JPH0576958B2 - - Google Patents
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- JPH0576958B2 JPH0576958B2 JP61079264A JP7926486A JPH0576958B2 JP H0576958 B2 JPH0576958 B2 JP H0576958B2 JP 61079264 A JP61079264 A JP 61079264A JP 7926486 A JP7926486 A JP 7926486A JP H0576958 B2 JPH0576958 B2 JP H0576958B2
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- JP
- Japan
- Prior art keywords
- chloroform
- dcp
- mixture
- methanol
- medium
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
- C07H15/252—Naphthacene radicals, e.g. daunomycins, adriamycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
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- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
産業上の利用分野
本発明は制がん作用を有する新規なアントラサ
イクリン抗生物質に関する。 従来の技術 制がん性アントラサイクリン系抗生物質として
は、従来から放線菌の培養液から得られるダウノ
マイシン（米国特許第3616242号明細書参照）及
びアドリアマイシン（米国特許第3590028号明細
書参照）が知られており、これらの化合物は実験
腫瘍に対して広域抗がんスペクトルを有し、がん
化学療法剤として臨床的にも広く利用されてい
る。しかし、ダウノマイシン及びアドリアマイシ
ンはかなり強い抗がん作用を示すが、一方重篤な
心毒作用などの副作用も強く、制がん剤として決
して満足できるものではない。そのため、発酵
法、半合成法、微生物変換法など各種の手段によ
り、更に、いくつかのアントラサイクリン抗生物
質が提案されている。例えば、〔特公昭51−34915
号公報（アクラシノマイシンＡ及びＢ）、ジヤー
ナル・オブ・アンテイビオテクス（Jornal of
Antibio Tics）、vol.33、第1331〜1340頁、トオ
ピツクス・イン・アンテイビオテイツク・ケミス
トリー（Topics in Antibiotic Chemistry）、
vol.12、第102〜279頁（Ellis Horwood Limited
発行）、特開昭57−56494号公報（４−デメトキシ
−11−デオキシダウノマイシン等）、特開昭56−
15299号（ロドマイシン群抗生物質）等参照〕で
開示されている。 発明が解決しようとする問題点 抗腫瘍剤としてのアントラサイクリン抗生物質
は、上述の如く、各種の類縁化合物が提案され、
既に一部は臨床的に広く利用されているものもあ
り、また臨床試験に供されているものもある。し
かし、毒性、抗がん作用双方について共に満足で
きるものはない。しかも、抗腫瘍剤は、試験管内
試験、動物試験の結果が必ずしも直接ヒトの抗が
ん作用に相関しないため、多角的な研究が要求さ
れる。そのため抗腫瘍剤として一応の評価がされ
ているアントラサイクリン抗生物質類について、
更に臨床薬として有効な、新たな部類に属する化
合物の提案が望まれている。 問題点を解決するための手段 本発明者等は、より有用なアントラサイクリン
抗生物質又はその合成中間体となり得る新規化合
物を提案すべく研究を重ねた結果、先に新規アン
トラサイクリン抗生物質D788−６〜10生産菌と
して提案したストレプトミセス、スピーシス
（Streptomyces sp.）D788、RPM−５菌株
（FERMP−7703号、特開昭61−33194号公報参
照）から単離した色素非乃至劣生産性菌株の栄養
培地中または該培養液中に式
イクリン抗生物質に関する。 従来の技術 制がん性アントラサイクリン系抗生物質として
は、従来から放線菌の培養液から得られるダウノ
マイシン（米国特許第3616242号明細書参照）及
びアドリアマイシン（米国特許第3590028号明細
書参照）が知られており、これらの化合物は実験
腫瘍に対して広域抗がんスペクトルを有し、がん
化学療法剤として臨床的にも広く利用されてい
る。しかし、ダウノマイシン及びアドリアマイシ
ンはかなり強い抗がん作用を示すが、一方重篤な
心毒作用などの副作用も強く、制がん剤として決
して満足できるものではない。そのため、発酵
法、半合成法、微生物変換法など各種の手段によ
り、更に、いくつかのアントラサイクリン抗生物
質が提案されている。例えば、〔特公昭51−34915
号公報（アクラシノマイシンＡ及びＢ）、ジヤー
ナル・オブ・アンテイビオテクス（Jornal of
Antibio Tics）、vol.33、第1331〜1340頁、トオ
ピツクス・イン・アンテイビオテイツク・ケミス
トリー（Topics in Antibiotic Chemistry）、
vol.12、第102〜279頁（Ellis Horwood Limited
発行）、特開昭57−56494号公報（４−デメトキシ
−11−デオキシダウノマイシン等）、特開昭56−
15299号（ロドマイシン群抗生物質）等参照〕で
開示されている。 発明が解決しようとする問題点 抗腫瘍剤としてのアントラサイクリン抗生物質
は、上述の如く、各種の類縁化合物が提案され、
既に一部は臨床的に広く利用されているものもあ
り、また臨床試験に供されているものもある。し
かし、毒性、抗がん作用双方について共に満足で
きるものはない。しかも、抗腫瘍剤は、試験管内
試験、動物試験の結果が必ずしも直接ヒトの抗が
ん作用に相関しないため、多角的な研究が要求さ
れる。そのため抗腫瘍剤として一応の評価がされ
ているアントラサイクリン抗生物質類について、
更に臨床薬として有効な、新たな部類に属する化
