JPH0568472B2 - - Google Patents
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明はヒスタミンH2−受容体拮抗活性をも
つ置換３，４−ジアミノ−１，２，５−チアジア
ゾールに関する。 式： 【化】 （上式中Ａ，ｍ，Ｚ，ｎおよびR1は下に定義
する）をもつある３−（アミノ又は置換アミノ）
４−（置換アミノ）−１，２，５−チアジアゾール
およびその製薬上許容される無毒塩、水化物およ
び溶媒和物は胃酸分泌を抑える効力あるヒスタミ
ンH2−受容体拮抗物質であり胃潰瘍その他の異
常分泌過多状態の治療に便利である。この化合物
は式： 【化】 をもつ対応する置換エタンジイミダミドの閉環に
よつて製造される。 出願人らの英国特許出願第2067987号は式：
【式】 （上式中Ａ，ｍ，Ｚ，ｎおよびR1は本発明の
化合物の対応す置換基と同様である）をもつ３，
４−２置換−１，２，５−チアジアゾール１−オ
キサイドおよび１，１−ジオキサイドおよびその
製法を発表している。しかしそこに発表の化合物
は１−オキサイドと１，１−ジオキサイド（ｐは
１又は２）であつて、本発明の化合物はそこに記
載の従来化合物のどの製法でも製造できない。 公開されたヨーロツパ特許出願第40696号は特
に式： 【化】 （上式中Ｒ，，ｎ，Ｘ，ｍ，R1およびR2は
本発明化合物の対応す置換基と同じである）をも
つ３，４−２置換−１，２，５−チアジアゾル１
−オキサイドと１，１−ジオキサイドを発表して
いる。しかしその化合物もまた１−オキサイド又
は１，１−ジオキサイド（ｐは１又は２）であ
り、本発明の化合物はそこに記載の従来化合物の
製法によつては製造できないのである。 上記２文献中の従来化合物の各製法は３−およ
び４−置換にいづれもアミノ基又は適当な“離脱
基”をもつ１，２，５−チアジアゾール１−オキ
サイト又は１，１−ジオキサイドを使用してい
る。３−および４−位置上の望む置換基はあとで
アミノ基上の置換又は“離脱基”の置換によつて
えられる。出願人らは同じ方法、即ち出発物質又
は中間体として３−又は４−位置上にアミノ基又
は適当“離脱基”をもつ１，２，５−チアジアゾ
ールを使つてまた反応条件を変えて本発明化合物
に種々努力を重ねたが、上記の方法では本発明の
化合物を単離することはできなかつた。 出願人らは今や本発明の化合物が式：
【式】をもつ 対応する置換されたエタンジイミダミドの閉環に
よつて製造できることを発見したのである。中間
体自体は種々の方法で製造できる。 本発明は式： 【式】 〔上式中R1は水素、低級アルキル、２−フル
オロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、
アリル、プロパルギル、【式】又は 【式】 （但しｐは１又は２とし、R2とR3は各無関係
に水素、低級アルキル、低級アルコキシ又はハロ
ゲンであり、R2が水素のときR3はトリフルオロ
メチルでもよく又はR2とR3が共にメチレンジオ
キシでもよくかつR4は水素、低級アルキル又は
低級アルコキシである）を表わし、ｍは０乃至２
の整数とし、ｎは２乃至５の整数とし、Ｚは酸
素、いおう又はメチレンを表わしかつＡは
【式】【式】 【式】又は【式】 （上式中R5は水素、低級アルキル又は低級ア
ルコキシとし、ｑは１乃至４の整数とし、かつ
R6とR7は各無関係に低級アルキル、低級アルコ
キシ部分が窒素原子から除去された少なくも２炭
素原子である低級アルコキシ低級アルキル、又は
フエニル低級アルキルであり、またR6が水素で
あればR7はシクロ低級アルキルでもよく、又は
R6とR7がその結合している窒素原子と共にピロ
リジノ、メチルピロリジノ、ジメチルピロリジ
ノ、モルフオリノ、チオモルフオリノ、ピペリジ
ノ、メチルピペリジノ、ジメチルピペリジノ、Ｎ
−メチルピペラジノ、１，２，３，６−テトラヒ
ドロピリジル、ホモピペリジノ、ヘプタメチレン
イミノ、オクタメチレンイミノ、３−アザバイシ
クロ〔3.2.2.〕ノン−３−イル又は３−ピロリノ、
を形成している）を表わす〕で示されるヒスタミ
ンH2−受容体拮抗物質およびその製薬上許容さ
れる無毒塩、水化物および溶媒和物に関する。 本発明はまた式をもつ化合物および式をも
つ中間化合物の製法にも関する。 本発明の範囲内には式をもつ化合物の可能な
すべての互変異性体、ジアステレオ異性体および
光学活性異性体とそれらの混合物も包含される。
本明細書と特許請求範囲で使用する“低級アルキ
ル”とは炭素原子１乃至６をもつ直鎖又は分岐鎖
アルキル基を意味する。“低級アルコキシ”とは
炭素原子１乃至４をもつ直鎖又は分岐鎖アルコキ
シ基を意味する。“シクロ低級アルコキシ”とは
炭素原子３乃至６をもつシクロアルキル基を意味
する。“製薬上許容される無毒塩”とは塩酸、臭
化水素酸、硝酸、硫酸、酢酸、プロピオン酸、フ
マル酸、メタンスルホン酸、マレイン酸、酒石
酸、くえん酸、レヴリン酸、安息香酸、こはく酸
の様な酸によつて生成された酸付加塩を意味す
る。 式をもつ化合物のR1は水素又は低級アルキ
ルがよく、水素又はメチルが好ましい、水素が最
もよい。置換基Ａは上記置換フエニル部分、置換
フリール部分又は置換チエニル部分が好ましく、
置換フエニル部分が最もよい。置換基Ｚはいおう
又は酸素が好ましく、またＡが置換フエニル部分
ならばＺは酸素がよい。ｍが０又は１でありｎが
２又は３が好ましくまたＡが置換フエニル部分で
あれｍが０でありｎが３であると好ましい。R5
は水素又はメチルがよく、水素が最も好ましい。
ｑは１がよい。R6とR7は低級アルキルであるか
又はそれらが結合している窒素原子と共にピロリ
ジノ又はピペリジノを形成するのが好ましい。 式をもつ化合物は式をもつ化合物を１塩化
いおう（S2Cl2）、２塩化いおう（SCl2）又はそれ
らの化学的同等のものと反応させて次のとおり製
造できる： 【化】 【式】 上式中のＡ，ｍ，Ｚ，ｎおよびR1は上に定義
したとおりである。化合物モル当り少なくも約
１モルのS2Cl2又はSCl2を使う必要がある。過剰
のS2Cl2又はSCl2、例えば化合物モル当り約２
乃至約３モルのS2Cl2又はSCl2使用が好ましい。
SCl2はしばしば粗生成物をつくり精製生成物の収
量がわるいことがわかつているので、普通反応に
はS2Cl2を使うとよい。反応温度は重要でなく、
反応は約０乃至約50℃の温度で行なわれるが、室
温で反応を行なわせれば最も便利である。反応時
間は温度により、通常約30分から約６時間かか
る。普通室温において約1.5乃至４時間の反応時
間が好ましい。反応は不活性有機触媒、好ましく
は不活性有機触媒とジメチルホルムアミドの混合
物中で行なうことができる。反応をジメチルホル
ムアミド中で行なえば最もよい。 本発明の好ましい実施態様の化合物は式：
【式】をもつもの 又はその製薬上許容される無毒塩、水化物又は溶
媒和物である。上式中R1は水素又は低級アルキ
ルを表わし、ｍは０又は１であり、ｎは２又は３
であり、Ｚは酸素又はいおうを表わしかつＡは
【式】【式】 【式】又は【式】 （上式中R5は水素又はメチルを表わし、R6と
R7は各無関係にメチル又はエチルを表わし、又
はそれらの結合している窒素と共にR6とR7はピ
ロリジノ又はピペリジノ環を形成している）を表
わす。 より好ましい実施態様においては式をもつ化合
物は構造ａ： 【化】 （上式中R1は水素又はメチルを表わしかつR6
とR7は各々のメチルであるか又はその結合して
いる窒素と共にピロリジノ又はピペリジノ環を形
成している）をもつ化合物であるか又はその製薬
上許容される無毒塩、水化物又は溶媒和物であ
る。 他のより好ましい実施態様における式をもつ
化合物は構造ｂ： 【化】 （上式中R1とR5は各々無関係に水素又はメチ
ルを表わしかつR6とR7は各無関係にメチル又は
エチルを表わす）をもつ化合物であるか又はその
製薬上許容される無毒塩、水化物又は溶媒和物で
ある。 他のより好ましい実施態様における式をもつ
化合物は構造ｃ： 【化】 （上式中R1とR5は各無関係に水素又はメチル
を表わしかつR6とR7は各無関係にメチル又はエ
チルを表わす）をもつ化合物又はその製薬上許容
される無毒塩、水化物又は溶媒和物である。 他のより好ましい実施態様における式をもつ
化合物は構造ｄ： 【化】 （上式中R1とR5は各無関係に水素又はメチル
を表わしかつR6とR7は各無関係にメチル又はエ
チルを表わすか又はそれらの結合している窒素と
共にピペリジノを形成している）をもつ化合物又
はその製薬上許容される無毒塩、水化物又は溶媒
和物である。 上記のとおり式をもつ最も好ましい化合物は
次のものである。 １ ３−アミノ−４−〔３−（３−ピペリジノメチ
ルフエノキシ）プロピルアミノ〕−１，２，５
−チアジアゾール、 ２ ３−アミノ−４−｛２−〔（５−ジメチルアミ
ノメチル−２−フリール）メチルチオ〕エチル
アミノ｝−１，２，５−チアジアゾール、 ３ ３−アミノ−４−｛２−〔（５−ジメチルアミ
ノメチル−４−メチル−２−チエニル）メチル
チオ〕エチルアミノ｝−１，２，５−チアジア
ゾール、 ４ ３−アミノ−４−〔３−（３−ピロリジノメチ
ルフエノキシ）プロピルアミノ〕−１，２，５
−チアジアゾール、 ５ ３−メチルアミノ−４−〔３−（３−ピペリジ
ノメチルフエノキシ）プロピルアミノ〕−１，
２，５−チアジアゾール、 ６ ３−ベンジルアミノ−４−〔３−（３−ピペリ
ジノメチルフエノキシ）プロピルアミノ〕−１，
２，５−チアジアゾール、 ７ ３−アミノ−４−｛２−〔（５−ジメチルアミ
ノメチル−３−チエニル）メチルチオ〕エチル
アミノ｝−１，２，５−チアジアゾール、 ８ ３−アミノ−４−｛２−〔（５−ピペリジノメ
チル−３−チエニル）メチルチオ〕エチルアミ
ノ｝−１，２，５−チアジアゾール、 ９ ３−アミノ−４−〔３−（６−ピペリジノメチ
ル−２−ピリジルオキシ）プロピルアミノ〕−
１，２，５−チアジアゾール、および 10 ３−アミノ−４−〔３−（４−ピペリジノメチ
ル−２−ピリジルオキシ）プロピルアミノ〕−
１，２，５−チアジアゾール、 およびこれらの製薬上許容される無毒塩、水化
物および溶媒和物。 式をもつ化合物製造に使われる式をもつ中
間体はそれ自体種々の方法で製造される。１方法
は対応する式をもつ３−（アミノ又は置換アミ
ノ）−４−（置換アミノ）−１，２，５−チアジア
ゾール１−オキサイドを強砿酸（HClが好まし
い）と処理して式をもつ化合物とするのであ
る。 【化】 【化】 反応は不活性溶媒、なるべくはメタノール中で
行なうと好ましい。反応温度は重要ではなく室温
で行なえば最も便利である。式をもつ化合物は
よく知られておりまた出願人らの英国特許出願第
2067987号に記載の方法によつて容易に製造でき
る。 式をもつ化合物製造の別法は次の反応方式の
とおりである。 【化】 【化】 【化】 反応は不活性溶媒、なるべくはメタノール中で
行なわせる。式をもつ出発物質は知られており
また例えば出願人らの英国特許出願第2067987号
に記載の方法によつて容易に製造できる。 本発明の他の形態は式： 【化】 をもつ新規の中間体又はその塩、水化物又は溶媒
和物に関する。上式中R1は水素、低級アルキル、
２−フルオロエチル、２，２，２−チオフルオロ
エチル、アリル、プロパルギル、
【式】又は【式】 （式中ｐは１又は２とし、R2とR3は各無関係
に水素、低級アルキル、低級アルコキシ又はハロ
ゲンを表わしまたR2が水素のときR3はトリフル
オロメチルでもよく又はR2とR3が共にメチレン
ジオキシでもよく、かつR4は水素、低級アルキ
ル又は低級アルコキシを表わす）を表わし、ｍは
０乃至２の整数とし、ｎは２乃至５の整数とし、
Ｚは酸素、いおう又はメチレンを表わし、かつＡ
は【式】 【式】【式】又 は【式】 （上式中R5は水素、低級アルキル又は低級ア
ルコキシ、を表わし、ｐは１乃至４の整数とし、
かつR6とR7は各無関係に低級アルキル、低級ア
ルコキシ部分が窒素原子から除去された少なくも
２炭素原子である低級アルコキシ低級アルキル又
はフエニル低級アルキルを表わし、またR6が水
素であるときはR7はシクロ低級アルキルでもよ
く、又はR6とR7がそれらの結合している窒素原
子と共にピロリジノ、メチルピロリジノ、ジメチ
ルピロリジノ、モルフオリノ、チオモルフオリ
ノ、ピペリジノ、メチルピペリジノ、ジメチルピ
ペリジノ、Ｎ−メチルピペラジノ、１，２，３，
６−テトラヒドロピリジル、ホモピペリジノ、ヘ
プタメチレンイミノ、オクタメチレンイミノ、３
−アザバイシクロ〔3.2.2.〕ノン−３−イル、又
は３−ピロリノを形成している）を表わす。 好ましい実施態様における式をもつ中間体は
構造式：【式】 〔式中R1は水素又は低級アルキルとし、ｍは
０又は１とし、ｎは２又は３とし、Ｚは酸素又は
いおうとしかつＡは【式】 【式】【式】又は 【式】 （上式中R5は水素又はメチルとし、かつR6と
R7は各無関係にメチル又はエチルとしR6とR7が
それらの結合している窒素と共にピロリジノ又は
ピペリジノ環を形成している）とする〕をもつ化
合物又は製薬上許容される無毒塩、水化物又は溶
媒和物である。 他の好ましい実施態様における式をもつ中間
体は構造ａ： 【化】 （上式中R1は水素又はメチルとし、かつR6と
R7は各メチルとし又はそれらが結合している窒
素原子と共にピロリジノ又はピペリジノ環を形成
している）をもつ化合物又はその塩、水化物又は
溶媒和物である。 他の好ましい実施態様において式をもつ中間
体は構造ｂ： 【化】 （上式中R1とR5は各無関係に水素又はメチル
としかつR6とR7は各無関係にメチル又はエチル
とする）をもつ化合物又はその塩、水化物又は溶
媒和物である。 他の好ましい実施態様において式をもつ中間
体は式ｃ： 【化】 （上式中R1とR5は各無関係に水素又はメチル
としかつR6とR7は各無関係にメチル又はエチル
とする）をもつ化合物又はその塩、水化物又は溶
媒和物である。 他の好ましい実施態様において式をもつ中間
体は、式ｄ： 【化】 （上式中R1とR5は各無関係に水素又はメチル
としかつR6とR7は各無関係にメチル又はエチル
であるか又はそれらが結合している窒素と共にピ
ペリジノを形成している）をもつ化合物又はその
塩、水化物又は溶媒和物である。 上記のとおり式をもつ最も好ましい中間体は
次のものである： １ Ｎ−〔３−（３−ピペリジノメチルフエノキ
シ）プロピル〕エタンジイミダミド、 ２ Ｎ−｛２−〔（５−ジメチルアミノメチル−２
−フリール）メチルチオ〕エチル｝エタンジイ
ミダミド、 ３ Ｎ−｛２−〔（５−ジメチルアミノメチル−４
−メチル−２−チエニル）メチルチオ〕エチ
ル｝エタンジイミダミド、 ４ Ｎ−〔３−（３−ピロリジノメチルフエノキ
シ）プロピル〕エタンジイミダミド、 ５ Ｎ−｛２−〔（５−ジメチルアミノメチル−３
−チエニル）メチルチオ〕エチル｝エタンジイ
ミダミド、 ６ Ｎ−｛２−〔（５−ピペリジノメチル−３−チ
エニル）メチルチオ〕エチル｝エタンジイミダ
ミド、 ７ Ｎ−〔３−（６−ピペリジノメチル−２−ピリ
ジルオキシ）プロピル〕エタンジイミダミド、
および ８ Ｎ−〔３−（４−ピペリジノメチル−２−ピリ
ジルオキシ）プロピル〕エタンジイミダミド、 又はその塩、水和物又は溶媒和物である。 治療用途の式をもつ薬理学的活性化合物は通
常製薬上許容される担体と共に本質的活性成分と
して少なくも上記１化合物の塩基形又は製薬上許
容される無毒酸付加塩形より成る製薬組成物とし
て投与される。 製薬組成物は経口的に、非経口的に又は直腸座
薬によつて投与できる。種々の製薬形態が使われ
る。故に固体担体が使われるならば調剤は粉末で
硬質ゼラチンカプセルに入れた錠剤又はペレツト
形又はトローチ又は口腔錠形にできる。液体担体
を使えば調剤はシロツプ、乳濁液、軟質ゼラチン
カプセル、注射用殺菌溶液又は水性又は非水性懸
濁液の形でよい。製薬組成物は望む調剤に適する
普通の方法で製造される。 本発明化合物の投薬量は患者体重の様な要素だ
けでなく望む胃酸抑制度や使用特定化合物効力に
よるのである。使用特定薬量（および１日投与回
数）に関する指示は医師の判断によるもので、特
定患者の特定状態に対する薬量滴定によつて変る
であろう。本発明の好ましい化合物使用の各経口
投薬単位は活性成分約２乃至約300mg、好ましく
は約４乃至100mgを含むであろう。活性成分は１
日１乃至４回等量づつ投与するとよい。 ヒスタミンH2−受容体拮抗物質は動物および
人の胃酸分泌抑制に有効であるとわかつている。
（ブリムブレコムらのJ.Int.Med.Res.，３、86
（1975））。ヒスタミンH2−受容体拮抗物質シメチ
ジンの臨床評価はそれが消化性潰瘍症治療に有効
な治療剤であることを示している。（グレイらの
Lancet，１、8001（1977））本発明の好ましい化
合物のいくつかをシメチジンと種々の試験で比較
し分離したモルモツト右心房におけるヒスタミン
H2−受容体拮抗物質およびねずみと犬の胃酸分
泌抑制剤の両方としてシメチジンよりも効力大き
いと発見されている。 胃フイストーラ設置ラツトにおける胃酸分泌抑制
活性測定 排管の体内移植時体重約240−260ｇの雄ロング
エヴアンスラツトを使用した。ステインレス鋼排
管の仕様および前胃の前方壁への内移植は本質的
にベアら〔Laboratary Animal Science， 27、
244（1977）〕によつて記載されたとおり行なつた。
フイストーラ内（胃内に設置した管内）は計画さ
れた手術法は上記文献に記載と全く同様に行なつ
た。手術後動物は個々に鋸屑を入れた底板付かご
に入れた恢復機関中食物と時々水を与えた。手術
後少なくとも15日は試験目的に動物を使わなかつ
た。 試験開始前20時間は動物を絶食させ時々水を与
えた。胃液捕集直前排管を開き30−40mlの温塩水
又は蒸留水で胃をしづかに洗い残留物を全部除い
た。次いで栓の代りにカテーテルを排管にねじ込
みねずみを長さ40cm、巾15cm、高さ13cmの透明プ
ラスチツク長方箱に入れた、箱の底にカテーテル
がそこからたれ下るに適した巾約1.5cm、長さ25
cmのスリツトが中央に向つてあいていた。この様
にラツトは拘束され捕集時間中かごの中を自由に
動くことができた。他の分析はリツドレイら
〔Lasearch Comm.Chem.Path.Pharm．，17、365
（1977）〕によつて記載のとおり行なつた。 胃洗浄後最初の１時間に捕集した胃分泌液は汚
染の可能性があるので棄てた。経口評価に対して
はカテーテルを排管から取りはずし、栓に置き換
えた。水（２ml／Kg）を胃挿管法によつて経口投
与し動物を45分間かごに戻した。この時以後栓を
とり再びカテーテルを入れそれに小プラスチツク
びんをつけ胃分泌液を捕集した。２時間試料をと
り（これは対照分泌液を表わす）カテーテルをと
り再び栓をした。さていよいよ試験薬を胃挿管を
へて容量２ml／Kgだけ経口投与した。45分後栓を
とり小プラスチツクびんのついたカテーテルを再
びつけて更に２時間試料を捕集した。試験薬の効
果を検べるため第２試料分泌液を対照試料のそれ
と比較した。 試験化合物を非経口的に評価しようとする場合
は最初の69分捕集液を捨てた直後動物に２ml／Kg
容量の試験化合物賦形薬をip又はse注射した。２
時間試料を捕集し（対照分泌液）、動物に２ml／
Kg容量の試験化合物をip又はseいづれかで注射し
た。更に２時間試料を捕集しその分泌液を対照時
のものと比較し薬剤効果を検べる。 試料を遠心分離し容量測定のための目盛付き遠
心分離管に入れた。自動ビウレツトと電気PH計
（ラジオメーター）を使つて１ml試料を0.02N
NaOH液で滴定して滴定酸度を測定した。ミリ
リツトル容量にリツトル当りミリ当量酸濃度を乗
じてミクロ当量の滴定酸量を計算した。 結果を対照読みに対する抑制率として表わし
た。服用量応答曲線を作成し回帰分析によつて
ED50値を計算した。各薬量に対しラツト少なく
も３匹を使用し、３投薬量の最小を服用量応答曲
線決定に用いた。 【表】 ヒスタミンH2−受容体拮抗作用−分離されたモ
ルモツト心房試験 ヒスタミンは分離された自然に鼓動しているモ
ルモツト心房の収縮速度に濃度に相関した増加を
示す。ブラツクらのNature， 236、385（1972）の
H2−受容体の競合する拮抗物質プリムアミドの
性質報告にヒスタミンH2−受容体としてヒスタ
ミンのこの効果ある受容体が記載されている。続
くヒユースとコレツトのProc，Soc.Exp.Biol.
