JPH0587515B2 - - Google Patents
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- JPH0587515B2 JPH0587515B2 JP58149722A JP14972283A JPH0587515B2 JP H0587515 B2 JPH0587515 B2 JP H0587515B2 JP 58149722 A JP58149722 A JP 58149722A JP 14972283 A JP14972283 A JP 14972283A JP H0587515 B2 JPH0587515 B2 JP H0587515B2
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
- C07D205/085—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a nitrogen atom directly attached in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Description
本発明は、一般式
【化】
式中、R1は低級２−アルケニルもしくは１−
アルケニルまたは式 −CH2−CH（OR4）2 (a) −CH2−CHO (b) −CO−CH（CH）2 (c)
アルケニルまたは式 −CH2−CH（OR4）2 (a) −CH2−CHO (b) −CO−CH（CH）2 (c)
【化】
−CH＝CH−R9 (e)もしくは
−CHO (f)
の基を表わし、R4は低級アルキルを表わし、R9
は第３級低級環式脂肪族または脂肪族アミノ基を
表わし、ｎは数０または１を表わし、更にR2は
アミノまたはアミノに転化し得る基を表わし、そ
してR3は低級有機基を表わし、ただし、R2がア
ミノを表わす場合、R1は低級２−アルケニルも
しくは１−アルケニルまたは基(a)，(c)及び(d)の一
つを表わすものとする、 のβ−ラクタム類に関する。 一般式のβ−ラクタム類は、N1−原子（N1
−atom）上に位置したそれらの特定の保護基に
より、抗菌性（antimicrobial properties）を有
するβ−ラクタム類、特に一般式
は第３級低級環式脂肪族または脂肪族アミノ基を
表わし、ｎは数０または１を表わし、更にR2は
アミノまたはアミノに転化し得る基を表わし、そ
してR3は低級有機基を表わし、ただし、R2がア
ミノを表わす場合、R1は低級２−アルケニルも
しくは１−アルケニルまたは基(a)，(c)及び(d)の一
つを表わすものとする、 のβ−ラクタム類に関する。 一般式のβ−ラクタム類は、N1−原子（N1
−atom）上に位置したそれらの特定の保護基に
より、抗菌性（antimicrobial properties）を有
するβ−ラクタム類、特に一般式
【化】
｛式中、Ｒはたとえばペニシリンまたはセフア
ロスポリン化学から知られているアシル基、 たとえば、一般式
ロスポリン化学から知られているアシル基、 たとえば、一般式
【化】
（ここで、R5は水素、低級アルキル又はカル
ボキシ−低級アルキルを表す）のアシル基を表わ
し、そしてR3は低級有機基（たとえばカルバモ
イル又はカルバモイルオキシメチル）を表わす｝ のN1−スルホ−アゼチジノン類の特に容易な製
造のための価値ある中間体である。 直接に開裂し得る保護基を含有する式の中間
体は、一般式
ボキシ−低級アルキルを表す）のアシル基を表わ
し、そしてR3は低級有機基（たとえばカルバモ
イル又はカルバモイルオキシメチル）を表わす｝ のN1−スルホ−アゼチジノン類の特に容易な製
造のための価値ある中間体である。 直接に開裂し得る保護基を含有する式の中間
体は、一般式
【化】
（式中、R2及びR3は前記した意味を有しそし
てR10は１−アルケニル又は前記した基(c)を表わ
す） の中間体である。 式の残りの中間体、即ちR1がR10以外の意味
を有する中間体は、以後詳細に述べられる如く、
式ａの上記化合物に容易に転化され得る前駆生
成物（pre−products）である。 式の新規な中間体の他の小群はR3が合成の
始めに存在し得る基R30を表わす中間体、即ち一
般式
てR10は１−アルケニル又は前記した基(c)を表わ
す） の中間体である。 式の残りの中間体、即ちR1がR10以外の意味
を有する中間体は、以後詳細に述べられる如く、
式ａの上記化合物に容易に転化され得る前駆生
成物（pre−products）である。 式の新規な中間体の他の小群はR3が合成の
始めに存在し得る基R30を表わす中間体、即ち一
般式
【化】
｛式中、R1及びR2は前記した意味を有しそし
てR30は適宜低級アルキル、低級アルコキシ、ハ
ロゲノ、シアノ、スルフアモイル又は低級アルキ
ルスルホニルにより置換されていてもよいスチリ
ル又はフエニル；低級シクロアルキル、低級アル
コキシカルボニル、低級アルカノイル、低級アル
カンチオイル又は一般式R300もしくはR301
てR30は適宜低級アルキル、低級アルコキシ、ハ
ロゲノ、シアノ、スルフアモイル又は低級アルキ
ルスルホニルにより置換されていてもよいスチリ
ル又はフエニル；低級シクロアルキル、低級アル
コキシカルボニル、低級アルカノイル、低級アル
カンチオイル又は一般式R300もしくはR301
【式】
（式中、R6及びR7は各々低級炭化水素基を意
味し、該基は適宜酸素を含有していてもよく、そ
して炭素原子を介して結合しており、これらの基
は相互に結合して環を形成することもできる）の
基を表わす｝ の化合物である。 式の残りの中間体、即ち、R3がR30以外のも
のを意味する中間体は、R2がアミノに転化し得
る基を表わす限り式ｂの化合物から、基R30の
転換、特にたとえば後に反応式−に記載しれ
た通り、基R300もしくはR301又は低級アルコキシ
カルボニル基R30の転換によつて得ることができ
る。 “低級アルケニル”なる用語は、直鎖状又は分
岐鎖状であることができ、そして好ましくは８個
まで、特に４個まで炭素原子を含有するオレフイ
ン系炭化水素基、たとえば、ビニル、２−プロペ
ニル（アリル）、１−プロペニル、イソプロペニ
ル、２−メタリル、１−もしくは２−ブテニル、
１−もしくは２−ヘキセニル、１−もしくは２−
ヘプテニル、１−もしくは２−オクテニル等を意
味する。“低級アルキル”なる用語は、単独で又
は“低級アルコキシカルボニル”もしくは“低級
アルキルスルホニル”の如く組合せにおいて、直
鎖状又は分岐鎖状であることができ、そして好ま
しくは８個まで、特に４個までの炭素原子を含有
する飽和炭化水素基、たとえば、メチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、
イソブチル、第二ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペン
チル、イソペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチ
ル、ｎ−オクチル等を意味する。“低級アルコキ
シ”なる用語は、同様な意味を有する。“低級シ
クロアルキル”なる用語は、３〜８個の炭素原子
を含有する環式脂肪族飽和炭化水素（たとえば、
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチ
ル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオ
クチル）を意味する。“低級アルカノイル”なる
用語は、好ましくは８個までの炭素原子を含有す
る脂肪族カルボン酸基（たとえば、アセトキシ、
プロピオニルオキシ、イソブチリルオキシ）を意
味する。“低級アルカンチオイル”なる用語は、
同様な意味（たとえばチオアセチル、チオプロピ
オニル、チオイソブチリル）を有する。“ハロゲ
ン”なる用語はすべての４つのハロゲン、特に塩
素及び臭素を表わす。 上記基(e)中に存在する第３級低級脂肪族又は環
状脂肪族アミノ基は、適宜酸素もしくは硫黄原子
を含有していてもよく、そして適宜低級アルキル
もしくは低級アルコキシにより置換されていても
よい好ましくは５員又は６員環（たとえば、モル
ホリノ、ピロリジノ、ピペリジノ、４−メチルピ
ペリジノ）である。しかしながら、それは、たと
えば、ジー低級アルキルアミノ基（たとえば、ジ
エチルアミノ）であることもできる。 アミノに転化し得る基R2は、たとえば、アジ
ド、フタルイミド、（低級アルキル）−OCO−CH
＝Ｃ−（CH3）−NH−又は容易に開裂し得るアシ
ルアミノ、Ｚが、たとえば、適宜ハロゲン置換さ
れていてもよい低級アルコキシカルボニル（たと
えば、ｔ−ブトキシカルボニル又はトリクロロエ
トキシカルボニル）及びベンジルオキシカルボニ
ル及びベンズヒドリルの如き容易に開裂し得るア
ミノ保護基を表わす、Ｚ−NH−であることがで
きる。 基R300又はR301において、R6はたとえば、低級
アルキル、フエニル−低級アルキル、低級アルコ
キシ−アルキル（たとえば、低級アルコキシメチ
ル）を意味することができ、そしてR7は低級ア
ルキル又はフエニル−低級アルキルを意味するこ
とができる。これらの基R300又はR301はキラリテ