合物の提案が望まれている。 問題点を解決するための手段 本発明者等は、より有用なアントラサイクリン
抗生物質又はその合成中間体となり得る新規化合
物を提案すべく研究を重ねた結果、先に新規アン
トラサイクリン抗生物質D788−６〜10生産菌と
して提案したストレプトミセス、スピーシス
（Streptomyces sp.）D788、RPM−５菌株
（FERMP−7703号、特開昭61−33194号公報参
照）から単離した色素非乃至劣生産性菌株の栄養
培地中または該培養液中に式
【化】
Ｒが水素原子を表わすか、または水酸基を表わ
す、 で示されるアントラサイクリン（式中、Ｒが水
素原子を表わす化合物をα−シトロマイシノン、
およびＲが水酸基を表わす化合物をβ−イソロド
マイシノンと呼ぶ）を添加培養し、Ｒがそれぞれ
対応する式
す、 で示されるアントラサイクリン（式中、Ｒが水
素原子を表わす化合物をα−シトロマイシノン、
およびＲが水酸基を表わす化合物をβ−イソロド
マイシノンと呼ぶ）を添加培養し、Ｒがそれぞれ
対応する式
【化】
式中、Ｒが水素原子を表わすか、または水酸基
を表わす、 で示される新規なアントラサイクリン抗生物質を
生産することを見出し、本発明を完成した。 これらの化合物は、いずれも、ロドマイシン系
アグリコンとダウノサミンからなる従来の文献に
未載の新規アントラサイクリン化合物で、本発明
者らが単離した特異な菌株を使用する微生物変換
法により初めて得られたものである。以下、式
（）で示される化合物のうち、 式
を表わす、 で示される新規なアントラサイクリン抗生物質を
生産することを見出し、本発明を完成した。 これらの化合物は、いずれも、ロドマイシン系
アグリコンとダウノサミンからなる従来の文献に
未載の新規アントラサイクリン化合物で、本発明
者らが単離した特異な菌株を使用する微生物変換
法により初めて得られたものである。以下、式
（）で示される化合物のうち、 式
【化】
で示される抗生物質をDCP−１
式
【化】
で示される抗生物質をDCP−２
と称する。
これらの化合物は、それぞれ培養マウス白血病
細胞L1210に対して強い増殖阻止作用を有し、そ
れ自体制がん剤として有用である。 マウス白血病L1210培養細胞に対する増殖及び核
酸合成阻害作用 例えば、20％仔牛血清を含むRPM11640培地
（ローズウエルバーグ研究所）へL1210細胞を５
×104ケ／ml接種し、これに本発明の物質を
0.0005〜0.25μｇ／mlの濃度で添加し、37℃にて
炭酸ガス培養器中で48時間培養し対照区に対する
50％増殖阻害濃度を求めた。なお、本発明に物質
の添加は、Ｍ／50酢酸（PH3.0）中に1μｇ／ml濃
度で溶解したのち、Dulbecco PBS（−）（日水製
薬製）で希釈し、添加した。 更に上記のL1210培養細胞を10％仔牛血清を含
むRPM11640培地へ８×105ケ／mlとなる様に懸
濁し、37℃にて炭酸ガス培養器中で1.5時間培養
を行つたのち、上記で調製した本物質溶液を種々
濃度で添加し、15分間後さらに14C−ウリジン
（0.05μCi／ml）または14C−チミジン（0.05μCi／
ml）を添加し、37℃にて60分間培養した。反応液
へ冷10％トリクロル酢酸（TCA）を添加し、反
応を中止させると同時に、酸不溶物を沈澱させ、
冷５％TCAにてさらに２回洗滌したのち、ギ酸
に溶解し、放射活性を測定し、無添加対照区に対
する放射能の取込み率から50％取込み阻害濃度を
求めた。第１表に結果を示す。
細胞L1210に対して強い増殖阻止作用を有し、そ
れ自体制がん剤として有用である。 マウス白血病L1210培養細胞に対する増殖及び核
酸合成阻害作用 例えば、20％仔牛血清を含むRPM11640培地
（ローズウエルバーグ研究所）へL1210細胞を５
×104ケ／ml接種し、これに本発明の物質を
0.0005〜0.25μｇ／mlの濃度で添加し、37℃にて
炭酸ガス培養器中で48時間培養し対照区に対する
50％増殖阻害濃度を求めた。なお、本発明に物質
の添加は、Ｍ／50酢酸（PH3.0）中に1μｇ／ml濃
度で溶解したのち、Dulbecco PBS（−）（日水製
薬製）で希釈し、添加した。 更に上記のL1210培養細胞を10％仔牛血清を含
むRPM11640培地へ８×105ケ／mlとなる様に懸
濁し、37℃にて炭酸ガス培養器中で1.5時間培養
を行つたのち、上記で調製した本物質溶液を種々
濃度で添加し、15分間後さらに14C−ウリジン
（0.05μCi／ml）または14C−チミジン（0.05μCi／
ml）を添加し、37℃にて60分間培養した。反応液
へ冷10％トリクロル酢酸（TCA）を添加し、反
応を中止させると同時に、酸不溶物を沈澱させ、
冷５％TCAにてさらに２回洗滌したのち、ギ酸
に溶解し、放射活性を測定し、無添加対照区に対
する放射能の取込み率から50％取込み阻害濃度を
求めた。第１表に結果を示す。
【表】
以上のアントラサイクリン抗生物質の製造は、
アクテイノミセイテス属に属するダウノマイシン
あるいはカルミノマイシン及びその類縁化合物を
生産する能力を有する土壌分離菌株又は公知の菌
株を、変異原として例えば、紫外線或はＮ−メチ
ル−N′−ニトロ−Ｎ−ニトロソグアニジン
（NTG）を用いる通常の変異処理により容易に単
離される色素非乃至劣生産性でα−シトロマイシ
ノン或はβ−イソロドマイシノンをそれぞれ
DCP−１或はDCP−２に変換する能力を有する
菌株を、適当な栄養源から或る培地に培養するこ
とにより行なうことが出来る。これらの変換菌株
のうち具体的なものとしては、新規ダウノマイシ
ン系アナログ生産菌として出願のストレプトミセ
ス（Streptomycessp.）D788、RPM−５菌株
（前述）からNTG処理により得られるOXA−４
菌株を挙げることが出来る。 該菌株は、昭61年３月22日付で工業技術院微生
物工業研究所に微工研菌寄第8708号（FERMP−
8708）として寄記されている。 以下に、OXA−４菌株の菌学的性状を示す。 (i) 形態 分枝した基中菌糸より、直線状の気中菌糸を
伸長し、輪生枝は認められない。成熟した胞子
鎖は10ケ以上の胞子の連鎖が認められ胞子の大
きさは0.6〜0.8×0.9〜2.5ミクロンで、胞子の
表面は平滑である。子のう胞子、鞭毛胞子など
は認められない。 (ii) 各種培地における生育状態 色の記載について（ ）内に示す標準はH.