Mod．，148、127（1975）およびヴアーマとマツ
クネイルのJ.Pharmacol.Exp.Ther．，200、352
（1977）の研究は分離されたモルモツト右心房に
おけるヒスタミンの正変時性効果がヒスタミン
H2−受容体によつて伝達されるというブラツク
らの結論を支持している。ブラツクらのAgents
and Action，３、133（1973）およびブリムブレ
コムらのEed.Proc．，35、1931（1971）ではヒス
タミンH2−受容体拮抗物質の活性比較手段とし
て分離されたモルモツト右心房を使用している。
現在の比較研究はラインハルトらのAgents and
Actions，４、217（1974）に報告された方法を修
正して使用した。 雄ハートレイ種モルモツト（350−450ｇ）の頭
をたたいて殺した。心臓を切除し酸化した（95％
O2，５％CO2）修正クレブス溶液（リツトル当り
NaCl6.6ｇ，KCl0.35ｇ，MgSO4・7H2O0.295ｇ，
KH2PO40.162ｇ，CaCl20.238ｇ，NaHCO32.1ｇ
および右旋糖2.09ｇ）を入れたベトリ皿に入れ
た。自然に鼓動している右心房を他の組織から切
りとりその両端に絹糸（４−０）をつけた。32℃
に保つた酸化された修正クレブス溶液を入れた20
ml筋肉室に心房をぶら下げた。心房収縮をグラス
ET0.03力移動トランスジユーサー（transducer）
によつて等尺的に記録したベツクマンRPダイノ
グラフを使つて収縮力と速度を記録した。 １ｇの休止張力を心房に応用し１時間平衡させ
た。１時間の最後の最大濃度（３×10-6Ｍ）のヒ
スタミン２塩酸塩溶液を浴に加えて洗い出し組織
をプライム（praime）させた。次いでヒスタミ
ンを浴に1/2log10間隔を用いて累加的に加えて１
×10-7の最終浴モル濃度３×10-5とした。ヒスタ
ミンによつて起つた心房速度の増加を次の速度濃
度を加える前にプラトー状態にさせた。最大応答
は必ず３×10-5Ｍ濃度において起つた。ヒスタミ
ンを数回洗浄し心房を調節速度に戻した。試験化
合物を次に適当モル濃度で加え30分培養した後必
要なより高い濃度を加えてヒスタミン量応答を反
復させた。 解難定数（KB）は少なくも３服用量を用いて
アランラクシヤナO.とシルドH.O.〔Br.J.
Pharmacol．14、48（1959）の方法によりシルド
（Sehild）プロツトから求めた。使用した拮抗物
質濃度における最大応答を押し下げることなく服
用量−応答曲線の平行移動をしてえた結果を表２
に示す。 【表】 式をもつ化合物は、これまた：
【式】をもつＮ，N′−チオビスフ タルイミドを使つて式をもつ化合物の閉環によ
つて製造できる。閉環反応にSCl2又はSCl2の代り
にＮ，N′−チオビスフタルイミドを使えば式
をもつ粗化合物をより純粋にまたより高収率でえ
られる。したがつて生成された式をもつ粗生成
物は予めクロマトグラフ法精製をすることなく通
常直接結晶性塩を生成するに十分な純度である。 この方法における式をもつ出発ジイミダミド
はCH2Cl2の様な不活性優位溶媒中でほぼ等モル
量のＮ，N′−チオビスフタルイミドと反応させ
られる。出発ジイミダミドはその３塩酸塩の形で
使うとよく、この場合トリエチルアミンの様なア
ミン３モル当量を反応混合物に加えて３塩酸塩を
中和する。反応は室温において約１時間攪拌して
十分完了させる。反応混合物から沈澱したフタル
イミドは強塩基（例えば10−20％KOH水溶液）
で抽出し、有機溶媒層を乾燥し過し濃縮して式
をもつ粗混合物をえる。反応に使用するＮ，
N′−チオビスフタルイミドは知られた化合物で
Canadian Journal of Chem．，44、2111−2113
（1966）又は下記製法第１に記載のとおり製造で
きる。 製法第１ Ｎ，N′−チオビスフタルイミド ジメチルホルムアミド（DMF）80ml中にフタ
ルイミド14.7ｇ（0.1モル）の溶液を０℃に冷却
し２塩化いおう5.15ｇ（0.05モル）を１滴づつ加
えた。添加後混合物を20℃まで温ため４時間攪拌
した。生じた固体を捕集し乾燥してDMF溶媒和
物として表題化合物12.5ｇをえた。融点301−315
℃。IRとNMRスペクトルは共に構造式と一致し
た。 C16H8N2O4Ｓ・C3H7NOに対する分析値： 計算値：Ｃ，57.42；Ｎ，3.80；Ｎ，10.57； Ｓ，8.07。 測定値：Ｃ，57.50；Ｈ，3.80；Ｎ，
10.29； Ｓ，8.57。 DMF溶媒和物はクロロホルムから上記物質を
再晶出させて除去できる。DMFを含まない生成
物の融点は320−325℃であつた。NMRスペクト
ルはDMFが除去されたことを示した。 C16H8N2O4Ｓに対する分析値： 計算値：Ｃ，59.25；Ｈ，2.49；Ｎ，8.64；Ｓ，
9.89。 測定値：Ｃ，59.21；Ｈ，2.21；Ｎ，8.91；Ｓ，
10.14。 実施例 １ ３−アミノ−４−〔３−（３−ピペリジノメチル
フエノキシ）プロピルアミノ〕−１，２，５−
チアジアゾール、 Ａ Ｎ−〔３−（３−ピペリジノメチルフエノキ
シ）プロピル〕エタンジイミダミド３塩酸塩 メタノール450ml中の３−アミノ−４−〔３−
（３−ピペリジノメチルフエノキシ）プロピルア
ミノ〕−１，２，５−チアジアゾール１−オキサ
イド17.1ｇ（47.0ミリモル）の懸濁後〔公告され
た英国特許出願第2067987号によつて製造した〕
を38mlの濃HClと処理した。えた溶液を大気温で
３時間攪拌した後溶液を濃縮し水を無水エタノー
ルと共沸除去して無色結晶をえた。これを200ml
の無水エタノール中に懸濁させ過し真空乾燥し
て表題化合物16.6ｇ（82.6％）をえた。融点205
−222℃（分解）メタノール50％−酢酸エチルか
ら再結晶させて分析的試料をえた。融点206−216
℃（分解）。 C17H27N5Ｏ・3HClの分析値： 計算値：Ｃ，47.84；Ｈ，7.08；Ｎ，16.41。 測定値：Ｃ，47.56；Ｈ，7.18；Ｎ，16.75。 Ｂ ３−アミノ−４−〔３−（３−ピペリジノメチ
ルフエノキシ）プロピルアミノ〕−１，２，５
−チアジアゾール、 ジメチルホルムアミド（DMF）20ml中にＮ−
〔３−（３−ピペリジノメチルフエノキシ）プロピ
ル〕エタンジイミダミド３塩酸塩2.13ｇ（5.0ミ
リモル）の懸濁液（工程Ａで製造）を１塩化いお
う2.02ｇ（15.0ミリモル）と処理し４時間攪拌し
た。えた混合物を200mlの水に注意して注入しK2
CO3で塩基性とした。これを塩化メチレン50ml×
３で抽出しMgSO4上をとおし乾燥後濃縮し生成
物を含む暗色ゴム2.1ｇをえた。流動相として
CH2Cl2（100）：２−プロパノール（10）：NH4
OH（0.5）を用いてシリカ上予備高圧液体クロマ
トグラフ法により精製した。適当な分別部分から
表題化合物0.89ｇをえてこれをｎ−プロパノール
中フマル酸と処理して結晶性表題化合物フマル酸
塩0.76ｇ（21.4％）をえた。融点187−187.5℃。
HPLによる測定純度は＞99％であつた。 （C17H25N5OS）2・C4H4O4に対する分析値： 計算値：Ｃ，56.27；Ｈ，6.71；Ｎ，17.27；Ｓ，
7.90。 測定値：Ｃ，56.09；Ｈ，6.36；Ｎ，16.98；Ｓ，
8.08。 フマル酸塩少量を水に懸濁させK2CO3で中和
しCH2Cl2で抽出した。CH2Cl2を濃縮し表題化合
物の遊離塩基を晶出させた。融点43−47℃。遊離
塩基の少量を塩酸塩に転化した。融点138−140
℃。 C17H25N5OS・HClに対する分析値： 計算値：Ｃ，53.18；Ｈ，6.83；Ｎ，18.24；Ｓ，
8.35。 測定値：Ｃ，53.14；Ｈ，6.88；Ｎ，18.49；Ｓ，
8.74。 実施例 ２ ３−アミノ−４−｛２−〔（５−ジメチルアミノ
メチル−２−フリール）メチルチオ〕エチルア
ミノ｝−１，２，５−チアジアゾール Ａ Ｎ−｛２−〔（５−ジメチルアミノメチル−２
−フリール）メチルチオ〕エチル｝エタンジイ
ミダミド３塩酸塩水化物 メタノール200ml中に３−アミノ−４−｛２−
〔（５−ジメチルアミノメチル−２−フリール）メ
チルチオ〕エチルアミノ｝−１，２，５−チアジ
アゾール１−オキサイド6.59ｇ（20.0ミリモル）
〔公告された英国特許出願第2067987号により製造
した〕の懸濁液を少しあたためて完全に溶液とし
た後13.3mlの濃HClと処理した。大気温で2.5時間
攪拌後溶液を濃縮し残渣を70mlの無水メタノール
とすりつぶした。結晶を過捕集し真空乾燥し表
題化合物4.3ｇ（52％）をえた。融点166−169℃
（分解）。 C12H21N5OS・3HC1・H2Ｏに対する分析値： 計算値：Ｃ，35.08；Ｈ，6.38；Ｎ，17.05；Ｓ，
7.80。 測定値：Ｃ，34.85；Ｈ，6.24；Ｎ，17.45；Ｓ，
7.97。 Ｂ ３−アミノ−４−｛２−〔（５−ジメチルアミ
ノメチル−２−フリール）メチルチオ〕エチル
アミノ｝−１，２，５−チアジアゾール DMF150ml中にＮ−｛２−〔（５−ジメチルアミ
ノメチル−２−フリール）メチルチオ〕エチル｝
エタンジイミダミド３塩酸塩水化物12.3ｇ（30.0
ミリモル）（工程Ａで製造した）の懸濁液を攪拌
しながら7.2mlの１塩化いおう12.1ｇ（90ミリモ
ル）を加えた。大気温で４時間攪拌後DMFの約
半量を減圧除去した。残留黒色溶液を１の水中
に注入しK2CO3で塩基性とし先ず酢酸エチルと
次いでクロロホルムで抽出した。MgSO4上で乾
燥した後過濃縮し生成物を含む黒色ゴム9.0ｇ
をえた。これを塩化エチル（100）：２−プロパノ
ール（10）：NH4OH（0.5）を流動相として使い
シリカ上予備高圧液体クロマトグラフ法によつて
精製した。適当する部分からゴム状表題化合物
1.24ｇをえた。 この生成物の一部をメタノール中で当量の2N
HClと処理して表題化合物の塩酸塩をえた。 C12H19N5S2Ｏ・HClに対する分析値： 計算値：Ｃ，41.18；Ｈ，5.76；Ｎ，20.02； Ｓ，18.33。 測定値（1.65％H2Ｏに対し補正）：Ｃ，40.54； Ｈ，5.70；Ｎ，19.39；Ｓ，18.44。 生成物をアセトン中当量のシクロヘキシルスル
フアミン酸と処理して表題化合物のシクロヘキシ
ルスルフアミン酸塩をえた。融点93−95℃。 C12H19N5S2Ｏ・C6H13NO3Ｓに対する分析値： 計算値：Ｃ，43.88；Ｈ，6.55；Ｎ，17.06； Ｓ，19.53。 測定値：Ｃ，43.77；Ｈ，6.17；Ｎ，17.21；Ｓ，
19.58。 実施例 ３ ３−アミノ−４−｛２−〔（５−ジメチルアミノ
メチル−４−メチル−２−チエニル）メチルチ
オ〕エチルアミノ｝−１，２，５−チアジアゾ
ール Ａ Ｎ−｛２−〔（５−ジメチルアミノメチル−４
−メチル−２−チエニル）メチルチオ〕エチ
ル｝エタンジイミダミド３塩酸塩 メタノール500ml中に３−アミノ−４−｛２−
〔（５−ジメチルアミノメチル−４−メチル−２−
チエニル）メチルチオ〕−エチルアミノ｝−１，
２，５−チアジアゾール１−オキサイド17.9ｇ
（50.0ミリモル）〔公告された英国特許出願第
2067987号に記載の一般法によつて製造した〕の
攪拌溶液に濃HCl33.3mlを加え３時間攪拌反応混
合物を濃縮し過剰の水を無水エタノールと共に共
沸濃縮して殆ど無色の結晶性残渣をえた。残渣を
０℃で無水エタノール200mlとすりつぶし過し
乾燥して表題化合物16.9ｇ（80％）をえた。融点
206−220℃（分解）、50％エタノール−酢酸エチ
ルから再晶出させて融点210−221℃（分解）をも
つ生成物をえた。 C13H23N5S2・3HClに対する分析値： 計算値：Ｃ，36.92；Ｈ，6.20；Ｎ，16.56； Ｓ，15.17。 測定値：Ｃ，36.76；Ｈ，6.33；Ｎ，16.97； Ｓ，15.54。 Ｂ ３−アミノ−４−｛２−〔（５−ジメチルアミ
ノメチル−４−メチル−２−チエニル）メチル
チオ〕エチルアミノ｝−１，２，５−チアジア
ゾール DMF60ml中にＮ−｛２−〔（５−ジメチルアミノ
メチル−４−メチル−２−チエニル）メチルチ
オ〕エチル｝エタンジイミダミド6.34ｇ（15.0ミ
リモル）（工程Ａで製造した）の攪拌懸濁液に１
塩化いおう6.1ｇ（45.0ミリモル）を加え大気温
で４時間攪拌後反応混合物を水800ml中に注入し
K2CO3でアルカリ性とし塩化メチレン100mlづつ
で数回抽出した。抽出液をMgSO4上で乾燥し
過濃縮し生成物を含む黒色ゴム3.4ｇをえた。生
成物はシリカ上予備高圧液体クロマトグラフ法に
より流動相としてCH2Cl2（100）：２−プロパノー
ル（10）：NH4OH（0.5）を用いて精製した。更
にまたシリカ上予備高圧液体クロマトグラフ法に
よりCH2Cl2（100）：CH3OH（2.5）：NH4OH（0.5）
を流動相として精製した。適当分別部分から表題
化合物純度98％まで）をえた。生成物を当量の
2NHClと処理して表題化合物の塩酸塩をえた。 C13H21N5S3・HClに対する分析値： 計算値：Ｃ，41.09；Ｈ，5.84；Ｎ，18.43；Ｓ，
25.32。 測定値（0.51％H2Ｏに対し補正）：Ｃ，40.78；
Ｈ，5.63；Ｎ，18.31；Ｓ，25.44。 実施例 ４ ３−アミノ−４−〔３−（３−ピロリジノメチル
フエノキシ）プロピルアミノ〕−１，２，５−
チアジアゾール Ａ Ｎ−〔３−（３−ピロリジノメチルフエノキ
シ）プロピル〕エタンジイミダミド３塩酸塩 メタノール350ml中に３−アミノ−４−〔３−
（３−ピロリジノメチルフエノキシ）プロピルア
ミノ〕−１，２，５−チアジアゾール１−オキサ
イド13.4ｇ（38.3ミリモル）〔公告された英国特
許出願第2067987号により製造した〕の懸濁液に
25.5mlの濃HClを加えて大気温で３時間攪拌し
た。液を濃縮し水を無水エタノールと共沸除去し
て生成物をえた。結晶性残渣を150mlの無水エタ
ノールとすりつぶし過乾燥して表題化合物10.8
ｇをえた。融点195−203℃（分解）。 C16H25N5Ｏ・3HClに対する分析値： 計算値：Ｃ，46.55；Ｈ，6.84；Ｎ，16.97。 測定値：Ｃ，46.55；Ｈ，6.93；Ｎ，16.93。 Ｂ ３−アミノ−４−〔３−（３−ピロリジノメチ
ルフエノキシ）プロピルアミノ〕−１，２，５
−チアジアゾール DMF80ml中にＮ−〔３−（３−ピロリジノメチ
ル−フエノキシ）プロピル〕エタンジイミダミド
３塩酸塩8.25ｇ（20ミリモル）（工程Ａで製造）
の攪拌懸濁液に１塩化いおう5.4ｇ（40.0ミリモ
ル）を加え窒素雰囲気のもとで３時間攪拌した。
反応混合物を濃縮しえた暗色ゴムを500mlの水に
懸濁させK2CO3でアルカリ性とし塩化メチレン
100ml×３で抽出した。抽出液をMgSO4で乾燥し
過し濃縮して生成物を含む暗色ゴム7.5ｇをえ
た。生成物をシリカ上予備高圧液体クロマトグラ
フ法によりCH2Cl2（100）：２−プロパノール
（５）：NH4OH（0.5）を流動相として精製した。
望む生成物含有部分を併せ濃縮して精製表題化合
物1.64ｇ（24.6％）をえた。生成物を無水エタノ
ール中当量の2N HClと処理して表題化合物塩酸
塩1.13ｇをえた。融点138−140℃。 C16H23N5OS・HClに対する分析値： 計算値：Ｃ，51.95；Ｈ，6.54；Ｎ，18.93；Ｓ，
8.67。 測定値：Ｃ，51.97；Ｈ，6.36；Ｎ，18.63；Ｓ，
8.76。 実施例 ５ 実施例１工程ＡとＢの一般方法において使用し
た３−アミノ−４−〔３−（３−ピペリジノメチル
フエノキシ）プロピルアミノ〕−１，２，５−チ
アジアゾール１−オキサイドの代りに等モル量の
次の化合物： (a) ３−アミノ−４−〔３−（３−ジメチルアミノ
メチルフエノキシ）プロピルアミノ〕−１，２，
５−チアジアゾール１−オキサイド、 (b) ３−アミノ−４−〔３−（３−ジエチルアミノ
メチルフエノキシ）プロピルアミノ〕−１，２，
５−チアジアゾール１−オキサイド、 (c) ３−アミノ−４−｛３−〔３−（２−メチルピ
ロリジノ）メチルフエノキシ〕プロピルアミ
ノ｝−１，２，５−チアジアゾール１−オキサ
イド、 (d) ３−アミノ−４−｛３−〔３−（３−メチルピ
ロリジノ）メチルフエノキシ〕プロピルアミ
ノ｝−１，２，５−チアジアゾール１−オキサ
イド、 (e) ３−アミノ−４−｛３−〔３−（４−メチルピ
ペリジノ）メチルフエノキシ〕プロピルアミ
ノ｝−１，２，５−チアジアゾール１−オキサ
イド、 (f) ３−アミノ−４−〔３−（３−モルフオリメチ
ルフエノキシ）プロピルアミノ〕−１，２，５
−チアジアゾール１−オキサイド、 (g) ３−アミノ−４−｛３−〔３−Ｎ−メチルピペ
ラジノ）メチルフエノキシ〕プロピルアミノ｝
−１，２，５−チアジアゾール１−オキサイ
ド、 (h) ３−アミノ−４−〔３−（３−ジアリルアミノ
メチルフエノキシ）プロピルアミノ〕−１，２，
５−チアジアゾール１−オキサイド、 (i) ３−アミノ−４−〔３−（３−ヘキサメチレン
イミノメチルフエノキシ）プロピルアミノ〕−
１，２，５−チアジアゾール１−オキサイド、 (j) ３−アミノ−４−〔３−（３−ヘプタメチレン
イミノメチルフエノキシ）プロピルアミノ〕−
１，２，５−チアジアゾール１−オキサイド、 (k) ３−アミノ−４−｛３−〔３−（３−アザバイ
シクロ〔3.2.2〕ノン−３−イル）メチルフエ
ノキシ〕プロピルアミノ｝−１，２，５−チア
ジアゾール１−オキサイド および (l) ３−アミノ−４−｛３−〔３−（３−ピロリノ）
メチルフエノキシ〕プロピルアミノ｝−１，２，
５−チアジアゾール１−オキサイド をそれぞれ使用して一般法を反復しそれぞれ (a) ３−アミノ−４−〔３−（３−ジメチルアミノ
メチルフエノキシ）プロピルアミノ〕−１，２，
５−チアジアゾール、 (b) ３−アミノ−４−〔３−（３−ジエチルアミノ
メチルフエノキシ）プロピルアミノ〕−１，２，
５−チアジアゾール、 (c) ３−アミノ−４−｛３−〔３−（２−メチルピ
ロリジノ）メチルフエノキシ〕プロピルアミ
ノ｝−１，２，５−チアジアゾール、 (d) ３−アミノ−４−｛３−〔３−（３−メチルピ
ロリジノ）メチルフエノキシ〕プロピルアミ
ノ｝−１，２，５−チアジアゾール、 (e) ３−アミノ−４−｛３−〔３−（４−メチルピ
ペリジノ）メチルフエノキシ〕プロピルアミ
ノ｝−１，２，５−チアジアゾール、 (f) ３−アミノ−４−〔３−（３−モルフオリノメ
チルフエノキシ）プロピルアミノ〕−１，２，
５−チアジアゾール、 (g) ３−アミノ−４−｛３−〔３−Ｎ−メチルピペ
ラジノ）メチルフエノキシ〕プロピルアミノ｝
−１，２，５−チアジアゾール、 (h) ３−アミノ−４−〔３−（３−ジアリルアミノ
メチルフエノキシ）プロピルアミノ〕−１，２，
