JPH0573749B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は次の一般式で示される１，５−ベンゾ
チアゼピン誘導体の製法に関する。

【化】 （但し、R¹は低級アルキル基、R²は水素原子
又は低級アルカノイル基を表す。） 上記目的化合物（）は優れた血圧降下作用及
び脳もしくは冠血管拡張作用を有し、高血圧症；
脳血管れん縮、脳梗塞の如き脳疾患；及び狭心
症、不整脈又は心筋梗塞の如き心臓疾患の治療、
改善又は予防に用いうる有用な医薬化合物であ
る。 本発明によれば、目的化合物（）もしくはそ
の塩は一般式

【化】 （但し、R³は水素原子又は低級アルカノイル
基を表す。） で示される化合物をアルキル化し、 R³が低級アルカノイル基ならば、所望により
当該低級アルカノイル基を除去し、 更に、所望により、生成物をその塩とすること
により製することができる。 本発明のアルキル化反応は、適当な溶媒中又は
無溶媒で低級アルキル化剤と反応させることによ
り実施することができる。低級アルキル化剤とし
ては例えば、低級アルカノール；例えば、ジメチ
ル硫酸、メチル トシレート、メチル メタンス
ルホネート、ジメチル２−オキソ−１，３−プロ
パンジスルホネートの如き低級アルキル硫化物；
例えば、ヨウ化メチル、臭化メチルの如きハロゲ
ン化低級アルキル；例えば、水酸化トリメチルフ
エニルアンモニウムの如き低級アルキル第４級ア
ンモニウム化合物；例えば、水酸化トリメチルス
ルホニウム、ヨウ化トリメチルスルホキソニウム
の如き低級アルキルホニウム化合物又は低級アル
キルスルホキソニウム化合物；例えば、水酸化ト
リメチルセレノニウムの如き低級アルキルセレノ
ニウム化合物；例えば、ジアゾメタンの如きジア
ゾ低級アルカン等のいずれのアルキル化剤も用い
ることができる。 アルキル化剤として低級アルカノールを用いる
場合、反応は脱水剤の存在下で好適に実施するこ
とができる。脱水剤としては、例えば、トリフエ
ニルホスフインとジアゼンジカルボン酸ジエチル
エステルの混合試薬、ジシクロヘキシルカルボジ
イミド等、通常の脱水剤をいずれも用いることが
できる。本反応は０〜40℃で好適に進行する。 又、アルキル化剤として前述した低級アルキル
硫化物及びハロゲン化低級アルキルを用いる場
合、反応は塩基の存在下で好適に実施することが
できる。塩基としては、例えば、酸化アルカリ金
属、炭酸アルカリ金属、炭酸水素アルカリ金属、
水素化アルカリ金属、アルカリ金属アルコキシド
等の無機塩基、エチルジイソピルアミン等の有機
塩基を用いることができる。この場合、反応は適
当な溶媒（例えば、アセトン、アセトニトリル、
メタノール、ベンゼン、ジオキサン、テトラヒド
ロフラン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホル
ムアミド等）中０℃〜還流温度、とりわけ10〜40
℃で好適に進行し、例えば、フツ化テトラブチル
アミンの如き相関移動触媒の存在下に実施するの
が好ましい。 一方、アルキル化剤として低級アルキル第４級
アンモニウム化合物、低級アルキルスルホニウム
化合物、低級アルキルスルホキソニウム化合物及
び低級アルキルセレノニウム化合物を用いる場
合、反応は溶媒中又は無溶媒のいずれも実施で
き、10℃〜還流温度、とりわけ50℃以上で好適に
進行する。溶媒を用いる場合は、例えば、トルエ
ン、ジオキサン、メタノール、ジメチルホルムア
ミド及びジメチルスルホキシド等を適宜使用する
ことができる。 アルキル化剤としてジアゾ低級アルカンを用い
る場合、反応は０〜40℃、とりわけ20〜30℃で好
適に進行する。この場合、反応溶媒としては、例
えば、ジオキサン、テトラヒドロフラン、メタノ
ール又はこれらの混合物を適宜用いることができ
る。又、原料化合物（）においてR³が低級ア
ルカノイル基である場合には、本反応は例えば、
ホウフツ化水素酸又はシリカゲルの存在下に実施
するのが好ましい。 上記反応を実施するに際しては、原料化合物
（）のR³が低級アルカノイル基の場合には、ア
ルキル化剤として低級アルキル硫化物又はハロゲ
ン化低級アルキルを用い、又、R³が水素原子の