D.Tresner ＆ E.J.Backus著、System of
color wheels for Streptomyces taxonomy
（J.Appl.Microbiol.11巻、335〜338頁、1963
年）を用い、補足的に日本色彩研究所出版の
「色の標準」を用いた。
アクテイノミセイテス属に属するダウノマイシン
あるいはカルミノマイシン及びその類縁化合物を
生産する能力を有する土壌分離菌株又は公知の菌
株を、変異原として例えば、紫外線或はＮ−メチ
ル−N′−ニトロ−Ｎ−ニトロソグアニジン
（NTG）を用いる通常の変異処理により容易に単
離される色素非乃至劣生産性でα−シトロマイシ
ノン或はβ−イソロドマイシノンをそれぞれ
DCP−１或はDCP−２に変換する能力を有する
菌株を、適当な栄養源から或る培地に培養するこ
とにより行なうことが出来る。これらの変換菌株
のうち具体的なものとしては、新規ダウノマイシ
ン系アナログ生産菌として出願のストレプトミセ
ス（Streptomycessp.）D788、RPM−５菌株
（前述）からNTG処理により得られるOXA−４
菌株を挙げることが出来る。 該菌株は、昭61年３月22日付で工業技術院微生
物工業研究所に微工研菌寄第8708号（FERMP−
8708）として寄記されている。 以下に、OXA−４菌株の菌学的性状を示す。 (i) 形態 分枝した基中菌糸より、直線状の気中菌糸を
伸長し、輪生枝は認められない。成熟した胞子
鎖は10ケ以上の胞子の連鎖が認められ胞子の大
きさは0.6〜0.8×0.9〜2.5ミクロンで、胞子の
表面は平滑である。子のう胞子、鞭毛胞子など
は認められない。 (ii) 各種培地における生育状態 色の記載について（ ）内に示す標準はH.
D.Tresner ＆ E.J.Backus著、System of
color wheels for Streptomyces taxonomy
（J.Appl.Microbiol.11巻、335〜338頁、1963
年）を用い、補足的に日本色彩研究所出版の
「色の標準」を用いた。
【表】
(iii) 生理的性質
(1) 生育温度範囲（イースト、麦芽寒天培地を
使用、PH6.0で、20℃、28℃、33℃、37℃、
42℃の各温度で実験）：20℃〜37℃までは生
育が認められた。 (2) ゼラチンの液化（グルコース、ペプトン、
ゼラチン培地を使用し、20℃で培養）：陽性 (3) スターチの加水分解（スターチ、無機塩寒
天培地）：陽性 (4) 脱脂牛乳の凝固及びペプトン化：僅かに凝
固及びペプトン化は陽性 (5) メラニン様色素の生成（トリプトン、イー
ストエキス、鉄寒天培地）：僅かに陽性 (iv) 各種炭素源の利用性（フリドハム、ゴドリー
ブ寒天培地上）： Ｌ−アラビノース 陽 性 Ｄ−キシロース 〃 Ｄ−グルコース 〃 Ｄ−フラクトース 〃 シユークロース 〃 イノシトール 陽 性 Ｌ−ラムノース 〃 ラフイノース 僅かに陽性 Ｄ−マンニツト 陽 性 本発明によるDCP−１及び２生成に使用する
変換菌株の培養は、放射菌の栄養源として通常使
用されるそれ自体公知の培地組成中で行うことが
できる。例えば、炭素源としては、グルコース、
グリセリン、蔗糖、澱粉、マルトーズ、動植物油
などが使用でき、窒素源としては、大豆粉、肉エ
キス、酵母エキス、ペプトン、コーンステープ、
リカー、綿実粕、魚粉などの有機物並びに硫酸ア
ンモニウム、塩化アンモニウム、硝酸ナトリウ
ム、リン酸アンモニウムなどの無機体窒素が使用
できる。又必要に応じて食塩、塩化カリウム、リ
ン酸塩その他、Mg++、Ca++、Zn++、Fe++、
Cu++、Mn++あるいはNi++などの２価金属塩及び
アミノ酸やビタミン類を添加する他、発酵中の発
泡を抑制するため、例えばシリコーン他各種市販
消泡剤を適宜添加することもできる。 培養は一般の抗生物質の生産と同じく、好気的
液体培養法（振盪あるいは撹拌培養）が適してお
り、通常25℃〜32℃の培養温度が望ましい。以下
にその具体例を述べる。 本菌株の培養はまず種母培地として寒天斜面培
地（酵母エキス0.3％、可溶性澱粉1.0％、寒天1.5
％、PH7.0）培養し、５〜７℃で保存された菌株
を例えば澱粉、グルコース、有機窒素源、無機塩
類から成る通常の液体培地へ接種し、25℃〜32℃
にて24〜72時間振盪或は撹拌培養し、種母を調製
する。 次に通常の液体培地例えばスターチ、マルトー
ズ、乾燥酵母、大豆粉、無機塩類より成る培地へ
上記の種母を１〜３％接種し、25℃〜32℃にて48
〜96時間振盪或は撹拌培養を行い、これに基質と
してα−シトロマイシノン或はβ−イソロドマイ
シノンを10〜300μｇ／mlの濃度で添加し、更に、
48〜96時間培養を続けて微生物変換を完結させ
る。 培養液は菌体と液に分離し、菌体より生成物
を抽出、精製を行う。菌体からの抽出には通常、
アセトン、メタノール、ブタノール、酸性緩衝液
（PH2.0〜4.0）を用いて行い、濃縮後クロロホル
ム、トルエン、酢酸エチルなどの溶媒で抽出、濃
縮乾固して粗生成物を採取する。精製には
Sephadex LH−20（架橋デキストランゲル、
Pharmacia Fine Chemical AB社製）、CM−
cellulose（カルボキシメチルセルロースBrown社
製）、の如き、ゲル過及びイオン交換クロマト
グラフイー或はシリカゲルを用いる薄層及びカラ
ムクロマトグラフイーが有利に用いられる。 得られた化合物はそれぞれ、紫外、可視光線吸
収スペクトル（以下UV）、赤外線吸収スペクト
ル（IR）及び高分解能1H−NMR及び13C−
NMRスペクトル、及びFDマススペクトル分析
などの器機分析、更に酸加水分解により得られる
アグリコン部分、糖部分の分解物のスペクトル分
析、或は薄層クロマトグラフイー分析によつて構
造を下記のごとく決定した。 即ち、α−シトロマイシノンを変換基質にした
場合、前記構造式−ａに示した添加基質にダウ
ノサミンが結合したDCP−１が得られ、β−イ
ソロドマイシノンを変換基質に用いた場合、前記