イ（chirality）の中心と直接結合していない酸素
原子を更に場合により含有してもよい、そして適
宜低級アルキル、低級アルコキシ、オキソ又はス
プロシクロ−低級アルキルにより置換されていて
もよい５員又は６員Ｏ−複素環を表わすこともで
きる。基R300に対する例は
味し、該基は適宜酸素を含有していてもよく、そ
して炭素原子を介して結合しており、これらの基
は相互に結合して環を形成することもできる）の
基を表わす｝ の化合物である。 式の残りの中間体、即ち、R3がR30以外のも
のを意味する中間体は、R2がアミノに転化し得
る基を表わす限り式ｂの化合物から、基R30の
転換、特にたとえば後に反応式−に記載しれ
た通り、基R300もしくはR301又は低級アルコキシ
カルボニル基R30の転換によつて得ることができ
る。 “低級アルケニル”なる用語は、直鎖状又は分
岐鎖状であることができ、そして好ましくは８個
まで、特に４個まで炭素原子を含有するオレフイ
ン系炭化水素基、たとえば、ビニル、２−プロペ
ニル（アリル）、１−プロペニル、イソプロペニ
ル、２−メタリル、１−もしくは２−ブテニル、
１−もしくは２−ヘキセニル、１−もしくは２−
ヘプテニル、１−もしくは２−オクテニル等を意
味する。“低級アルキル”なる用語は、単独で又
は“低級アルコキシカルボニル”もしくは“低級
アルキルスルホニル”の如く組合せにおいて、直
鎖状又は分岐鎖状であることができ、そして好ま
しくは８個まで、特に４個までの炭素原子を含有
する飽和炭化水素基、たとえば、メチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、
イソブチル、第二ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペン
チル、イソペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチ
ル、ｎ−オクチル等を意味する。“低級アルコキ
シ”なる用語は、同様な意味を有する。“低級シ
クロアルキル”なる用語は、３〜８個の炭素原子
を含有する環式脂肪族飽和炭化水素（たとえば、
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチ
ル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオ
クチル）を意味する。“低級アルカノイル”なる
用語は、好ましくは８個までの炭素原子を含有す
る脂肪族カルボン酸基（たとえば、アセトキシ、
プロピオニルオキシ、イソブチリルオキシ）を意
味する。“低級アルカンチオイル”なる用語は、
同様な意味（たとえばチオアセチル、チオプロピ
オニル、チオイソブチリル）を有する。“ハロゲ
ン”なる用語はすべての４つのハロゲン、特に塩
素及び臭素を表わす。 上記基(e)中に存在する第３級低級脂肪族又は環
状脂肪族アミノ基は、適宜酸素もしくは硫黄原子
を含有していてもよく、そして適宜低級アルキル
もしくは低級アルコキシにより置換されていても
よい好ましくは５員又は６員環（たとえば、モル
ホリノ、ピロリジノ、ピペリジノ、４−メチルピ
ペリジノ）である。しかしながら、それは、たと
えば、ジー低級アルキルアミノ基（たとえば、ジ
エチルアミノ）であることもできる。 アミノに転化し得る基R2は、たとえば、アジ
ド、フタルイミド、（低級アルキル）−OCO−CH
＝Ｃ−（CH3）−NH−又は容易に開裂し得るアシ
ルアミノ、Ｚが、たとえば、適宜ハロゲン置換さ
れていてもよい低級アルコキシカルボニル（たと
えば、ｔ−ブトキシカルボニル又はトリクロロエ
トキシカルボニル）及びベンジルオキシカルボニ
ル及びベンズヒドリルの如き容易に開裂し得るア
ミノ保護基を表わす、Ｚ−NH−であることがで
きる。 基R300又はR301において、R6はたとえば、低級
アルキル、フエニル−低級アルキル、低級アルコ
キシ−アルキル（たとえば、低級アルコキシメチ
ル）を意味することができ、そしてR7は低級ア
ルキル又はフエニル−低級アルキルを意味するこ
とができる。これらの基R300又はR301はキラリテ
イ（chirality）の中心と直接結合していない酸素
原子を更に場合により含有してもよい、そして適
宜低級アルキル、低級アルコキシ、オキソ又はス
プロシクロ−低級アルキルにより置換されていて
もよい５員又は６員Ｏ−複素環を表わすこともで
きる。基R300に対する例は
【式】
【式】
【化】
であり、そして基R301に対する例はその光学的対
掌体（optical antipodes）である。 R1−R3により示された好ましい基は下記の通
りである： R1：ビニル、２−プロペニル（アリル）、１−
プロペニル、２，２−ジメトキシエチル、
２，２−ジエトキシエチル、ホルミルメチ
ル、ジヒドロキシアセチル、２−フエニルチ
オエチル、２−フエニルスルフイニルエチ
ル、２−モルホリノビニル、ホルミル。 R2：アミノ、フタルイミド、ベンジルオキシ
カルボニルアミノ、ｔ−ブトキシカルボニル
アミノ、２−メトキシカルボニル−１−メチ
ル−ビニルアミノ。 R3：フエニル、スチリル、ｐ−シアノフエニ
ル、ｐ−スルフアモイルフエニル、C2-9−ア
ルコキシカルボニル及び基
掌体（optical antipodes）である。 R1−R3により示された好ましい基は下記の通
りである： R1：ビニル、２−プロペニル（アリル）、１−
プロペニル、２，２−ジメトキシエチル、
２，２−ジエトキシエチル、ホルミルメチ
ル、ジヒドロキシアセチル、２−フエニルチ
オエチル、２−フエニルスルフイニルエチ
ル、２−モルホリノビニル、ホルミル。 R2：アミノ、フタルイミド、ベンジルオキシ
カルボニルアミノ、ｔ−ブトキシカルボニル
アミノ、２−メトキシカルボニル−１−メチ
ル−ビニルアミノ。 R3：フエニル、スチリル、ｐ−シアノフエニ
ル、ｐ−スルフアモイルフエニル、C2-9−ア
ルコキシカルボニル及び基
【式】
〔（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキ
ソラン−４−イル〕。 R3が基R300又はR301を表わさない限り、式の
化合物はラセミ化合物（racemates）として存在
することができ、アゼチジン環の３−及び４−位
置は相互にトランス−又はシス−位である
（trans−or cis−positioned）。これらの異性体の
各々は光学的に均一な形態（opticaluniform
form）で存在することができる。R3が基R300又
はR301を表わす場合には、上記化合物は光学的に
均一なシス−形態で、即ち、式
ソラン−４−イル〕。 R3が基R300又はR301を表わさない限り、式の
化合物はラセミ化合物（racemates）として存在
することができ、アゼチジン環の３−及び４−位
置は相互にトランス−又はシス−位である
（trans−or cis−positioned）。これらの異性体の
各々は光学的に均一な形態（opticaluniform
form）で存在することができる。R3が基R300又
はR301を表わす場合には、上記化合物は光学的に
均一なシス−形態で、即ち、式
【化】
（式中、R1，R2，R6及びR7は上記の意味を有
する） の化合物として又は式
する） の化合物として又は式
【化】
（式中、R1，R2，R6及びR7は前記の意味を有
する） のその対応する光学的対掌体として存在する。 式のβ−ラクタム類は、一般式 R20−CH2−COOH （式中、R20はアジド、フタルイミド又は基
ROCO−CH＝Ｃ（CH3）−NH−を意味し、そし
てＲは低級アルキルを表わす） のカルボン酸の反応性誘導体を塩基の存在下に、
一般式
する） のその対応する光学的対掌体として存在する。 式のβ−ラクタム類は、一般式 R20−CH2−COOH （式中、R20はアジド、フタルイミド又は基
ROCO−CH＝Ｃ（CH3）−NH−を意味し、そし
てＲは低級アルキルを表わす） のカルボン酸の反応性誘導体を塩基の存在下に、
一般式
【化】
（式中、R30は上記の意味を有し、そしてR11
は低級−２−アルケニル又は上記基(a)もしくは(d)
を表わす） の化合物と反応させ、所望により、このようにし
て得られた一般式
は低級−２−アルケニル又は上記基(a)もしくは(d)
を表わす） の化合物と反応させ、所望により、このようにし
て得られた一般式
【化】
（式中、R11，R20及びR30は前記した意味を有す
る） の化合物において、R11として存在する低級２−
アルケニル基を、対応する１−アルケニル基に又
は基(e)もしくは(f)に転化し又はR11として存在す
る基(a)を基(b)もしくは(c)に転化し又はR11として
存在する基(d)をビニル又はホルミル基に転換し、
所望により、一般式
る） の化合物において、R11として存在する低級２−
アルケニル基を、対応する１−アルケニル基に又
は基(e)もしくは(f)に転化し又はR11として存在す
る基(a)を基(b)もしくは(c)に転化し又はR11として
存在する基(d)をビニル又はホルミル基に転換し、
所望により、一般式
【化】
（式中、R1，R20及びR30は前記した意味を有
する） の得られる化合物の基R20をアミノ基に転換し、
所望により、このようにして得られた一般式