５−チアジアゾール、 (i) ３−アミノ−４−〔３−（３−ヘキサメチレン
イミノメチルフエノキシ）プロピルアミノ〕−
１，２，５−チアジアゾール、 (j) ３−アミノ−４−〔３−（３−ヘプタメチレン
イミノメチルフエノキシ）プロピルアミノ〕−
１，２，５−チアジアゾール、 (k) ３−アミノ−４−｛３−〔３−（３−アザバイ
シクロ〔3.2.2〕ノン−３−イル）メチルフエ
ノキシ〕プロピルアミノ｝−１，２，５−チア
ジアゾール、および (l) ３−アミノ−４−｛３−〔３−（３−ピロリノ）
メチルフエノキシ〕プロピルアミノ｝−１，２，
５−チアジアゾール を生成した。 実施例 ６ ３−アミノ−４−〔３−（３−ピペリジノメチル
フエノキシ）プロピルアミノ〕−１，２，５−
チアジアゾール これはより少量の１塩化いおうを用いより短い
反応時間でできる実施例１工程Ｂの変法である。 DMF120ml中にＮ−〔３−（３−ピペリジノメチ
ルフエノキシ）プロピル〕エタンジイミダミド３
塩酸塩12.08ｇ（28.3ミリモル）の攪拌懸濁液に
１塩化いおう7.64ｇ（56.6ミリモル）を加え、N2
雰囲気のもとで３時間攪拌した。DMFを減圧除
去しえた黒色ゴムを水に懸濁させK2CO3でアル
カリ性としCH2Cl2100ml×３で抽出した。併せた
抽出液をMgSO4上をとおして乾燥させ過濃縮
しで黒色ゴムとした。これをシリカ上予備高圧液
体クロマトグラフ法を用いCH2Cl2（100）：２−プ
ロパノール（５）：NH4OH（0.5）を流動相とし
て精製した。適当する部分を併せ暗色油として表
題化合物3.1ｇをえた。これをｎ−プロパノール
中フマル酸と処理して表題化合物の結晶性フマル
酸塩2.66ｇ（23.2％）をえた。HPLCにより純度
99％とわかつた。 （C17H25N5OS）2・C4H4O4に対する分析値： 計算値：Ｃ，56.27；Ｈ，6.71；Ｎ，17.27； Ｓ，7.90。 測定値：Ｃ，56.27；Ｈ，6.96；Ｎ，17.31； Ｓ，7.98。 実施例 ７ ３−アミノ−４−〔３−（３−ピペリジノメチル
フエノキシ）プロピルアミノ〕−１，２，５−
チアジアゾール これは１塩化いおうの代りに２塩化いおうを使
う実施例１工程Ｂの変法である。 DMF6ml中にＮ−〔３−（３−ピペリジノメチル
フエノキシ）プロピル〕エタンジイミダミド３塩
酸塩854mg（２ミリモル）の攪拌懸濁液中N2雰囲
気のもとでDMF2ml中にSCl2206mg（２ミリモル）
の液を加えた。反応混合物を大気温で攪拌して表
題化合物をえた。 実施例 ８ ３−メチルアミノ−４−〔３−（３−ピペリジノ
メチルフエノキシ）プロピルアミノ）−１，２，
５−チアジアゾール Ａ Ｎ−メチル−N′−〔３−（３−ピペリジノメ
チルフエノキシ）プロピル〕エタンジイミダミ
ド３塩酸塩 メタノール95ml中に３−メチルアミノ−４−
〔３−（３−ピペリジノメチルフエノキシ）プロピ
ルアミノ）−１，２，５−チアジアゾール１−オ
キサイド4.13ｇ（10.9ミリモル）〔公告された英
国特許出願第2067987号により製造した〕の懸濁
液に濃HCl7.2mlを加え大気温において３時間攪
拌した後、溶液を濃縮し残渣をアセトンとすりつ
ぶし過乾燥し生成物4.35ｇ（90.4％）をえた。
試料をイソプロピルアルコール水溶液から再晶出
して表題化合物をえた。融点207−225℃（分解）。 C18H29N5Ｏ・3HClに対する分析値： 計算値：Ｃ，49.03；Ｈ，7.33；Ｎ，15.89。 測定値（0.94％H2Ｏに対し補正）：Ｃ，49.37； Ｈ，7.35；Ｎ，15.71。 Ｂ ３−メチルアミノ−４−〔３−（３−ピペリジ
ノメチルフエノキシ）プロピルアミノ）−１，
２，５−チアジアゾール Ｎ−メチル−N′−〔３−（３−ピペリジノメチ
ルフエノキシ）プロピル〕エタンジイミダミド３
塩酸塩3.47ｇ（8.47ミリモル）〔工程Ａで製造〕、
CH2Cl234mlおよびトリエチルアミン3.5mlの混合
物を１時間攪拌した。混合物を10％KOH30mlで
洗いMgSO4で乾燥し過したトルエンで稀釈し
濃縮し生成物3.6ｇをえた。生成物をシリカゲル
（230−400メツシユ）90ｇ上フラツシユクロマト
グラフ法により酢酸エチル−メタノール（95：
５）を溶離液として精製し表題化合物1.9ｇ（62
％）をえた。生成物を１−プロパノール中当量の
塩酸液と処理して表題化合物の塩酸塩をえた。融
点163.5−164.5℃ C18H27N5OS・HClに対する分析値： 計算値：Ｃ，54.32；Ｈ，7.04；Ｎ，17.60； Ｓ，8.06；Cl，8.91。 測定値：Ｃ，54.35；Ｈ，7.07；Ｎ，17.64； Ｓ，36；Cl，8.8 ６。 実施例 ９ ３−ベンジルアミノ−４−〔３−（３−ピペラジ
ノメチルフエノキシ）プロピルアミノ）−１，
２，５−チアジアゾール Ａ Ｎ−ベンジル−N′−〔３−（３−ピペラジノ
メチルフエノキシ）プロピル〕エタンジイミダ
ミド３塩酸塩 メタノール100ml中に３−ベンジルアミノ−４
−〔３−（３−ピペラジノメチルフエノキシ）プロ
ピルアミノ）−１，２，５−チアジアゾール１−
オキサイド5.14ｇ（11.3ミリモル）〔公告された
英国特許出願第2067987号により製造した〕の懸
濁液に濃HCl7.55mlを加え大気温で３時間攪拌し
た。溶液を濃縮し残渣をアセトンとすりつぶし
過乾燥し表題化合物5.16ｇ（88％）をえた。融点
187−205℃（分解）。 C24H33N5Ｏ・3HClに対する分析値： 計算値：Ｃ，55.75；Ｈ，7.03；Ｎ，13.55； Cl，20.57。 測定値：Ｃ，54.88；Ｈ，6.75；Ｎ，13.33； Cl，20.20。 Ｂ ３−ベンジルアミノ−４−〔３−（３−ピペリ
ジノメチルフエノキシ）プロピルアミノ）−１，
２，５−チアジアゾール Ｎ−ベンジル−N′−〔３−（３−ピペリジノメ
チルフエノキシ）プロピル〕エタンジイミダミド
３塩酸塩4.73ｇ（9.16ミリモル）〔工程Ａで製
造〕、CH2Cl245mlおよびトリエチルアミン3.8ml
の混合物にＮ，N′−チオビスフタルイミド
（DMF溶媒和物）3.64ｇ（9.16ミリモル）を加え
１時間攪拌した。混合物を10％KOH44mlで洗い
MgSO4で乾燥し過したトルエンで稀釈し濃縮
した。残渣をシリカゲル（230−400メツシユ）
110ｇ上でフラツシユクロマトグラフ法により精
製し酢酸エチルで溶離し表題化合物3.1ｇ（77％）
をえた。生成物を２−プロパノール中当量のHCl
溶液と処理して表題化合物塩酸塩をえた。融点
138°−141℃ C24H31N5OS・HClに対する分析値： 計算値：Ｃ，60.80；Ｈ，6.80；Ｎ，14.77； Ｓ，6.76；Cl，7.48。 測定値：Ｃ，60.53；Ｈ，6.64；Ｎ，14.99； Ｓ，6.91；Cl，7.47。 実施例 10 ３−アミノ−４−〔３−（３−ピペリジノメチル
フエノキシ）プロピルアミノ〕−１，２，５−
チアジアゾール これは実施例１、工程Ｂに１塩化いおうの代り
にＮ，N′−チオビスフタルイミドを使用する変
法である。 Ｎ−〔３−（３−ピペリジノメチルフエノキシ）
プロピル〕エタンジイミダミド３塩酸塩27.3ｇ
（64.0ミリモル）〔実施例１、工程Ａで製造〕、
CH2Cl2250mlおよびトリエチルアミン26.6ml
（192.0ミリモル）の混合物にＮ，N′−チオビスフ
タルイミド（DMF溶媒和物）25.4ｇ（64.0ミリモ
ル）を少しづつ加え大気温で１時間攪拌した。混
合物を20％KOH120mlで洗いMgSO4上で乾燥し
過濃縮しトルエン150ml中にとり再び濃縮した。
生成物を１−プロパノール250mlと6N HCl10.7
ml中にとり脱色用炭素と処理しセライトをとおし
過した。この溶液を100ml容量に濃縮し175mlの
乾燥１−プロパノールで稀釈し０℃で放置し表題
化合物の結晶性塩酸塩20.2ｇ（82.1％）をえた。
融点137−138℃ C17H25N5OS・HClに対する分析値： 計算値：Ｃ，53.18；Ｈ，6.83；Ｎ，18.24；Ｓ，
8.35。 測定値：Ｃ，52.78；Ｈ，6.74；Ｎ，18.52；Ｓ，
8.66。 実施例 11 ３−アミノ−４−〔３−（３−ピロリジノメチル
フエノキシ）プロピルアミノ〕−１，２，５−
チアジアゾール これは実施例４、工程Ｂに１塩化いおうの代り
にＮ，N′−チオビスフタルイミドを用いる変法
である。 Ｎ−〔３−（３−ピロリジノメチルフエノキシ）
プロピル〕エタンジイミダミド３塩酸塩22.0ｇ
（53.0ミリモル）〔実施例４、工程Ａで製造〕、
CH2Cl2200mlおよびトリエチルアミン22mlの混合
物にＮ，N′−チオビスフタルイミド（DMF溶媒
和物）21.2ｇ（53.0ミリモル）を加え大気温で１
時間攪拌した後混合物を20％KOH100mlで洗い
MgSO4で乾燥し過し、トルエン100mlで稀釈し
濃縮した。生成物を１−プロパノール中１当量
HCl水溶液と処理し表題化合物塩酸塩13.2ｇ（67
％）をえた。融点135−137℃ C16H23N5OS・HClに対する分析値： 計算値：Ｃ，51.95；Ｈ，6.54；Ｎ，18.29；Ｓ，
8.67。 測定値：Ｃ，51.92；Ｈ，6.55；Ｎ，19.30；Ｓ，
9.06。 実施例 12 ３−アミノ−４−｛２−〔（５−ジメチルアミノ
メチル−３−チエニル）メチルチオ〕エチルア
ミノ−１，２，５−チアジアゾール Ａ Ｎ−｛２−〔（５−ジメチルアミノメチル−３
−チエニル）メチルチオ〕エチル｝エタンジイ
ミダミド３塩酸塩 メタノール150ml中に３−アミノ−４−｛２−
〔（５−ジメチルアミノメチル−３−チエニル）メ
チルチオ〕エチルアミノ｝−１，２，５−チアジ
アゾール１−オキサイド7.8ｇ（22.6ミリモル）
〔公告された英国特許出願第2067987号により製造
した〕の懸濁液に濃HCl15.0mlを加え大気温で３
時間攪拌した後溶液を濃縮し残渣を１−プロパノ
ールとすりつぶし過し乾燥して生成物7.38ｇ
（80％）をえた。試料をメタノール−アセチトン
から再晶出させて表題化合物をえた。融点190−
205℃（分解）。 C12H21N5S2・3HClに対する分析値： 計算値：Ｃ，35.25；Ｈ，5.92；Ｎ，17.13。 測定値：Ｃ，35.03；Ｈ，5.93；Ｎ，17.39。 Ｂ ３−アミノ−４−｛２−〔（５−ジメチルアミ
ノメチル−３−チエニル）メチルチオ〕エチル
アミノ｝−１，２，５−チアジアゾール Ｎ−｛２−〔（５−ジメチルアミノメチル−３−
チエニル）メチルチオ〕エチル｝エタンジイミダ
ミド３塩酸塩6.13ｇ（15.0ミリモル）〔工程Ａで
製造した〕、CH2Cl260mlおよびトリエチルアミン
6.3mlの混合物にＮ，N′−チオビスフタルイミド
（DMF溶媒和物）5.96ｇ（15ミリモル）を加え１
時間攪拌した。混合物を10％KOH100mlで洗い
MgSO4で乾燥し過し、トルエンで稀釈し濃縮
して生成物5.1ｇをえた。生成物を１−プロパノ
ール中0.5モル当量のフマル酸と処理し化合物の
フマル酸塩をえた。融点141−143℃。DMSO−
d6中のNMRペクトルは約0.12モルの１−プロパ
ノールの存在を示した。 （C12H19N5S3）・C4H4O4・0.12C3H8Ｏに対する
分析値： 計算値：Ｃ，43.68；Ｈ，5.61；Ｎ，17.75； Ｓ，24.38。 測定値：Ｃ，43.41；Ｈ，5.53；Ｎ，17.54； Ｓ，24.24。 実施例 13 ３−アミノ−４−｛２−〔（５−ピペリジノメチ
ル−３−チエニル）メチルチオ〕エチルアミノ
−１，２，５−チアジアゾール Ａ Ｎ−｛２−〔（５−ピペリジノメチル−３−チ
エニル）メチルチオ〕エチル｝エタンジイミダ
ミド３塩酸塩 メタノール80ml中に３−アミノ−４−｛２−
〔（５−ピペリジノメチル−３−チエニル）メチル
チオ〕エチルアミノ｝−１，２，５−チアジアゾ
ール１−オキサイド6.1ｇ（15.8ミリモル）〔公告
された英国特許出願第2067987号によつて製造し
た〕の懸濁液に濃HCl10.5mlを加え大気温で３時
間攪拌した後溶液を濃縮し残渣を50mlの１−プロ
パノールとすりつぶし過し乾燥して生成物5.86
ｇ（83％）をえた。試料をメタノール−アセチト
ンから再晶出させて表題化合物をえた。融点201
−214℃（分解）。 C15H25N5S2・3HClに対する分析値： 計算値：Ｃ，40.13；Ｈ，6.29；Ｎ，15.60； Ｓ，14.29。 測定値：Ｃ，39.97；Ｈ，6.47；Ｎ，15.28； Ｓ，14.39。 Ｂ ３−アミノ−４−｛２−〔（５−ピペリジノメ
チル−３−チエニル）メチルチオ〕エチルアミ
ノ｝−１，２，５−チアジアゾール Ｎ−｛２−〔（５−ピペリジノメチル−３−チエ
ニル）メチルチオ〕エチル｝エタンジイミダミド
３塩酸塩5.17ｇ（11.5ミリモル）〔工程Ａで製造
した〕、CH2Cl248mlおよびトリエチルアミン4.8
mlの混合物をＮ，N′−チオビスフタルイミド
（DMF溶媒和物）4.57ｇ（11.5ミリモル）と共に
１時間攪拌した。混合物を10％KOH90mlで洗い
MgSO4上で乾燥し過し、トルエンで稀釈後濃
縮して生成物4.5ｇをえた。生成物をエタノール
中シクロヘキシルスルフアミン酸の１当量と処理
して表題化合物のシクロヘキシルスルフアミン酸
塩をえた。融点143−143℃。 C15H23N5S3・C6H13NO3Ｓに対する分析値： 計算値：Ｃ，45.96；Ｈ，6.61；Ｎ，15.31； Ｓ，23.38。 測定値：Ｃ，45.61；Ｈ，6.41；Ｎ，15.46； Ｓ，23.48。 実施例 14 実施例１、工程Ａと実施例１、工程Ｂ又は実施
例10のいづれかとの一般法において用いた３−
アミノ−４−〔３−（３−ピペリジノメチルフエ
ノキシ）プロピルアミノ〕−１，２，５−チア
ジアゾール１−オキサイドの代りに等モル量の
次の化合物： (a) ３−エチルアミノ−４−〔３−（３−ピペリジ
ノメチルフエノキシ）プロピルアミノ〕−１，
２，５−チアジアゾール１−オキサイド、 (b) ３−アリルアミノ−４−〔３−（３−ピペリジ
ノメチルフエノキシ）プロピルアミノ〕−１，
２，５−チアジアゾール１−オキサイド、 (c) ３−（２−プロピニル）−４−〔３−（３−ピペ
リジノメチルフエノキシ）プロピルアミノ〕−
１，２，−５−チアジアゾール１−オキサイド、 (d) ３−（３−ピリジルメチルアミノ）−４−〔３
−（３−ピペリジノメチルフエノキシ）プロピ
ルアミノ〕−１，２，５−チアジアゾール１−
オキサイド、 (e) ３−６−メチル−ピリジル）メチルアミノ−
４−〔３−（３−ピペリジノメチルフエノキシ）
プロピルアミノ〕−１，２，５−チアジアゾー
ル１−オキサイド、 (f) ３−（３，４−メチレンジオキシベンジルア
ミノ）−４−〔３−（３−ピペリジノメチルフエ
ノキシ）プロピルアミノ〕−１，２，５−チア
ジアゾール１−オキサイド、 を使用してそれぞれ次の化合物： (a) ３−エチルアミノ−４−〔３−（３−ピペリジ
ノメチルフエノキシ）プロピルアミノ〕−１，
２，５−チアジアゾール、 (b) ３−アリルアミノ−４−〔３−（３−ピペリジ
ノメチルフエノキシ）プロピルアミノ〕−１，
２，５−チアジアゾール、 (c) ３−（２−プロピニル）−４−〔３−（３−ピペ
リジノメチルフエノキシ）プロピルアミノ〕−
１，２，５−チアジアゾール、 (d) ３−（３−ピリジルメチルアミノ）−４−〔３
−（３−ピペリジノメチルフエノキシ〕プロピ
ルアミノ〕−１，２，５−チアジアゾール、 (e) ３−（６−メチル−３−ピリジル）メチルア
ミノ−４−〔３−（３−ピペリジノメチルフエノ
キシ）プロピルアミノ〕−１，２，５−チアジ
アゾール、および (f) ３−（３，４−メチレンジオキシベンジルア
ミノ）−４−〔３−（３−ピペリジノメチルフエ
ノキシ）プロピルアミノ〕−１，２，５−チア
ジアゾール を製造した。 実施例 15 ３−アミノ−４−〔３−（６−ピペリジノメチル
−２−ピリジルオキシ）プロピルアミノ〕−１，
２，５−チアジアゾール Ａ ３−アミノ−４−〔３−（６−ピペリジノメチ
ル−２−ピリジルオキシ）プロピルアミノ〕−
１，２，５−チアジアゾール１−オキサイド メタノール50ml中に３−（６−ピペリジノメチ
ル−２−ピリジルオキシ）プロピルアミン4.65ｇ
（18.6ミリモル）〔英国特許出願第2098988号によ
つて製造した〕の溶液を英国特許出願第2067987
号により３−アミノ−４−メトキシ−１，２，５
−チアジアゾール１−オキサイド2.74ｇ（18.6ミ
リモル）と反応させて３−アミノ−４−〔３−（６
−ピペリジノメチル−２−ピリジルオキシ）プロ
ピルアミノ〕−１，２，５−チアジアゾール１−
オキサイドを含む溶液をえた。精製化合物の融点
は145−147℃であつた。 Ｂ Ｎ−３−（６−ピペリジノメチル−２−ピリ
ジルオキシ）プロピル〕エタンジイミダミド３
塩酸塩 工程Ａで製造した生成物のメタノール性溶液を
100mlにうすめ濃HCl12.4mlを加えた。液を大気
温で18時間攪拌した後濃縮し残渣を水80mlにとか
しCH2Cl2で２回抽出した。水層を濃縮しｎ−プ
ロパノールと処理後高真空のもとで濃縮して泡状
表題化合物をえた。 Ｃ ３−アミノ−４〔３−（６−ピペリジノメチル
−２−ピリジルオキシ）プロピルアミノ〕−１，
２，５−チアジアゾール CH2Cl280ml中に工程Ｂで製造した粗生成物と
トリエチルアミン7.69mlと混合しＮ，N′−チオビ
スフタルイミド（DMF溶媒和物）7.35ｇ（18.5ミ
リモル）と共に大気温で１時間攪拌した。混合物
を４ＮNaOH50ml、水、飽和NaCl水溶液で順次
洗い、NaSO4上で乾燥し過し、減圧蒸発して
粗生成物をえた。生成物をシリカゲル（230−400
メツシユ）100ｇ上でフラツシユクロマトグラフ
法により精製し、酢酸エチル−メタノール（95：
５）用いて溶離し粘性油として表題化合物3.63ｇ
をえた。生成物をアセトン中で１当量のシクロヘ
キシルスルフアミン酸と処理して表題化合物のシ
クロヘキシルスルフアミン酸塩をえた。融点
125.5−131℃。 C16H24N6OS・C6H13NO3Ｓに対する分析値： 計算値：Ｃ，50.07；Ｈ，7.07；Ｎ，18.58； Ｓ，12.15。 測定値：Ｃ，50.02；Ｈ，7.03；Ｎ，18.54； Ｓ，12.15。 実施例 16 ３−アミノ−４−〔３−（６−ジメチルアミノメ
チル−２−ピリジルオキシ）プロピルアミノ〕
−１，２，５−チアジアゾール ３−（６−ジメチルアミノメチル−２−ピリジ
ルオキシ）プロピルアミノもメタノール性溶液
〔英国特許出願第2098988号によつて製造した〕を
英国特許出願第2067987号に記載の一般法により
３−アミノ−４−メトキシ−１，２，５−チアジ
アゾール１−オキサイドと反応させてえた３−ア
ミノ−４〔３−（６−ピペリジノメチル−２−ピリ