構造式−ｂに示した添加基質にダウノサミンが
結合したDCP−２が得られた。 次に後記実施例において用いるアグリコン基質
の調製を参考例として掲げる。 参考例 α−シトロマイシノンの調製： ストレプトマイセス ビオラセウス
（Streptomyces violaceus）A262菌株の変異処理
により得た変異菌SC−７菌株（工業技術院微生
物工業技術研究所に昭和61年３月31日付で微工研
菌寄第8720号（FERM P8720）として寄託され
ている。）を0.3％酵母エキス及び１％可溶性デン
プン、PH7.0から成る種母培地（100ml／500ml三
角フラスコ）で２日間振盪培養し、これを４％ス
ターチ、2.5％大豆粉、0.2％酵母エキス、0.25％
食塩、0.32％CaCO3、0.001％CuSO4・5H2O、
0.00016％FeSO4・7H2O、0.00032％ZnSO4・
7H2O、0.00013％MnCl3・4H2O、PH7.0から成る
発酵培地５リツトルを流入殺菌した10リツトル容
ジヤーフアメンター（３基）に、それぞれ１本
（100ml）当たり接種し、通気量５リツトル／分、
撹拌350回転、温度28℃で５日間培養する。得ら
れたブロス（およそ12リツトル）は濃塩酸を添加
してPH1.0となし、80℃で30分間加熱する。しか
るのち、遠心にて菌体を集め、これに５リツトル
のアセトンを添加して抽出、過する。アセトン
の抽出液をおよそ２リツトルに濃縮したのち、ク
ロロホルム２リツトル（総量）で抽出、濃縮乾固
してα−シトロマイシノンを含む粗粉末8.4ｇを
得た。 その粗粉末全量をシリカゲルＣ−200（和光絖薬
製）200ｇをクロロホルムに懸濁し、充填したカ
ラム（φ40mm）に吸着させ、クロロホルム500ml、
クロロホルム／メタノール（500／１）混液1000
ml、同（400／１）混液3000ml、同（300／１）混
液2000mlで順次溶出、分画（各10ml）し、α−シ
トリマイシノンを単一成分として分離させる。α
−シトロマイシノン区分を集め濃縮乾固して、純
粋なα−シトロマイシノン黄色粉末0.55ｇが得ら
れる。なお、α−シトロマイシノンとしての同定
は、UV、IRスペクトル、マススペクトル、1H−
NMR及び13C−NMRスペクトルより、文献値
（Tetrahedron Letter、８巻、28頁、1968及び
Chem.Ber.10巻、1341頁1968）を参照にして行つ
た。 一方、β−イソロドマイシノン調製に関して
は、上記Streptomyces violaceus A262の変異処
理により取得したオベルマイシン生産菌SE2−
2385株（FERM Ｐ−8165号）をα−シトロマイ
シノン調製に供した上記菌株SC−７の場合と同
様に上記種母培地（フラスコ）で２日間培養、同
発酵培地５リツトルを入れた10リツトル容ジヤー
フアーメンター（３基）に接種し、上記同一条件
下で５日間培養する。 得られたブロス（およそ12リツトル）を、前記
同様酸加水分解後、菌体からアセトン抽出、濃
縮、クロロホルム抽出を行い、濃縮乾固してβ−
イソロドマイシノンを含む粗粉末9.8ｇを得る。
この粗粉末全量を100mlのメタノールに懸濁し、
溶解する区分を除去したのち、シリカゲルＣ−
200（前出）300ｇをクロロホルムに懸濁し、充填
したカラム（φ78mm）に吸着させ、クロロホルム
500ml、クロロホルム／メタノール（500／１）混
液1000ml、同（400／１）混液3400ml及び同
（300／１）混液1000mlで順次溶出、分画させる。
β−イソロドマイシノンは400／１混液で溶出さ
れる。β−イソロドマイシノン分画部を集め濃縮
乾固し、エーテルで洗浄して、純粋なβ−イソロ
ドマイシノン0.62ｇを得た。なお、本物質の同定
は1H−NMR及び13C−NMRスペクトル、UV及
びマススペクトルより文献値（Chem.Ber、98巻
3145頁、1965年）を参照して行つた。 以下に本発明を実施例により更に詳細に説明す
る。 実施例 １ ストレプトシセスD788、OXA−４菌株（微工
研条菌寄第8708号）のYS（0.3％酵母エキス、１
％可溶性デンプン、1.5％寒天、PH7.2）斜面培養
より、一白金耳を採り、下記にする種母培地100
mlを分注殺菌した500ml容フラスコに接種し、30
℃で、ロータリーシエカー（220rpm）にて２日
間振盪培養して種母を作成した。 種母培地 可溶性デンプン 0.5％ グルコース 0.5％ エスサンシート（大豆粉、味の素社製） 1.0％ 酵母エキス 0.1％ 食 塩 0.1％ 第二リン酸カリ 0.1％ 硫酸マグネシウム（含７水分子） 0.1％ 水道水 PH7.4（殺菌前） 殺菌：120℃、15分 次いで、下記組成の発酵培地50mlを分注殺菌し
た500ml容三角フラスコ800本へ、上記種母培養を
１mlずつ接種し、ロータリーシエカー（220rpm）
にて、28℃で96時間培養した。 発酵培地 可溶性デンプン 5.0％ マルトーズ 3.0 魚 粉 3.0 大豆粉（エスサンシート、前出） 2.0 酵母エキス 0.2 食 塩 0.1 CaCO3 0.2 MgSO4・7H2O 0.1 CuSO4・5H2O 0.0007 FeSO4・7H2O 0.001 MnCl2・4H2O 0.0008 ZnSO4・7H2O 0.0002 PH7.5（殺菌前） 殺菌：120℃、15分 培養フラスコ800本を２等分し、１等分400本
（Ａ群）に予めメタノールに懸濁、溶解させたα
−シトリマイシノン４mg／ml溶液を１フラスコ当
り0.4mlずつ添加し、さらに72時間振盪培養を続
けた。一方、残り400本（Ｂ群）にはβ−イソロ
ドマイシノンメタノール溶液（４mg／ml）をフラ
スコ当り0.4mlずつ添加し、同様72時間振盪培養
を行い変換させた。 実施例 ２ Ａ群及びＢ群ブロスをそれぞれ集め、個別に以
下の方法で本発明のDCP−１或はDCP−２を含
む粗粉末を採取した。即ち、 遠心操作にて菌体を集め、これよりアセトン10
