JPH0581597B2

JPH0581597B2 -

Info

Publication number: JPH0581597B2
Application number: JP14159286A
Authority: JP
Inventors: Hirozumi Inoe; Hisao Ootsuka
Original assignee: Tanabe Seiyaku Co Ltd
Current assignee: Tanabe Pharma Corp
Priority date: 1985-06-21
Filing date: 1986-06-17
Publication date: 1993-11-15
Also published as: JPS6296482A

Description

【発明の詳細な説明】

（技術分野）本発明は医薬化合物として有用な新規１，５−
ベンゾチアゼピン誘導体の製法に関する。（従来技術）各種５−〔２−（Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ）エ
チル〕−１，５−ベンゾチアゼピン誘導体が優れ
た降圧作用及び脳・冠血管拡張作用を有すること
は既に知られている（特開昭59−225174号）。一
方、本発明者らは最近各種５−〔２−（Ｎ−モノア
ルキルアミノ）エチル〕−１，５−ベンゾチアゼ
ピン誘導体に優れた血小板凝集抑制作用のあるこ
とを見出し、これらについても特許出願を行なつ
た（特願昭60−73356号、同60−73357号及び同60
−92133号）。（発明の目的）本発明の目的は５−〔２−（Ｎ−モノアルキルア
ミノ）エチル〕−１，５−ベンゾチアゼピン誘導
体の新規製法を提供することにある。（発明の構成及び効果）本発明は次の一般式で示される１，５−ベンゾ
チアゼピン誘導体又はその塩の製法に関する。

【化】（但し、環Ａは置換又は非置換ベンゼン環、Ｒ
は水素原子又は低級アルカノイル基、R¹は低級
アルキル基又は低級アルコキシ基、R³は低級ア
ルキル基を表わす。）目的化合物（）は分子内に２個の不斉炭素原
子を有するため、２種の立体異性体（即ち、シス
及びトランス異性体）もしくは４種の光学異性体
（即ち、（＋）−シス、（−）−シス、（＋）−トラン
ス及び（−）−トランス異性体）が存在するが、
本発明の目的化合物はこれら異性体及びこれらの
混合物をすべて含むものである。しかしながら、
医薬用途に供する場合は、シス−異性体が好まし
い。また本発明の目的化合物のうち、好ましい化合
物としては、一般式（）において環Ａが

【式】

【式】又は

【式】で示される置換又は非置換ベンゼン環であり、Ｒ
は水素原子又は低級アルカノイル基であり、環Ａ
が非置換ベンゼン環であるときR¹は低級アルキ
ル基であり、環Ａが置換ベンゼン環であるとき
R¹は低級アルキル基又は低級アルコキシ基であ
り、R³は低級アルキル基であり、R⁷及びR⁸はい
ずれか一方が水素原子であり、他方が塩素原子で
あり、R⁹及びR¹⁰はいずれか一方が低級アルキル
基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、フ
ツ素原子、ベンジルオキシ基又は水酸基であり、
他方が水素原子であるか、或いはR⁹及びR¹⁰が共
に低級アルコキシ基である化合物を挙げることが
できる。本発明によれば、上記目的化合物（）は一般
式

【化】（但し、R²は水素原子又は低級アルカノイル
基、R⁴はアルキル基、アルケニル基、アルキニ
ル基又はアラルキル基を表わし、R¹，R³及び環
Ａは前記と同一意味を有する。）で示されるＮ，Ｎ−ジ置換−１，５−ベンゾチア
ゼピン化合物又はその塩とハロゲノぎ酸の酸ハラ
イド又はエステルとを反応させて一般式