ジルオキシ）プロピルアミノ〕−１，２，５−チ
アジアゾール１−オキサイドをつづいて実施例
１、工程Ａとおよび実施例１工程Ｂ又は実施例10
のいづれかの一般法により、次々に反応させて表
題化合物を製造した。 実施例 17 ３−アミノ−４−｛２−〔（６−ジメチルアミノ
メチル−２−ピリジル）メチルチオ〕エチルア
ミノ〕−１，２，５−チアジアゾール ３−アミノ−４−｛２−〔６−ジメチルアミノメ
チル−２−ピリジル）メチルチオ〕エチルアミ
ノ〕−１，２，５−チアジアゾール１−オキサイ
ド〔英国特許出願第2067987号により製造した〕
の懸濁液を順次実施例１工程Ａおよび次いで実施
例１工程Ｂ又は実施例10のいづれかの方法により
反応させて表題化合物を製造した。 実施例 18 ３−アミノ−４−｛２−〔（６−ピペリジノメチ
ル−２−ピリジル）メチルチオ〕エチルアミ
ノ〕−１，２，５−チアジアゾール ３−アミノ−４−｛２−〔（６−ピペリジノメチ
ル−２−ピリジル）メチルチオ〕エチルアミノ〕
−１，２，５−チアジアゾール１−オキサイド
〔英国特許出願第2067987号により製造した〕の懸
濁液を順次に実施例１、工程Ａおよび次いで実施
例１、工程Ｂ又は実施例10のいづれかの方法によ
り反応させて表題化合物を製造した。 実施例 19 ３−アミノ−４−〔３−（３−ピペリジノジメチ
ルフエノキシ）プロピルアミノ〕−１，２，５
−チアジアゾール１−オキサイドの代りに等モ
ル量の次の化合物： (a) ３−アミノ−４−〔３−（３−ピペリジノメチ
ルチオフエノキシ）プロピルアミノ〕−１，２，
５−チアジアゾール１−オキサイド、 (b) ３−アミノ−４−〔３−（３−ジメチルアミノ
メチルチオフエノキシ）プロピルアミノ〕−１，
２，５−チアジアゾール１−オキサイド、 (c) ３−アミノ−４−〔３−（３−ピロリジノメチ
ルチオフエノキシ）プロピルアミノ〕−１，２，
−５−チアジアゾール１−オキサイド、 (d) ３−アミノ−４−〔３−（４−ジメチルアミノ
メチル−２−ピリジルオキシ）プロピルアミ
ノ〕−１，２，５−チアジアゾール１−オキサ
イド、 (e) ３−アミノ−４−〔３−（５−ジメチルアミノ
メチル−３−チエニルオキシ）プロピルアミ
ノ〕−１，２，５−チアジアゾール１−オキサ
イド、 (f) ３−アミノ−４−〔３−（５−ピペリジノメチ
ル−３−チエニルオキシ）プロピルアミノ〕−
１，２，５−チアジアゾール１−オキサイド、 (g) ３−アミノ−４−｛２−〔（４−ジメチルアミ
ノメチル−２−ピリジル）メチルチオ〕エチル
アミノ−１，２，５−チアジアゾール１−オキ
サイド、および (h) ３−アミノ−４−｛２−〔（４−ピペリジノメ
チル−２−ピリジル）メチルチオ〕エチルアミ
ノ｝−１，２，５−チアジアゾール１−オキサ
イド をそれぞれ使用して実施例１、工程Ａおよび次い
で実施例１、工程Ｂ又は実施例10のいづれかによ
つて次の化合物： (a) ３−アミノ−４−〔３−（３−ピペリジノメチ
ルチオフエノキシ）プロピルアミノ〕−１，２，
５−チアジアゾール、 (b) ３−アミノ−４−〔３−（３−ジメチルアミノ
メチルチオフエノキシ）プロピルアミノ〕−１，
２，５−チアジアゾール、 (c) ３−アミノ−４−〔３−（３−ピロリジノメチ
ルチオフエノキシ）プロピルアミノ〕−１，２，
−５−チアジアゾール、 (d) ３−アミノ−４−〔３−（４−ジメチルアミノ
メチル−２−ピリジルオキシ）プロピルアミ
ノ〕−１，２，５−チアジアゾール、 (e) ３−アミノ−４−〔３−（５−ジメチルアミノ
メチル−３−チエニルオキシ）プロピルアミ
ノ〕−１，２，５−チアジアゾール、 (f) ３−アミノ−４−〔３−（５−ピペリジノメチ
ル−３−チエニルオキシ）プロピルアミノ〕−
１，２，５−チアジアゾール、 (g) ３−アミノ−４−｛２−〔（４−ジメチルアミ
ノメチル−２−ピリジル）メチルチオ〕エチル
アミノ−１，２，５−チアジアゾール、および (h) ３−アミノ−４−｛２−〔（４−ピペリジノメ
チル−２−ピリジルメチル）メチルチオ〕エチ
ルアミノ｝−１，２，５−チアジアゾール をそれぞれえた。 上記出発化合物は公告された英国特許出願第
2067987号に記載の一般法によつて製造した。出
発物質の先駆物質は英国特許出願第2067987号、
2098988号および2063875号および公告されたヨー
ロツパ特許出願第49173号に記載の方法および同
様の一般法によつて製造した。 実施例 20 ３−アミノ−４−〔３−（４−ピペリジノメチル
−２−ピリジルオキシ）プロピルアミノ〕−１，
２，５−チアジアゾール Ａ ３−（４−ピペリジノメチル−２−ピリジル
オキシ）プロピルアミン 英国特許出願第2098988号に記載の３−（６−ピ
ペリジノメチル−２−ピリジルオキシ）プロピル
アミンの一般製法で使用した２−クロロ−６−メ
チルピリジンの代りに２−ブロモ−４−メチルピ
リジンを使用して油状表題化合物を生成した。 C14H23N3Ｏに対する分析値： 計算値：Ｃ，67.44；Ｈ，9.30；Ｎ，16.85。 測定値：Ｃ，67.54；Ｈ，8.98；Ｎ，16.55。 Ｂ ３−アミノ−４−〔３−（４−ピペリジノメチ
ル−２−ピリジルオキシ）プロピルアミノ〕−
１，２，５−チアジアゾール１−オキサイド 工程の生成物6.5ｇ（26.0ミリモル）のメタノ
ール90ml中の溶液を英国特許出願第2067987号に
記載の一般法により３−アミノ−４−メトキシ−
１，２，５−チアジアゾール１−オキサイド3.84
ｇ（26.0ミリモル）と反応させて生成物6.33ｇを
えた。メタノール−アセトニトリルから再晶出さ
せて表題化合物をえた。融点154−158℃。 C16H24N6OSに対する分析値： 計算値：Ｃ，52.73；Ｈ，6.64；Ｎ，23.96；Ｓ，
8.80。 測定値：Ｃ，52.72；Ｈ，6.30；Ｎ，23.32；Ｓ，
8.74。 Ｃ Ｎ−〔３−（４−ピペリジノメチル−２−ピリ
ジルオキシ）プロピル〕３塩酸塩 メタノール80ml中に工程Ｂ生成物5.0ｇ（13.7
ミリモル）をとかし濃HCl9.1mlを加えた。大気
温で4.5時間攪拌後溶液を減圧蒸発乾固し表題化
合物をえた。 Ｄ ３−アミノ−４〔３−（４−ピペリジノメチル
−２−ピリジルオキシ）プロピルアミノ〕−１，
２，５−チアジアゾール CH2Cl250mlとトリエチルアミン5.7ml中に工程
Ｃで製造した生成物を加えた混合物にＮ，N′−
チオビスフタルイミド（DMF溶媒和物）5.44ｇ
（13.7ミリモル）を加え大気温で１時間攪拌した
後混合物を４ＮNaOH40ml、水および飽和NaCl
水溶液で順次洗い、Na2SO4上で乾燥し過し、
減圧濃縮して粗生成物をえた。生成物をシリカゲ
ル（230−400メツシユ）90ｇ上でフラツシユクロ
マトグラフ法により精製し、酢酸エチル−メタノ
ール（96：４）を用いて溶離して粘性油として表
題化合物3.44ｇをえた。生成物をアセトン中で１
当量のシクロヘキシルスルフアミン酸と処理して
表題化合物のシクロヘキシルスルフアミン酸塩を
えた。融点124.5−126℃。 C16H24N6OS・C6H13NO3Ｓに対する分析値： 計算値：Ｃ，50.07；Ｈ，7.07；Ｎ，18.58； Ｓ，12.15。 測定値：Ｃ，50.47；Ｈ，7.12；Ｎ，18.33； Ｓ，11.87。 実施例 21 ３−アミノ−４−｛３−〔３−（１，２，３，６
−テトラヒドロ−１−ピリジル）メチルフエノ
キシ〕プロピルアミノ｝−１，２，５−チアジ
アゾール 実施例15において使用した３−（６−ピペリジ
ノメチル−２−ピリジルオキシ）プロピルアミノ
の代りに等モル量の３−〔３−（１，２，３，６−
テトラヒドロ−１−ピリジル）メチルフエノキ
シ〕プロピルアミンを用いて一般法に反復して生
成物2.31ｇをえた。トルエンから再結晶させて表
題化合物をえた。融点99.5−104℃。 C17H23N5OSに対する分析値： 計算値：Ｃ，59.10；Ｈ，6.71；Ｎ，20.27； Ｓ，9.28。 測定値：（2.19％H2Ｏに対し補正）Ｃ，58.78； Ｈ，6.71；Ｎ，19.90；Ｓ，9.26。 本発明に関連して、次のような実施の態様も提
案される。 １ 式： 【化】 〔式中R1は水素、低級アルキル、２−フル
オロエチル、２，２，２−トリフルオロエチ
ル、アリル、プロパルギル、
【式】又は 【式】 （但しｐは１又は２であり、R2とR3は各無
関係に水素、低級アルキル、低級アルコキシ又
はハロゲンを表わし、またR2が水素であると
きはR3はトリフルオロメチルでもよく、又は
R2とR3は共にメチレンジオキシであり、かつ
R4は水素、低級アルキル又は低級アルコキシ
を表わす）を表わし、ｍは０乃至２の整数と
し、ｎは２乃至５の整数としＺは酸素、いおう
又はメチレンを表わし、かつＡは
【式】 【式】 【式】又は 【式】 （上式中R5は水素、低級アルキル又は低級
アルコキシを表わし、ｑは１乃至４の整数と
し、かつR6とR7は各無関係に低級アルキル、
低級アルコキシ部分が窒素原子から除去された
少なくも２炭素原子である低級アルコキシ低級
アルキル、又はフエニル低級アルキルを表わ
し、またR6が水素であるときはR7はシクロ低
級アルキルでもよく又はR6とR7はそれらが結
合している窒素原子と共にピロリジノ、メチル
ピロリジノ、ジメチルピロリジノ、モルフオリ
ノ、チオモルフオリノ、ピペリジノ、メチルピ
ペリジノ、ジメチルピペリジノ、Ｎ−メチルピ
ペラジノ、１，２，３，６−テトラヒドロピリ
ジル、ホモピペリジノ、ヘプタメチレンイミ
ノ、オクタメチレンイミノ、３−アザバイシク
ロ〔3.2.2.〕ノン−３−イル又は３−ピロリノ
を形成している）を表わす〕で示されることを
特徴とする化合物又はその塩、水化物又は溶媒
和物。 ２ 式： 【化】 においてR1が水素又は低級アルキルであり、
ｍが０又は１であり、ｎが２又は３であり、Ｚ
が酸素又はいおうでありかつＡが
【式】， 【式】， 【式】又は 【式】 （上式中R5は水素又はメチルであり且つR6
とR7は各無関係にメチル又はエチルであるか
又はそれらが結合している窒素と共にピロリジ
ノ又はピペリジノ環を形成している）である式
をもつ前記第１項に記載の化合物又はその
塩、水化物又は溶媒和物。 ３ 式ａ： 【化】 においてR1が水素又はメチルでありかつR6と
R7が各々メチルであるか又はそれらが結合し
ている窒素と共にピロリジノ又はピペリジノ環
を形成している式ａをもつ前記第１項に記載
の化合物又はその塩、水化物又は溶媒和物。 ４ 式ｂ： 【化】 においてR1とR5が各無関係に水素又はメチル
でありかつR6とR7が各無関係にメチル又はエ
チルである式ｂをもつ前記第１項に記載の化
合物又はその塩、水化物又は溶媒和物。 ５ 式ｃ： 【化】 においてR1とR5が各無関係に水素又はメチル
であり、かつR6とR7が各無関係にメチル又は
エチルである式ｃをもつ前記第１項に記載の
化合物又はその塩、水化物又は溶媒和物。 ６ 式ｄ： 【化】 においてR1とR5が各無関係に水素又はメチル
でありかつR6とR7が各無関係にメチル又はエ
チルである式ｄをもつ前記第１項に記載の化
合物又はその塩、水化物又は溶媒和物。 ７ Ｎ−〔３−（３−ピペリジノメチルフエノキ
シ）プロピル〕エタンジイミダミドである前記
第１項に記載の化合物又はその塩、水化物又は
溶媒和物。 ８ Ｎ−｛２−〔（５−ジメチルアミノメチル−２
−フリール）メチルチオ〕エチル｝エタンジイ
ミダミドである前記第１項に記載の化合物又は
その塩、水化物又は溶媒和物。 ９ Ｎ−｛２−〔（５−ジメチルアミノメチル−４
−メチル−２−チエニル）メチルチオ〕エチ
ル｝エタンジイミダミドである前記第１項に記
載の化合物又はその塩、水化物又は溶媒和物。 10 Ｎ−〔３−（３−ピロリジノメチルフエノキ
シ）プロピル〕エタンジイミダミドである前記
第１項に記載の化合物又はその塩、水化物又は
溶媒和物。 11 Ｎ−｛２−〔（５−ジメチルアミノメチル−３
−チエニル）メチルチオ〕エチル｝エタンジイ
ミダミドである前記第１項に記載の化合物又は
その塩、水化物又は溶媒和物。 12 Ｎ−｛２−〔（５−ピペリジノメチル−３−チ
エニル）メチルチオ〕エチル｝エタンジイミダ
ミドである前記第１項に記載の化合物又はその
塩、水化物又は溶媒和物。 13 Ｎ−〔３−（６−ピペリジノメチル−２−ピリ
ジルオキシ）プロピル〕エタンジイミダミドで
ある前記第１項に記載の化合物又はその塩、水
化物又は溶媒和物。 14 Ｎ−〔３−（４−ピペリジノメチル−２−ピリ
ジルオキシ）プロピル〕エタンジイミダミドで
ある前記第１項に記載の化合物又はその塩、水
化物又は溶媒和物。 15 Ｎ−〔３−（３−（１，２，３，６−テトラヒ
ドロ−１ピリジル）メチルフエノキシ〕エタン
ジイミダミドである前記第１項に記載の化合物
又はその塩、水化物又は溶媒和物。 16 式： 【化】 〔上式中R1は水素、低級アルキル、２−フ
ルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチ
ル、アリル、プロパルギル
【式】又は 【式】 （上式中ｐは１又は２であり、R2とR3は各
無関係に水素、低級アルキル、低級アルコキシ
又はハロゲンであり、またR2が水素であると
きはR3はトリフルオロメチルでもよく、又は
R2とR3は共にメチレンジオキシであつてもよ
くかつR4は水素、低級アルキル又は低級アル
コキシである）を表わし、ｍは０乃至２の整数
とし、ｎは２乃至５の整数とし、Ｚは酸素、い
おう又はメチレンを表わしかつＡは
【式】 【式】 【式】又は 【式】 （上式中R5は、水素、低級アルキル又は低
級アルコキシであり、ｑは１乃至４の整数と
し、かつR6とR7は各無関係に低級アルキル、
低級アルコキシ部分が窒素原子から除去された
少くも２炭素原子である低級アルコキシ低級ア
ルキル又はフエニル低級アルキルであり、また
R6が水素であるときはR7はシクロ低級アルキ
ルでもよく、又はR6とR7がそれらの結合して
いる窒素原子と共にピロリジノ、メチルピロリ
ジノ、ジメチルピロリジノ、モルフオリノ、チ
オモルフオリノ、ピペリジノ、メチルピペリジ
ノ、ジメチルピペリジノ、Ｎ−メチルピペリジ
ノ、１，２，３，６−テトラヒドロピリジル、
ホモピペリジノ、ヘプタメチレンイミノ、オク
タメチレンイミノ、３−アザバイシクロ
〔3.2.2.〕ノン−３−イル又は３−ピロリノを形
成している）を表わす〕で示される化合物を不
活性溶媒中室温において強砿酸、好ましくは塩
酸と反応させ下記式の化合物を生成させる
か、又は式： Ａ−（CH2）nＺ（CH2）oNH2 （上式中Ａ，ｍ，Ｚ、およびｎは上に定義し
たとおりの意味をもつ）をもつ化合物を式： 【式】をもつ化合物と反 応させて式： 【化】 をもつ化合物を生成した後上記化合物を式： R1NH2 （但しR1は上に定義したとおりの意味をも
つ）をもつ化合物と反応させることにより式
： 【化】 （上式中Ａ，ｍ，Ｚ，ｎおよびR1は上に定
義したとおりの意味をもつ）をもつ化合物を生
成することを特徴とする、上記式をもつ化合
物の製法。
つ置換３，４−ジアミノ−１，２，５−チアジア
ゾールに関する。 式： 【化】 （上式中Ａ，ｍ，Ｚ，ｎおよびR1は下に定義
する）をもつある３−（アミノ又は置換アミノ）
４−（置換アミノ）−１，２，５−チアジアゾール
およびその製薬上許容される無毒塩、水化物およ
び溶媒和物は胃酸分泌を抑える効力あるヒスタミ
ンH2−受容体拮抗物質であり胃潰瘍その他の異
常分泌過多状態の治療に便利である。この化合物
は式： 【化】 をもつ対応する置換エタンジイミダミドの閉環に
よつて製造される。 出願人らの英国特許出願第2067987号は式：
【式】 （上式中Ａ，ｍ，Ｚ，ｎおよびR1は本発明の
化合物の対応す置換基と同様である）をもつ３，
４−２置換−１，２，５−チアジアゾール１−オ
キサイドおよび１，１−ジオキサイドおよびその
製法を発表している。しかしそこに発表の化合物
は１−オキサイドと１，１−ジオキサイド（ｐは
１又は２）であつて、本発明の化合物はそこに記
載の従来化合物のどの製法でも製造できない。 公開されたヨーロツパ特許出願第40696号は特
に式： 【化】 （上式中Ｒ，，ｎ，Ｘ，ｍ，R1およびR2は
本発明化合物の対応す置換基と同じである）をも
つ３，４−２置換−１，２，５−チアジアゾル１
−オキサイドと１，１−ジオキサイドを発表して
いる。しかしその化合物もまた１−オキサイド又
は１，１−ジオキサイド（ｐは１又は２）であ
り、本発明の化合物はそこに記載の従来化合物の
製法によつては製造できないのである。 上記２文献中の従来化合物の各製法は３−およ
び４−置換にいづれもアミノ基又は適当な“離脱
基”をもつ１，２，５−チアジアゾール１−オキ
サイト又は１，１−ジオキサイドを使用してい
る。３−および４−位置上の望む置換基はあとで
アミノ基上の置換又は“離脱基”の置換によつて
えられる。出願人らは同じ方法、即ち出発物質又
は中間体として３−又は４−位置上にアミノ基又
は適当“離脱基”をもつ１，２，５−チアジアゾ
ールを使つてまた反応条件を変えて本発明化合物
に種々努力を重ねたが、上記の方法では本発明の
化合物を単離することはできなかつた。 出願人らは今や本発明の化合物が式：
【式】をもつ 対応する置換されたエタンジイミダミドの閉環に
よつて製造できることを発見したのである。中間
体自体は種々の方法で製造できる。 本発明は式： 【式】 〔上式中R1は水素、低級アルキル、２−フル
オロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、
アリル、プロパルギル、【式】又は 【式】 （但しｐは１又は２とし、R2とR3は各無関係
に水素、低級アルキル、低級アルコキシ又はハロ
ゲンであり、R2が水素のときR3はトリフルオロ
メチルでもよく又はR2とR3が共にメチレンジオ
キシでもよくかつR4は水素、低級アルキル又は
低級アルコキシである）を表わし、ｍは０乃至２
の整数とし、ｎは２乃至５の整数とし、Ｚは酸
素、いおう又はメチレンを表わしかつＡは
【式】【式】 【式】又は【式】 （上式中R5は水素、低級アルキル又は低級ア
ルコキシとし、ｑは１乃至４の整数とし、かつ
R6とR7は各無関係に低級アルキル、低級アルコ
キシ部分が窒素原子から除去された少なくも２炭
素原子である低級アルコキシ低級アルキル、又は
フエニル低級アルキルであり、またR6が水素で
あればR7はシクロ低級アルキルでもよく、又は
R6とR7がその結合している窒素原子と共にピロ
リジノ、メチルピロリジノ、ジメチルピロリジ
ノ、モルフオリノ、チオモルフオリノ、ピペリジ
ノ、メチルピペリジノ、ジメチルピペリジノ、Ｎ
−メチルピペラジノ、１，２，３，６−テトラヒ
ドロピリジル、ホモピペリジノ、ヘプタメチレン
イミノ、オクタメチレンイミノ、３−アザバイシ