リツトル（総量）にて撹拌抽出した。過にて抽
出液を採り、次いで減圧にておよそ４リツトル
まで濃縮した。6N塩酸でPH3.5となし、クロロホ
ルム700mlで２回洗浄抽出を行い、非変換アグリ
コン基質を除去したのち、再び4N苛性ソーダー
でPHを8.0に調整し、クロロホルム３リツトル
（総量）で抽出した。芒硝で脱水したのち濃縮し、
過剰のエーテルを添加して沈澱させ、遠心操作に
て沈澱を集め、真空乾燥により粗粉末を取得した
（Ａ群ブロスから300mg、Ｂ群からは250mg）。 実施例 ３ 実施例２で得たＡ群からの粗粉末を10mlのメタ
ノール／クロロホルム（２／１）混液に溶解さ
せ、同溶媒に懸濁作成したSephadex LH−20
（前出）カラム（φ30×200mm）にかけ、ゲル過
を行つた。生成物DCP−１区分を集め濃縮乾固
したのち、分取用シリカゲル薄層プレート
60PF254（メルク社製：10枚使用）を用い、溶媒
系クロロホルム／メタノール／ギ酸（40／10／
１）で展開、かきとり溶出し、再び同プレート
（５枚）を用いクロロホルム／メタノール／濃ア
ンモニア水（50／10／１）の溶媒系でクロマトを
行い精製した。なお、DCP−１区分のシリカゲ
ルバンドからのかきとり抽出はクロロホルム／メ
タノール（７／１）混液で行つた。本薄層クロマ
トにより、精製標品として52mgを取得した。 さらに、上記標品を１％酢酸水（PH3.0）10ml
に溶解し、トルエン４mlで２回抽出洗浄した。水
層部に飽和重炭酸ソーダ水を添加してPHを8.0と
なしたのち、クロロホルム50ml（総量）で抽出し
た。クロロホルム抽出液を飽和食塩水で洗浄した
のち、芒硝を添加して脱水、過した。抽出液を
小量まで濃縮し、過剰のｎ−ヘキサンを添加して
DCP−１を沈澱させ、遠心操作にて集積、真空
乾燥して純粋なDCP−１粉末42mgを得た。 DCP−１ (A) 性質：黄色粉末 (B) 融点：144〜147℃ (C) ［α］23 D：＋137°（Ｃ 0.02、クロロホルム中
）
使用、PH6.0で、20℃、28℃、33℃、37℃、
42℃の各温度で実験）：20℃〜37℃までは生
育が認められた。 (2) ゼラチンの液化（グルコース、ペプトン、
ゼラチン培地を使用し、20℃で培養）：陽性 (3) スターチの加水分解（スターチ、無機塩寒
天培地）：陽性 (4) 脱脂牛乳の凝固及びペプトン化：僅かに凝
固及びペプトン化は陽性 (5) メラニン様色素の生成（トリプトン、イー
ストエキス、鉄寒天培地）：僅かに陽性 (iv) 各種炭素源の利用性（フリドハム、ゴドリー
ブ寒天培地上）： Ｌ−アラビノース 陽 性 Ｄ−キシロース 〃 Ｄ−グルコース 〃 Ｄ−フラクトース 〃 シユークロース 〃 イノシトール 陽 性 Ｌ−ラムノース 〃 ラフイノース 僅かに陽性 Ｄ−マンニツト 陽 性 本発明によるDCP−１及び２生成に使用する
変換菌株の培養は、放射菌の栄養源として通常使
用されるそれ自体公知の培地組成中で行うことが
できる。例えば、炭素源としては、グルコース、
グリセリン、蔗糖、澱粉、マルトーズ、動植物油
などが使用でき、窒素源としては、大豆粉、肉エ
キス、酵母エキス、ペプトン、コーンステープ、
リカー、綿実粕、魚粉などの有機物並びに硫酸ア
ンモニウム、塩化アンモニウム、硝酸ナトリウ
ム、リン酸アンモニウムなどの無機体窒素が使用
できる。又必要に応じて食塩、塩化カリウム、リ
ン酸塩その他、Mg++、Ca++、Zn++、Fe++、
Cu++、Mn++あるいはNi++などの２価金属塩及び
アミノ酸やビタミン類を添加する他、発酵中の発
泡を抑制するため、例えばシリコーン他各種市販
消泡剤を適宜添加することもできる。 培養は一般の抗生物質の生産と同じく、好気的
液体培養法（振盪あるいは撹拌培養）が適してお
り、通常25℃〜32℃の培養温度が望ましい。以下
にその具体例を述べる。 本菌株の培養はまず種母培地として寒天斜面培
地（酵母エキス0.3％、可溶性澱粉1.0％、寒天1.5
％、PH7.0）培養し、５〜７℃で保存された菌株
を例えば澱粉、グルコース、有機窒素源、無機塩
類から成る通常の液体培地へ接種し、25℃〜32℃
にて24〜72時間振盪或は撹拌培養し、種母を調製
する。 次に通常の液体培地例えばスターチ、マルトー
ズ、乾燥酵母、大豆粉、無機塩類より成る培地へ
上記の種母を１〜３％接種し、25℃〜32℃にて48
〜96時間振盪或は撹拌培養を行い、これに基質と
してα−シトロマイシノン或はβ−イソロドマイ
シノンを10〜300μｇ／mlの濃度で添加し、更に、
48〜96時間培養を続けて微生物変換を完結させ
る。 培養液は菌体と液に分離し、菌体より生成物
を抽出、精製を行う。菌体からの抽出には通常、
アセトン、メタノール、ブタノール、酸性緩衝液
（PH2.0〜4.0）を用いて行い、濃縮後クロロホル
ム、トルエン、酢酸エチルなどの溶媒で抽出、濃
縮乾固して粗生成物を採取する。精製には
Sephadex LH−20（架橋デキストランゲル、
Pharmacia Fine Chemical AB社製）、CM−
cellulose（カルボキシメチルセルロースBrown社
製）、の如き、ゲル過及びイオン交換クロマト
グラフイー或はシリカゲルを用いる薄層及びカラ
ムクロマトグラフイーが有利に用いられる。 得られた化合物はそれぞれ、紫外、可視光線吸
収スペクトル（以下UV）、赤外線吸収スペクト
ル（IR）及び高分解能1H−NMR及び13C−
NMRスペクトル、及びFDマススペクトル分析
などの器機分析、更に酸加水分解により得られる
アグリコン部分、糖部分の分解物のスペクトル分
析、或は薄層クロマトグラフイー分析によつて構
造を下記のごとく決定した。 即ち、α−シトロマイシノンを変換基質にした
場合、前記構造式−ａに示した添加基質にダウ
ノサミンが結合したDCP−１が得られ、β−イ
ソロドマイシノンを変換基質に用いた場合、前記
構造式−ｂに示した添加基質にダウノサミンが
結合したDCP−２が得られた。 次に後記実施例において用いるアグリコン基質