【化】（但し、R⁵はハロゲン原子又は式：−OR⁶で
示される基、R⁶はエステル残基を表わし、R¹，
R²，R³及び環Ａは前記と同一意味を有する。）で示されるＮ−アルキル−Ｎ−アシル−１，５−
ベンゾチアゼピン化合物を製し、次いで該化合物
よりＮ−置換アシル基（式：−COR⁵で示される
基）を除去するか、或いはR²が低級アルカノイ
ル基である場合には所望により該低級アルカノイ
ル基及びＮ−置換アシル基を除去することにより
製することができる。Ｎ，Ｎ−ジ−置換−１，５−ベンゾチアゼピン
化合物（）又はその塩とハロゲノぎ酸の酸ハラ
イド又はエステルとの反応は適当な溶媒中、塩基
の存在下又は非存在下に実施することができる。
化合物（）の塩としては、反応の障害にならな
いものであればいかなる塩でも用いることがで
き、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩の如き無機酸の
付加塩：シユウ酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩
の如き有機酸の付加塩等をいずれも好適に用いる
ことができる。ハロゲノぎ酸の酸ハライドとして
は、フツ化ぎ酸の酸ハライド、塩化ぎ酸の酸ハラ
イド、臭化ぎ酸の酸ハライド、ヨウ化ぎ酸の酸ハ
ライドをいずれも用いることができるが、フツ化
カルボニル、ホスゲン、臭化カルボニル、ヨウ化
カルボニルを用いるのが好ましく、とりわけホス
ゲンを用いるのが好適である。一方、ハロゲノぎ
酸のエステルとしてはフツ化ぎ酸のエステル、塩
化ぎ酸のエステル、臭化ぎ酸のエステル、ヨウ化
ぎ酸のエステルをいずれも用いることができる
が、塩化ぎ酸のエステルを用いるのがとりわけ好
ましい。エステル残基としては反応の障害となら
ないものであればいずれを用いてもよいが、塩素
原子で置換された低級アルキル基が好ましく、と
りわけ塩素原子１〜３個で置換された低級アルキ
ル基が好ましい。ハロゲノぎ酸の酸ハライドを用いる場合、当該
反応は０〜60℃、とりわけ室温にて実施するのが
好ましい。溶媒としては、例えば、トルエン、ベ
ンゼン、キシレン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサ
ン、エーテル、ジエチルエーテル、ジオキサン、
テトラヒドロフラン、塩化メチレン、クロロホル
ム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、
四塩化炭素、アセトン、メチルエチルケトン、ア
セトニトリル、酢酸エチル、酢酸メチル等を用い
るのが好適である。一方、ハロゲノぎ酸のエステルを用いる場合、
当該反応は20〜140℃で実施するのが好ましく、
溶媒としては、上記溶媒を同様に用いることがで
きる。ハロゲノぎ酸のエステルとしてハロゲノぎ
酸のトリハロゲノメチルエステル（例えば、トリ
クロロメチルクロロホルメート）を用いる場合、
塩基の存在下で実施すれば、反応液中にはまずハ
ロゲノぎ酸の酸ハライドが発生し、これが化合物
（）と反応することとなる。塩基としては、例
えばトリエチルアミン、ピリジン、２−メチルピ
リジン、２，６−ジメチルピリジン、テトラメチ
ル尿素、ヘキサメチルリン酸トリアミド、キノリ
ン等を用いるのが好ましい。反応は室温にて行な
うのがとりわけ好ましい。次工程であるＮ−アルキル−Ｎ−アシル−１，
５−ベンゾチアゼピン化合物（）からＮ−置換
アシル基（基：−COR⁵）の除去反応は、化合物
（）を適当な溶媒中で加熱することにより実施
することができる。溶媒としては、低級アルカノ
ール、アセトニトリル、酢酸、ジオキサン、テト
ラヒドロフラン、アセトン、メチルエチルケト
ン、水又はこれらの混液を用いることができ、反
応は20〜120℃、とりわけ還流下に実施するのが
好適である。しかしながら、Ｎ−置換アシル基
（基：−COR⁵）がβ，β，β−トリハロエトキ
シカルボニル基（例えば、β，β，β−トリクロ
ロエトキシカルボニル基）である場合、該アシル
基の除去は、化合物（）を亜鉛−酢酸で処理す
ることによつても行うことができ、該反応は10〜
50℃、とりわけ室温下にて実施するのが好適であ
る。また、R²が低級アルカノイル基である場合、
Ｎ−アルキル−Ｎ−アシル−１，５−ベンゾチア
ゼピン化合物（）は上記反応に従つてＮ−置換
アシル基のみを選択的に除去することができる
が、所望により該低級アルカノイル基（基：R²）
とＮ−置換アシル基（基：−COR⁵）とをともに
段階的に又は同時に除去することもできる。例え
ば、これら置換基の段階的除去反応は、上記Ｎ−
置換アシル基の除去反応後、その生成物を適当な
溶媒中、酸又はアルカリ試薬で処理することによ
り実施することができる。酸としては、例えば塩
酸、臭化水素酸、硫酸、トリフルオロ酢酸等を用
いることができ、アルカリ試薬としては、例えば
水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリ
ウムの如き水酸化アルカリ金属、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム、炭酸リチウムの如き炭酸アル
カリ金属、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウ
ムの如き炭酸水素アルカリ金属等を用いることが
できる。溶媒としては低級アルカノール、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、水
又はこれらの混液を用いることができ、反応は酸
を用いる場合には、０〜100℃、とりわけ20〜60
℃にて実施するのが好ましく、アルカリ試薬を用
いる場合には０〜100℃、とりわけ10〜50℃にて
実施するのが好適である。しかしながら、Ｎ−置
換アシル基（基：−COR⁵）がβ，β，β−トリ
ハロエトキシカルボニル基である場合、低級アル
カノイル基（基：R²）の除去後、亜鉛−酢酸処
理によりＮ−置換アシル基の除去を行なうことも
できる。さらに、R²が低級アルカノイル基である場合
