〕−N″−メチルグアニジンを
97mgを得た（収率73％）。
1H−イミダゾール−４−イル）メチルチオ｝
エチル〕−N″−メチルグアニジンの製造 Ｎ−｛２−（３−アセトアミノ−２−オキソブチ
ルチオ）エチル｝−N′−シアノ−N″−メチルグア
ニジン142mg、酢酸アンモニウム390mg、オルト酢
酸メチル0.63ml、リン酸−水素ナトリウムアンモ
ニウム４水和物209mgにホルムアミド2.5mlを加え
100℃で２時間撹拌した。反応混合物を冷却後不
溶物を除いて減圧下に溶媒を除いた。得られた残
渣をシリカゲルクロマトグラフイー（溶出溶媒ク
ロロホルム−メタノール＝５：１）にて精製し、
次いでイソプロパノール−エーテル（50：50）で
再結晶して目的のＮ−シアノ−N′−〔２−｛２，
５−ジメチル−1H−イミダゾール−４−イル）
メチルチオ｝エチル〕−N″−メチルグアニジンを
97mgを得た（収率73％）。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式〔〕 〔式中Ｒは低級アルキル基であり、R′は水素
又は低級アルキル基である。〕で示されるシアノ
グアニジン誘導体とアンモニウム塩を反応させる
ことを特徴とする一般式〔〕 〔式中、Ｒ、R′は前述と同じである。〕で示さ
れるイミダゾール誘導体の製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP62032328A JPS63201172A (ja) | 1987-02-17 | 1987-02-17 | イミダゾ−ル誘導体の製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP62032328A JPS63201172A (ja) | 1987-02-17 | 1987-02-17 | イミダゾ−ル誘導体の製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS63201172A JPS63201172A (ja) | 1988-08-19 |
| JPH0555503B2 true JPH0555503B2 (ja) | 1993-08-17 |
Family
ID=12355875
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62032328A Granted JPS63201172A (ja) | 1987-02-17 | 1987-02-17 | イミダゾ−ル誘導体の製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS63201172A (ja) |
-
1987
- 1987-02-17 JP JP62032328A patent/JPS63201172A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS63201172A (ja) | 1988-08-19 |
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