場合には、アルキル化剤として低級アルキル第４
級アンモニウム化合物、低級アルキルスルホニウ
ム化合物、低級アルキルスルホキソニウム化合
物、低級アルキルセレノニウム化合物又はジアゾ
低級アルカンを用いるのがとりわけ好ましい。 R³が低級アルカノイル基である場合には、か
かる低級アルカノイル基を除去することができ
る。 かくして得られた目的化合物（）は、必要に
応じ、例えば、酸で処理することにより容易に酸
付加塩とすることができる。この様な酸付加塩の
例としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨ
ウ化水素酸塩、過酸素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、
の如き無機酸付加塩；シユウ酸塩、マレイン酸
塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩の如き有機酸
付加塩などをあげることができる。 上記本発明の反応はいずれもラセミ化を伴うこ
となく進行するので、出発物質として光学活性の
原料化合物（）を用いることにより目的物質も
光学異性体として得ることができる。 原料化合物（）は、例えば特開昭57−113184
号記載の方法に準じて、３−（４−ベンジルオキ
シフエニル）グリシツド酸メチルエステルと５−
クロロ−２−アミノチオフエノールとを反応させ
て製した２−（４−ベンジルオキシフエニル）−３
−ヒドロキシ−８−クロロ−２，３−ジヒドロ−
１，５−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン又は
その塩と一般式

【式】 （但し、Ｙはハロゲン原子を表し、X²は水素
原子又は保護基を表す。） で示される化合物又はその塩を縮合させて一般式

【式】 （但し、X²は前記と同一意味を有する。） で示される化合物を製した後、化合物（）を脱
ベンジル化反応及び脱保護反応に付し、又、所望
により、脱ベンジル化反応及び脱保護反応の前又
は後にベンゾチアゼピン環３位の水酸基を低級ア
ルカノイル化することによつて製することができ
る。 又、目的化合物（）及び原料化合物（）は
分子内に２個の不斉炭素原子を有するため、２種
の立体異性体（即ち、シス及びトランス異性体）
もしくは４種の光学異性体（即ち、（＋）−シス、
（−）−シス、（＋）−トランス及び（−）−トラン
ス異性体）が存在するが、本発明はこれら異性体
及びその混合物のいずれをも含むものである。但
し、医薬としては本発明の目的化合物（）はシ
ス型異性体が好ましい。 実施例 １ （＋）−シス−２−（４−ヒドロキシフエニル）
−３−ヒドロキシ−５−〔２−（Ｎ，Ｎ−ジメチル
アミノ）エチル〕−８−クロロ−２，３−ジヒド
ロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン
690mgをテトラヒドロフラン20mlに溶解する。水
素化ナトリウム（油中含量：60％）78mgを室温で
加え、同温で30分間かく拌する。ジメチル硫酸
245mgのジメチルホルムアミド10ml溶液を加え、
室温で１時間かく拌する。反応混合物を水に注
ぎ、酢酸エチルで抽出し、抽出液を水洗、乾燥す
る。溶媒を留去し、残査を酢酸エチル−ｎ−ヘキ
サン混液から再結晶して（＋）−シス−２−（４−
メトキシフエニル）−３−ヒドロキシ−５−〔２−
（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル〕−８−クロロ
−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン
−４（5H）−オン509mgを得る。 収率 71.2％ M.p. 122〜124℃（分解） 〔α〕²⁰ _D ＋144.6°（Ｃ＝0.85，メタノール） 実施例 ２〜４ 対応原料化合物を実施例１と同様に処理し、下
記第１表記載の化合物を得る。

【表】 実施例 ５ （＋）−シス−２−（４−ヒドロキシフエニル）
−３−アセトキシ−５−〔２−（Ｎ，Ｎ−メチルア
ミノ）エチル〕−８−クロロ−２，３−ジヒドロ