する） の得られる化合物の基R20をアミノ基に転換し、
所望により、このようにして得られた一般式
【化】
（式中、R1及びR30は前記した意味を有する）
の化合物を、基Ｚを生じる試薬と反応させて一般
式
式
【化】
（式中、R1及びR30は前記した意味を有し、そ
してＺは容易に開裂し得るアミノ保護基を表わ
す） の化合物を得、そして所望により、一般式
してＺは容易に開裂し得るアミノ保護基を表わ
す） の化合物を得、そして所望により、一般式
【化】
（式中、R11，R30及びＺは前記した意味を有
する） の得られる化合物において、R11として存在する
低級２−アルケニル基を対応する１−アルケニル
基又は基(e)もしくは(f)に転化し又はR11として存
在する基(a)を基(b)もしくは(c)に転化し又はR11と
して存在する基(d)をビニル又はホルミル基に転化
することにより、本発明に従つて製造することが
できる。 式の化合物又はその光学的対掌体と式のカ
ルボン酸の反応性誘導体との反応は、当分野に熟
練した人にとつてはなじみ深い付加環化（cyclo
−addition）である。好適な反応性カルボン酸誘
導体は、たとえば、対応するカルボン酸ハライ
ド、特にカルボン酸クロライド、対応するカルボ
ン酸無水物及び混合無水物（たとえば、トリフル
オロ酢酸、メシチレンスルホン酸等との）、対応
するカルボン酸イミダゾリド等である。反応は、
塩基、たとえば三級アミンたとえばトリエチルア
ミンの存在下に、そして不活性有機溶媒、特にエ
ーテル、たとえばテトラヒドロフラン、ジエチル
エ−テル、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジオキサ
ン、エチレングリコールジメチルエーテル等、ハ
ロゲン化炭化水素、たとえば塩化メチレン、クロ
ロホルム、１，２−ジクロロエタン等、アセトニ
トリル、ジメチルホルムアミド等の中で行なうの
が好都合である。この付加環化は約−30℃乃至約
50℃の温度範囲で行なわれる。 前記した反応においては、R30が基R300もしく
はR301を表わさない限りラセミ形態
（racemicform）で存在し、アゼチジン環の３−
及び４−位置の置換基は相互にトランス−又はシ
ス位である、上記式ｅの化合物が得られる。
R3が基R300もしくはR301を表わす場合には、光学
的に均一なシスー形態の化合物、即ち
する） の得られる化合物において、R11として存在する
低級２−アルケニル基を対応する１−アルケニル
基又は基(e)もしくは(f)に転化し又はR11として存
在する基(a)を基(b)もしくは(c)に転化し又はR11と
して存在する基(d)をビニル又はホルミル基に転化
することにより、本発明に従つて製造することが
できる。 式の化合物又はその光学的対掌体と式のカ
ルボン酸の反応性誘導体との反応は、当分野に熟
練した人にとつてはなじみ深い付加環化（cyclo
−addition）である。好適な反応性カルボン酸誘
導体は、たとえば、対応するカルボン酸ハライ
ド、特にカルボン酸クロライド、対応するカルボ
ン酸無水物及び混合無水物（たとえば、トリフル
オロ酢酸、メシチレンスルホン酸等との）、対応
するカルボン酸イミダゾリド等である。反応は、
塩基、たとえば三級アミンたとえばトリエチルア
ミンの存在下に、そして不活性有機溶媒、特にエ
ーテル、たとえばテトラヒドロフラン、ジエチル
エ−テル、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジオキサ
ン、エチレングリコールジメチルエーテル等、ハ
ロゲン化炭化水素、たとえば塩化メチレン、クロ
ロホルム、１，２−ジクロロエタン等、アセトニ
トリル、ジメチルホルムアミド等の中で行なうの
が好都合である。この付加環化は約−30℃乃至約
50℃の温度範囲で行なわれる。 前記した反応においては、R30が基R300もしく
はR301を表わさない限りラセミ形態
（racemicform）で存在し、アゼチジン環の３−
及び４−位置の置換基は相互にトランス−又はシ
ス位である、上記式ｅの化合物が得られる。
R3が基R300もしくはR301を表わす場合には、光学
的に均一なシスー形態の化合物、即ち
【式】又は
【式】
（式中、R11，R20，R6及びR7は前記の意味を
有する） の化合物が得られる。 出発物質として使用される式の化合物又はそ
れらの光学的対掌体は、一般式 R30−CHO （式中、R30は前記の意味を有する） のアルデヒドを一般式 R11−NH2 （式中、R11は上記の意味を有する） のアミンと反応させることにより製造することが
できる。この反応は好ましくは、不活性有機溶媒
中、たとえば、ハロゲン化炭化水素、たとえば塩
化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエ
タン等の中で又は炭化水素、たとえばベンゼン、
トルエン等の中で行なわれる。反応期間中生成し
た水は好ましくは、たとえば共沸蒸留によつて又
は水除去剤の存在下に（たとえば適当な分子篩の
存在下に）又は常用の乾燥剤、たとえば炭酸カリ
ウム、硫酸マグネシウム等の存在下に連続的に除
去される。生成した水が共沸的に除去されると、
反応は選ばれた溶媒の沸点で行なわれ、そして水
除去剤が使用される場合には、反応は好ましくは
室温で行なわれる。 式ａの得られる化合物中に存在するＮ−保護
基R11はそれ自体開裂可能ではないが下記する如
くして、開裂可能な保護基R10（上記式ａ参照）
に転化することができる。 R11：低級２−アルケニル→R10：低級１−
アルケニル、たとえば、−CH2−CH＝CH2→−
CH＝CH−CH3 この異性化は、異性化触媒、たとえばパラジ
ウムジハライド、たとえば、塩化パラジウム
（）、トリスー（トリフエニルホスフイン）−
ロジウム（）ハライドたとえば対応するクロ
ライド又はパラジウム−炭素及びプロトン酸、
たとえば塩化水素酸又はリン酸を使用して有利
に行なわれる。異性化は不活性有機溶媒、たと
えばエタノール、塩化メチレン又は水とその混
合物中で、約50℃乃至反応混合物の沸点の温度
で有利に行なわれる。 R11：−CH2−CH＝CH2→R1：基(b)→−
CH2−CHO→ →R1：基(e)→R10：基(f) →−CH＝CH−R9→−CHO 基(b)へのアリル基R11の上記転換及び反応(e)
→(f)は好ましくはオゾン分解、即ち不活性有機
溶媒中、たとえば低級アルカノール、たとえば
メタノール中又は塩素化炭化水素、たとえば塩
化メチレン又はクロロホルム中で約−80℃乃至
０℃の温度でのオゾンによる処理によつて行な
われる。生成したオゾナイドは常用の方法にお
いて、たとえばジメチルスルフイド又はトリフ
エニルホスフインによる処理（冷却なしで）分
解される。 転化(b)→(e)は第二級低級脂肪族又は環状脂肪
族アミン、たとえば、モルホリン、ピロリジ
ン、ピペリジン、４−メチルピペリジン、ジエ
チルアミン、特にモルホリンとの反応によつて
行なわれる。この反応は好ましくは、不活性有
機溶媒たとえば塩化メチレン又はクロロホルム
中で約０℃乃至反応混合物の沸点の温度、好ま
しくは室温で行なわれる。 R11：基(a)→R1：基(b)→R10：基(c) −CH2−CH（OR4）2→−CH2−CHO→−CO
−CH（OH）2． 転換(a)→(b)は好ましくは、トリー低級アルキ
ルヨードシラン、特にトリメチルヨードシラン
又はｐ−トルエンスルホン酸を使用して行なわ
れる。反応は好ましくは、不活性有機溶媒、た
とえばアセトニトリル中で約０℃乃至50℃の温
度で行なわれる。 酸化(b)→(c)は好ましくは、酸性条件下に（酢
酸の存在下に）二酸化セレンを使用して行なわ
れる。反応は、好ましくは不活性有機溶媒、た
とえばジオキサン中で室温乃至反応混合物の沸
点間の温度で行なわれる。 R11：基(d)→R10：ビニル→R10：基(f)
有する） の化合物が得られる。 出発物質として使用される式の化合物又はそ
れらの光学的対掌体は、一般式 R30−CHO （式中、R30は前記の意味を有する） のアルデヒドを一般式 R11−NH2 （式中、R11は上記の意味を有する） のアミンと反応させることにより製造することが
できる。この反応は好ましくは、不活性有機溶媒
中、たとえば、ハロゲン化炭化水素、たとえば塩
化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエ
タン等の中で又は炭化水素、たとえばベンゼン、
トルエン等の中で行なわれる。反応期間中生成し
た水は好ましくは、たとえば共沸蒸留によつて又
は水除去剤の存在下に（たとえば適当な分子篩の
存在下に）又は常用の乾燥剤、たとえば炭酸カリ
ウム、硫酸マグネシウム等の存在下に連続的に除
去される。生成した水が共沸的に除去されると、
反応は選ばれた溶媒の沸点で行なわれ、そして水
除去剤が使用される場合には、反応は好ましくは
室温で行なわれる。 式ａの得られる化合物中に存在するＮ−保護
基R11はそれ自体開裂可能ではないが下記する如
くして、開裂可能な保護基R10（上記式ａ参照）
に転化することができる。 R11：低級２−アルケニル→R10：低級１−
アルケニル、たとえば、−CH2−CH＝CH2→−
CH＝CH−CH3 この異性化は、異性化触媒、たとえばパラジ