クロ〔3.2.2.〕ノン−３−イル又は３−ピロリノ、
を形成している）を表わす〕で示されるヒスタミ
ンH2−受容体拮抗物質およびその製薬上許容さ
れる無毒塩、水化物および溶媒和物に関する。 本発明はまた式をもつ化合物および式をも
つ中間化合物の製法にも関する。 本発明の範囲内には式をもつ化合物の可能な
すべての互変異性体、ジアステレオ異性体および
光学活性異性体とそれらの混合物も包含される。
本明細書と特許請求範囲で使用する“低級アルキ
ル”とは炭素原子１乃至６をもつ直鎖又は分岐鎖
アルキル基を意味する。“低級アルコキシ”とは
炭素原子１乃至４をもつ直鎖又は分岐鎖アルコキ
シ基を意味する。“シクロ低級アルコキシ”とは
炭素原子３乃至６をもつシクロアルキル基を意味
する。“製薬上許容される無毒塩”とは塩酸、臭
化水素酸、硝酸、硫酸、酢酸、プロピオン酸、フ
マル酸、メタンスルホン酸、マレイン酸、酒石
酸、くえん酸、レヴリン酸、安息香酸、こはく酸
の様な酸によつて生成された酸付加塩を意味す
る。 式をもつ化合物のR1は水素又は低級アルキ
ルがよく、水素又はメチルが好ましい、水素が最
もよい。置換基Ａは上記置換フエニル部分、置換
フリール部分又は置換チエニル部分が好ましく、
置換フエニル部分が最もよい。置換基Ｚはいおう
又は酸素が好ましく、またＡが置換フエニル部分
ならばＺは酸素がよい。ｍが０又は１でありｎが
２又は３が好ましくまたＡが置換フエニル部分で
あれｍが０でありｎが３であると好ましい。R5
は水素又はメチルがよく、水素が最も好ましい。
ｑは１がよい。R6とR7は低級アルキルであるか
又はそれらが結合している窒素原子と共にピロリ
ジノ又はピペリジノを形成するのが好ましい。 式をもつ化合物は式をもつ化合物を１塩化
いおう（S2Cl2）、２塩化いおう（SCl2）又はそれ
らの化学的同等のものと反応させて次のとおり製
造できる： 【化】 【式】 上式中のＡ，ｍ，Ｚ，ｎおよびR1は上に定義
したとおりである。化合物モル当り少なくも約
１モルのS2Cl2又はSCl2を使う必要がある。過剰
のS2Cl2又はSCl2、例えば化合物モル当り約２
乃至約３モルのS2Cl2又はSCl2使用が好ましい。
SCl2はしばしば粗生成物をつくり精製生成物の収
量がわるいことがわかつているので、普通反応に
はS2Cl2を使うとよい。反応温度は重要でなく、
反応は約０乃至約50℃の温度で行なわれるが、室
温で反応を行なわせれば最も便利である。反応時
間は温度により、通常約30分から約６時間かか
る。普通室温において約1.5乃至４時間の反応時
間が好ましい。反応は不活性有機触媒、好ましく
は不活性有機触媒とジメチルホルムアミドの混合
物中で行なうことができる。反応をジメチルホル
ムアミド中で行なえば最もよい。 本発明の好ましい実施態様の化合物は式：
【式】をもつもの 又はその製薬上許容される無毒塩、水化物又は溶
媒和物である。上式中R1は水素又は低級アルキ
ルを表わし、ｍは０又は１であり、ｎは２又は３
であり、Ｚは酸素又はいおうを表わしかつＡは
【式】【式】 【式】又は【式】 （上式中R5は水素又はメチルを表わし、R6と
R7は各無関係にメチル又はエチルを表わし、又
はそれらの結合している窒素と共にR6とR7はピ
ロリジノ又はピペリジノ環を形成している）を表
わす。 より好ましい実施態様においては式をもつ化合
物は構造ａ： 【化】 （上式中R1は水素又はメチルを表わしかつR6
とR7は各々のメチルであるか又はその結合して
いる窒素と共にピロリジノ又はピペリジノ環を形
成している）をもつ化合物であるか又はその製薬
上許容される無毒塩、水化物又は溶媒和物であ
る。 他のより好ましい実施態様における式をもつ
化合物は構造ｂ： 【化】 （上式中R1とR5は各々無関係に水素又はメチ
ルを表わしかつR6とR7は各無関係にメチル又は
エチルを表わす）をもつ化合物であるか又はその
製薬上許容される無毒塩、水化物又は溶媒和物で
ある。 他のより好ましい実施態様における式をもつ
化合物は構造ｃ： 【化】 （上式中R1とR5は各無関係に水素又はメチル
を表わしかつR6とR7は各無関係にメチル又はエ
チルを表わす）をもつ化合物又はその製薬上許容
される無毒塩、水化物又は溶媒和物である。 他のより好ましい実施態様における式をもつ
化合物は構造ｄ： 【化】 （上式中R1とR5は各無関係に水素又はメチル
を表わしかつR6とR7は各無関係にメチル又はエ
チルを表わすか又はそれらの結合している窒素と
共にピペリジノを形成している）をもつ化合物又
はその製薬上許容される無毒塩、水化物又は溶媒
和物である。 上記のとおり式をもつ最も好ましい化合物は
次のものである。 １ ３−アミノ−４−〔３−（３−ピペリジノメチ
ルフエノキシ）プロピルアミノ〕−１，２，５
−チアジアゾール、 ２ ３−アミノ−４−｛２−〔（５−ジメチルアミ
ノメチル−２−フリール）メチルチオ〕エチル
アミノ｝−１，２，５−チアジアゾール、 ３ ３−アミノ−４−｛２−〔（５−ジメチルアミ
ノメチル−４−メチル−２−チエニル）メチル
チオ〕エチルアミノ｝−１，２，５−チアジア
ゾール、 ４ ３−アミノ−４−〔３−（３−ピロリジノメチ
ルフエノキシ）プロピルアミノ〕−１，２，５
−チアジアゾール、 ５ ３−メチルアミノ−４−〔３−（３−ピペリジ
ノメチルフエノキシ）プロピルアミノ〕−１，
２，５−チアジアゾール、 ６ ３−ベンジルアミノ−４−〔３−（３−ピペリ
ジノメチルフエノキシ）プロピルアミノ〕−１，
２，５−チアジアゾール、 ７ ３−アミノ−４−｛２−〔（５−ジメチルアミ
ノメチル−３−チエニル）メチルチオ〕エチル
アミノ｝−１，２，５−チアジアゾール、 ８ ３−アミノ−４−｛２−〔（５−ピペリジノメ
チル−３−チエニル）メチルチオ〕エチルアミ
ノ｝−１，２，５−チアジアゾール、 ９ ３−アミノ−４−〔３−（６−ピペリジノメチ
ル−２−ピリジルオキシ）プロピルアミノ〕−
１，２，５−チアジアゾール、および 10 ３−アミノ−４−〔３−（４−ピペリジノメチ
ル−２−ピリジルオキシ）プロピルアミノ〕−
１，２，５−チアジアゾール、 およびこれらの製薬上許容される無毒塩、水化
物および溶媒和物。 式をもつ化合物製造に使われる式をもつ中
間体はそれ自体種々の方法で製造される。１方法
は対応する式をもつ３−（アミノ又は置換アミ
ノ）−４−（置換アミノ）−１，２，５−チアジア
ゾール１−オキサイドを強砿酸（HClが好まし
い）と処理して式をもつ化合物とするのであ
る。 【化】 【化】 反応は不活性溶媒、なるべくはメタノール中で
行なうと好ましい。反応温度は重要ではなく室温
で行なえば最も便利である。式をもつ化合物は
よく知られておりまた出願人らの英国特許出願第
2067987号に記載の方法によつて容易に製造でき
る。 式をもつ化合物製造の別法は次の反応方式の
とおりである。 【化】 【化】 【化】 反応は不活性溶媒、なるべくはメタノール中で
行なわせる。式をもつ出発物質は知られており
また例えば出願人らの英国特許出願第2067987号
に記載の方法によつて容易に製造できる。 本発明の他の形態は式： 【化】 をもつ新規の中間体又はその塩、水化物又は溶媒
和物に関する。上式中R1は水素、低級アルキル、
２−フルオロエチル、２，２，２−チオフルオロ
エチル、アリル、プロパルギル、
【式】又は【式】 （式中ｐは１又は２とし、R2とR3は各無関係
に水素、低級アルキル、低級アルコキシ又はハロ
ゲンを表わしまたR2が水素のときR3はトリフル
オロメチルでもよく又はR2とR3が共にメチレン
ジオキシでもよく、かつR4は水素、低級アルキ
ル又は低級アルコキシを表わす）を表わし、ｍは
０乃至２の整数とし、ｎは２乃至５の整数とし、
Ｚは酸素、いおう又はメチレンを表わし、かつＡ
は【式】 【式】【式】又 は【式】 （上式中R5は水素、低級アルキル又は低級ア
ルコキシ、を表わし、ｐは１乃至４の整数とし、
かつR6とR7は各無関係に低級アルキル、低級ア
ルコキシ部分が窒素原子から除去された少なくも
２炭素原子である低級アルコキシ低級アルキル又
はフエニル低級アルキルを表わし、またR6が水
素であるときはR7はシクロ低級アルキルでもよ
く、又はR6とR7がそれらの結合している窒素原
子と共にピロリジノ、メチルピロリジノ、ジメチ
ルピロリジノ、モルフオリノ、チオモルフオリ
ノ、ピペリジノ、メチルピペリジノ、ジメチルピ
ペリジノ、Ｎ−メチルピペラジノ、１，２，３，
６−テトラヒドロピリジル、ホモピペリジノ、ヘ
プタメチレンイミノ、オクタメチレンイミノ、３
−アザバイシクロ〔3.2.2.〕ノン−３−イル、又
は３−ピロリノを形成している）を表わす。 好ましい実施態様における式をもつ中間体は
構造式：【式】 〔式中R1は水素又は低級アルキルとし、ｍは
０又は１とし、ｎは２又は３とし、Ｚは酸素又は
いおうとしかつＡは【式】 【式】【式】又は 【式】 （上式中R5は水素又はメチルとし、かつR6と
R7は各無関係にメチル又はエチルとしR6とR7が
それらの結合している窒素と共にピロリジノ又は
ピペリジノ環を形成している）とする〕をもつ化
合物又は製薬上許容される無毒塩、水化物又は溶
媒和物である。 他の好ましい実施態様における式をもつ中間
体は構造ａ： 【化】 （上式中R1は水素又はメチルとし、かつR6と
R7は各メチルとし又はそれらが結合している窒
素原子と共にピロリジノ又はピペリジノ環を形成
している）をもつ化合物又はその塩、水化物又は
溶媒和物である。 他の好ましい実施態様において式をもつ中間
体は構造ｂ： 【化】 （上式中R1とR5は各無関係に水素又はメチル
としかつR6とR7は各無関係にメチル又はエチル
とする）をもつ化合物又はその塩、水化物又は溶
媒和物である。 他の好ましい実施態様において式をもつ中間
体は式ｃ： 【化】 （上式中R1とR5は各無関係に水素又はメチル
としかつR6とR7は各無関係にメチル又はエチル
とする）をもつ化合物又はその塩、水化物又は溶
媒和物である。 他の好ましい実施態様において式をもつ中間
体は、式ｄ： 【化】 （上式中R1とR5は各無関係に水素又はメチル
としかつR6とR7は各無関係にメチル又はエチル
であるか又はそれらが結合している窒素と共にピ
ペリジノを形成している）をもつ化合物又はその
塩、水化物又は溶媒和物である。 上記のとおり式をもつ最も好ましい中間体は
次のものである： １ Ｎ−〔３−（３−ピペリジノメチルフエノキ
シ）プロピル〕エタンジイミダミド、 ２ Ｎ−｛２−〔（５−ジメチルアミノメチル−２
−フリール）メチルチオ〕エチル｝エタンジイ
ミダミド、 ３ Ｎ−｛２−〔（５−ジメチルアミノメチル−４
−メチル−２−チエニル）メチルチオ〕エチ
ル｝エタンジイミダミド、 ４ Ｎ−〔３−（３−ピロリジノメチルフエノキ
シ）プロピル〕エタンジイミダミド、 ５ Ｎ−｛２−〔（５−ジメチルアミノメチル−３
−チエニル）メチルチオ〕エチル｝エタンジイ
ミダミド、 ６ Ｎ−｛２−〔（５−ピペリジノメチル−３−チ
エニル）メチルチオ〕エチル｝エタンジイミダ
ミド、 ７ Ｎ−〔３−（６−ピペリジノメチル−２−ピリ
ジルオキシ）プロピル〕エタンジイミダミド、
および ８ Ｎ−〔３−（４−ピペリジノメチル−２−ピリ
ジルオキシ）プロピル〕エタンジイミダミド、 又はその塩、水和物又は溶媒和物である。 治療用途の式をもつ薬理学的活性化合物は通
常製薬上許容される担体と共に本質的活性成分と
して少なくも上記１化合物の塩基形又は製薬上許
容される無毒酸付加塩形より成る製薬組成物とし
て投与される。 製薬組成物は経口的に、非経口的に又は直腸座
薬によつて投与できる。種々の製薬形態が使われ
る。故に固体担体が使われるならば調剤は粉末で
硬質ゼラチンカプセルに入れた錠剤又はペレツト
形又はトローチ又は口腔錠形にできる。液体担体
を使えば調剤はシロツプ、乳濁液、軟質ゼラチン
カプセル、注射用殺菌溶液又は水性又は非水性懸
濁液の形でよい。製薬組成物は望む調剤に適する
普通の方法で製造される。 本発明化合物の投薬量は患者体重の様な要素だ
けでなく望む胃酸抑制度や使用特定化合物効力に
よるのである。使用特定薬量（および１日投与回
数）に関する指示は医師の判断によるもので、特
定患者の特定状態に対する薬量滴定によつて変る
であろう。本発明の好ましい化合物使用の各経口
投薬単位は活性成分約２乃至約300mg、好ましく
は約４乃至100mgを含むであろう。活性成分は１
日１乃至４回等量づつ投与するとよい。 ヒスタミンH2−受容体拮抗物質は動物および
人の胃酸分泌抑制に有効であるとわかつている。
（ブリムブレコムらのJ.Int.Med.Res.，３、86
（1975））。ヒスタミンH2−受容体拮抗物質シメチ
ジンの臨床評価はそれが消化性潰瘍症治療に有効
な治療剤であることを示している。（グレイらの
Lancet，１、8001（1977））本発明の好ましい化
合物のいくつかをシメチジンと種々の試験で比較
し分離したモルモツト右心房におけるヒスタミン
H2−受容体拮抗物質およびねずみと犬の胃酸分
泌抑制剤の両方としてシメチジンよりも効力大き
いと発見されている。 胃フイストーラ設置ラツトにおける胃酸分泌抑制
活性測定 排管の体内移植時体重約240−260ｇの雄ロング
エヴアンスラツトを使用した。ステインレス鋼排
管の仕様および前胃の前方壁への内移植は本質的
にベアら〔Laboratary Animal Science， 27、
244（1977）〕によつて記載されたとおり行なつた。
フイストーラ内（胃内に設置した管内）は計画さ
れた手術法は上記文献に記載と全く同様に行なつ
た。手術後動物は個々に鋸屑を入れた底板付かご
に入れた恢復機関中食物と時々水を与えた。手術
後少なくとも15日は試験目的に動物を使わなかつ
た。 試験開始前20時間は動物を絶食させ時々水を与
えた。胃液捕集直前排管を開き30−40mlの温塩水
又は蒸留水で胃をしづかに洗い残留物を全部除い
た。次いで栓の代りにカテーテルを排管にねじ込
みねずみを長さ40cm、巾15cm、高さ13cmの透明プ
ラスチツク長方箱に入れた、箱の底にカテーテル
がそこからたれ下るに適した巾約1.5cm、長さ25
cmのスリツトが中央に向つてあいていた。この様
にラツトは拘束され捕集時間中かごの中を自由に
動くことができた。他の分析はリツドレイら
〔Lasearch Comm.Chem.Path.Pharm．，17、365
（1977）〕によつて記載のとおり行なつた。 胃洗浄後最初の１時間に捕集した胃分泌液は汚
染の可能性があるので棄てた。経口評価に対して
はカテーテルを排管から取りはずし、栓に置き換
えた。水（２ml／Kg）を胃挿管法によつて経口投
与し動物を45分間かごに戻した。この時以後栓を
とり再びカテーテルを入れそれに小プラスチツク
びんをつけ胃分泌液を捕集した。２時間試料をと
り（これは対照分泌液を表わす）カテーテルをと
り再び栓をした。さていよいよ試験薬を胃挿管を
へて容量２ml／Kgだけ経口投与した。45分後栓を
とり小プラスチツクびんのついたカテーテルを再
びつけて更に２時間試料を捕集した。試験薬の効
果を検べるため第２試料分泌液を対照試料のそれ
と比較した。 試験化合物を非経口的に評価しようとする場合
は最初の69分捕集液を捨てた直後動物に２ml／Kg
容量の試験化合物賦形薬をip又はse注射した。２
時間試料を捕集し（対照分泌液）、動物に２ml／
Kg容量の試験化合物をip又はseいづれかで注射し
た。更に２時間試料を捕集しその分泌液を対照時
のものと比較し薬剤効果を検べる。 試料を遠心分離し容量測定のための目盛付き遠
心分離管に入れた。自動ビウレツトと電気PH計
（ラジオメーター）を使つて１ml試料を0.02N
NaOH液で滴定して滴定酸度を測定した。ミリ
リツトル容量にリツトル当りミリ当量酸濃度を乗
じてミクロ当量の滴定酸量を計算した。 結果を対照読みに対する抑制率として表わし
た。服用量応答曲線を作成し回帰分析によつて
ED50値を計算した。各薬量に対しラツト少なく
も３匹を使用し、３投薬量の最小を服用量応答曲
線決定に用いた。 【表】 ヒスタミンH2−受容体拮抗作用−分離されたモ
ルモツト心房試験 ヒスタミンは分離された自然に鼓動しているモ
ルモツト心房の収縮速度に濃度に相関した増加を
示す。ブラツクらのNature， 236、385（1972）の
H2−受容体の競合する拮抗物質プリムアミドの
性質報告にヒスタミンH2−受容体としてヒスタ
ミンのこの効果ある受容体が記載されている。続
くヒユースとコレツトのProc，Soc.Exp.Biol.
Mod．，148、127（1975）およびヴアーマとマツ
クネイルのJ.Pharmacol.Exp.Ther．，200、352
（1977）の研究は分離されたモルモツト右心房に
おけるヒスタミンの正変時性効果がヒスタミン
H2−受容体によつて伝達されるというブラツク
らの結論を支持している。ブラツクらのAgents
and Action，３、133（1973）およびブリムブレ
コムらのEed.Proc．，35、1931（1971）ではヒス
タミンH2−受容体拮抗物質の活性比較手段とし
て分離されたモルモツト右心房を使用している。
現在の比較研究はラインハルトらのAgents and
Actions，４、217（1974）に報告された方法を修
正して使用した。 雄ハートレイ種モルモツト（350−450ｇ）の頭
をたたいて殺した。心臓を切除し酸化した（95％
O2，５％CO2）修正クレブス溶液（リツトル当り
NaCl6.6ｇ，KCl0.35ｇ，MgSO4・7H2O0.295ｇ，
KH2PO40.162ｇ，CaCl20.238ｇ，NaHCO32.1ｇ
および右旋糖2.09ｇ）を入れたベトリ皿に入れ
た。自然に鼓動している右心房を他の組織から切
りとりその両端に絹糸（４−０）をつけた。32℃
に保つた酸化された修正クレブス溶液を入れた20
ml筋肉室に心房をぶら下げた。心房収縮をグラス
ET0.03力移動トランスジユーサー（transducer）
によつて等尺的に記録したベツクマンRPダイノ
グラフを使つて収縮力と速度を記録した。 １ｇの休止張力を心房に応用し１時間平衡させ
た。１時間の最後の最大濃度（３×10-6Ｍ）のヒ
スタミン２塩酸塩溶液を浴に加えて洗い出し組織
をプライム（praime）させた。次いでヒスタミ
ンを浴に1/2log10間隔を用いて累加的に加えて１
×10-7の最終浴モル濃度３×10-5とした。ヒスタ
ミンによつて起つた心房速度の増加を次の速度濃
度を加える前にプラトー状態にさせた。最大応答
は必ず３×10-5Ｍ濃度において起つた。ヒスタミ
ンを数回洗浄し心房を調節速度に戻した。試験化
合物を次に適当モル濃度で加え30分培養した後必
要なより高い濃度を加えてヒスタミン量応答を反
復させた。 解難定数（KB）は少なくも３服用量を用いて
アランラクシヤナO.とシルドH.O.〔Br.J.