−１，５−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン210
mg、炭酸カリウム250mg及びジメチル硫酸140mgを
メタノール５ml中室温で一夜かく拌する。不溶物
をろ去し、ろ液を減圧濃縮する。残査を酢酸エチ
ルに溶解し、シリカゲルカラムクロマトグラフイ
ー（溶媒；ベンゼン：酢酸エチル＝４：１）で精
製後、マレイン酸塩とし、エタノール−エーテル
混液から再結晶して、（＋）−シス−２−（４−メ
トキシフエニル）−３−アセトキシ−５−〔２−
（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル〕−８−クロロ
−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン
−４（5H）−オン・マレイン酸塩212mgを得た。 収率 75.2％ 本品の物理化学的性質は実施例３で得た生成物
と一致した。 実施例 ６ (1) （−）−シス−２−（４−ヒドロキシフエニ
ル）−３−ヒドロキシ−５−〔２−（Ｎ−ベンジ
ル−Ｎ−メチルアミノ）エチル〕−８−クロロ
−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピ
ン−４（5H）−オンを実施例１と同様に処理し
て（−）−シス−２−（４−メトキシフエニル）
−３−ヒドロキシ−５−〔２−（Ｎ−ベンジル−
Ｎ−メチルアミノ）エチル〕−８−クロロ−２，
３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４
（5H）−オンを得る。 収率 62.8％ 過塩素酸塩（エタノールから再結晶）： M.p. 161〜163℃（分解） 〔α〕²⁰ _D −76.4°（Ｃ＝0.589，メタノール） (2) 上記生成物4.3ｇをベンゼン50mlに溶解し、
加熱還流する。この溶液にベンジルオキシカル
ボニルクロリド4.55ｇのベンゼン溶液10mlを15
分間で滴加する。該溶液を１時間還流し、室温
まで冷却して、溶媒を減圧留去する。残査にエ
タノール30ml及び５％水酸化ナトリウム水溶液
50mlを加え、室温で２時間かく拌する。反応液
を水で希釈後、クロロホルムで抽出し、抽出液
を水洗、乾燥する。溶媒を減圧留去して（−）
−シス−２−（４−メトキシフエニル）−３−ヒ
ドロキシ−５−〔２−（Ｎ−ベンジルオキシカル
ボニル−Ｎ−メチルアミノ）エチル〕−８−ク
ロロ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチア
ゼピン−４（5H）−オン4.79ｇを得る。 IRν^CHCL3 _nax（cm^-1）：3510，1695，1660 〔α〕²⁰ _D −133.3°（Ｃ＝0.582，メタノール） (3) 上記生成物1.07ｇをベンゼン２mlに溶解し、
氷冷下25％臭化水素酢酸溶液1.7mlを加え、室
温で２時間かく拌する。エーテルを加え、析出
物をろ取、エーテルで洗浄する。析出物に水及
びベンゼンを加え、この混合物を炭酸カリウム
でアルカリ性に調整する。ベンゼン層を水洗、
乾燥した後、溶媒を留去する。残査にエーテル
を加え、析出をろ取し、酢酸エチル−ｎ−ヘキ
サン混液から再結晶して（−）−シス−２−（４
−メトキシフエニル）−３−ヒドロキシ−５−
〔２−（Ｎ−メチルアミノ）エチル〕−８−クロ
ロ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼ
ピン−４（5H）−オン0.47ｇを得る。 M.p. 142〜145℃ 〔α〕²⁰ _D −147.7°（Ｃ＝0.814，クロロホルム） フマル酸塩（エタノールから再結晶）： M.p. 164〜167℃（分解） 実施例 ７〜９ (1) 対応原料化合物を実施例６−(1)と同様に処理
して下記第２表記載の化合物を得る。

【表】 (2) 生成物（）を実施例６−(2)と同様に処理し
て下記第３表記載の化合物を得る。

【表】 (3) 生成物（−ｂ）を実施例６−(3)と同様に処
理して下記第４表記載の化合物を得る。

【表】 実施例 10 (1) （−）−シス−２−（４−ヒドロキシフエニ