の調製を参考例として掲げる。 参考例 α−シトロマイシノンの調製： ストレプトマイセス ビオラセウス
（Streptomyces violaceus）A262菌株の変異処理
により得た変異菌SC−７菌株（工業技術院微生
物工業技術研究所に昭和61年３月31日付で微工研
菌寄第8720号（FERM P8720）として寄託され
ている。）を0.3％酵母エキス及び１％可溶性デン
プン、PH7.0から成る種母培地（100ml／500ml三
角フラスコ）で２日間振盪培養し、これを４％ス
ターチ、2.5％大豆粉、0.2％酵母エキス、0.25％
食塩、0.32％CaCO3、0.001％CuSO4・5H2O、
0.00016％FeSO4・7H2O、0.00032％ZnSO4・
7H2O、0.00013％MnCl3・4H2O、PH7.0から成る
発酵培地５リツトルを流入殺菌した10リツトル容
ジヤーフアメンター（３基）に、それぞれ１本
（100ml）当たり接種し、通気量５リツトル／分、
撹拌350回転、温度28℃で５日間培養する。得ら
れたブロス（およそ12リツトル）は濃塩酸を添加
してPH1.0となし、80℃で30分間加熱する。しか
るのち、遠心にて菌体を集め、これに５リツトル
のアセトンを添加して抽出、過する。アセトン
の抽出液をおよそ２リツトルに濃縮したのち、ク
ロロホルム２リツトル（総量）で抽出、濃縮乾固
してα−シトロマイシノンを含む粗粉末8.4ｇを
得た。 その粗粉末全量をシリカゲルＣ−200（和光絖薬
製）200ｇをクロロホルムに懸濁し、充填したカ
ラム（φ40mm）に吸着させ、クロロホルム500ml、
クロロホルム／メタノール（500／１）混液1000
ml、同（400／１）混液3000ml、同（300／１）混
液2000mlで順次溶出、分画（各10ml）し、α−シ
トリマイシノンを単一成分として分離させる。α
−シトロマイシノン区分を集め濃縮乾固して、純
粋なα−シトロマイシノン黄色粉末0.55ｇが得ら
れる。なお、α−シトロマイシノンとしての同定
は、UV、IRスペクトル、マススペクトル、1H−
NMR及び13C−NMRスペクトルより、文献値
（Tetrahedron Letter、８巻、28頁、1968及び
Chem.Ber.10巻、1341頁1968）を参照にして行つ
た。 一方、β−イソロドマイシノン調製に関して
は、上記Streptomyces violaceus A262の変異処
理により取得したオベルマイシン生産菌SE2−
2385株（FERM Ｐ−8165号）をα−シトロマイ
シノン調製に供した上記菌株SC−７の場合と同
様に上記種母培地（フラスコ）で２日間培養、同
発酵培地５リツトルを入れた10リツトル容ジヤー
フアーメンター（３基）に接種し、上記同一条件
下で５日間培養する。 得られたブロス（およそ12リツトル）を、前記
同様酸加水分解後、菌体からアセトン抽出、濃
縮、クロロホルム抽出を行い、濃縮乾固してβ−
イソロドマイシノンを含む粗粉末9.8ｇを得る。
この粗粉末全量を100mlのメタノールに懸濁し、
溶解する区分を除去したのち、シリカゲルＣ−
200（前出）300ｇをクロロホルムに懸濁し、充填
したカラム（φ78mm）に吸着させ、クロロホルム
500ml、クロロホルム／メタノール（500／１）混
液1000ml、同（400／１）混液3400ml及び同
（300／１）混液1000mlで順次溶出、分画させる。
β−イソロドマイシノンは400／１混液で溶出さ
れる。β−イソロドマイシノン分画部を集め濃縮
乾固し、エーテルで洗浄して、純粋なβ−イソロ
ドマイシノン0.62ｇを得た。なお、本物質の同定
は1H−NMR及び13C−NMRスペクトル、UV及
びマススペクトルより文献値（Chem.Ber、98巻
3145頁、1965年）を参照して行つた。 以下に本発明を実施例により更に詳細に説明す
る。 実施例 １ ストレプトシセスD788、OXA−４菌株（微工
研条菌寄第8708号）のYS（0.3％酵母エキス、１
％可溶性デンプン、1.5％寒天、PH7.2）斜面培養
より、一白金耳を採り、下記にする種母培地100
mlを分注殺菌した500ml容フラスコに接種し、30
℃で、ロータリーシエカー（220rpm）にて２日
間振盪培養して種母を作成した。 種母培地 可溶性デンプン 0.5％ グルコース 0.5％ エスサンシート（大豆粉、味の素社製） 1.0％ 酵母エキス 0.1％ 食 塩 0.1％ 第二リン酸カリ 0.1％ 硫酸マグネシウム（含７水分子） 0.1％ 水道水 PH7.4（殺菌前） 殺菌：120℃、15分 次いで、下記組成の発酵培地50mlを分注殺菌し
た500ml容三角フラスコ800本へ、上記種母培養を
１mlずつ接種し、ロータリーシエカー（220rpm）
にて、28℃で96時間培養した。 発酵培地 可溶性デンプン 5.0％ マルトーズ 3.0 魚 粉 3.0 大豆粉（エスサンシート、前出） 2.0 酵母エキス 0.2 食 塩 0.1 CaCO3 0.2 MgSO4・7H2O 0.1 CuSO4・5H2O 0.0007 FeSO4・7H2O 0.001 MnCl2・4H2O 0.0008 ZnSO4・7H2O 0.0002 PH7.5（殺菌前） 殺菌：120℃、15分 培養フラスコ800本を２等分し、１等分400本
（Ａ群）に予めメタノールに懸濁、溶解させたα
−シトリマイシノン４mg／ml溶液を１フラスコ当
り0.4mlずつ添加し、さらに72時間振盪培養を続
けた。一方、残り400本（Ｂ群）にはβ−イソロ
ドマイシノンメタノール溶液（４mg／ml）をフラ
スコ当り0.4mlずつ添加し、同様72時間振盪培養
を行い変換させた。 実施例 ２ Ａ群及びＢ群ブロスをそれぞれ集め、個別に以
下の方法で本発明のDCP−１或はDCP−２を含
む粗粉末を採取した。即ち、 遠心操作にて菌体を集め、これよりアセトン10
リツトル（総量）にて撹拌抽出した。過にて抽
出液を採り、次いで減圧にておよそ４リツトル
まで濃縮した。6N塩酸でPH3.5となし、クロロホ