ウムジハライド、たとえば、塩化パラジウム
（）、トリスー（トリフエニルホスフイン）−
ロジウム（）ハライドたとえば対応するクロ
ライド又はパラジウム−炭素及びプロトン酸、
たとえば塩化水素酸又はリン酸を使用して有利
に行なわれる。異性化は不活性有機溶媒、たと
えばエタノール、塩化メチレン又は水とその混
合物中で、約50℃乃至反応混合物の沸点の温度
で有利に行なわれる。 R11：−CH2−CH＝CH2→R1：基(b)→−
CH2−CHO→ →R1：基(e)→R10：基(f) →−CH＝CH−R9→−CHO 基(b)へのアリル基R11の上記転換及び反応(e)
→(f)は好ましくはオゾン分解、即ち不活性有機
溶媒中、たとえば低級アルカノール、たとえば
メタノール中又は塩素化炭化水素、たとえば塩
化メチレン又はクロロホルム中で約−80℃乃至
０℃の温度でのオゾンによる処理によつて行な
われる。生成したオゾナイドは常用の方法にお
いて、たとえばジメチルスルフイド又はトリフ
エニルホスフインによる処理（冷却なしで）分
解される。 転化(b)→(e)は第二級低級脂肪族又は環状脂肪
族アミン、たとえば、モルホリン、ピロリジ
ン、ピペリジン、４−メチルピペリジン、ジエ
チルアミン、特にモルホリンとの反応によつて
行なわれる。この反応は好ましくは、不活性有
機溶媒たとえば塩化メチレン又はクロロホルム
中で約０℃乃至反応混合物の沸点の温度、好ま
しくは室温で行なわれる。 R11：基(a)→R1：基(b)→R10：基(c) −CH2−CH（OR4）2→−CH2−CHO→−CO
−CH（OH）2． 転換(a)→(b)は好ましくは、トリー低級アルキ
ルヨードシラン、特にトリメチルヨードシラン
又はｐ−トルエンスルホン酸を使用して行なわ
れる。反応は好ましくは、不活性有機溶媒、た
とえばアセトニトリル中で約０℃乃至50℃の温
度で行なわれる。 酸化(b)→(c)は好ましくは、酸性条件下に（酢
酸の存在下に）二酸化セレンを使用して行なわ
れる。反応は、好ましくは不活性有機溶媒、た
とえばジオキサン中で室温乃至反応混合物の沸
点間の温度で行なわれる。 R11：基(d)→R10：ビニル→R10：基(f)
【化】
第１段階、フエニルチオエチル基のフエニル
スルフイニルエチルへの酸化は有機又は無機酸
化剤による処理によつて行なわれる。酸化剤と
しては、容易に酸素を生じる種々の化合物、た
とえば、有機過酸化物、たとえば−置換有機過
酸化物、たとえば、C1−C4アルキル又はアル
カノイルハイドロパーオキシド、たとえば、ｔ
−ブチルハイドロパーオキシド、過ギ酸、過酢
酸：並びにこれらのハイドロパーオキシドのフ
エニル−置換誘導体、たとえば、クメンハイド
ロパーオキシド、過安息香酸を使用することが
できる。所望により、フエニル置換基は更に低
級基（たとえばC1−C4アルキル又はアルコキ
シ）又はハロゲン原子又はカルボキシ基（たと
えば、４−メチル過安息香酸、４−メトキシ過
安息香酸、３−クロロ過安息香酸、モノ過フタ
ル酸）を有することができる。酸化剤として
は、種々の無機酸化剤、たとえば、過酸化水
素、オゾン、過マンガン酸塩、たとえば過マン
ガン酸カリウム又はナトリウム；次亜塩素酸
塩、たとえば次亜塩素酸ナトリウム、カリウム
又はアンモニウム；ペルオキシー硫酸、及びペ
ルオキシ二硫酸を使用することもできる。３−
クロロ過安息香酸の使用が好ましい。酸化は不
活性溶媒中、たとえば、非プロトン性不活性溶
媒、たとえば、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、塩化メチレン、クロロホルム、酢酸エチル
又はアセトン中で、或いは、プロトン性溶媒、
たとえば、水、低級アルカノール（たとえば、
メタノール、エタノール）又は適宜ハロゲン化
されていてもよい低級アルカンカルボン酸（た
とえば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸）中で
有利に行なわれる。反応温度は特に、約−20℃
乃至＋75℃の範囲である。 フエニルスルフイニルエチル基のビニル基へ
の分解は、好ましくは非プロトン性有機溶媒、
たとえば、ヘキサメチレンリン酸トリアミド、
ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミ
ド、ベンゼン又はトルエン中で約100−200℃に
加熱することによつて行なわれる。反応は反応
において生成されるフエニルスルホン酸に対す
る受容体の添加によつて促進することができ、
特に好適な受容体はトリメチルホスフアイト又
はプロピオル酸エステルたとえばプロピオル酸
メチルである。 ビニル基のホルミル基への分解（ビニル基は
それ自体開裂可能であるので随意である）は、
転化(e)→(f)に対して第節で説明したのと同じ
方法で行なわれる。 式ｇの化合物は、得られる式ｆの化合物に
おける基R20をアミノ基に転換することによつて
本発明に従つて得ることができる。この反応は、
それ自体公知の且つ当分野において熟練した人に
はなじみ深い方法に従つて行なわれ、使用される
方法は基R20の性質に依存する。フタルイミド基
は、たとえば、好都合には不活性有機溶媒中で、
ヒドラジン、メチルヒドラジン等との反応によつ
て除去することができる。好適な溶媒は、たとえ
ば、ハロゲン化炭化水素、たとえば塩化メチレ
ン、クロロホルム等、エーテルたとえばテトラヒ
ドロフラン、ジオキサン、ｔ−ブチルメチルエー
テル等である。アシド基はたとえば、触媒たとえ
ばパラジウム−炭素、ラネーニツケル、酸化白金
等の存在下に元素状水素を使用して、或いは硫化
水素、及び第三級アミン、たとえばトリエチルア
ミンの作用によつてアミノ基に還元することがで
きる。基ROCO−CH＝Ｃ（CH3）−NH−はたと
えば穏やかな酸加水分解によつてアミノ基に転化
することができる。 基Ｚを生じる試薬で式ｇの化合物を処理する
ことによつて式ｈの化合物が本発明に従つて得
られる。基Ｚを生じ得る好適な試薬は、たとえ
ば、ジーｔ−ブチルジカーボネイト又はクロロギ
酸エステル、たとえばベンジルクロロホルメイ
ト、ｔ−ブチルクロロホルメイト、２，２，２−
トリクロロエチルクロロホルメイト等である。反
応は不活性有機溶媒、たとえばヘロゲン化炭化水
素、たとえば塩化メチレン、クロロホルム等の中
で、且つ便利には酸結合剤、たとえば酸化ブチレ
ン、トリエチルアミン、キヌクリジン
（quinuclidine）等の存在下に行なうのが好都合
である。反応は室温で行なうのが好都合である。 得られた式ｈの化合物のいくつかは非開裂性
基R1（R11、式h1）を含有する。これらの基R11
は前記した方法で（−節参照）開裂し得る基
R1（基R10）に転化することができる。 得られた式ｂ，ｅ，ｆ及びｈの化合物
中の基R30は前記した如く且つ後の反応式−
に例示された如く他の低級有機基R3に転化する
ことができる。たとえば、一般式
スルフイニルエチルへの酸化は有機又は無機酸
化剤による処理によつて行なわれる。酸化剤と
しては、容易に酸素を生じる種々の化合物、た
とえば、有機過酸化物、たとえば−置換有機過
酸化物、たとえば、C1−C4アルキル又はアル
カノイルハイドロパーオキシド、たとえば、ｔ
−ブチルハイドロパーオキシド、過ギ酸、過酢
酸：並びにこれらのハイドロパーオキシドのフ
エニル−置換誘導体、たとえば、クメンハイド
ロパーオキシド、過安息香酸を使用することが
できる。所望により、フエニル置換基は更に低
級基（たとえばC1−C4アルキル又はアルコキ
シ）又はハロゲン原子又はカルボキシ基（たと
えば、４−メチル過安息香酸、４−メトキシ過
安息香酸、３−クロロ過安息香酸、モノ過フタ
ル酸）を有することができる。酸化剤として
は、種々の無機酸化剤、たとえば、過酸化水
素、オゾン、過マンガン酸塩、たとえば過マン
ガン酸カリウム又はナトリウム；次亜塩素酸
塩、たとえば次亜塩素酸ナトリウム、カリウム
又はアンモニウム；ペルオキシー硫酸、及びペ
ルオキシ二硫酸を使用することもできる。３−
クロロ過安息香酸の使用が好ましい。酸化は不
活性溶媒中、たとえば、非プロトン性不活性溶
媒、たとえば、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、塩化メチレン、クロロホルム、酢酸エチル
又はアセトン中で、或いは、プロトン性溶媒、
たとえば、水、低級アルカノール（たとえば、
メタノール、エタノール）又は適宜ハロゲン化
されていてもよい低級アルカンカルボン酸（た
とえば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸）中で
有利に行なわれる。反応温度は特に、約−20℃
乃至＋75℃の範囲である。 フエニルスルフイニルエチル基のビニル基へ
の分解は、好ましくは非プロトン性有機溶媒、
たとえば、ヘキサメチレンリン酸トリアミド、
ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミ
ド、ベンゼン又はトルエン中で約100−200℃に
加熱することによつて行なわれる。反応は反応
において生成されるフエニルスルホン酸に対す
る受容体の添加によつて促進することができ、
特に好適な受容体はトリメチルホスフアイト又