Pharmacol．14、48（1959）の方法によりシルド
（Sehild）プロツトから求めた。使用した拮抗物
質濃度における最大応答を押し下げることなく服
用量−応答曲線の平行移動をしてえた結果を表２
に示す。 【表】 式をもつ化合物は、これまた：
【式】をもつＮ，N′−チオビスフ タルイミドを使つて式をもつ化合物の閉環によ
つて製造できる。閉環反応にSCl2又はSCl2の代り
にＮ，N′−チオビスフタルイミドを使えば式
をもつ粗化合物をより純粋にまたより高収率でえ
られる。したがつて生成された式をもつ粗生成
物は予めクロマトグラフ法精製をすることなく通
常直接結晶性塩を生成するに十分な純度である。 この方法における式をもつ出発ジイミダミド
はCH2Cl2の様な不活性優位溶媒中でほぼ等モル
量のＮ，N′−チオビスフタルイミドと反応させ
られる。出発ジイミダミドはその３塩酸塩の形で
使うとよく、この場合トリエチルアミンの様なア
ミン３モル当量を反応混合物に加えて３塩酸塩を
中和する。反応は室温において約１時間攪拌して
十分完了させる。反応混合物から沈澱したフタル
イミドは強塩基（例えば10−20％KOH水溶液）
で抽出し、有機溶媒層を乾燥し過し濃縮して式
をもつ粗混合物をえる。反応に使用するＮ，
N′−チオビスフタルイミドは知られた化合物で
Canadian Journal of Chem．，44、2111−2113
（1966）又は下記製法第１に記載のとおり製造で
きる。 製法第１ Ｎ，N′−チオビスフタルイミド ジメチルホルムアミド（DMF）80ml中にフタ
ルイミド14.7ｇ（0.1モル）の溶液を０℃に冷却
し２塩化いおう5.15ｇ（0.05モル）を１滴づつ加
えた。添加後混合物を20℃まで温ため４時間攪拌
した。生じた固体を捕集し乾燥してDMF溶媒和
物として表題化合物12.5ｇをえた。融点301−315
℃。IRとNMRスペクトルは共に構造式と一致し
た。 C16H8N2O4Ｓ・C3H7NOに対する分析値： 計算値：Ｃ，57.42；Ｎ，3.80；Ｎ，10.57； Ｓ，8.07。 測定値：Ｃ，57.50；Ｈ，3.80；Ｎ，
10.29； Ｓ，8.57。 DMF溶媒和物はクロロホルムから上記物質を
再晶出させて除去できる。DMFを含まない生成
物の融点は320−325℃であつた。NMRスペクト
ルはDMFが除去されたことを示した。 C16H8N2O4Ｓに対する分析値： 計算値：Ｃ，59.25；Ｈ，2.49；Ｎ，8.64；Ｓ，
9.89。 測定値：Ｃ，59.21；Ｈ，2.21；Ｎ，8.91；Ｓ，
10.14。 実施例 １ ３−アミノ−４−〔３−（３−ピペリジノメチル
フエノキシ）プロピルアミノ〕−１，２，５−
チアジアゾール、 Ａ Ｎ−〔３−（３−ピペリジノメチルフエノキ
シ）プロピル〕エタンジイミダミド３塩酸塩 メタノール450ml中の３−アミノ−４−〔３−
（３−ピペリジノメチルフエノキシ）プロピルア
ミノ〕−１，２，５−チアジアゾール１−オキサ
イド17.1ｇ（47.0ミリモル）の懸濁後〔公告され
た英国特許出願第2067987号によつて製造した〕
を38mlの濃HClと処理した。えた溶液を大気温で
３時間攪拌した後溶液を濃縮し水を無水エタノー
ルと共沸除去して無色結晶をえた。これを200ml
の無水エタノール中に懸濁させ過し真空乾燥し
て表題化合物16.6ｇ（82.6％）をえた。融点205
−222℃（分解）メタノール50％−酢酸エチルか
ら再結晶させて分析的試料をえた。融点206−216
℃（分解）。 C17H27N5Ｏ・3HClの分析値： 計算値：Ｃ，47.84；Ｈ，7.08；Ｎ，16.41。 測定値：Ｃ，47.56；Ｈ，7.18；Ｎ，16.75。 Ｂ ３−アミノ−４−〔３−（３−ピペリジノメチ
ルフエノキシ）プロピルアミノ〕−１，２，５
−チアジアゾール、 ジメチルホルムアミド（DMF）20ml中にＮ−
〔３−（３−ピペリジノメチルフエノキシ）プロピ
ル〕エタンジイミダミド３塩酸塩2.13ｇ（5.0ミ
リモル）の懸濁液（工程Ａで製造）を１塩化いお
う2.02ｇ（15.0ミリモル）と処理し４時間攪拌し
た。えた混合物を200mlの水に注意して注入しK2
CO3で塩基性とした。これを塩化メチレン50ml×
３で抽出しMgSO4上をとおし乾燥後濃縮し生成
物を含む暗色ゴム2.1ｇをえた。流動相として
CH2Cl2（100）：２−プロパノール（10）：NH4
OH（0.5）を用いてシリカ上予備高圧液体クロマ
トグラフ法により精製した。適当な分別部分から
表題化合物0.89ｇをえてこれをｎ−プロパノール
中フマル酸と処理して結晶性表題化合物フマル酸
塩0.76ｇ（21.4％）をえた。融点187−187.5℃。
HPLによる測定純度は＞99％であつた。 （C17H25N5OS）2・C4H4O4に対する分析値： 計算値：Ｃ，56.27；Ｈ，6.71；Ｎ，17.27；Ｓ，
7.90。 測定値：Ｃ，56.09；Ｈ，6.36；Ｎ，16.98；Ｓ，
8.08。 フマル酸塩少量を水に懸濁させK2CO3で中和
しCH2Cl2で抽出した。CH2Cl2を濃縮し表題化合
物の遊離塩基を晶出させた。融点43−47℃。遊離
塩基の少量を塩酸塩に転化した。融点138−140
℃。 C17H25N5OS・HClに対する分析値： 計算値：Ｃ，53.18；Ｈ，6.83；Ｎ，18.24；Ｓ，
8.35。 測定値：Ｃ，53.14；Ｈ，6.88；Ｎ，18.49；Ｓ，
8.74。 実施例 ２ ３−アミノ−４−｛２−〔（５−ジメチルアミノ
メチル−２−フリール）メチルチオ〕エチルア
ミノ｝−１，２，５−チアジアゾール Ａ Ｎ−｛２−〔（５−ジメチルアミノメチル−２
−フリール）メチルチオ〕エチル｝エタンジイ
ミダミド３塩酸塩水化物 メタノール200ml中に３−アミノ−４−｛２−
〔（５−ジメチルアミノメチル−２−フリール）メ
チルチオ〕エチルアミノ｝−１，２，５−チアジ
アゾール１−オキサイド6.59ｇ（20.0ミリモル）
〔公告された英国特許出願第2067987号により製造
した〕の懸濁液を少しあたためて完全に溶液とし
た後13.3mlの濃HClと処理した。大気温で2.5時間
攪拌後溶液を濃縮し残渣を70mlの無水メタノール
とすりつぶした。結晶を過捕集し真空乾燥し表
題化合物4.3ｇ（52％）をえた。融点166−169℃
（分解）。 C12H21N5OS・3HC1・H2Ｏに対する分析値： 計算値：Ｃ，35.08；Ｈ，6.38；Ｎ，17.05；Ｓ，
7.80。 測定値：Ｃ，34.85；Ｈ，6.24；Ｎ，17.45；Ｓ，
7.97。 Ｂ ３−アミノ−４−｛２−〔（５−ジメチルアミ
ノメチル−２−フリール）メチルチオ〕エチル
アミノ｝−１，２，５−チアジアゾール DMF150ml中にＮ−｛２−〔（５−ジメチルアミ
ノメチル−２−フリール）メチルチオ〕エチル｝
エタンジイミダミド３塩酸塩水化物12.3ｇ（30.0
ミリモル）（工程Ａで製造した）の懸濁液を攪拌
しながら7.2mlの１塩化いおう12.1ｇ（90ミリモ
ル）を加えた。大気温で４時間攪拌後DMFの約
半量を減圧除去した。残留黒色溶液を１の水中
に注入しK2CO3で塩基性とし先ず酢酸エチルと
次いでクロロホルムで抽出した。MgSO4上で乾
燥した後過濃縮し生成物を含む黒色ゴム9.0ｇ
をえた。これを塩化エチル（100）：２−プロパノ
ール（10）：NH4OH（0.5）を流動相として使い
シリカ上予備高圧液体クロマトグラフ法によつて
精製した。適当する部分からゴム状表題化合物
1.24ｇをえた。 この生成物の一部をメタノール中で当量の2N
HClと処理して表題化合物の塩酸塩をえた。 C12H19N5S2Ｏ・HClに対する分析値： 計算値：Ｃ，41.18；Ｈ，5.76；Ｎ，20.02； Ｓ，18.33。 測定値（1.65％H2Ｏに対し補正）：Ｃ，40.54； Ｈ，5.70；Ｎ，19.39；Ｓ，18.44。 生成物をアセトン中当量のシクロヘキシルスル
フアミン酸と処理して表題化合物のシクロヘキシ
ルスルフアミン酸塩をえた。融点93−95℃。 C12H19N5S2Ｏ・C6H13NO3Ｓに対する分析値： 計算値：Ｃ，43.88；Ｈ，6.55；Ｎ，17.06； Ｓ，19.53。 測定値：Ｃ，43.77；Ｈ，6.17；Ｎ，17.21；Ｓ，
19.58。 実施例 ３ ３−アミノ−４−｛２−〔（５−ジメチルアミノ
メチル−４−メチル−２−チエニル）メチルチ
オ〕エチルアミノ｝−１，２，５−チアジアゾ
ール Ａ Ｎ−｛２−〔（５−ジメチルアミノメチル−４
−メチル−２−チエニル）メチルチオ〕エチ
ル｝エタンジイミダミド３塩酸塩 メタノール500ml中に３−アミノ−４−｛２−
〔（５−ジメチルアミノメチル−４−メチル−２−
チエニル）メチルチオ〕−エチルアミノ｝−１，
２，５−チアジアゾール１−オキサイド17.9ｇ
（50.0ミリモル）〔公告された英国特許出願第
2067987号に記載の一般法によつて製造した〕の
攪拌溶液に濃HCl33.3mlを加え３時間攪拌反応混
合物を濃縮し過剰の水を無水エタノールと共に共
沸濃縮して殆ど無色の結晶性残渣をえた。残渣を
０℃で無水エタノール200mlとすりつぶし過し
乾燥して表題化合物16.9ｇ（80％）をえた。融点
206−220℃（分解）、50％エタノール−酢酸エチ
ルから再晶出させて融点210−221℃（分解）をも
つ生成物をえた。 C13H23N5S2・3HClに対する分析値： 計算値：Ｃ，36.92；Ｈ，6.20；Ｎ，16.56； Ｓ，15.17。 測定値：Ｃ，36.76；Ｈ，6.33；Ｎ，16.97； Ｓ，15.54。 Ｂ ３−アミノ−４−｛２−〔（５−ジメチルアミ
ノメチル−４−メチル−２−チエニル）メチル
チオ〕エチルアミノ｝−１，２，５−チアジア
ゾール DMF60ml中にＮ−｛２−〔（５−ジメチルアミノ
メチル−４−メチル−２−チエニル）メチルチ
オ〕エチル｝エタンジイミダミド6.34ｇ（15.0ミ
リモル）（工程Ａで製造した）の攪拌懸濁液に１
塩化いおう6.1ｇ（45.0ミリモル）を加え大気温
で４時間攪拌後反応混合物を水800ml中に注入し
K2CO3でアルカリ性とし塩化メチレン100mlづつ
で数回抽出した。抽出液をMgSO4上で乾燥し
過濃縮し生成物を含む黒色ゴム3.4ｇをえた。生
成物はシリカ上予備高圧液体クロマトグラフ法に
より流動相としてCH2Cl2（100）：２−プロパノー
ル（10）：NH4OH（0.5）を用いて精製した。更
にまたシリカ上予備高圧液体クロマトグラフ法に
よりCH2Cl2（100）：CH3OH（2.5）：NH4OH（0.5）
を流動相として精製した。適当分別部分から表題
化合物純度98％まで）をえた。生成物を当量の
2NHClと処理して表題化合物の塩酸塩をえた。 C13H21N5S3・HClに対する分析値： 計算値：Ｃ，41.09；Ｈ，5.84；Ｎ，18.43；Ｓ，
25.32。 測定値（0.51％H2Ｏに対し補正）：Ｃ，40.78；
Ｈ，5.63；Ｎ，18.31；Ｓ，25.44。 実施例 ４ ３−アミノ−４−〔３−（３−ピロリジノメチル
フエノキシ）プロピルアミノ〕−１，２，５−
チアジアゾール Ａ Ｎ−〔３−（３−ピロリジノメチルフエノキ
シ）プロピル〕エタンジイミダミド３塩酸塩 メタノール350ml中に３−アミノ−４−〔３−
（３−ピロリジノメチルフエノキシ）プロピルア
ミノ〕−１，２，５−チアジアゾール１−オキサ
イド13.4ｇ（38.3ミリモル）〔公告された英国特
許出願第2067987号により製造した〕の懸濁液に
25.5mlの濃HClを加えて大気温で３時間攪拌し
た。液を濃縮し水を無水エタノールと共沸除去し
て生成物をえた。結晶性残渣を150mlの無水エタ
ノールとすりつぶし過乾燥して表題化合物10.8
ｇをえた。融点195−203℃（分解）。 C16H25N5Ｏ・3HClに対する分析値： 計算値：Ｃ，46.55；Ｈ，6.84；Ｎ，16.97。 測定値：Ｃ，46.55；Ｈ，6.93；Ｎ，16.93。 Ｂ ３−アミノ−４−〔３−（３−ピロリジノメチ
ルフエノキシ）プロピルアミノ〕−１，２，５
−チアジアゾール DMF80ml中にＮ−〔３−（３−ピロリジノメチ
ル−フエノキシ）プロピル〕エタンジイミダミド
３塩酸塩8.25ｇ（20ミリモル）（工程Ａで製造）
の攪拌懸濁液に１塩化いおう5.4ｇ（40.0ミリモ
ル）を加え窒素雰囲気のもとで３時間攪拌した。
反応混合物を濃縮しえた暗色ゴムを500mlの水に
懸濁させK2CO3でアルカリ性とし塩化メチレン
100ml×３で抽出した。抽出液をMgSO4で乾燥し
過し濃縮して生成物を含む暗色ゴム7.5ｇをえ
た。生成物をシリカ上予備高圧液体クロマトグラ
フ法によりCH2Cl2（100）：２−プロパノール
（５）：NH4OH（0.5）を流動相として精製した。
望む生成物含有部分を併せ濃縮して精製表題化合
物1.64ｇ（24.6％）をえた。生成物を無水エタノ
ール中当量の2N HClと処理して表題化合物塩酸
塩1.13ｇをえた。融点138−140℃。 C16H23N5OS・HClに対する分析値： 計算値：Ｃ，51.95；Ｈ，6.54；Ｎ，18.93；Ｓ，
8.67。 測定値：Ｃ，51.97；Ｈ，6.36；Ｎ，18.63；Ｓ，
8.76。 実施例 ５ 実施例１工程ＡとＢの一般方法において使用し
た３−アミノ−４−〔３−（３−ピペリジノメチル
フエノキシ）プロピルアミノ〕−１，２，５−チ
アジアゾール１−オキサイドの代りに等モル量の
次の化合物： (a) ３−アミノ−４−〔３−（３−ジメチルアミノ
メチルフエノキシ）プロピルアミノ〕−１，２，
５−チアジアゾール１−オキサイド、 (b) ３−アミノ−４−〔３−（３−ジエチルアミノ
メチルフエノキシ）プロピルアミノ〕−１，２，
５−チアジアゾール１−オキサイド、 (c) ３−アミノ−４−｛３−〔３−（２−メチルピ
ロリジノ）メチルフエノキシ〕プロピルアミ
ノ｝−１，２，５−チアジアゾール１−オキサ
イド、 (d) ３−アミノ−４−｛３−〔３−（３−メチルピ
ロリジノ）メチルフエノキシ〕プロピルアミ
ノ｝−１，２，５−チアジアゾール１−オキサ
イド、 (e) ３−アミノ−４−｛３−〔３−（４−メチルピ
ペリジノ）メチルフエノキシ〕プロピルアミ
ノ｝−１，２，５−チアジアゾール１−オキサ
イド、 (f) ３−アミノ−４−〔３−（３−モルフオリメチ
ルフエノキシ）プロピルアミノ〕−１，２，５
−チアジアゾール１−オキサイド、 (g) ３−アミノ−４−｛３−〔３−Ｎ−メチルピペ
ラジノ）メチルフエノキシ〕プロピルアミノ｝
−１，２，５−チアジアゾール１−オキサイ
ド、 (h) ３−アミノ−４−〔３−（３−ジアリルアミノ
メチルフエノキシ）プロピルアミノ〕−１，２，
５−チアジアゾール１−オキサイド、 (i) ３−アミノ−４−〔３−（３−ヘキサメチレン
イミノメチルフエノキシ）プロピルアミノ〕−
１，２，５−チアジアゾール１−オキサイド、 (j) ３−アミノ−４−〔３−（３−ヘプタメチレン
イミノメチルフエノキシ）プロピルアミノ〕−
１，２，５−チアジアゾール１−オキサイド、 (k) ３−アミノ−４−｛３−〔３−（３−アザバイ
シクロ〔3.2.2〕ノン−３−イル）メチルフエ
ノキシ〕プロピルアミノ｝−１，２，５−チア
ジアゾール１−オキサイド および (l) ３−アミノ−４−｛３−〔３−（３−ピロリノ）
メチルフエノキシ〕プロピルアミノ｝−１，２，
５−チアジアゾール１−オキサイド をそれぞれ使用して一般法を反復しそれぞれ (a) ３−アミノ−４−〔３−（３−ジメチルアミノ
メチルフエノキシ）プロピルアミノ〕−１，２，
５−チアジアゾール、 (b) ３−アミノ−４−〔３−（３−ジエチルアミノ
メチルフエノキシ）プロピルアミノ〕−１，２，
５−チアジアゾール、 (c) ３−アミノ−４−｛３−〔３−（２−メチルピ
ロリジノ）メチルフエノキシ〕プロピルアミ
ノ｝−１，２，５−チアジアゾール、 (d) ３−アミノ−４−｛３−〔３−（３−メチルピ
ロリジノ）メチルフエノキシ〕プロピルアミ
ノ｝−１，２，５−チアジアゾール、 (e) ３−アミノ−４−｛３−〔３−（４−メチルピ
ペリジノ）メチルフエノキシ〕プロピルアミ
ノ｝−１，２，５−チアジアゾール、 (f) ３−アミノ−４−〔３−（３−モルフオリノメ
チルフエノキシ）プロピルアミノ〕−１，２，
５−チアジアゾール、 (g) ３−アミノ−４−｛３−〔３−Ｎ−メチルピペ
ラジノ）メチルフエノキシ〕プロピルアミノ｝
−１，２，５−チアジアゾール、 (h) ３−アミノ−４−〔３−（３−ジアリルアミノ
メチルフエノキシ）プロピルアミノ〕−１，２，
５−チアジアゾール、 (i) ３−アミノ−４−〔３−（３−ヘキサメチレン
イミノメチルフエノキシ）プロピルアミノ〕−
１，２，５−チアジアゾール、 (j) ３−アミノ−４−〔３−（３−ヘプタメチレン
イミノメチルフエノキシ）プロピルアミノ〕−
１，２，５−チアジアゾール、 (k) ３−アミノ−４−｛３−〔３−（３−アザバイ
シクロ〔3.2.2〕ノン−３−イル）メチルフエ
ノキシ〕プロピルアミノ｝−１，２，５−チア
ジアゾール、および (l) ３−アミノ−４−｛３−〔３−（３−ピロリノ）
メチルフエノキシ〕プロピルアミノ｝−１，２，
５−チアジアゾール を生成した。 実施例 ６ ３−アミノ−４−〔３−（３−ピペリジノメチル
フエノキシ）プロピルアミノ〕−１，２，５−
チアジアゾール これはより少量の１塩化いおうを用いより短い
反応時間でできる実施例１工程Ｂの変法である。 DMF120ml中にＮ−〔３−（３−ピペリジノメチ
ルフエノキシ）プロピル〕エタンジイミダミド３
塩酸塩12.08ｇ（28.3ミリモル）の攪拌懸濁液に
１塩化いおう7.64ｇ（56.6ミリモル）を加え、N2
雰囲気のもとで３時間攪拌した。DMFを減圧除
去しえた黒色ゴムを水に懸濁させK2CO3でアル
カリ性としCH2Cl2100ml×３で抽出した。併せた
抽出液をMgSO4上をとおして乾燥させ過濃縮
しで黒色ゴムとした。これをシリカ上予備高圧液
体クロマトグラフ法を用いCH2Cl2（100）：２−プ
ロパノール（５）：NH4OH（0.5）を流動相とし
て精製した。適当する部分を併せ暗色油として表
題化合物3.1ｇをえた。これをｎ−プロパノール
中フマル酸と処理して表題化合物の結晶性フマル
酸塩2.66ｇ（23.2％）をえた。HPLCにより純度
99％とわかつた。 （C17H25N5OS）2・C4H4O4に対する分析値： 計算値：Ｃ，56.27；Ｈ，6.71；Ｎ，17.27； Ｓ，7.90。 測定値：Ｃ，56.27；Ｈ，6.96；Ｎ，17.31； Ｓ，7.98。 実施例 ７ ３−アミノ−４−〔３−（３−ピペリジノメチル
フエノキシ）プロピルアミノ〕−１，２，５−
チアジアゾール これは１塩化いおうの代りに２塩化いおうを使
う実施例１工程Ｂの変法である。 DMF6ml中にＮ−〔３−（３−ピペリジノメチル
フエノキシ）プロピル〕エタンジイミダミド３塩
酸塩854mg（２ミリモル）の攪拌懸濁液中N2雰囲
気のもとでDMF2ml中にSCl2206mg（２ミリモル）
の液を加えた。反応混合物を大気温で攪拌して表
題化合物をえた。 実施例 ８ ３−メチルアミノ−４−〔３−（３−ピペリジノ
メチルフエノキシ）プロピルアミノ）−１，２，
５−チアジアゾール Ａ Ｎ−メチル−N′−〔３−（３−ピペリジノメ
チルフエノキシ）プロピル〕エタンジイミダミ
ド３塩酸塩 メタノール95ml中に３−メチルアミノ−４−
〔３−（３−ピペリジノメチルフエノキシ）プロピ
ルアミノ）−１，２，５−チアジアゾール１−オ
キサイド4.13ｇ（10.9ミリモル）〔公告された英
国特許出願第2067987号により製造した〕の懸濁
液に濃HCl7.2mlを加え大気温において３時間攪
拌した後、溶液を濃縮し残渣をアセトンとすりつ
ぶし過乾燥し生成物4.35ｇ（90.4％）をえた。
試料をイソプロピルアルコール水溶液から再晶出
して表題化合物をえた。融点207−225℃（分解）。 C18H29N5Ｏ・3HClに対する分析値： 計算値：Ｃ，49.03；Ｈ，7.33；Ｎ，15.89。 測定値（0.94％H2Ｏに対し補正）：Ｃ，49.37； Ｈ，7.35；Ｎ，15.71。 Ｂ ３−メチルアミノ−４−〔３−（３−ピペリジ
ノメチルフエノキシ）プロピルアミノ）−１，
２，５−チアジアゾール Ｎ−メチル−N′−〔３−（３−ピペリジノメチ