ルム700mlで２回洗浄抽出を行い、非変換アグリ
コン基質を除去したのち、再び4N苛性ソーダー
でPHを8.0に調整し、クロロホルム３リツトル
（総量）で抽出した。芒硝で脱水したのち濃縮し、
過剰のエーテルを添加して沈澱させ、遠心操作に
て沈澱を集め、真空乾燥により粗粉末を取得した
（Ａ群ブロスから300mg、Ｂ群からは250mg）。 実施例 ３ 実施例２で得たＡ群からの粗粉末を10mlのメタ
ノール／クロロホルム（２／１）混液に溶解さ
せ、同溶媒に懸濁作成したSephadex LH−20
（前出）カラム（φ30×200mm）にかけ、ゲル過
を行つた。生成物DCP−１区分を集め濃縮乾固
したのち、分取用シリカゲル薄層プレート
60PF254（メルク社製：10枚使用）を用い、溶媒
系クロロホルム／メタノール／ギ酸（40／10／
１）で展開、かきとり溶出し、再び同プレート
（５枚）を用いクロロホルム／メタノール／濃ア
ンモニア水（50／10／１）の溶媒系でクロマトを
行い精製した。なお、DCP−１区分のシリカゲ
ルバンドからのかきとり抽出はクロロホルム／メ
タノール（７／１）混液で行つた。本薄層クロマ
トにより、精製標品として52mgを取得した。 さらに、上記標品を１％酢酸水（PH3.0）10ml
に溶解し、トルエン４mlで２回抽出洗浄した。水
層部に飽和重炭酸ソーダ水を添加してPHを8.0と
なしたのち、クロロホルム50ml（総量）で抽出し
た。クロロホルム抽出液を飽和食塩水で洗浄した
のち、芒硝を添加して脱水、過した。抽出液を
小量まで濃縮し、過剰のｎ−ヘキサンを添加して
DCP−１を沈澱させ、遠心操作にて集積、真空
乾燥して純粋なDCP−１粉末42mgを得た。 DCP−１ (A) 性質：黄色粉末 (B) 融点：144〜147℃ (C) ［α］23 D：＋137°（Ｃ 0.02、クロロホルム中
）
【表】
(E) 赤外線吸収スペクトル（KBr）cm-1
3400、2920、1620、1600、1580、1450、
1370、1325、1255、1110、1010、980、900 (F) FD−MSスペクトル：ｍ／ｚ 500（Ｍ＋Ｈ）
+（C26H29O9Nとして分子量499.5）
1370、1325、1255、1110、1010、980、900 (F) FD−MSスペクトル：ｍ／ｚ 500（Ｍ＋Ｈ）
+（C26H29O9Nとして分子量499.5）
【表】
実施例 ４
実施例２で得たＢ群からの粗粉末を10mlのメタ
ノール／クロロホルム（２／１）混液に溶解さ
せ、同溶媒に懸濁、作成したSepkadex LH−20
（前出）カラム（φ30×200mm）にかけ、ゲル過
を行つた。生成物DCP−２区分を集め濃縮乾固
した。これをクロロホルム懸濁、作成したシリカ
ゲルＣ−200（前出）カラム（φ37mm、60ｇ）にか
け、クロロホルム／メタノール（100／１）混液
300ml、同（50／１）混液250ml、同（10／１）混
液500mlで順次、溶出、分画して、DCP−２を主
成分とする区分を取得した。濃縮乾固し、分取用
シリカゲル薄層プレート60PF254（前出：20枚）
を用い、クロロホルム／メタノール／濃アンモニ
ア水（50／10／１）溶媒系で展開、かきとり溶出
し、再び同プレート（10枚）を用い、クロロホル
ム／メタノール／ギ酸（40／10／１）溶媒系でク
ロマトを行い精製した。シリカゲルからのDCP
−２の抽出は前述のクロロホルム／メタノール
（７／１）混液を用いて行つた。本薄層クロマト
により、精製標品として38mgを取得した。 さらに、上記標品を１％酢酸水（PH3.0）10ml
に溶解し、トルエン４mlで２回抽出洗浄した。水
層部に飽和重炭酸ソーダ水を添加して、PHを8.0
となしたのち、クロロホルム80ml（総量）で抽出
した。クロロホルム抽出液を飽和食塩水で洗浄し
たのち、芒硝を添加して、脱水、過した。抽出
液を小量まで濃縮し、過剰のｎ−ヘキサンを添加
して、DCP−２を沈澱せしめ、遠心操作にて集
積、真空乾燥して純粋なDCP−２粉末29mgを得
た。 DCP−２ (A) 性質：赤褐色粉末 (B) 融点：249−253℃ (C)［α］23 D：＋398°（C0.004、クロロホルム中）
ノール／クロロホルム（２／１）混液に溶解さ
せ、同溶媒に懸濁、作成したSepkadex LH−20
（前出）カラム（φ30×200mm）にかけ、ゲル過
を行つた。生成物DCP−２区分を集め濃縮乾固
した。これをクロロホルム懸濁、作成したシリカ
ゲルＣ−200（前出）カラム（φ37mm、60ｇ）にか
け、クロロホルム／メタノール（100／１）混液
300ml、同（50／１）混液250ml、同（10／１）混
液500mlで順次、溶出、分画して、DCP−２を主
成分とする区分を取得した。濃縮乾固し、分取用
シリカゲル薄層プレート60PF254（前出：20枚）
を用い、クロロホルム／メタノール／濃アンモニ
ア水（50／10／１）溶媒系で展開、かきとり溶出
し、再び同プレート（10枚）を用い、クロロホル
ム／メタノール／ギ酸（40／10／１）溶媒系でク
ロマトを行い精製した。シリカゲルからのDCP
−２の抽出は前述のクロロホルム／メタノール
（７／１）混液を用いて行つた。本薄層クロマト
により、精製標品として38mgを取得した。 さらに、上記標品を１％酢酸水（PH3.0）10ml
に溶解し、トルエン４mlで２回抽出洗浄した。水
層部に飽和重炭酸ソーダ水を添加して、PHを8.0
となしたのち、クロロホルム80ml（総量）で抽出
した。クロロホルム抽出液を飽和食塩水で洗浄し
たのち、芒硝を添加して、脱水、過した。抽出
液を小量まで濃縮し、過剰のｎ−ヘキサンを添加
して、DCP−２を沈澱せしめ、遠心操作にて集
積、真空乾燥して純粋なDCP−２粉末29mgを得
た。 DCP−２ (A) 性質：赤褐色粉末 (B) 融点：249−253℃ (C)［α］23 D：＋398°（C0.004、クロロホルム中）
【表】
(E) 赤外線吸収スペクトル（KBr）νcm-1