はプロピオル酸エステルたとえばプロピオル酸
メチルである。 ビニル基のホルミル基への分解（ビニル基は
それ自体開裂可能であるので随意である）は、
転化(e)→(f)に対して第節で説明したのと同じ
方法で行なわれる。 式ｇの化合物は、得られる式ｆの化合物に
おける基R20をアミノ基に転換することによつて
本発明に従つて得ることができる。この反応は、
それ自体公知の且つ当分野において熟練した人に
はなじみ深い方法に従つて行なわれ、使用される
方法は基R20の性質に依存する。フタルイミド基
は、たとえば、好都合には不活性有機溶媒中で、
ヒドラジン、メチルヒドラジン等との反応によつ
て除去することができる。好適な溶媒は、たとえ
ば、ハロゲン化炭化水素、たとえば塩化メチレ
ン、クロロホルム等、エーテルたとえばテトラヒ
ドロフラン、ジオキサン、ｔ−ブチルメチルエー
テル等である。アシド基はたとえば、触媒たとえ
ばパラジウム−炭素、ラネーニツケル、酸化白金
等の存在下に元素状水素を使用して、或いは硫化
水素、及び第三級アミン、たとえばトリエチルア
ミンの作用によつてアミノ基に還元することがで
きる。基ROCO−CH＝Ｃ（CH3）−NH−はたと
えば穏やかな酸加水分解によつてアミノ基に転化
することができる。 基Ｚを生じる試薬で式ｇの化合物を処理する
ことによつて式ｈの化合物が本発明に従つて得
られる。基Ｚを生じ得る好適な試薬は、たとえ
ば、ジーｔ−ブチルジカーボネイト又はクロロギ
酸エステル、たとえばベンジルクロロホルメイ
ト、ｔ−ブチルクロロホルメイト、２，２，２−
トリクロロエチルクロロホルメイト等である。反
応は不活性有機溶媒、たとえばヘロゲン化炭化水
素、たとえば塩化メチレン、クロロホルム等の中
で、且つ便利には酸結合剤、たとえば酸化ブチレ
ン、トリエチルアミン、キヌクリジン
（quinuclidine）等の存在下に行なうのが好都合
である。反応は室温で行なうのが好都合である。 得られた式ｈの化合物のいくつかは非開裂性
基R1（R11、式h1）を含有する。これらの基R11
は前記した方法で（−節参照）開裂し得る基
R1（基R10）に転化することができる。 得られた式ｂ，ｅ，ｆ及びｈの化合物
中の基R30は前記した如く且つ後の反応式−
に例示された如く他の低級有機基R3に転化する
ことができる。たとえば、一般式
【化】
（式中、R21はアミノに転化し得る基を表わ
し、R8は炭化水素基（たとえば、メチレン、エ
チレン、オキソメチレン、シクロヘキシリデン又
は好ましくはイソプロピリデン）を表わし、そし
てR1は前記の意味を有する） の得られた化合物又はその光学的対掌体の炭化水
素基R8は、たとえば、低級アルカノール、たと
えばメタノールもしくはエタノール中又は水性テ
トラヒドロフラン中で、好ましくは室温乃至約80
℃で穏かな酸性試薬、たとえばスルホン化イオン
交換体、ピリジニウムｐ−トルエンスルホネイト
又はｐ−トルエンスルホン酸による処理により開
裂することができる。一般式
し、R8は炭化水素基（たとえば、メチレン、エ
チレン、オキソメチレン、シクロヘキシリデン又
は好ましくはイソプロピリデン）を表わし、そし
てR1は前記の意味を有する） の得られた化合物又はその光学的対掌体の炭化水
素基R8は、たとえば、低級アルカノール、たと
えばメタノールもしくはエタノール中又は水性テ
トラヒドロフラン中で、好ましくは室温乃至約80
℃で穏かな酸性試薬、たとえばスルホン化イオン
交換体、ピリジニウムｐ−トルエンスルホネイト
又はｐ−トルエンスルホン酸による処理により開
裂することができる。一般式
【化】
（式中、R1及びR21は前記の意味を有する）
の光学的に活性なジオール又はその光学的対掌体
が得られる。 このようにして得られた式ｍの化合物又はそ
の光学的対掌体のジオール基は開裂され、一般式
が得られる。 このようにして得られた式ｍの化合物又はそ
の光学的対掌体のジオール基は開裂され、一般式
【化】
（式中、R1及びR21は前記の意味を有する）
のアルデヒド又はその光学的対掌体が得られる。
この開裂はそれ自体公知の方法に従つて行なわ
れ、そしてたとえば、アルカリ金属過ヨウ素酸塩
により、たとえば、水、場合によりたとえばテト
ラヒドロフラン又は低級アルカノールたとえばメ
タノールとの混合物中で達成され得る。式ｎの
アルデヒド又はその光学的対掌体のアルデヒド基
は、公知方法に従つて、たとえば、低級アルカノ
ール、たとえばエタノール、イソプロパノール等
の中で錯金属水素化物（complex metal
hydride）たとえば水素化ホウ素ナトリウムによ
る処理によつて還元することができる。一般式
この開裂はそれ自体公知の方法に従つて行なわ
れ、そしてたとえば、アルカリ金属過ヨウ素酸塩
により、たとえば、水、場合によりたとえばテト
ラヒドロフラン又は低級アルカノールたとえばメ
タノールとの混合物中で達成され得る。式ｎの
アルデヒド又はその光学的対掌体のアルデヒド基
は、公知方法に従つて、たとえば、低級アルカノ
ール、たとえばエタノール、イソプロパノール等
の中で錯金属水素化物（complex metal
hydride）たとえば水素化ホウ素ナトリウムによ
る処理によつて還元することができる。一般式
【化】
（式中、R1及びR21は前記の意味を有する）
のアルコール又はその光学的対掌体が得られる。
たとえば一般式
たとえば一般式
【化】
（式中、R1及びR21は前記の意味を有する）
の化合物又はその光学的対掌体に存在するベンジ
ルオキシ基は水素化分解により開裂することがで
き、そして一般式
ルオキシ基は水素化分解により開裂することがで
き、そして一般式
【化】
（式中、R1及びR21は前記の意味を有する）
の得られる対応するカルビノール又はその光学的
対掌体は、たとえば後の反応式における化合物
o1と同様に更に反応させることができる。 ４−位置の置換基は官能的に（functionally）
更に転換することができ、たとえば、前記した４
−ホルミル基又は４−ヒドロキシメチル基は当業
者にはそれ自体公知の方法で（下記反応式−
参照）転換することができる。 所望の抗菌活性β−ラクタム（たとえば前記式
のβ−ラクタム）を合成するために、一般式
対掌体は、たとえば後の反応式における化合物
o1と同様に更に反応させることができる。 ４−位置の置換基は官能的に（functionally）
更に転換することができ、たとえば、前記した４
−ホルミル基又は４−ヒドロキシメチル基は当業
者にはそれ自体公知の方法で（下記反応式−
参照）転換することができる。 所望の抗菌活性β−ラクタム（たとえば前記式
のβ−ラクタム）を合成するために、一般式
【化】
（式中、R10，R21及びR3は前記の意味を有す
る） の得られた化合物に存在するＮ−保護基R10は開
裂除去される（cleaved off）。低級アルケニル基
（たとえば１−プロペニル又はビニル）は、特に
アルカリ金属過マンガン酸塩たとえば過マンガン
酸カリウム、好ましくは過マンガン酸カリウムの
水溶液による処理によつて酸化により開裂除去さ
れる。所望により、酸化は触媒量の前記したアル
カリ金属過マンガン酸塩の存在下にアルカリ金属
過ヨウ素酸塩（たとえば過ヨウ素酸カリウム）を
使用して行なうことができる。反応は、好ましく
は特に、PH７−８に緩衝された水性緩衝媒体中で
行なわれるが、それは水に混和性有機溶媒（たと
えばアセトン、ジメトキシエタン、ジオキサン又
はテトラヒドロフラン）中でピリジンの如き弱有
機塩基の添加により又はこれらの溶媒の１つと前
記した水性緩衝液との混合物中で行なうこともで
きる。所望により、反応は相移行触媒作用
（phase−transfer catalysis）下に、即ち、水性
又は非水性相、たとえば上記水性緩衝液及び水に
非混和性不活性有機溶媒、たとえば塩化メチレン
又はベンゼンの存在下に行なうこともできる。相
移行触媒としては、この目的に対して通常使用さ
れる試薬、特に有機第四級アンモニウムハライ
ド、たとえばベンジルトリエチルアンモニウムク
ロライド、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロ
マイド及びセチルトリメチルアンモニウムブロマ
イドを使用することができる。１−アルケニル基
の酸化開裂は好ましくは約０℃乃至25℃の範囲の
温度で行なわれる。 ヒドロキシアセチル基〔基(c)としてのR10〕及
びホルミル基〔基(f)としてのR10〕は好ましく
は、約０℃乃至＋50℃の温度で不活性有機溶媒
（たとえばハロゲン化炭化水素、たとえばクロロ
ホルム、四塩化炭素又は塩化メチレン）中で水性
強塩基（たとえば水性アンモニア又は水性苛性ア
ルカリ）で開裂除去される。しかしながら、ホル
ミル基はパラジウム−又はロジウム−有機錯化合
物、たとえば、トリス−（トリフエニルホスフイ
ン）−クロロロジウムの作用によつて開裂除去す
ることもできる。 上記保護基R10の除去の後、基−SO3Ｈは三酸
化硫黄の反応性誘導体との反応、たとえば、不活
性有機溶媒（たとえば、エーテル、たとえばジオ
キサン、ピリジン、ジメチルホルムアミド等）の
中で約０−80℃における三酸化硫黄の錯体及び塩
基、たとえばピリジン、トリメチルアミン、ピコ
リン、ジメチルホルムアミド等との反応によつて
１−位置に導入することができる。３−位置にお