におけるＮ−アルキル−Ｎ−アシル−１，５−ベ
ンゾチアゼピン化合物（）からの該低級アルカ
ノイル基及びＮ−置換アシル基（基：−COR⁵）
の同時除去反応は、化合物（）を適当な溶媒
中、酸処理することにより実施することができ
る。酸としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硫
酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、ぎ酸等
を用いることができ、溶媒としては、例えばアセ
トニトリル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、
低級アルカノール、酢酸等を用いるのが好まし
い。反応は０〜100℃、とりわけ還流下に実施す
るのが好適である。本発明の目的化合物（）は上記反応後、要す
ればさらに常法に従つて酸処理することにより酸
付加塩として得ることができる。好ましい酸付加
塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素
酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、リン酸塩の如き無機
酸付加塩；シユウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸
塩、コハク酸塩、メタンスルホン酸塩、２−（４
−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸塩等を挙げる
ことができる。上記のようにして製される目的化合物（）又
はその塩は優れた血小板凝集抑制作用を示し、例
えば、脳梗塞、脳血栓症、一過性脳虚血、心筋梗
塞、冠状動脈血栓症、肺動脈梗塞、末梢血管塞栓
症、血栓脈管炎などの各種血栓症、塞栓症等の疾
患に対する治療、緩和及び予防に用いることがで
きる。なお、本発明の原料化合物（）は、例えば、
特公昭46−1971号、同47−813号、特開昭59−
225174号、特願昭60−24039号、同60−29119号、
同60−44239号、同60−73356号並びに同60−
92133号記載の方法に準じて製することができる。実施例１ (1) （−）−シス−２−（４−メトキシフエニル）
−３−アセトキシ−５−〔２−（Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアミノ）エチル〕−８−クロロ−２，３−ジ
ヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（5H）
−オン20.21ｇをトルエン100mlに溶解する。該
溶液に室温下、ホスゲンのトルエン溶液（27.9
％）31.91ｇを加え、30℃にて16時間撹拌する。
反応液をベンゼンで希釈し、10％塩酸及び水で
洗浄する。次いで乾燥後溶媒を留去することに
より、（−）−シス−２−（４−メトキシフエニ
ル）−３−アセトキシ−５−〔２−（Ｎ−クロロ
ホルミル−Ｎ−メチルアミノ）エチル〕−８−
クロロ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチ
アゼピン−４（5H）−オン21.33ｇを油状物とし
て得る。収率：95.3％〔α〕²⁰ _D−86.0°（Ｃ＝0.50、クロロホルム） (2) 本品21.27ｇに10％塩酸210ml及びアセトニト
リル70mlを加え３時間還流する。反応液に氷を
加え、さらに炭酸カリウムを加えてアルカリ性
とし、クロロホルムで抽出する。抽出液を水
洗、乾燥後溶媒を留去する。残査をクロロホル
ム及びエタノールの混液に溶解する。該溶液に
フマル酸5.96ｇを加え、溶媒を減圧留去した
後、残査をエタノールから再結晶することによ
り、（−）−シス−２−（４−メトキシフエニル）
−３−ヒドロキシ−５−〔２−（Ｎ−メチルアミ
ノ）エチル〕−８−クロロ−２，３−ジヒドロ
−１，５−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オ
ン・フマル酸塩18.46ｇを得る。収率：84.8％プリズム晶（メタノールから再結晶） M.P.170−172℃（分解）〔α〕²⁰ _D−75.6°（Ｃ＝1.00、メタノール）針状晶（メタノールから再結晶） M.P.159−161℃（分解）〔α〕²⁷ _D−74.1°（Ｃ＝0.524、メタノール）小板状晶（水から再結晶） M.P.145−150℃（分解）シユウ酸塩：M.P.175−177℃（分解）（ジメチル
ホルムアミド及びエタノールの混液から再結
晶）コハク酸塩・１水和物：M.P.125−128℃（分解）
（エタノールから再結晶）臭化水素酸塩・１水和物：M.P.137−138℃（分
解）（エタノールから再結晶）塩酸塩・１水和物：M.P.137−140℃（エタノー
ルから再結晶）〔α〕²⁰ _D−83.9°（Ｃ＝0.68，メタノール）遊離塩基：M.P.142−145℃ 〔α〕²⁰ _D−147.7°（Ｃ＝0.814、クロロホルム）実施例２対応原料化合物を実施例１と同様に処理するこ
とにより、（±）−シス−２−（４−メチルフエニ
ル）−３−ヒドロキシ−５−〔２−（Ｎ−メチルア
ミノ）エチル〕−２，３−ジヒドロ−１，５−ベ
ンゾチアゼピン−４（5H）−オン・臭化水素酸塩
をプリズム晶として得る。 M.P.212〜213℃（エタノールより再結晶）実施例３対応原料化合物を実施例１と同様に処理するこ
とにより、（±）−シス−２−（４−メトキシフエ
ニル）−３−ヒドロキシ−５−〔２−（Ｎ−メチル
アミノ）エチル〕−８−クロロ−２，３−ジヒド
ロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オ
ン・シユウ酸塩を得る。 M.P.190〜194℃（分解）（ジメチルホルムアミ
ド、エタノール及びエーテルの混液より再結晶）実施例４〜15 対応原料化合物を実施例１と同様に処理するこ
とにより下記第１〜３表記載の化合物を得る。