ル）−３−ヒドロキシ−５−〔２−（Ｎ−ベンジ
ル−Ｎ−メチルアミノ）エチル〕−８−クロロ
−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピ
ン−４（5H）−オン450mgをトルエン20mlに溶解
し、80℃でベンジルオキシカルボニルクロリド
490mgのトルエン10ml溶液を加え、80℃で５時
間かく拌する。反応後、溶媒等を留去し、残査
に５％水酸化ナトリウム水溶液10mlとメタノー
ル10mlを加え、室温で２時間かく拌する。混合
物を酢酸エチルで抽出し、抽出液を水洗、乾燥
後を留去する。残査をシリカゲルカラムクロマ
トグラフイー（溶媒；クロロホルム：メタノー
ル＝９：１）で精製して（−）−シス−２−（４
−ヒドロキシフエニル）−３−ヒドロキシ−５
−〔２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−
メチルアミノ）エチル〕−８−クロロ−２，３
−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４
（5H）−オン410mgを得る。 収率 83.3％ (2) 上記生成物410mg、炭酸カリウム340mg、ヨウ
化メチル170mg及びメタノール10mlの混合物を
室温で40時間かく拌する。反応後混合物を減圧
濃縮し、残査を酢酸エチルに溶解する。該溶液
を10％水酸化ナトリウム水溶液で洗浄後、水
洗、乾燥し、溶媒を留去して（−）−シス−２
−（４−メトキシフエニル）−３−ヒドロキシ−
５−〔２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ
−メチルアミノ）エチル〕−８−クロロ−２，
３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４
（5H）−オン315mgを得る。 収率 74.8％ 本品の物理化学的性質は実施例６−(2)で得た生
成物と一致した。 (3) 上記生成物を実施例６−(3)と同じ方法で処理
して同じ化合物を得る。 実施例 11 (1) （−）−シス−２−（４−ヒドロキシフエニ
ル）−３−アセトキシ−５−〔２−（Ｎ−ベンジ
ル−Ｎ−メチルアミノ）エチル〕−８−クロロ
−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピ
ン−４（5H）−オンを実施例８−(2)と同様に処
理して（−）−シス−２−（４−ヒドロキシフエ
ニル）−３−アセトキシ−５−〔２−（Ｎ−ベン
ジルオキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）エ
チル〕−８−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，
５−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オンを得る。 収率 83.7％ 〔α〕²⁰ _D −106.0°（Ｃ＝0.50，クロロホルム） (2) 上記生成物を実施例10−(2)と同様に処理して
（−）−シス−２−（４−メトキシフエニル）−３
−アセトキシ−５−〔２−（Ｎ−ベンジルオキシ
カルボニル−Ｎ−メチルアミノ）エチル〕−８
−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾ
チアゼピン−４（5H）−オンを得る。 (3) 上記生成物37.5ｇ、25％臭化水素酢酸溶液75
ml及び塩化メチレン95mlを氷冷下に混合し、室
温で３時間かく拌する。反応後、塩化メチレン
を留去し、残査にエーテルを加える。析出物を
エーテルで充分洗浄した後、水に溶解する。こ
の水溶液に炭酸カリウムを加えて中和して酢酸
エチルで抽出する。抽出液を水洗、乾燥し、溶
媒を留去する。残査をシユウ酸塩とし、メタノ
ールから再結晶して（−）−シス−２−（４−メ
トキシフエニル）−３−アセトキシ−５−〔２−
（Ｎ−メチルアミノ）エチル〕−８−クロロ−
２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン
−４（5H）−オン・シユウ酸塩18.7ｇを得る。 M.p. 174〜176℃ 〔α〕²⁰ _D −74.2°（Ｃ＝0.814，メタノール） 実施例 12 トリメチルフエニルアンモニウム・トシレート
645mgをナトリウムメトキシド（金属ナトリウム
46mg及びメタノール4.5mlより調製）に加え、室
温で３時間かく拌する。不溶物をろ去し、ろ液を
（−）−シス−２−（４−ヒドロキシフエニル）−３
−ヒドロキシ−５−〔２−（Ｎ−メチルアミノ）エ
チル〕−８−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，５
−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン570mgのトル
エン20ml溶液に加え、メタノールを留去後２時間
還流する。反応後混合物を減圧濃縮する。残査を
シリカゲルカラムクロマトグラフイー（溶媒；ク
ロロホルム：エタノール＝95：５）で精製し、酢
酸エチル−ｎ−ヘキサン混液から再結晶して
（−）−シス−２−（４−メトキシフエニル）−３−
ヒドロキシ−５−〔２−（Ｎ−メチルアミノ）エチ
ル〕−８−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，５−
ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン275mgを得る。 本品の物理化学的性質は実施例６−(3)で得た生
成物と一致した。 参考例 １ (1) （±）−トランス−３−（４−ベンジルオキシ
フエニル）グリシツド酸メチルエステル及び５
−クロロ−２−アミノチオフエノールの混合物
を160℃で16時間加熱する。生成物に（Ｓ）−Ｎ
−（２−ナフタレンスルホニル）ピロリジン−
２−カルボニルクロリドとピリジンを加えてか
く拌する。反応後、生成物をシリカゲルカラム
クロマトグラフイー（溶媒；ベンゼン：酢酸エ
チル＝４：１）で（＋）−異性体と（−）−異性
体に分離する。分離後、それぞれに炭酸カリウ
ム、水及びメタノールを加え室温で一夜かく拌
する。生成物をそれぞれ酢酸エチルから再結晶
してシス−２−（４−ベンジルオキシフエニル）
−３−ヒドロキシ−８−クロロ−２，３−ジヒ
ドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（5H）−
オン・１／５酢酸エチルの（＋）−異性体及び
（−）−異性体を得る。 （＋）−シス−異性体・１／５酢酸エチル： 〔α〕²⁰ _D ＋74.2°（Ｃ＝1.00，ジメチルホルムアミ
ド） （−）−シス−異性体・１／５酢酸エチル： 〔α〕²⁰ _D −75.0°（Ｃ＝1.00，ジメチルホルムアミ
ド） (2) （＋）−シス−２−（４−ベンジルオキシフエ
ニル）−３−ヒドロキシ−８−クロロ−２，３
−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４
（5H）−オン、２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル
アミノ）エチルクロリド・塩酸塩、炭酸カリウ
ム、アセトン、酢酸エチル及び水の混合物を加
熱還流する。反応後、不溶物をろ去し、溶媒を
減圧留去する。残査をシユウ酸塩とし、メタノ
ール−エーテル混液から再結晶して（＋）−シ
ス−２−（４−ベンジルオキシフエニル）−３−
ヒドロキシ−５−〔２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メ
チルアミノ）エチル〕−８−クロロ−２，３−
ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４
（5H）−オン・シユウ酸塩を得る。 収率 89.0％ M.p. 108〜115℃（分解） 〔α〕²⁰ _D ＋85.8°（Ｃ＝1.00，メタノール） (3) 上記生成物の遊離塩基をピリジンに溶解し、
アセチルクロリドの塩化メチレン溶液を加え、
かく拌する。反応後混合物を減圧濃縮し、残査
を酢酸エチルに溶解する。該溶液を水、５％炭