ルフエノキシ）プロピル〕エタンジイミダミド３
塩酸塩3.47ｇ（8.47ミリモル）〔工程Ａで製造〕、
CH2Cl234mlおよびトリエチルアミン3.5mlの混合
物を１時間攪拌した。混合物を10％KOH30mlで
洗いMgSO4で乾燥し過したトルエンで稀釈し
濃縮し生成物3.6ｇをえた。生成物をシリカゲル
（230−400メツシユ）90ｇ上フラツシユクロマト
グラフ法により酢酸エチル−メタノール（95：
５）を溶離液として精製し表題化合物1.9ｇ（62
％）をえた。生成物を１−プロパノール中当量の
塩酸液と処理して表題化合物の塩酸塩をえた。融
点163.5−164.5℃ C18H27N5OS・HClに対する分析値： 計算値：Ｃ，54.32；Ｈ，7.04；Ｎ，17.60； Ｓ，8.06；Cl，8.91。 測定値：Ｃ，54.35；Ｈ，7.07；Ｎ，17.64； Ｓ，36；Cl，8.8 ６。 実施例 ９ ３−ベンジルアミノ−４−〔３−（３−ピペラジ
ノメチルフエノキシ）プロピルアミノ）−１，
２，５−チアジアゾール Ａ Ｎ−ベンジル−N′−〔３−（３−ピペラジノ
メチルフエノキシ）プロピル〕エタンジイミダ
ミド３塩酸塩 メタノール100ml中に３−ベンジルアミノ−４
−〔３−（３−ピペラジノメチルフエノキシ）プロ
ピルアミノ）−１，２，５−チアジアゾール１−
オキサイド5.14ｇ（11.3ミリモル）〔公告された
英国特許出願第2067987号により製造した〕の懸
濁液に濃HCl7.55mlを加え大気温で３時間攪拌し
た。溶液を濃縮し残渣をアセトンとすりつぶし
過乾燥し表題化合物5.16ｇ（88％）をえた。融点
187−205℃（分解）。 C24H33N5Ｏ・3HClに対する分析値： 計算値：Ｃ，55.75；Ｈ，7.03；Ｎ，13.55； Cl，20.57。 測定値：Ｃ，54.88；Ｈ，6.75；Ｎ，13.33； Cl，20.20。 Ｂ ３−ベンジルアミノ−４−〔３−（３−ピペリ
ジノメチルフエノキシ）プロピルアミノ）−１，
２，５−チアジアゾール Ｎ−ベンジル−N′−〔３−（３−ピペリジノメ
チルフエノキシ）プロピル〕エタンジイミダミド
３塩酸塩4.73ｇ（9.16ミリモル）〔工程Ａで製
造〕、CH2Cl245mlおよびトリエチルアミン3.8ml
の混合物にＮ，N′−チオビスフタルイミド
（DMF溶媒和物）3.64ｇ（9.16ミリモル）を加え
１時間攪拌した。混合物を10％KOH44mlで洗い
MgSO4で乾燥し過したトルエンで稀釈し濃縮
した。残渣をシリカゲル（230−400メツシユ）
110ｇ上でフラツシユクロマトグラフ法により精
製し酢酸エチルで溶離し表題化合物3.1ｇ（77％）
をえた。生成物を２−プロパノール中当量のHCl
溶液と処理して表題化合物塩酸塩をえた。融点
138°−141℃ C24H31N5OS・HClに対する分析値： 計算値：Ｃ，60.80；Ｈ，6.80；Ｎ，14.77； Ｓ，6.76；Cl，7.48。 測定値：Ｃ，60.53；Ｈ，6.64；Ｎ，14.99； Ｓ，6.91；Cl，7.47。 実施例 10 ３−アミノ−４−〔３−（３−ピペリジノメチル
フエノキシ）プロピルアミノ〕−１，２，５−
チアジアゾール これは実施例１、工程Ｂに１塩化いおうの代り
にＮ，N′−チオビスフタルイミドを使用する変
法である。 Ｎ−〔３−（３−ピペリジノメチルフエノキシ）
プロピル〕エタンジイミダミド３塩酸塩27.3ｇ
（64.0ミリモル）〔実施例１、工程Ａで製造〕、
CH2Cl2250mlおよびトリエチルアミン26.6ml
（192.0ミリモル）の混合物にＮ，N′−チオビスフ
タルイミド（DMF溶媒和物）25.4ｇ（64.0ミリモ
ル）を少しづつ加え大気温で１時間攪拌した。混
合物を20％KOH120mlで洗いMgSO4上で乾燥し
過濃縮しトルエン150ml中にとり再び濃縮した。
生成物を１−プロパノール250mlと6N HCl10.7
ml中にとり脱色用炭素と処理しセライトをとおし
過した。この溶液を100ml容量に濃縮し175mlの
乾燥１−プロパノールで稀釈し０℃で放置し表題
化合物の結晶性塩酸塩20.2ｇ（82.1％）をえた。
融点137−138℃ C17H25N5OS・HClに対する分析値： 計算値：Ｃ，53.18；Ｈ，6.83；Ｎ，18.24；Ｓ，
8.35。 測定値：Ｃ，52.78；Ｈ，6.74；Ｎ，18.52；Ｓ，
8.66。 実施例 11 ３−アミノ−４−〔３−（３−ピロリジノメチル
フエノキシ）プロピルアミノ〕−１，２，５−
チアジアゾール これは実施例４、工程Ｂに１塩化いおうの代り
にＮ，N′−チオビスフタルイミドを用いる変法
である。 Ｎ−〔３−（３−ピロリジノメチルフエノキシ）
プロピル〕エタンジイミダミド３塩酸塩22.0ｇ
（53.0ミリモル）〔実施例４、工程Ａで製造〕、
CH2Cl2200mlおよびトリエチルアミン22mlの混合
物にＮ，N′−チオビスフタルイミド（DMF溶媒
和物）21.2ｇ（53.0ミリモル）を加え大気温で１
時間攪拌した後混合物を20％KOH100mlで洗い
MgSO4で乾燥し過し、トルエン100mlで稀釈し
濃縮した。生成物を１−プロパノール中１当量
HCl水溶液と処理し表題化合物塩酸塩13.2ｇ（67
％）をえた。融点135−137℃ C16H23N5OS・HClに対する分析値： 計算値：Ｃ，51.95；Ｈ，6.54；Ｎ，18.29；Ｓ，
8.67。 測定値：Ｃ，51.92；Ｈ，6.55；Ｎ，19.30；Ｓ，
9.06。 実施例 12 ３−アミノ−４−｛２−〔（５−ジメチルアミノ
メチル−３−チエニル）メチルチオ〕エチルア
ミノ−１，２，５−チアジアゾール Ａ Ｎ−｛２−〔（５−ジメチルアミノメチル−３
−チエニル）メチルチオ〕エチル｝エタンジイ
ミダミド３塩酸塩 メタノール150ml中に３−アミノ−４−｛２−
〔（５−ジメチルアミノメチル−３−チエニル）メ
チルチオ〕エチルアミノ｝−１，２，５−チアジ
アゾール１−オキサイド7.8ｇ（22.6ミリモル）
〔公告された英国特許出願第2067987号により製造
した〕の懸濁液に濃HCl15.0mlを加え大気温で３
時間攪拌した後溶液を濃縮し残渣を１−プロパノ
ールとすりつぶし過し乾燥して生成物7.38ｇ
（80％）をえた。試料をメタノール−アセチトン
から再晶出させて表題化合物をえた。融点190−
205℃（分解）。 C12H21N5S2・3HClに対する分析値： 計算値：Ｃ，35.25；Ｈ，5.92；Ｎ，17.13。 測定値：Ｃ，35.03；Ｈ，5.93；Ｎ，17.39。 Ｂ ３−アミノ−４−｛２−〔（５−ジメチルアミ
ノメチル−３−チエニル）メチルチオ〕エチル
アミノ｝−１，２，５−チアジアゾール Ｎ−｛２−〔（５−ジメチルアミノメチル−３−
チエニル）メチルチオ〕エチル｝エタンジイミダ
ミド３塩酸塩6.13ｇ（15.0ミリモル）〔工程Ａで
製造した〕、CH2Cl260mlおよびトリエチルアミン
6.3mlの混合物にＮ，N′−チオビスフタルイミド
（DMF溶媒和物）5.96ｇ（15ミリモル）を加え１
時間攪拌した。混合物を10％KOH100mlで洗い
MgSO4で乾燥し過し、トルエンで稀釈し濃縮
して生成物5.1ｇをえた。生成物を１−プロパノ
ール中0.5モル当量のフマル酸と処理し化合物の
フマル酸塩をえた。融点141−143℃。DMSO−
d6中のNMRペクトルは約0.12モルの１−プロパ
ノールの存在を示した。 （C12H19N5S3）・C4H4O4・0.12C3H8Ｏに対する
分析値： 計算値：Ｃ，43.68；Ｈ，5.61；Ｎ，17.75； Ｓ，24.38。 測定値：Ｃ，43.41；Ｈ，5.53；Ｎ，17.54； Ｓ，24.24。 実施例 13 ３−アミノ−４−｛２−〔（５−ピペリジノメチ
ル−３−チエニル）メチルチオ〕エチルアミノ
−１，２，５−チアジアゾール Ａ Ｎ−｛２−〔（５−ピペリジノメチル−３−チ
エニル）メチルチオ〕エチル｝エタンジイミダ
ミド３塩酸塩 メタノール80ml中に３−アミノ−４−｛２−
〔（５−ピペリジノメチル−３−チエニル）メチル
チオ〕エチルアミノ｝−１，２，５−チアジアゾ
ール１−オキサイド6.1ｇ（15.8ミリモル）〔公告
された英国特許出願第2067987号によつて製造し
た〕の懸濁液に濃HCl10.5mlを加え大気温で３時
間攪拌した後溶液を濃縮し残渣を50mlの１−プロ
パノールとすりつぶし過し乾燥して生成物5.86
ｇ（83％）をえた。試料をメタノール−アセチト
ンから再晶出させて表題化合物をえた。融点201
−214℃（分解）。 C15H25N5S2・3HClに対する分析値： 計算値：Ｃ，40.13；Ｈ，6.29；Ｎ，15.60； Ｓ，14.29。 測定値：Ｃ，39.97；Ｈ，6.47；Ｎ，15.28； Ｓ，14.39。 Ｂ ３−アミノ−４−｛２−〔（５−ピペリジノメ
チル−３−チエニル）メチルチオ〕エチルアミ
ノ｝−１，２，５−チアジアゾール Ｎ−｛２−〔（５−ピペリジノメチル−３−チエ
ニル）メチルチオ〕エチル｝エタンジイミダミド
３塩酸塩5.17ｇ（11.5ミリモル）〔工程Ａで製造
した〕、CH2Cl248mlおよびトリエチルアミン4.8
mlの混合物をＮ，N′−チオビスフタルイミド
（DMF溶媒和物）4.57ｇ（11.5ミリモル）と共に
１時間攪拌した。混合物を10％KOH90mlで洗い
MgSO4上で乾燥し過し、トルエンで稀釈後濃
縮して生成物4.5ｇをえた。生成物をエタノール
中シクロヘキシルスルフアミン酸の１当量と処理
して表題化合物のシクロヘキシルスルフアミン酸
塩をえた。融点143−143℃。 C15H23N5S3・C6H13NO3Ｓに対する分析値： 計算値：Ｃ，45.96；Ｈ，6.61；Ｎ，15.31； Ｓ，23.38。 測定値：Ｃ，45.61；Ｈ，6.41；Ｎ，15.46； Ｓ，23.48。 実施例 14 実施例１、工程Ａと実施例１、工程Ｂ又は実施
例10のいづれかとの一般法において用いた３−
アミノ−４−〔３−（３−ピペリジノメチルフエ
ノキシ）プロピルアミノ〕−１，２，５−チア
ジアゾール１−オキサイドの代りに等モル量の
次の化合物： (a) ３−エチルアミノ−４−〔３−（３−ピペリジ
ノメチルフエノキシ）プロピルアミノ〕−１，
２，５−チアジアゾール１−オキサイド、 (b) ３−アリルアミノ−４−〔３−（３−ピペリジ
ノメチルフエノキシ）プロピルアミノ〕−１，
２，５−チアジアゾール１−オキサイド、 (c) ３−（２−プロピニル）−４−〔３−（３−ピペ
リジノメチルフエノキシ）プロピルアミノ〕−
１，２，−５−チアジアゾール１−オキサイド、 (d) ３−（３−ピリジルメチルアミノ）−４−〔３
−（３−ピペリジノメチルフエノキシ）プロピ
ルアミノ〕−１，２，５−チアジアゾール１−
オキサイド、 (e) ３−６−メチル−ピリジル）メチルアミノ−
４−〔３−（３−ピペリジノメチルフエノキシ）
プロピルアミノ〕−１，２，５−チアジアゾー
ル１−オキサイド、 (f) ３−（３，４−メチレンジオキシベンジルア
ミノ）−４−〔３−（３−ピペリジノメチルフエ
ノキシ）プロピルアミノ〕−１，２，５−チア
ジアゾール１−オキサイド、 を使用してそれぞれ次の化合物： (a) ３−エチルアミノ−４−〔３−（３−ピペリジ
ノメチルフエノキシ）プロピルアミノ〕−１，
２，５−チアジアゾール、 (b) ３−アリルアミノ−４−〔３−（３−ピペリジ
ノメチルフエノキシ）プロピルアミノ〕−１，
２，５−チアジアゾール、 (c) ３−（２−プロピニル）−４−〔３−（３−ピペ
リジノメチルフエノキシ）プロピルアミノ〕−
１，２，５−チアジアゾール、 (d) ３−（３−ピリジルメチルアミノ）−４−〔３
−（３−ピペリジノメチルフエノキシ〕プロピ
ルアミノ〕−１，２，５−チアジアゾール、 (e) ３−（６−メチル−３−ピリジル）メチルア
ミノ−４−〔３−（３−ピペリジノメチルフエノ
キシ）プロピルアミノ〕−１，２，５−チアジ
アゾール、および (f) ３−（３，４−メチレンジオキシベンジルア
ミノ）−４−〔３−（３−ピペリジノメチルフエ
ノキシ）プロピルアミノ〕−１，２，５−チア
ジアゾール を製造した。 実施例 15 ３−アミノ−４−〔３−（６−ピペリジノメチル
−２−ピリジルオキシ）プロピルアミノ〕−１，
２，５−チアジアゾール Ａ ３−アミノ−４−〔３−（６−ピペリジノメチ
ル−２−ピリジルオキシ）プロピルアミノ〕−
１，２，５−チアジアゾール１−オキサイド メタノール50ml中に３−（６−ピペリジノメチ
ル−２−ピリジルオキシ）プロピルアミン4.65ｇ
（18.6ミリモル）〔英国特許出願第2098988号によ
つて製造した〕の溶液を英国特許出願第2067987
号により３−アミノ−４−メトキシ−１，２，５
−チアジアゾール１−オキサイド2.74ｇ（18.6ミ
リモル）と反応させて３−アミノ−４−〔３−（６
−ピペリジノメチル−２−ピリジルオキシ）プロ
ピルアミノ〕−１，２，５−チアジアゾール１−
オキサイドを含む溶液をえた。精製化合物の融点
は145−147℃であつた。 Ｂ Ｎ−３−（６−ピペリジノメチル−２−ピリ
ジルオキシ）プロピル〕エタンジイミダミド３
塩酸塩 工程Ａで製造した生成物のメタノール性溶液を
100mlにうすめ濃HCl12.4mlを加えた。液を大気
温で18時間攪拌した後濃縮し残渣を水80mlにとか
しCH2Cl2で２回抽出した。水層を濃縮しｎ−プ
ロパノールと処理後高真空のもとで濃縮して泡状
表題化合物をえた。 Ｃ ３−アミノ−４〔３−（６−ピペリジノメチル
−２−ピリジルオキシ）プロピルアミノ〕−１，
２，５−チアジアゾール CH2Cl280ml中に工程Ｂで製造した粗生成物と
トリエチルアミン7.69mlと混合しＮ，N′−チオビ
スフタルイミド（DMF溶媒和物）7.35ｇ（18.5ミ
リモル）と共に大気温で１時間攪拌した。混合物
を４ＮNaOH50ml、水、飽和NaCl水溶液で順次
洗い、NaSO4上で乾燥し過し、減圧蒸発して
粗生成物をえた。生成物をシリカゲル（230−400
メツシユ）100ｇ上でフラツシユクロマトグラフ
法により精製し、酢酸エチル−メタノール（95：
５）用いて溶離し粘性油として表題化合物3.63ｇ
をえた。生成物をアセトン中で１当量のシクロヘ
キシルスルフアミン酸と処理して表題化合物のシ
クロヘキシルスルフアミン酸塩をえた。融点
125.5−131℃。 C16H24N6OS・C6H13NO3Ｓに対する分析値： 計算値：Ｃ，50.07；Ｈ，7.07；Ｎ，18.58； Ｓ，12.15。 測定値：Ｃ，50.02；Ｈ，7.03；Ｎ，18.54； Ｓ，12.15。 実施例 16 ３−アミノ−４−〔３−（６−ジメチルアミノメ
チル−２−ピリジルオキシ）プロピルアミノ〕
−１，２，５−チアジアゾール ３−（６−ジメチルアミノメチル−２−ピリジ
ルオキシ）プロピルアミノもメタノール性溶液
〔英国特許出願第2098988号によつて製造した〕を
英国特許出願第2067987号に記載の一般法により
３−アミノ−４−メトキシ−１，２，５−チアジ
アゾール１−オキサイドと反応させてえた３−ア
ミノ−４〔３−（６−ピペリジノメチル−２−ピリ
ジルオキシ）プロピルアミノ〕−１，２，５−チ
アジアゾール１−オキサイドをつづいて実施例
１、工程Ａとおよび実施例１工程Ｂ又は実施例10
のいづれかの一般法により、次々に反応させて表
題化合物を製造した。 実施例 17 ３−アミノ−４−｛２−〔（６−ジメチルアミノ
メチル−２−ピリジル）メチルチオ〕エチルア
ミノ〕−１，２，５−チアジアゾール ３−アミノ−４−｛２−〔６−ジメチルアミノメ
チル−２−ピリジル）メチルチオ〕エチルアミ
ノ〕−１，２，５−チアジアゾール１−オキサイ
ド〔英国特許出願第2067987号により製造した〕
の懸濁液を順次実施例１工程Ａおよび次いで実施
例１工程Ｂ又は実施例10のいづれかの方法により
反応させて表題化合物を製造した。 実施例 18 ３−アミノ−４−｛２−〔（６−ピペリジノメチ
ル−２−ピリジル）メチルチオ〕エチルアミ
ノ〕−１，２，５−チアジアゾール ３−アミノ−４−｛２−〔（６−ピペリジノメチ
ル−２−ピリジル）メチルチオ〕エチルアミノ〕
−１，２，５−チアジアゾール１−オキサイド
〔英国特許出願第2067987号により製造した〕の懸
濁液を順次に実施例１、工程Ａおよび次いで実施
例１、工程Ｂ又は実施例10のいづれかの方法によ
り反応させて表題化合物を製造した。 実施例 19 ３−アミノ−４−〔３−（３−ピペリジノジメチ
ルフエノキシ）プロピルアミノ〕−１，２，５
−チアジアゾール１−オキサイドの代りに等モ
ル量の次の化合物： (a) ３−アミノ−４−〔３−（３−ピペリジノメチ
ルチオフエノキシ）プロピルアミノ〕−１，２，
５−チアジアゾール１−オキサイド、 (b) ３−アミノ−４−〔３−（３−ジメチルアミノ
メチルチオフエノキシ）プロピルアミノ〕−１，
２，５−チアジアゾール１−オキサイド、 (c) ３−アミノ−４−〔３−（３−ピロリジノメチ
ルチオフエノキシ）プロピルアミノ〕−１，２，
−５−チアジアゾール１−オキサイド、 (d) ３−アミノ−４−〔３−（４−ジメチルアミノ
メチル−２−ピリジルオキシ）プロピルアミ
ノ〕−１，２，５−チアジアゾール１−オキサ
イド、 (e) ３−アミノ−４−〔３−（５−ジメチルアミノ
メチル−３−チエニルオキシ）プロピルアミ
ノ〕−１，２，５−チアジアゾール１−オキサ
イド、 (f) ３−アミノ−４−〔３−（５−ピペリジノメチ
ル−３−チエニルオキシ）プロピルアミノ〕−
１，２，５−チアジアゾール１−オキサイド、 (g) ３−アミノ−４−｛２−〔（４−ジメチルアミ
ノメチル−２−ピリジル）メチルチオ〕エチル
アミノ−１，２，５−チアジアゾール１−オキ
サイド、および (h) ３−アミノ−４−｛２−〔（４−ピペリジノメ
チル−２−ピリジル）メチルチオ〕エチルアミ
ノ｝−１，２，５−チアジアゾール１−オキサ
イド をそれぞれ使用して実施例１、工程Ａおよび次い
で実施例１、工程Ｂ又は実施例10のいづれかによ
つて次の化合物： (a) ３−アミノ−４−〔３−（３−ピペリジノメチ
ルチオフエノキシ）プロピルアミノ〕−１，２，
５−チアジアゾール、 (b) ３−アミノ−４−〔３−（３−ジメチルアミノ
メチルチオフエノキシ）プロピルアミノ〕−１，
２，５−チアジアゾール、 (c) ３−アミノ−４−〔３−（３−ピロリジノメチ
ルチオフエノキシ）プロピルアミノ〕−１，２，
−５−チアジアゾール、 (d) ３−アミノ−４−〔３−（４−ジメチルアミノ
メチル−２−ピリジルオキシ）プロピルアミ
ノ〕−１，２，５−チアジアゾール、 (e) ３−アミノ−４−〔３−（５−ジメチルアミノ
メチル−３−チエニルオキシ）プロピルアミ
ノ〕−１，２，５−チアジアゾール、 (f) ３−アミノ−４−〔３−（５−ピペリジノメチ
ル−３−チエニルオキシ）プロピルアミノ〕−
１，２，５−チアジアゾール、 (g) ３−アミノ−４−｛２−〔（４−ジメチルアミ
ノメチル−２−ピリジル）メチルチオ〕エチル
アミノ−１，２，５−チアジアゾール、および (h) ３−アミノ−４−｛２−〔（４−ピペリジノメ
チル−２−ピリジルメチル）メチルチオ〕エチ
ルアミノ｝−１，２，５−チアジアゾール をそれぞれえた。 上記出発化合物は公告された英国特許出願第
2067987号に記載の一般法によつて製造した。出
発物質の先駆物質は英国特許出願第2067987号、
2098988号および2063875号および公告されたヨー
ロツパ特許出願第49173号に記載の方法および同
様の一般法によつて製造した。 実施例 20 ３−アミノ−４−〔３−（４−ピペリジノメチル
−２−ピリジルオキシ）プロピルアミノ〕−１，
２，５−チアジアゾール Ａ ３−（４−ピペリジノメチル−２−ピリジル
オキシ）プロピルアミン 英国特許出願第2098988号に記載の３−（６−ピ
ペリジノメチル−２−ピリジルオキシ）プロピル
アミンの一般製法で使用した２−クロロ−６−メ
チルピリジンの代りに２−ブロモ−４−メチルピ
リジンを使用して油状表題化合物を生成した。 C14H23N3Ｏに対する分析値： 計算値：Ｃ，67.44；Ｈ，9.30；Ｎ，16.85。 測定値：Ｃ，67.54；Ｈ，8.98；Ｎ，16.55。 Ｂ ３−アミノ−４−〔３−（４−ピペリジノメチ
ル−２−ピリジルオキシ）プロピルアミノ〕−