【表】

【表】である。
注２：ジメチルホルムアミドより再結晶。
注３：エタノールより再結晶。

【表】注：イソプロパノールより再結晶。
実施例 16 (1) 実施例１−(1)で製した（−）−シス−２−（４
−メトキシフエニル）−３−アセトキシ−５−
〔２−（Ｎ−クロロホルミル−Ｎ−メチルアミ
ノ）エチル〕−８−クロロ−２，３−ジヒドロ
−１，５−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン
2.57ｇに水25ml及びエタノール５mlを加えて３
時間還流する。冷後、反応液に10％塩酸を加え
て酸性とし、ベンゼンで洗浄する。水層を濃ア
ンモニア水でアルカリ性とし、クロロホルムで
抽出する。抽出液を水洗、乾燥後溶媒を留去
し、残査をシユウ酸塩とした後、エタノール及
びエーテルの混液から再結晶することにより、
（−）−シス−２−（４−メトキシフエニル）−３
−アセトキシ−５−〔２−（Ｎ−メチルアミノ）
エチル〕−８−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，
５−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン・シユ
ウ酸塩1.91ｇをプリズム晶として得る。収率：
70.5％ M.P.169〜171℃（分解）〔α〕²⁰ _D−76.0°（Ｃ＝1.00、メタノール） (2) 本品の遊離塩基55.7ｇに26％塩酸−メタノー
ル475mlを加え、室温にて３時間撹拌する。反
応後、炭酸カリウムを加えてアルカリ性とし、
クロロホルムで抽出する。抽出液を水洗、乾燥
後溶媒を留去する。残査をフマル酸塩とした
後、メタノールから再結晶することにより、
（−）−シス−２−（４−メトキシフエニル）−３
−ヒドロキシ−５−〔２−（Ｎ−メチルアミノ）
エチル〕−８−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，
５−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン・フマ
ル酸塩53.55ｇをプリズム晶として得る。収
率：82.2％本品の物性値は実施例１−(2)で得られる化合
物の物性値と一致した。実施例 17 (1) （−）−シス−２−（４−メトキシフエニル）
−３−アセトキシ−５−〔２−（Ｎ−ベンジル−
Ｎ−メチルアミノ）エチル〕−８−クロロ−２，
３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４
（5H）−オン2.33ｇをトルエン16ml及びトリエ
チルアミン0.44mlの混液に溶解する。該溶液に
氷冷下トリクロロメチルクロロホルメート0.56
mlを加え、室温で一夜撹拌する。反応液を減圧
濃縮し、残査（油状物）をクロロホルム及びエ
ーテル（１：１）の混液に溶解する。該溶液を
水洗、乾燥後溶媒を留去することにより、（−）
−シス−２−（４−メトキシフエニル）−３−ア
セトキシ−５−〔２−（Ｎ−クロロホルミル−Ｎ
−メチルアミノ）エチル〕−８−クロロ−２，
３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４
（5H）−オン2.26ｇを得る。本品の物性値は実施例１−(1)で得られる化合
物の物性値と一致した。 (2) 本品を実施例16−(1)と同様に処理することに
より、（−）−シス−２−（４−メトキシフエニ
ル）−３−アセトキシ−５−〔２−（Ｎ−メチル
アミノ）エチル〕−８−クロロ−２，３−ジヒ
ドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（5H）−
オン・シユウ酸塩を得る。本品の物性値は実施例16−(1)で得られる化合
物の物性値と一致した。実施例18及び19 (1) 対応原料化合物を実施例１−(1)又は実施例17
−(1)及び実施例16−(1)と同様に処理することに
より、下記化合物を得る。