酸水素ナトリウム水溶液、水で順次洗浄し、乾
燥後溶媒を留去する。残査をシユウ酸塩として
メタノール−エーテル混液から再結晶して
（＋）−シス−２−（４−ベンジルオキシフエニ
ル）−３−アセトキシ−５−〔２−（Ｎ−ベンジ
ル−Ｎ−メチルアミノ）エチル〕−８−クロロ
−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピ
ン−４（5H）−オン・シユウ酸塩を得る。 収率 84.7％ M.p. 173〜175℃ 〔α〕²⁰ _D ＋78.4°（Ｃ＝1.00，メタノール） （−）−シス−異性体・シユウ酸塩： M.p. 172〜175℃ (4) 上記生成物の遊離塩基をトルエンに溶解し、
ベンジルオキシカルボニルクロリドのトルエン
溶液を滴加して加熱かく拌する。反応後溶媒等
を留去し、残査をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフイー（溶媒；クロロホルム：酢酸エチル＝
95：５）で精製し、酢酸エチル−ｎ−ヘキサン
混液より結晶化して（＋）−シス−２−（４−ベ
ンジルオキシフエニル）−３−アセトキシ−５
−〔２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−
メチルアミノ）エチル〕−８−クロロ−２，３
−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４
（5H）−オンを得る。 収率 94.7％ 〔α〕²⁰ _D ＋79.0°（Ｃ＝1.00，クロロホルム） （−）−シス−異性体： 〔α〕²⁰ _D −79.2°（Ｃ＝1.00，クロロホルム） (5) 上記生成物を酢酸に溶解し冷却下25％臭化水
素酢酸溶液を加えかく拌する。反応後溶媒を留
去し、残査をエーテルで充分洗浄し、濃アンモ
ニア水で遊離塩基とし、クロロホルムで抽出す
る。抽出液を水洗、乾燥後溶媒を留去する。残
査を分離用シリカゲル薄層クロマトグラフイー
で精製後シユウ酸塩とし、（＋）−シス−２−
（４−ヒドロキシフエニル）−３−アセトキシ−
５−〔２−（Ｎ−メチルアミノ）エチル〕−８−
クロロ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチ
アゼピン−４（5H）−オン・シユウ酸塩を得る。 M.p. 186〜189℃ 〔α〕²⁰ _D ＋81.2°（Ｃ＝0.50，メタノール） （−）−シス−異性体・シユウ酸塩： M.p. 187〜189℃ 〔α〕²⁰ _D −81.6°（Ｃ＝0.50，メタノール） 参考例 ２ (1) （＋）−シス−２−（４−ベンジルオキシフエ
ニル）−３−ヒドロキシ−５−〔２−（Ｎ−ベン
ジル−Ｎ−メチルアミノ）エチル〕−８−クロ
ロ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼ
ピン−４（5H）−オンを参考例１−(4)と同様に
処理して（＋）−シス−２−（４−ベンジルオキ
シフエニル）−３−ヒドロキシ−５−〔２−（Ｎ
−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチルアミ
ノ）エチル〕−８−クロロ−２，３−ジヒドロ
−１，５−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン
を得る。 M.p. 93〜96℃ 〔α〕²⁰ _D ＋126.0°（Ｃ＝1.00，クロロホルム） （−）−シス−異性体： M.p. 93〜95℃ 〔α〕²⁰ _D −125.6°（Ｃ＝1.00，クロロホルム） (2) 上記生成物を参考例１−(5)と同様に処理〔但
し、遊離塩基を生成後、２−（４−ヒドロキシ
−ベンゾイル）安息香酸塩とし、含水エタノー
ルから再結晶〕して（＋）−シス−２−（４−ヒ
ドロキシフエニル）−３−ヒドロキシ−５−〔２
−（Ｎ−メチルアミノ）エチル〕−８−クロロ−
２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン
−４（5H）−オン・２−（４−ヒドロキシベンゾ