１，２，５−チアジアゾール１−オキサイド 工程の生成物6.5ｇ（26.0ミリモル）のメタノ
ール90ml中の溶液を英国特許出願第2067987号に
記載の一般法により３−アミノ−４−メトキシ−
１，２，５−チアジアゾール１−オキサイド3.84
ｇ（26.0ミリモル）と反応させて生成物6.33ｇを
えた。メタノール−アセトニトリルから再晶出さ
せて表題化合物をえた。融点154−158℃。 C16H24N6OSに対する分析値： 計算値：Ｃ，52.73；Ｈ，6.64；Ｎ，23.96；Ｓ，
8.80。 測定値：Ｃ，52.72；Ｈ，6.30；Ｎ，23.32；Ｓ，
8.74。 Ｃ Ｎ−〔３−（４−ピペリジノメチル−２−ピリ
ジルオキシ）プロピル〕３塩酸塩 メタノール80ml中に工程Ｂ生成物5.0ｇ（13.7
ミリモル）をとかし濃HCl9.1mlを加えた。大気
温で4.5時間攪拌後溶液を減圧蒸発乾固し表題化
合物をえた。 Ｄ ３−アミノ−４〔３−（４−ピペリジノメチル
−２−ピリジルオキシ）プロピルアミノ〕−１，
２，５−チアジアゾール CH2Cl250mlとトリエチルアミン5.7ml中に工程
Ｃで製造した生成物を加えた混合物にＮ，N′−
チオビスフタルイミド（DMF溶媒和物）5.44ｇ
（13.7ミリモル）を加え大気温で１時間攪拌した
後混合物を４ＮNaOH40ml、水および飽和NaCl
水溶液で順次洗い、Na2SO4上で乾燥し過し、
減圧濃縮して粗生成物をえた。生成物をシリカゲ
ル（230−400メツシユ）90ｇ上でフラツシユクロ
マトグラフ法により精製し、酢酸エチル−メタノ
ール（96：４）を用いて溶離して粘性油として表
題化合物3.44ｇをえた。生成物をアセトン中で１
当量のシクロヘキシルスルフアミン酸と処理して
表題化合物のシクロヘキシルスルフアミン酸塩を
えた。融点124.5−126℃。 C16H24N6OS・C6H13NO3Ｓに対する分析値： 計算値：Ｃ，50.07；Ｈ，7.07；Ｎ，18.58； Ｓ，12.15。 測定値：Ｃ，50.47；Ｈ，7.12；Ｎ，18.33； Ｓ，11.87。 実施例 21 ３−アミノ−４−｛３−〔３−（１，２，３，６
−テトラヒドロ−１−ピリジル）メチルフエノ
キシ〕プロピルアミノ｝−１，２，５−チアジ
アゾール 実施例15において使用した３−（６−ピペリジ
ノメチル−２−ピリジルオキシ）プロピルアミノ
の代りに等モル量の３−〔３−（１，２，３，６−
テトラヒドロ−１−ピリジル）メチルフエノキ
シ〕プロピルアミンを用いて一般法に反復して生
成物2.31ｇをえた。トルエンから再結晶させて表
題化合物をえた。融点99.5−104℃。 C17H23N5OSに対する分析値： 計算値：Ｃ，59.10；Ｈ，6.71；Ｎ，20.27； Ｓ，9.28。 測定値：（2.19％H2Ｏに対し補正）Ｃ，58.78； Ｈ，6.71；Ｎ，19.90；Ｓ，9.26。 本発明に関連して、次のような実施の態様も提
案される。 １ 式： 【化】 〔式中R1は水素、低級アルキル、２−フル
オロエチル、２，２，２−トリフルオロエチ
ル、アリル、プロパルギル、
【式】又は 【式】 （但しｐは１又は２であり、R2とR3は各無
関係に水素、低級アルキル、低級アルコキシ又
はハロゲンを表わし、またR2が水素であると
きはR3はトリフルオロメチルでもよく、又は
R2とR3は共にメチレンジオキシであり、かつ
R4は水素、低級アルキル又は低級アルコキシ
を表わす）を表わし、ｍは０乃至２の整数と
し、ｎは２乃至５の整数としＺは酸素、いおう
又はメチレンを表わし、かつＡは
【式】 【式】 【式】又は 【式】 （上式中R5は水素、低級アルキル又は低級
アルコキシを表わし、ｑは１乃至４の整数と
し、かつR6とR7は各無関係に低級アルキル、
低級アルコキシ部分が窒素原子から除去された
少なくも２炭素原子である低級アルコキシ低級
アルキル、又はフエニル低級アルキルを表わ
し、またR6が水素であるときはR7はシクロ低
級アルキルでもよく又はR6とR7はそれらが結
合している窒素原子と共にピロリジノ、メチル
ピロリジノ、ジメチルピロリジノ、モルフオリ
ノ、チオモルフオリノ、ピペリジノ、メチルピ
ペリジノ、ジメチルピペリジノ、Ｎ−メチルピ
ペラジノ、１，２，３，６−テトラヒドロピリ
ジル、ホモピペリジノ、ヘプタメチレンイミ
ノ、オクタメチレンイミノ、３−アザバイシク
ロ〔3.2.2.〕ノン−３−イル又は３−ピロリノ
を形成している）を表わす〕で示されることを
特徴とする化合物又はその塩、水化物又は溶媒
和物。 ２ 式： 【化】 においてR1が水素又は低級アルキルであり、
ｍが０又は１であり、ｎが２又は３であり、Ｚ
が酸素又はいおうでありかつＡが
【式】， 【式】， 【式】又は 【式】 （上式中R5は水素又はメチルであり且つR6
とR7は各無関係にメチル又はエチルであるか
又はそれらが結合している窒素と共にピロリジ
ノ又はピペリジノ環を形成している）である式
をもつ前記第１項に記載の化合物又はその
塩、水化物又は溶媒和物。 ３ 式ａ： 【化】 においてR1が水素又はメチルでありかつR6と
R7が各々メチルであるか又はそれらが結合し
ている窒素と共にピロリジノ又はピペリジノ環
を形成している式ａをもつ前記第１項に記載
の化合物又はその塩、水化物又は溶媒和物。 ４ 式ｂ： 【化】 においてR1とR5が各無関係に水素又はメチル
でありかつR6とR7が各無関係にメチル又はエ
チルである式ｂをもつ前記第１項に記載の化
合物又はその塩、水化物又は溶媒和物。 ５ 式ｃ： 【化】 においてR1とR5が各無関係に水素又はメチル
であり、かつR6とR7が各無関係にメチル又は
エチルである式ｃをもつ前記第１項に記載の
化合物又はその塩、水化物又は溶媒和物。 ６ 式ｄ： 【化】 においてR1とR5が各無関係に水素又はメチル
でありかつR6とR7が各無関係にメチル又はエ
チルである式ｄをもつ前記第１項に記載の化
合物又はその塩、水化物又は溶媒和物。 ７ Ｎ−〔３−（３−ピペリジノメチルフエノキ
シ）プロピル〕エタンジイミダミドである前記
第１項に記載の化合物又はその塩、水化物又は
溶媒和物。 ８ Ｎ−｛２−〔（５−ジメチルアミノメチル−２
−フリール）メチルチオ〕エチル｝エタンジイ
ミダミドである前記第１項に記載の化合物又は
その塩、水化物又は溶媒和物。 ９ Ｎ−｛２−〔（５−ジメチルアミノメチル−４
−メチル−２−チエニル）メチルチオ〕エチ
ル｝エタンジイミダミドである前記第１項に記
載の化合物又はその塩、水化物又は溶媒和物。 10 Ｎ−〔３−（３−ピロリジノメチルフエノキ
シ）プロピル〕エタンジイミダミドである前記
第１項に記載の化合物又はその塩、水化物又は
溶媒和物。 11 Ｎ−｛２−〔（５−ジメチルアミノメチル−３
−チエニル）メチルチオ〕エチル｝エタンジイ
ミダミドである前記第１項に記載の化合物又は
その塩、水化物又は溶媒和物。 12 Ｎ−｛２−〔（５−ピペリジノメチル−３−チ
エニル）メチルチオ〕エチル｝エタンジイミダ
ミドである前記第１項に記載の化合物又はその
塩、水化物又は溶媒和物。 13 Ｎ−〔３−（６−ピペリジノメチル−２−ピリ
ジルオキシ）プロピル〕エタンジイミダミドで
ある前記第１項に記載の化合物又はその塩、水
化物又は溶媒和物。 14 Ｎ−〔３−（４−ピペリジノメチル−２−ピリ
ジルオキシ）プロピル〕エタンジイミダミドで
ある前記第１項に記載の化合物又はその塩、水
化物又は溶媒和物。 15 Ｎ−〔３−（３−（１，２，３，６−テトラヒ
ドロ−１ピリジル）メチルフエノキシ〕エタン
ジイミダミドである前記第１項に記載の化合物
又はその塩、水化物又は溶媒和物。 16 式： 【化】 〔上式中R1は水素、低級アルキル、２−フ
ルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチ
ル、アリル、プロパルギル
【式】又は 【式】 （上式中ｐは１又は２であり、R2とR3は各
無関係に水素、低級アルキル、低級アルコキシ
又はハロゲンであり、またR2が水素であると
きはR3はトリフルオロメチルでもよく、又は
R2とR3は共にメチレンジオキシであつてもよ
くかつR4は水素、低級アルキル又は低級アル
コキシである）を表わし、ｍは０乃至２の整数
とし、ｎは２乃至５の整数とし、Ｚは酸素、い
おう又はメチレンを表わしかつＡは
【式】 【式】 【式】又は 【式】 （上式中R5は、水素、低級アルキル又は低
級アルコキシであり、ｑは１乃至４の整数と
し、かつR6とR7は各無関係に低級アルキル、
低級アルコキシ部分が窒素原子から除去された
少くも２炭素原子である低級アルコキシ低級ア
ルキル又はフエニル低級アルキルであり、また
R6が水素であるときはR7はシクロ低級アルキ
ルでもよく、又はR6とR7がそれらの結合して
いる窒素原子と共にピロリジノ、メチルピロリ
ジノ、ジメチルピロリジノ、モルフオリノ、チ
オモルフオリノ、ピペリジノ、メチルピペリジ
ノ、ジメチルピペリジノ、Ｎ−メチルピペリジ
ノ、１，２，３，６−テトラヒドロピリジル、
ホモピペリジノ、ヘプタメチレンイミノ、オク
タメチレンイミノ、３−アザバイシクロ
〔3.2.2.〕ノン−３−イル又は３−ピロリノを形
成している）を表わす〕で示される化合物を不
活性溶媒中室温において強砿酸、好ましくは塩
酸と反応させ下記式の化合物を生成させる
か、又は式： Ａ−（CH2）nＺ（CH2）oNH2 （上式中Ａ，ｍ，Ｚ、およびｎは上に定義し
たとおりの意味をもつ）をもつ化合物を式： 【式】をもつ化合物と反 応させて式： 【化】 をもつ化合物を生成した後上記化合物を式： R1NH2 （但しR1は上に定義したとおりの意味をも
つ）をもつ化合物と反応させることにより式
： 【化】 （上式中Ａ，ｍ，Ｚ，ｎおよびR1は上に定
義したとおりの意味をもつ）をもつ化合物を生
成することを特徴とする、上記式をもつ化合
物の製法。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式： 【化】 〔式中R1は水素、低級アルキル、２−フルオ
ロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ア
リル、プロパルギル、【式】又は 【式】 （但しｐは１又は２とし、R2とR3は各無関係
に水素、低級アルキル、低級アルコキシ又はハロ
ゲンとし、またR2が水素のときはR3はトリフル
オロメチルでもよく又はR2とR3は共にメチレン
ジオキシとなり、かつR4は水素、低級アルキル
又は低級アルコキシとする）を表わし、ｍは０乃
至２の整数とし、ｎは２乃至５の整数とし、Ｚは
酸素、いおう又はメチレンを表わしかつＡは
【式】 【式】 【式】又は 【式】 （上式中R5は水素、低級アルキル又は低級ア
ルコキシであり、ｑは１乃至４の整数とし、かつ
R6とR7は各々無関係に低級アルキル、低級アル
コキシ部分が窒素原子から除去された少なくも２
炭素原子である低級アルコキシ低級アルキル又は
フエニル低級アルキルであり、またR6が水素で
あればR7はシクロ低級アルキルでもよく又はR6
とR7はそれらの結合している窒素原子と共にピ
ロリジノ、メチルピロリジノ、ジメチルピロリジ
ノ、モルフオリノ、チオモルフオリノ、ピペリジ
ノ、メチルピペリジノ、ジメチルピペリジノ、Ｎ
−メチルピペラジノ、１，２，３，６−テトラヒ
ドロピリジル、ホモピペラジノ、ヘプタメチレン
イミノ、オクタメチレンイミノ、３−アザバイシ
クロ〔3.2.2.〕ノン−３−イル又は３−ピロリノ
を形成している）を表わす〕で示されることを特
徴とする化合物又はその製薬上許容される無毒
塩、水化物又は溶媒和物。 ２ 式： 【化】 においてR1が水素又は低級アルキルであり、ｍ
が０又は１であり、ｎあが２又は３であり、Ｚが
酸素又はいおうでありかつＡが
【式】【式】 【式】又は 【式】 （上式中R5は水素又はメチルであり、かつR6
とR7は各無関係にメチル又はエチルであるか又
はそれらの結合している窒素と共にピロリジノ又
はピペリジノ環を形成している）である化合物又
はその製薬上許容される無毒塩、水化物又は溶媒
和物である特許請求の範囲第１項に記載の化合
物。 ３ 式ａ： 【化】 においてR1が水素又はメチルであり、かつR6と
R7が各メチルであるか又はそれらが結合してい
る窒素と共にピロリジノ又はピペリジノ環を形成
する式ａをもつ化合物又はその製薬上許容され
る無毒塩、水化物又は溶媒和物である特許請求の
範囲第１項に記載の化合物。 ４ 式ｂ： 【化】 においてR1とR5が各無関係に水素又はメチルで
あり、かつR6とR7が各無関係にメチル又はエチ
ルである式ｂをもつ化合物又はその製薬上許容
される無毒塩、水化物又は溶媒和物である特許請
求の範囲第１項に記載の化合物。 ５ 式ｃ： 【化】 においてR1とR5が各無関係に水素又はメチルで
ありかつR6とR7が各無関係にメチル又はエチル
である式ｃをもつ化合物又はその製薬上許容さ
れる無毒塩、水化物又は溶媒和物である特許請求
の範囲第１項に記載の化合物。 ６ 式： 【化】 （上式中R1とR5は各無関係に水素又はメチル
でありかつR6とR7は各無関係にメチル又はエチ
ルであるか又はそれらが結合している窒素原子と
共にピロリジノを形成している）をもつ化合物又
はその製薬上許容される無毒塩、水化物又は溶媒
和物である特許請求の範囲第１項に記載の化合
物。 ７ ３−アミノ−４−〔３−（３−ピペリジノメチ
ルフエノキシ）プロピルアミノ〕−１，２，５−
チアジアゾール又はその製薬上許容される無毒
塩、水化物又は溶媒和物である特許請求の範囲第
１項に記載の化合物。 ８ ３−アミノ−４−〔３−（３−ピペリジノメチ
ルフエノキシ）プロピルアミノ〕−１，２，５−
チアジアゾール塩酸塩である特許請求の範囲第１
項に記載の化合物。 ９ ３−アミノ−４−｛２−〔（５−ジメチルアミ
ノメチル−２−フリール）メチルチオ〕エチルア
ミノ｝−１，２，５−チアジアゾール又はその製
薬上許容される無毒塩、水化物又は溶媒和物であ
る特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 １０ ３−アミノ−４−｛２−〔（５−ジメチルア
ミノメチル−４−メチル−２−チエニル）メチル
チオ〕エチルアミノ｝−１，２，５−チアジアゾ
ール又はその製薬上許容される無毒塩、水化物又
は溶媒和物である特許請求の範囲第１項に記載の
化合物。 １１ ３−アミノ−４−〔３−（３−ピロリジノメ
チルフエノキシ）プロピルアミノ〕−１，２，５
−チアジアゾール又はその製薬上許容される無毒
塩、水化物又は溶媒和物である特許請求の範囲第
１項に記載の化合物。 １２ ３−メチルアミノ−４−〔３−（３−ピペリ
ジノメチルフエノキシ）プロピルアミノ〕−１，
２，５−チアジアゾール又はその製薬上許容され
る無毒塩、水化物又は溶媒和物である特許請求の
範囲第１項に記載の化合物。 １３ ３−ベンジルアミノ−４−〔３−（３−ピペ
リジノメチルフエノキシ）プロピルアミノ〕−１，
２，５−チアジアゾール又はその製薬上許容され
る無毒塩、水化物又は溶媒和物である特許請求の
範囲第１項に記載の化合物。 １４ ３−アミノ−４−｛２−〔（５−ジメチルア
ミノメチル−３−チエニル）メチルチオ〕エチル
アミノ｝−１，２，５−チアジアゾール又はその
製薬上許容される無毒塩、水化物又は溶媒和物で
ある特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 １５ ３−アミノ−４−｛２−〔（５−ピペリジノ
メチル−３−チエニル）メチルチオ〕エチルアミ
ノ｝−１，２，５−チアジアゾール又はその製薬
上許容される無毒塩、水化物又は溶媒和物である
特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 １６ ３−アミノ−４−〔３−（６−ピペリジノメ
チル−２−ピリジルオキシ）プロピルアミノ〕−
１，２，５−チアジアゾール又はその製薬上許容
される無毒塩、水化物又は溶媒和物である特許請
求の範囲第１項に記載の化合物。 １７ ３−アミノ−４−〔３−（４−ピペリジノメ
チル−２−ピリジルオキシ）プロピルアミノ〕−
１，２，５−チアジアゾール又はその製薬上許容
される無毒塩、水化物又は溶媒和物である特許請
求の範囲第１項に記載の化合物。 １８ ３−アミノ−４−｛−〔３−（１，２，３，
６−テトラヒドロ−１−ピリジル）メチルフエノ
キシ〕プロピルアミノ｝−１，２，５−チアジア
ゾール又はその製薬上許容される無毒塩、水化物
又は溶媒和物である特許請求の範囲第１項に記載
の化合物。 １９ 式： 【化】 〔上式中R1は水素、低級アルキル、２−フル
オロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、
アリル、プロパルギル、【式】又 は【式】 （但し上式中ｐは１又は２とし、R2とR3は各
無関係に水素、低級アルキル、低級アルコキシ又
はハロゲンであり、またR2が水素であるときは
R3はトリフルオロメチルでもよく、又はR2とR3
が共にメチレンジオキシであつてもよく、かつ
R4は水素、低級アルキル又は低級アルコキシで
ある）を表わし、ｍは０乃至２の整数とし、ｎは
２乃至５の整数とし、Ｚは酸素、いおう又はメチ
レンを表わしかつＡは【式】 【式】 【式】又は 【式】 （上式中R5は、水素、低級アルキル又は低級
アルコキシであり、ｑは１乃至４の整数であり、
かつR6とR7は各々無関係に低級アルキル、低級
アルコキシ部分が窒素原子から除去された少なく
も２炭素原子である低級アルコキシ低級アルキル
又はフエニル低級アルキルであり、またR6が水
素であるときはR7はシクロ低級アルキルでもよ
く又はR6とR7がそれらの結合している窒素原子
と共にピロリジノ、メチルピロリジノ、ジメチル
ピロリジノ、モルフオリノ、チオモルフオリノ、
ピペリジノ、メチルピペリジノ、ジメチルピペリ
ジノ、Ｎ−メチルピペラジノ、１，２，３，６−
テトラヒドロピリジル、ホモピペリジノ、ヘプタ
メチレンイミノ、オクタメチレンイミノ、３−ア
ザバイシクロ〔3.2.2.〕ノン−３−イル又は３−
ピロリノを形成している）を表わす〕をもつ化合
物を反応に不活性な有機溶媒中で０℃乃至50℃の
温度においてモル当量以上の１塩化いおう又は２
塩化いおうと反応させて式： 【化】 （上式中R1、Ａ，ｍ，Ｚ、およびｎは上に定
義した意味をもつ）をもつ化合物又はその製薬上
許容される無毒塩、水化物又は溶媒和物を生成す
ることを特徴とする上記式をもつ化合物又はそ
の製薬上許容される無毒塩、水化物又は溶媒和物
の製法。
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|---|---|---|---|
| US36320782A | 1982-03-29 | 1982-03-29 | |
| US363207 | 1982-03-29 |
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|---|---|---|---|
| JP5124585A Division JPH06135925A (ja) | 1982-03-29 | 1993-04-16 | ヒスタミンｈ▲２▼−受容体拮抗活性をもつ置換３，４−ジアミノ−１，２，５−チアジアゾール用中間体 |
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|---|---|
| JPS58180477A JPS58180477A (ja) | 1983-10-21 |
| JPH0568472B2 true JPH0568472B2 (ja) | 1993-09-29 |
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| JP5124585A Pending JPH06135925A (ja) | 1982-03-29 | 1993-04-16 | ヒスタミンｈ▲２▼−受容体拮抗活性をもつ置換３，４−ジアミノ−１，２，５−チアジアゾール用中間体 |
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-
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