【表】異性体である。
注２：エタノール及びエーテルの混液より再結
晶。
(2) 上記(1)で製した化合物を実施例16−(2)と同様
に処理することにより実施例３及び２と同一生
成物を得る。実施例 20〜34 (1) 対応原料化合物を実施例１−(1)又は実施例17
−(1)及び実施例16−(1)と同様に処理することに
より、下記第５〜７表記載の化合物を得る。

【表】

【表】注〓アセトン及び酢酸エチルの混液より再結晶
(2) 上記実施例23〜34の生成物を実施例16−(2)と
同様に処理することにより、実施例４〜15と同
一の生成物を得る。実施例 35 (1) （＋）−シス−２−（４−メトキシフエニル）
−３−アセトキシ−５−〔２−（Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアミノ）エチル〕−８−クロロ−２，３−ジ
ヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（5H）
−オン19.9ｇをトルエン150mlに溶解する。該
溶液にトリエチルアミン4.10mlを加え、トリク
ロロメチルクロロホルメート8.75ｇを５〜10℃
で10分間かけて加えた後、室温にて20時間撹拌
する。反応後、溶媒を減圧留去する。残査をベ
ンゼン100ml及びエーテル100mlの混液に溶解
し、10％塩酸及び水で洗浄し、乾燥後溶媒を減
圧留去することにより、（＋）−シス−２−（４
−メトキシフエニル）−３−アセトキシ−５−
〔２−（Ｎ−クロロホルミル−Ｎ−メチルアミ
ノ）エチル〕−８−クロロ−２，３−ジヒドロ
−１，５−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン
22.0ｇを油状物として得る。収率：100％ (2) 本品を実施例16−(1)と同様に処理することに
より、（＋）−シス−２−（４−メトキシフエニ
ル）−３−アセトキシ−５−〔２−（Ｎ−メチル
アミノ）エチル〕−８−クロロ−２，３−ジヒ
ドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（5H）−
オン・シユウ酸塩・１水和物を得る。 M.P.172〜173℃（分解）（メタノールから再結
晶）〔α〕²⁰ _D＋63.3°（Ｃ＝0.422、メタノール） (3) 本品を実施例16−(2)と同様に処理することに
より、（＋）−シス−２−（４−メトキシフエニ
ル）−３−ヒドロキシ−５−〔２−（Ｎ−メチル
アミノ）エチル〕−８−クロロ−２，３−ジヒ
ドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（5H）−
オン・塩酸塩・1/2水和物を得る。 M.P.137〜140℃ 〔α〕²⁰ _D＋83.4°（Ｃ＝0.415、メタノール）実施例 36 (1) （−）−シス−２−（４−メトキシフエニル）
−３−アセトキシ−５−〔２−（Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアミノ）エチル〕−８−クロロ−２，３−ジ
ヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（5H）
−オン1.35ｇを１，２−ジクロロエタン10mlに
溶解し、該溶液にａ−クロロエトキシカルボニ
ルクロリド640mgを加えて22時間還流する。反
応後、溶媒を減圧留去することにより、（−）−
シス−２−（４−メトキシフエニル）−３−アセ
トキシ−５−〔２−｛Ｎ−（α−クロロエトキシ
カルボニル）−Ｎ−メチルアミノ｝エチル〕−８
−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾ
チアゼピン−４（5H）−オン1.62ｇを油状物と
して得る。収率：100％〔α〕²⁰ _D−83.8°（Ｃ＝1.00、クロロホルム） (2) 本品1.62ｇにメタノール17mlを加え、1.5時
間還流する。反応後、溶媒を減圧留去すること
により、（−）−シス−２−（４−メトキシフエ
ニル）−３−アセトキシ−５−〔２−（Ｎ−メチ
ルアミノ）エチル〕−８−クロロ−２，３−ジ
ヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（5H）
−オン1.53ｇを得る。本品のシユウ酸塩の物性値は実施例16−(1)で
得られる化合物の物性値に一致した。実施例 37 (1) （−）−シス−２−（４−メトキシフエニル）
−３−アセトキシ−５−〔２−（Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアミノ）エチル〕−８−クロロ−２，３−ジ
ヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（5H）
−オン2.69ｇをベンゼン16mlに溶解する。該溶
液に炭酸カリウム410mgを加え、さらにβ，β，
β−トリクロロエトキシカルボニルクロリド
1.99ｇを３分間かけて滴下し、５時間還流す
る。反応液より不溶物をろ去し、ろ液より溶媒
を減圧留去することにより、（−）−シス−２−
（４−メトキシフエニル）−３−アセトキシ−５
−〔２−｛Ｎ−（β，β，β−トリクロロエトキ
シカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ｝エチル〕−