けるアミノ基R2は後者の反応の前又は後に基R20
の転換（上記方法において）又は保護基Ｚの開裂
によつて遊離する（liberate）ことができ、たと
えばアラルコキシカルボニル基（特にベンジルオ
キシカルボニル）又はベンズヒドリル基は水素化
分解により（たとえば水素及びパラジウム−炭素
の作用によつて）開裂除去することができ、ｔ−
プトキシカルボニル基はトリフルオロ酢酸又はギ
酸による処理により開裂除去することができ、そ
してトリクロロエトキシカルボニル基は亜鉛及び
プロトン酸、たとえば酢酸又は塩化水素酸による
処理によつて開裂除去することができる。遊離し
たアミノ基R2は次いで対応して置換されたカル
ボン酸又はその反応性官能性誘導体、たとえば酸
無水物、酸アミド、活性エステル（たとえばチオ
エステル、たとえばベンチアゾリルチオエステ
ル）でアシル化することができ、該手段によつて
広範な種類のアシル基、たとえばペニシリン又は
セフアロスポリン化学から知られているアシル基
が導入され得る。たとえば、この方法において、
一般式
る） の得られた化合物に存在するＮ−保護基R10は開
裂除去される（cleaved off）。低級アルケニル基
（たとえば１−プロペニル又はビニル）は、特に
アルカリ金属過マンガン酸塩たとえば過マンガン
酸カリウム、好ましくは過マンガン酸カリウムの
水溶液による処理によつて酸化により開裂除去さ
れる。所望により、酸化は触媒量の前記したアル
カリ金属過マンガン酸塩の存在下にアルカリ金属
過ヨウ素酸塩（たとえば過ヨウ素酸カリウム）を
使用して行なうことができる。反応は、好ましく
は特に、PH７−８に緩衝された水性緩衝媒体中で
行なわれるが、それは水に混和性有機溶媒（たと
えばアセトン、ジメトキシエタン、ジオキサン又
はテトラヒドロフラン）中でピリジンの如き弱有
機塩基の添加により又はこれらの溶媒の１つと前
記した水性緩衝液との混合物中で行なうこともで
きる。所望により、反応は相移行触媒作用
（phase−transfer catalysis）下に、即ち、水性
又は非水性相、たとえば上記水性緩衝液及び水に
非混和性不活性有機溶媒、たとえば塩化メチレン
又はベンゼンの存在下に行なうこともできる。相
移行触媒としては、この目的に対して通常使用さ
れる試薬、特に有機第四級アンモニウムハライ
ド、たとえばベンジルトリエチルアンモニウムク
ロライド、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロ
マイド及びセチルトリメチルアンモニウムブロマ
イドを使用することができる。１−アルケニル基
の酸化開裂は好ましくは約０℃乃至25℃の範囲の
温度で行なわれる。 ヒドロキシアセチル基〔基(c)としてのR10〕及
びホルミル基〔基(f)としてのR10〕は好ましく
は、約０℃乃至＋50℃の温度で不活性有機溶媒
（たとえばハロゲン化炭化水素、たとえばクロロ
ホルム、四塩化炭素又は塩化メチレン）中で水性
強塩基（たとえば水性アンモニア又は水性苛性ア
ルカリ）で開裂除去される。しかしながら、ホル
ミル基はパラジウム−又はロジウム−有機錯化合
物、たとえば、トリス−（トリフエニルホスフイ
ン）−クロロロジウムの作用によつて開裂除去す
ることもできる。 上記保護基R10の除去の後、基−SO3Ｈは三酸
化硫黄の反応性誘導体との反応、たとえば、不活
性有機溶媒（たとえば、エーテル、たとえばジオ
キサン、ピリジン、ジメチルホルムアミド等）の
中で約０−80℃における三酸化硫黄の錯体及び塩
基、たとえばピリジン、トリメチルアミン、ピコ
リン、ジメチルホルムアミド等との反応によつて
１−位置に導入することができる。３−位置にお
けるアミノ基R2は後者の反応の前又は後に基R20
の転換（上記方法において）又は保護基Ｚの開裂
によつて遊離する（liberate）ことができ、たと
えばアラルコキシカルボニル基（特にベンジルオ
キシカルボニル）又はベンズヒドリル基は水素化
分解により（たとえば水素及びパラジウム−炭素
の作用によつて）開裂除去することができ、ｔ−
プトキシカルボニル基はトリフルオロ酢酸又はギ
酸による処理により開裂除去することができ、そ
してトリクロロエトキシカルボニル基は亜鉛及び
プロトン酸、たとえば酢酸又は塩化水素酸による
処理によつて開裂除去することができる。遊離し
たアミノ基R2は次いで対応して置換されたカル
ボン酸又はその反応性官能性誘導体、たとえば酸
無水物、酸アミド、活性エステル（たとえばチオ
エステル、たとえばベンチアゾリルチオエステ
ル）でアシル化することができ、該手段によつて
広範な種類のアシル基、たとえばペニシリン又は
セフアロスポリン化学から知られているアシル基
が導入され得る。たとえば、この方法において、
一般式
【化】
（式中、R5は水素、低級アルキル又はカルボ
キシ−低級アルキルを表わし、そしてR3は低級
有機基（たとえばカルバモイル又はカルバモイル
オキシメチル）を表わす） の光学的に均一な抗菌活性β−ラクタム又はその
対応する光学的対掌体をそれ自体公知の方法に従
つて製造することができる。 最終生成物への対応する転化の例は以下の反応
式−に例示されている。
キシ−低級アルキルを表わし、そしてR3は低級
有機基（たとえばカルバモイル又はカルバモイル
オキシメチル）を表わす） の光学的に均一な抗菌活性β−ラクタム又はその
対応する光学的対掌体をそれ自体公知の方法に従
つて製造することができる。 最終生成物への対応する転化の例は以下の反応
式−に例示されている。
【表】
【表】
【表】
反応式，及びに使用された略号
DMF＝ジメチルホルムアミド
Py＝ピリジン
Py.SO3＝三酸化硫黄−ピリジニウム錯体
COX＝カルボン酸の反応性誘導体（たとえば
酸無水物、酸アミド、活性エステル、たとえば
ベンゾチアゾリルエステル） R50＝水素、低級アルキル（たとえばメチル）、
保護されたカルボキシ−低級アルキル（たとえ
ば保護されたカルボキシメチル、保護された１
−メチル−１−カルボキシ−エチル）。 保護基：たとえばｔ−ブチル（たとえばトリフル
オロ酢酸で開裂可能である）、ベンジル及び
ｐ−ニトロベンジル（たとえば、水素及びパ
ラジウム−炭酸で開裂可能である）、２−（ト
リメチルシリル）−エチル（たとえばテトラ
ブチルアンモニウムフルオライドで開裂可能
である）。 R5＝水素、低級アルキル（たとえばメチル）、
カルボキシ−低級アルキル（たとえばカルボキ
シメチル、１−メチル−１−カルボキシ−エチ
ル） R10，R21＝前記意味 反応式，及びにおいて、更に正確に説明
されていない反応を上記詳細に記載された方法で
行なわれる。 下記実施例により本発明を説明する。すべての
温度は℃で与えられる。Ar＝芳香族 参考例 １ アリルアミン3.75ml（0.05モル）及びベンゼン
100ml中のベンズアルデヒド5.04ml（0.05モル）
の溶液を沸騰するまで加熱する；生成された水を
水分離器で分離する。反応を30分後に終え、次い
で反応混合物を蒸発させる。残留物をテトラヒド
ロフラン100ml中に溶解する。得られる溶液をト
リエチルアミン７ml（0.05モル）及びテトラヒド
ロフラン100ml中のＮ−フタロイルグリシルクロ
ライド11.15ｇ（0.005モル）の溶液で攪拌しなが
ら−25℃で滴下により処理する。混合物を室温で
放置する。４時間後、混合物を蒸発させる。残留
物を酢酸エチル及び水中に取込む。有機相を３％
水性炭酸水素ナトリウム溶液で１回及び水で３回
洗浄する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥
し、過し、そして蒸発させる。残留物をシクロ
ヘキサン／酢酸エチル（７：３）によりシリカゲ
ル上でクロマトグラフにかける。融点151−153°
の白色結晶としてＮ−（ラセミ−トランス−１−
アリル−２−オキソ−４−フエニル−３−アゼチ
ジニル）−フタルイミドと融点171−174°のＮ−
（ラセミーシス−１−アリル−２−オキソ−４−
フエニル−３−アゼチジニル）−フタルイミドが
得られる。 参考例 ２ ベンゼン150ml中のアリルアミン7.5ml（0.1モ
ル）及びｐ−シアノベンズアルデヒド13.1ｇ
（0.1モル）の溶液を沸騰するまで加熱する。生成
した水を水分離器で分離する。40分後、混合物を
蒸発させる。残留物をジクロロメタン200ml中に
溶解する。得られる溶液をアルゴン雰囲気で−
30°に冷却し、そしてトリエチルアミン13.9ml
（0.1モル）で攪拌しながら処理する。乾燥した塩
化メチレン350ml中のフタロイルグリシルクロラ
イド22.4ｇ（0.1モル）の溶液を次いで２時間以
内に滴下により加え、次いで混合物を更に２時間
0.5°で攪拌する。混合物を各々の場合に水300ml
で３回及び水性塩化ナトリウム溶液300mlで洗浄
し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、過し、そし
て蒸発させる。残留物をシクロヘキサン／酢酸エ
チル（１：１）でシリカゲルによりクロマトグラ
フイーにかける。融点211−213°の白色結晶とし
てｐ−（ラセミ−シス−１−アリル−２−オキソ
−３−フタルイミド−４−アゼチジニル）−ベン
ゾニトリルが得られる。 参考例 ３ (a) エタノール400ml及び水50ml中のｐ−（ラセミ