3400、2920、1590、1460、1405、1305、1260、
1190、1015、985、800 (F) FD−MSスペクトル：ｍ／z531(M)+ （C26H29O11Nとして分子量 531.5）
1190、1015、985、800 (F) FD−MSスペクトル：ｍ／z531(M)+ （C26H29O11Nとして分子量 531.5）
【表】
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式 【化】 式中、Ｒは水素原子を表わすか、又は水酸基を
表わす、 で示される新規アントラサイクリン抗生物質。 ２ 式 【化】 で示される特許請求の範囲第１項記載の新規アン
トラサイクリン抗生物質。 ３ 式 【化】 で示される特許請求の範囲第１項記載の新規アン
トラサイクリン抗生物質。
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP61079264A JPS62238298A (ja) | 1986-04-08 | 1986-04-08 | 新規アントラサイクリン抗生物質ｄｃｐ−１及び２ |
| US07/034,879 US4897470A (en) | 1986-04-08 | 1987-04-06 | Anthracycline antibiotics DCP-1 and 2 |
| DE8787105137T DE3761142D1 (de) | 1986-04-08 | 1987-04-07 | Anthrazykline antibiotika dcp-1 et 2. |
| EP87105137A EP0242695B1 (en) | 1986-04-08 | 1987-04-07 | New anthracycline antibiotics dcp-1 and 2 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP61079264A JPS62238298A (ja) | 1986-04-08 | 1986-04-08 | 新規アントラサイクリン抗生物質ｄｃｐ−１及び２ |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS62238298A JPS62238298A (ja) | 1987-10-19 |
| JPH0576958B2 true JPH0576958B2 (ja) | 1993-10-25 |
Family
ID=13684997
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61079264A Granted JPS62238298A (ja) | 1986-04-08 | 1986-04-08 | 新規アントラサイクリン抗生物質ｄｃｐ−１及び２ |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
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| EP (1) | EP0242695B1 (ja) |
| JP (1) | JPS62238298A (ja) |
| DE (1) | DE3761142D1 (ja) |
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|---|---|---|---|---|
| DE3712350A1 (de) * | 1987-04-11 | 1988-10-20 | Behringwerke Ag | Semisynthetische rhodomycine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als zytostatika |
| US4992376A (en) * | 1988-09-19 | 1991-02-12 | Bristol-Myers Company | Biological pure culture of Streptomyces violaceus ATCC 53807 |
| CN1059678C (zh) * | 1994-07-14 | 2000-12-20 | 中国医学科学院医药生物技术研究所 | It－62－b物质 |
| JP5000848B2 (ja) * | 2002-05-21 | 2012-08-15 | 第一三共株式会社 | グレリン含有医薬組成物 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3425357A1 (de) * | 1984-07-10 | 1986-01-23 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | 1-hydroxy-cytorhodine, ein mikrobiologisches verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als cytostatika |
| JPS6133194A (ja) * | 1984-07-25 | 1986-02-17 | Sanraku Inc | 新規アントラサイクリン抗生物質 |
| JPS61236792A (ja) * | 1985-04-12 | 1986-10-22 | Sanraku Inc | 新規アントラサイクリン抗生物質 |
-
1986
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1987
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Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
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