８−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベン
ゾチアゼピン−４（5H）−オン3.63ｇを油状物
として得る。〔α〕²⁰ _D−76.2°（Ｃ＝1.00、クロロホルム）本品を更に酢酸エチル及びイソプロピルエー
テルの混液から再結晶することにより、M.
P.147.5〜149℃の結晶が得られる。〔α〕²⁰ _D−79.4°（Ｃ＝1.00、クロロホルム） (2) 本品（油状物）1.90ｇを酢酸８mlに溶解し、
該溶液に室温撹拌下、亜鉛粉末3.55ｇを３時間
かけて加え、同温にて３時間撹拌する。反応液
より不溶物をろ去し、クロロホルムで洗浄す
る。ろ液及び洗液を合せ、飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液及び水で洗浄し、乾燥後溶媒を留去
する。残査をベンゼンに溶解し、10％塩酸で抽
出し、抽出液を炭酸カリウムでアルカリ性と
し、さらにクロロホルムで抽出する。抽出液を
水洗、乾燥後溶媒を留去することにより、（−）
−シス−２−（４−メトキシフエニル）−３−ア
セトキシ−５−〔２−（Ｎ−メチルアミノ）エチ
ル〕−８−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，５
−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン1.22ｇを
得る。本品のシユウ酸塩の物性値は実施例16−(1)で
得られる化合物の物性値と一致した。実施例 38 (1) （−）−シス−２−（４−メトキシフエニル）
−３−アセトキシ−５−〔２−（Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアミノ）エチル〕−８−クロロ−２，３−ジ
ヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（5H）
−オン90.25ｇ及びトリエチルアミン17.9mlの
トルエン660ml溶液にトリクロロメチルクロロ
ホルメート38.15ｇを氷冷下にて加え、室温で
20時間撹拌する。反応液より溶媒を減圧留去
し、残査にクロロホルム及び水の混液を加えて
溶解し、10％塩酸及び水で順次洗浄し、乾燥後
溶媒を留去することにより、（−）−シス−２−
（４−メトキシフエニル）−３−アセトキシ−５
−〔２−（Ｎ−クロロホルミル−Ｎ−メチルアミ
ノ）エチル〕−８−クロロ−２，３−ジヒドロ
−１，５−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オン
96ｇを油状物として得る。本品の物性値は実施例１−(1)で得られる化合
物の物性値と一致した。 (2) 本品を実施例１−(2)と同様に処理することに
より、実施例１−(2)の生成物を得る。実施例 39 (1) 対応原料化合物を実施例38−(1)と同様に処理
することにより、（−）−シス−２−（４−メト
キシフエニル）−３−アセトキシ−５−〔２−
（Ｎ−クロロホルミル−Ｎ−メチルアミノ）エ
チル〕−９−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，
５−ベンゾチアゼピン−４（5H）−オンを油状
物として得る。 (2) 本品554mg、10％塩酸5.6ml及びアセトニトリ
ル２mlの混合物を１時間還流する。冷後、アン
モニア水を加えてアルカリ性とし、クロロホル
ムで抽出する。抽出液を水洗、乾燥後溶媒を留
去し、残査を塩酸塩とした後メタノールから再
結晶することにより、（＋）−シス−２−（４−
メトキシフエニル）−３−ヒドロキシ−５−〔２
−（Ｎ−メチルアミノ）エチル〕−９−クロロ−
２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン
−４（5H）−オン・塩酸塩415mgを得る。 M.P.218〜220℃（分解）〔α〕²⁰ _D＋1.96°（Ｃ＝0.457、メタノール）実施例 40 (1) 実施例39−(1)で製した化合物510mg及び水−
アセトニトリル（１：１）７mlの混合物を２時
間還流する。反応液を実施例39−(2)と同様に後
処理し、エタノール及びエーテルの混液から再
結晶することにより、（−）−シス−２−（４−
メトキシフエニル）−３−アセトキシ−５−〔２
−（Ｎ−メチルアミノ）エチル〕−９−クロロ−
２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン
−４（5H）−オン・塩酸塩347mgを得る。 M.P.152〜154℃ (2) 本品735mgに25％塩酸−エタノール15mlを加
え、室温にて３時間撹拌する。反応液より溶媒
を減圧留去し、残査をエーテルで洗浄後メタノ
ールから再結晶することにより、（＋）−シス−
２−（４−メトキシフエニル）−３−ヒドロキシ
−５−〔２−（Ｎ−メチルアミノ）エチル〕−９
−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾ
チアゼピン−４（5H）−オン・塩酸塩622mgを得
る。本品の物性値は実施例39−(2)で得られる化合
物の物性値と一致した。実施例 41〜44 対応原料化合物を実施例１−(1)又は実施例17−
(1)及び実施例16−(1)と同様に処理することによ
り、下記化合物を得る。