−シス−１−アリル−２−オキソ−３−フタル
イミド−４−アゼチジニル）−ベンゾニトリル
9.2ｇ（25.6ミリモル）及びトリス（トリフエ
ニルホスフイン）−ロジウム（）クロライド
１ｇの懸濁液をアルゴン雰囲気中で３時間還流
下に加熱する。冷却及び過の後、液を蒸発
させる。結晶性残留物を酢酸エチル中に取込
み、そして吸引下に別する。融点234−238°
の白色結晶としてｐ−〔ラセミ−シス−２−オ
キソ−３−フタルイミド−１−（１−プロペニ
ル）−４−アゼチジニル〕−ベンゾニトリル8.5
ｇが得られる。 (b) 塩化メチレン20ml及び水２ml中のｐ−（ラセ
ミ−シス−１−アリル−２−オキソ−３−フタ
ルイミド−４−アゼチジニル）−ベンゾニトリ
ル0.5ｇ（1.4ミリモル）及び塩化パラジウム10
mgの懸濁液を攪拌しながら２時間還流下に加熱
する。冷却及び過の後、有機相を分離し、水
で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、過
しそして蒸発させる。結晶性残留物を(a)に記載
の如くして処理する。融点234−236°のｐ−〔ラ
セミ−シス−２−オキソ−３−フタルイミド−
１−（１−プロペニル）−４−アゼチジニル〕−
ベンゾニトリル0.47ｇが得られる。 参考例 ４ 塩化メチレン150ml中のｐ−〔ラセミ−シス−２
−オキソ−３−フタルイミド−１−（１−プロペ
ニル）−２−アゼチジニル〕−ベンゾニトリル7.4
ｇ（20.6ミリモル）の溶液をメチルヒドラジン
3.25ml（61.8ミリモル）で処理する。混合物を攪
拌しながら12時間30°で加熱する。沈殿した物質
を別し、そして液を蒸発させる。残留物を酢
酸エチル200ml中に取込み、水で洗浄し、有機相
を硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして蒸発させ
る。更に精製することなく次の段階で使用される
粗ｐ−〔ラセミ−シス−３−アミノ−１−（１−プ
ロペニル）−４−アゼチジニル〕−ベンゾニトリル
14.0ｇが得られる。 参考例 ５ 塩化メチレン10ml中のｐ−〔ラセミ−シス−３
−アミノ−１−（１−プロペニル）−４−アゼチジ
ニル〕ベンゾニトリル3.73ｇ（16.4ミリモル）及
び酸化ブチレン1.7ml（20ミリモル）の攪拌され
た溶液をカルボベンゾキシクロライド0.28mlで滴
下により処理し、混合物を２時間攪拌し、次いで
蒸発させる。結晶性残留物をエーテル中に取込
み、そして吸引下に別する。融点120−122°の
結晶性物質としてベンジルラセミーシス−４−
（ｐ−シアノフエニル）−２−オキソ−１−（１−
プロペニル）−３−アゼチジンカルバメイト５ｇ
が得られる。 参考例 ６ ジメトキシエタン200ml中のベンジルラセミ−
シス−４−（ｐ−シアノフエニル）−２−オキソ−
１−（１−プロペニル）−３−アゼチジンカルバメ
イト3.24ｇ（8.9ミリモル）の溶液をピリジン4.2
ml（53ミリモル）で処理する。5°で攪拌しなが
ら、混合物を水300ml中の過マンガン酸カリウム
４ｇの溶液で滴下により処理する。混合物を２時
間室温で攪拌し、珪質土上で過しそして液を
蒸発させる。結晶性残留物をエーテル中に取込み
そして過する。結晶性ベンジルラセミーシス−
４−（ｐ−シアノフエニル）−２−オキソ−３−ア
ゼチジンカルバメイト2.5ｇが得られる。 NMR（d6−DMSO）δ（ppm）：4.7−5.22（4H，
ｍ，Ar−CH2 ，H3，H4），7.0−8.0（10H，
ｍ，2Ar），8.7（1H，ｓ，NHアゼチジノ
ン）。 実施例 １ 塩化メチレン500ml中アリルアミン18.6ml
（0.25モル）の室温で攪拌された溶液に、分子篩
４Å50ｇを加え、20分後、イソプロピリデン−１
−グリセルアルデヒド32.5ｇ（0.25モル）及び硫
酸マグネシウム100ｇを加える。次いで混合物を
室温で更に１時間攪拌する。イソプロピリデン−
１−グリセルアルデヒドアリルイミンの有機溶液
をアルゴン下に−30°に冷却し、そしてトリエチ
ルアミン31.3ml（0.25モル）で攪拌しながら処理
する。次いで乾燥塩化メチレン200ml中のフタロ
イルグリシルクロライド45.25ｇ（0.25モル）の
溶液を２時間以内に滴下により加え、次いで混合
物を更に12時間室温で攪拌する。混合物を各々の
場合に水700ml及び塩化ナトリウム溶液700mlで３
回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、過し
そして蒸発させる。残留物をシクロヘキサン／酢
酸エチル（６：４）でシリカゲル上でクロマトグ
ラフイーにかける。Ｎ−〔シス−（3S，4S）−１−
アリール−４−〔（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，
３−ジオキソラン−４−イル）−２−オキソ−３
−アゼチジニル〕−フタルイミド50ｇが油として
得られる：〔α〕20 D＝＋115°（0.13クロロホルム中）
。 NMR（CDCl3）δ（ppm）：1.28（3H，ｓ），1.41
（3H，ｓ），3.36−4.5（6H），5.87（1H，ｄ，
5Hz），5.18−5.5（2H，ｍ，CH2＝），5.68−
6.16（1H，ｍ，CH＝），7.87（4H，ｍ，Ar）。 実施例 ２ 塩化メチレン300ml及び水30ml中のＮ−〔シス−
（3S，4S）−１−アリル−４−〔（Ｒ）−２，２−ジ
メチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２
−オキソ−３−アゼチジニル〕−フタルイミド25
ｇ（70.2ミリモル）及び塩化パラジウム（）
0.5ｇの懸濁液を攪拌しながら３時間還流条件下
に加熱する。冷却及び過後、有機相を分離し、
水で洗浄、硫酸マグネシウム上で乾燥し、過し
そして蒸発させる。Ｎ−〔シス−（3S，4S）−４−
〔（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラ
ン−４−イル）−２−オキソ−１−（１−プロペニ
ル）−３−アゼチジニル〕−フタルイミド24ｇがフ
オームとして得られる：〔α）20 D＝＋77.7°（ｃ＝
0.153クロロホルム中）。 NMR（CDCl3）δ（ppm）：1.26（3H，ｓ，CH3），
1.42（3H，ｓ，CH3），1.71（3H，dd，1.5及
び6.5Hz，CH3），3.34−3.76（2H，ｍ，
CH2），3.97−４，52（2H，ｍ，H4及びCH），
5.38（1H，ｄ，5.5Hz，H3），5.67−6.05（1H，
ｍ，＝CH−CH3），6.4（1H，dd，1.5及び 14Hz，＝CH ｜ −Ｎ− ），7.82（4H，ｍ，Ar）。 実施例 ３ アセトン50ml及び水50ml中のＮ−〔シス−（3S，
4S）−４−〔（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−
ジオキソラン−４−イル〕−２−オキソ−１−（１
−プロペニル）−３−アゼチジニル〕−フタルイミ
ド0.356ｇ（１ミリモル）及びピリジン0.26mlの
溶液を、アセトン50ml及び水50ml中の過マンガン
酸カリウム0.22ｇ（1.4ミリモル）の溶液で5°で攪
拌しながら滴下により処理する。３時間後、混合
物を過しそして液を蒸発させる。残留物をシ
クロヘキサン／酢酸エチル（６：４）でシリカゲ
ル上でクロマトグラフイーにかける。Ｎ−〔シス
−（3S，4S）−４−〔（Ｒ）−２，２−ジメチル−
１，３−ジオキソラン−４−イル〕−２−オキソ
−３−アゼチジニル〕−フタルイミド0.29ｇがフ
オームとして得られる。 NMR（CDCl3）δ（ppm）：1.3（3H，ｓ，CH3），
1.45（3H，ｓ，CH3），3.3−4.5（4H，ｍ），
5.4（1H，ｄ，5.5Hz，H3），7.0（1H，ｓ，−
NH），7.9（4H，Ar）。 参考例 ７ ベンゼン200ml中のアミノアセトアルデヒドジ
エチルアセタール36ml（0.25モル）及びベンズア
ルデヒド25.2ml（0.25モル）の溶液を沸騰するま
で加熱し、生成した水を分離する。35分後、混合
物を蒸発させる。残留物をテトラヒドロフラン
400ml中に溶解する。得られる溶液をトリエチル
アミン34.7ml（0.25モル）で攪拌しながら−30°で
滴下により処理する。次いで塩化メチレン600ml
中のフタロイルグリシルクロライド55.8ｇ（0.25
モル）の溶液を３時間以内に滴下により加え、次
いで混合物を更に３時間０−5°で攪拌する。混合
物を各々の場合に、水700ml及び水性塩化ナトリ
ウム溶液700mlで３回洗浄し、硫酸マグネシウム
上で乾燥し、過しそして蒸発させる。結晶性残
留物をエーテル中に取込み、そして吸引下に別
する。融点125−127°の白色結晶としてＮ−〔ラセ
ミ−シス−１−（２，２−ジエトキシエチル）−２
−オキソ−４−フエニル−３−アゼチジニル〕−
フタルイミドを得られる。 同様な方法で、融点139−141°の白色結晶とし
てＮ−〔ラセミ−シス−１−（２，２−ジメトキシ
エチル）−２−オキソ−４−フエニル−３−アゼ
チジニル〕−フタルイミドが得られる。 参考例 ８ アセトニトリル50ml中のＮ−〔ラセミ−シス−
１−（２，２−ジエトキシエチル）−２−オキソ−