イル）安息香酸塩・３／２水和物を得る。 収率 92.4％ 〔α〕²⁰ _D ＋198.1°（Ｃ＝0.120，メタノール） （−）−シス−異性体・２−（４−ヒドロキシ−ベ
ンゾイル）安息香酸塩・３／２水和物： M.p. 124〜127℃ 〔α〕²⁰ _D −197.5°（Ｃ＝1.00，メタノール） 参考例 ３ (1) （＋）−シス−２−（４−ベンジルオキシフエ
ニル）−３−ヒドロキシ−８−クロロ−２，３
−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４
（5H）−オン及び２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミ
ノ）エチルクロリド・塩酸塩を参考例１−(2)と
同様に処理して（＋）−シス−２−（４−ベンジ
ルオキシフエニル）−３−ヒドロキシ−５−〔２
−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル〕−８−ク
ロロ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチア
ゼピン−４（5H）−オン・シユウ酸塩を得る。 収率 77％ M.p. 148〜151℃（分解） 〔α〕²⁰ _D ＋94.0°（Ｃ＝1.00，メタノール） （−）−シス−異性体・シユウ酸塩： M.p. 149〜152℃（分解） 〔α〕²⁰ _D −94.2°（Ｃ＝1.00，メタノール） (2) 上記生成物の遊離塩基、無水酢酸及びピリジ
ンの混合物を加熱かく拌する。反応後溶媒を減
圧留去し、残査をシユウ酸塩とし、メタノール
−エーテル混液から再結晶して（＋）−シス−
２−（４−ベンジルオキシフエニル）−３−アセ
トキシ−５−〔２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）
エチル〕−８−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，
５−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン・１／
２シユウ酸塩を得る。 収率 82.9％ M.p. 168〜172℃（分解） 〔α〕²⁰ _D ＋78.4°（Ｃ＝1.00，メタノール） （−）−シス−異性体・１／２シユウ酸塩： M.p. 168〜171℃（分解） 〔α〕²⁰ _D −78.8°（Ｃ＝1.00，メタノール） (3) 上記生成物の遊離塩基を酢酸に溶解し、冷却
下25％臭化水素酢酸溶液を加えかく拌する。反
応後溶媒等を減圧留去する。残査をエーテルで
充分洗浄し、濃アンモニア水で遊離塩基とし、
クロロホルムで抽出する。抽出液を水洗、乾燥
後溶媒を留去する。残査をシユウ酸塩とし、エ
タノールから再結晶して（＋）−シス−２−（４
−ヒドロキシフエニル）−３−アセトキシ−５
−〔２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル〕−
８−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベン
ゾチアゼピン−４（5H）−オン・シユウ酸塩・
１水和物を得る。 M.p. 142〜149℃ 〔α〕²⁰ _D ＋79.2°（Ｃ＝0.50，メタノール） （−）−シス−異性体・シユウ酸塩・１水和物 M.p. 143〜149℃ 〔α〕²⁰ _D −78.3°（Ｃ＝0.50，メタノール） 参考例 ４〜６ 対応原料化合物を参考例３−(3)と同様に処理し
て下記第５表記載の化合物を得る。

【表】

【表】

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 【化】 （但し、R³は水素原子又は低級アルカノイル
   基を表す。） で示される化合物をアルキル化し、 R³が低級アルカノイル基ならば、所望により
   当該低級アルカノイル基を除去し、 更に、所望により、生成物をその塩とすること
   を特徴とする一般式 【式】 （但し、R¹は低級アルキル基、R²は水素原子
   又は低級アルカノイル基を表す。） で示される１，５−ベンゾチアゼピン誘導体もし
   くはその塩の製法。