【表】

【表】実施例45及び46 (1) 対応原料化合物を実施例１−(1)又は17−(1)及
び16−(1)と同様に処理することにより、下記化
合物を得る。

【表】注１：メタノールより再結晶。

注２：エタノール及びエーテルの混液より再結晶。

(2) 本品を実施例16−(2)と同様に処理することに
より、下記化合物を得る。

【表】注：エタノールより再結晶。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式【化】（但し、環Ａは置換又は非置換ベンゼン環、
R¹は低級アルキル基又は低級アルコキシ基、R²
は水素原子又は低級アルカノイル基、R³は低級
アルキル基、R⁴はアルキル基、アルケニル基、
アルキニル基又はアラルキル基を表わす。）で示されるＮ，Ｎ−ジ置換−１，５−ベンゾチア
ゼピン化合物又はその塩とハロゲノぎ酸の酸ハラ
イド又はエステルとを反応させて一般式【化】（但し、R⁵はハロゲン原子又は式：−OR⁶で
示される基、R⁶はエステル残基を表わし、R¹，
R²，R³及び環Ａは前記と同一意味を有する。）で示されるＮ−アルキル−Ｎ−アシル−１，５−
ベンゾチアゼピン化合物を製し、次いで該化合物
よりＮ−置換アシル基（式：−COR⁵で示される
基）を除去するか、或いはR²が低級アルカノイ
ル基である場合には所望により該低級アルカノイ
ル基及びＮ−置換アシル基を除去し、要すれば生
成物をその塩とすることを特徴とする一般式【化】（但し、Ｒは水素原子又は低級アルカノイル基
を表わし、R¹，R³及び環Ａは前記と同一意味を
有する。）で示される１，５−ベンゾチアゼピン誘導体又は
その塩の製法。