４−フエニル−３−アゼチジニル〕−フタルイミ
ド4.08ｇ（10ミリモル）及びヨウ化ナトリウム
4.5ｇ（30ミリモル）の溶液をトリメチルクロロ
シラン1.4ml（11ミリモル）で攪拌しながら滴下
により処理する。黄色懸濁液を20分間20°で攪拌
しそして蒸発させる。残留物を水200ml及び酢酸
エチル200ml中に取込む。混合物を炭酸水素ナト
リウムでPH７になるように処理する。有機相を各
回水200mlで３回逆洗し（back−washed）、硫酸
マグネシウム上で乾燥し、過し、そして蒸発さ
せる。残留物をシクロヘキサン／酢酸エチル
（２：８）でシリカゲル上でクロマトグラフイー
にかける。融点185−187°の黄色結晶としてラセ
ミーシス−２−オキソ−４−フエニル−３−フタ
ルイミド−１−アゼチジンアセトアルデヒド2.5
ｇが得られる。 参考例 ９ ジオキサン25ml中のラセミ−シス−２−オキソ
−４−フエニル−３−フタルイミド−１−アゼチ
ジンアセトアルデヒド5.7ｇ（17ミリモル）、二酸
化セレン2.1ｇ（19ミリモル）及び酢酸1.5ml（26
ミリモル）の懸濁液を攪拌しながら４時間還流条
件下に加熱する。冷却及び過の後、液を炭酸
水素ナトリウム2.15ｇで処理し、そして蒸発させ
る。残留物を酢酸エチル100ml中に取込みそして
水で逆洗する。有機相を分離し、硫酸マグネシウ
ム上で乾燥し、過しそして蒸発させる。結晶性
残留物をエーテル中に取込みそして吸引下に別
する。融点145°（分解）の黄色がかつた結晶とし
てラセミ−シス−１−（ジヒドロキシアセチル）−
４−フエニル−３−フタルイミド−２−アゼチジ
ノン５ｇが得られる。 参考例 10 塩化メチレン20ml中のラセミ−シス−１−（ジ
ヒドロキシアセチル）−４−フエニル−３−フタ
ルイミド−２−アゼチジノン１ｇ（３ミリモル）
の溶液を20滴の濃水酸化アンモニウム及び20mlの
水で攪拌しながら20°で処理する。４時間後、相
を分離し、そして水性相を塩化メチレンで抽出す
る。一緒にした塩化メチレン溶液を硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し、過しそして蒸発させる。白色
結晶性残留物をエーテル中に取込み、そして吸引
下に別する。終点253−255°のラセミ−シス−
４−フエニル−３−フタルイミド−２−アゼチジ
ノン0.8ｇが得られる。 参考例 11 ベンゼン150ml中のβアミノエチルフエニルス
ルフイド7.65ｇ（50ミリモル）及びｐ−スルフア
モイルベンズアルデヒド9.25ｇ（50ミリモル）の
懸濁液を沸騰するまで加熱する。反応の終了後、
混合物を蒸発させる。結晶性残留物をテトラヒド
ロフラン100ml中に溶解し、得られた溶液をアル
ゴン雰囲気中で−20°に冷却しそして攪拌しなが
らトリエチルアミン6.9ml（50ミリモル）で処理
する。テトラヒドロフラン100ml中のフタロイル
グリシルクロライド11.1ｇ（50ミリモル）の溶液
を２時間以内に滴下により加える。次いで混合物
を更に12時間20°で攪拌する。混合物を蒸発させ、
酢酸エチル300ml及び水300mlで抽出する。有機相
を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、
過しそして蒸発させる。得られた結晶性残留物を
酢酸エチルで処理しそして吸引下に別する。融
点201−203°の白色の結晶として、ｐ−〔ラセミ−
シス−２−オキソ−１−〔２−（フエニルチオ）−
エチル〕−３−フタルイミド−４−アゼチジニル〕
−ベンゼンスルホンアミド19ｇが得られる。 参考例 12 テトラヒドロフラン500ml中のｐ−〔ラセミ−シ
ス−２−オキソ−１−〔２−（フエニルチオ）−エ
チル〕−３−フタルイミド−４−アゼチジニル〕−
ベンゼンスルホンアミド8.4ｇ（16.5ミリモル）
の溶液を90％の３−クロロ過安息香酸3.16ｇ
（16.5ミリモル）で攪拌しながら60°で１部分ずつ
処理する。15分後、混合物を冷却し、そして蒸発
させる。残留物を酢酸エチル300ml中に取込み、
３％の水性炭酸水素ナトリウム溶液で抽出しそし
て水で中性になるまで洗浄する。有機相を硫酸マ
グネシウム上で乾燥し、過し、そして蒸発させ
る。黄色がかつた結晶性残留物を酢酸エチル中に
取込み、そして吸引下に別する。融点158°（分
解）のｐ−〔ラセミ−シス−２−オキソ−１−〔２
−（フエニルスルフイニルエチル）−３−フタルイ
ミド−４−アゼチジニル〕−ベンゼンスルホンア
ミド8.5ｇが得られる。 参考例 13 ヘキサメチルホスホールトリアミド25ml中のｐ
−〔ラセミ−シス−２−オキソ−１−〔２−（フエ
ニルスルフイニルエチル）−３−フタルイミド−
４−アゼチジニル〕−ベンゼンスルホンアミド5.8
ｇ（11.08ミリモル）及びトリメチルホスフアイ
ト1.24mlの懸濁液を攪拌しながら１時間150°で加
熱する。冷却後、混合物を氷−水200ml中に注ぎ、
そして酢酸エチル200mlで抽出する。有機相を水
で中性となるまで洗浄し、硫酸マグネシウム上で
乾燥し、過し、そして蒸発させる。残留物をシ
クロヘキサン／酢酸エチル（６：４）でシリカゲ
ルによりクロマトグラフイーにかける。融点144
−146°の白色結晶としてｐ−（ラセミ−トランス
−２−オキソ−３−フタルイミド−１−ビニル−
４−アゼチジニル）−ベンゼンスルホンアミド0.9
ｇ及び融点120−123°の淡いベージユ色の結晶と
してｐ−（ラセミ−シス−２−オキソ−３−フタ
ルイミド−１−ビニル−４−アゼチジニル）−ベ
ンゼンスルホンアミド３ｇが得られる。 参考例 14 アセトン100ml及び水100ml中のｐ−（ラセミ−
シス−２−オキソ−３−フタルイミド−１−ビニ
ル−４−アゼチジニル）−ベンゼンスルホンアミ
ド1.34ｇ（3.35ミリモル）の溶液をピリジン0.8ml
で処理する。約5°で攪拌しながら、混合物をアセ
トン100ml及び水100ml中の過マンガン酸カリウム
0.78ｇの溶液で滴下により処理する。混合物を約
5°で２時間攪拌し、珪質土の上で過し、そして
溶液を蒸発させる。残留物をアセトン／シクロヘ
キサン（１：１）を使用してシリカゲルによりク
ロマトグラフイーにかける。ｐ−〔ラセミ−シス
−２−オキソ−３−フタルイミド−４−アゼチジ
ニル〕−ベンゼンスルホンアミド１ｇが白色の結
晶として得られる。 NMR（DMSO d6）δ（ppm）：5.18（1H，ｄ，
5.5Hz），5.68（1H，ｄ，５，5Hz），7.16−
7.45（4H，ｍ，Ar＋NH2 ），7.6−7.87（6H，
ｍ，Ar），9.09（1H，ｓ，CO−NH）。 参考例 15 参考例11と同様にして、Ｎ−〔ラセミ−シス−
２−オキソ−４−フエニル−１−〔２−（フエニル
チオ）−エチル〕−３−アゼチジニル〕−フタルイ
ミドが得られる。 NMR（CDCl3）δ（ppm）：5.08（1H，ｄ，
5.5Hz），5.43（1H，ｄ，5.5Hz），7.06−８
（14H，ｍ，Ar）。 参考例 16 参考例12と同様にして、Ｎ−〔ラセミ−シス−
２−オキソ−４−フエニル−１−〔２−（フエニル
スルフイニル）−エチル〕−３−アゼチジニル〕−
フタルイミドがジアステレオイソマー混合物とし
て得られる。 第１ジアステレオイソマー： NMR（CDCl3）δ（ppm）：4.93（0.5H，ｄ，
5Hz），5.31（0.5H，ｄ，5Hz）。 第２ジアステレオイソマー： NMR（CDCl3）δ（ppm）：5.18（0.5H，ｄ，
5Hz），5.53（0.5H，ｄ，5Hz）。 参考例 17 参考例13と同様にして、融点178−179°のＮ−
（ラセミ−シス−２−オキソ−４−フエニル−１
−ビニル−３−アゼチジニル）−フタルイミドが
得られる。 参考例 18 参考例14と同様にして、融点248−250°のＮ−
（ラセミ−シス−２−オキソ−４−フエニル−３
−アゼチジニル）−フタルイミドが得られる。 実施例 ４ 塩化メチレン200ml中のＮ−〔シス−（3S，4S）
−４−〔（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオ
キソラン−４−イル〕−２−オキソ−１−（１−プ
ロペニル）−３−アゼチジニル〕−フタルイミド20
ｇ（56ミリモル）の溶液をメチルヒドラジン5.9
ml（119ミリモル）で処理する。混合物を２時間
攪拌しながら60°に加熱する。冷却及び過の後、
液を蒸発させる。残留物を塩化メチレン200ml
中に溶解し、そして酸化ブチレン14.6mlで処理す
る。20°で攪拌しながら、混合物をカルボベンゾ
キシクロライド12mlで滴下により処理し、そして
一夜攪拌する。混合物を各回水200mlで３回洗浄
し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、過し、そし
て蒸発させる。残留物をエーテル200mlで処理し、
そして結晶性沈殿を吸引下に別する。ベンジル
シス−（3S，4S）−４−〔（Ｒ）−２，２−ジメチル
−１，３−ジオキソラン−４−イル〕−２−オキ
ソ−１−（１−プロペニル）−３−アゼチジンカル
バメイト14.5ｇが得られる；〔α〕20 D＝＋8°（ｃ＝１
クロロホルム中）。 NMR（CDCl3）δ（ppm）：1.35（3H，ｓ，CH3），
1.43（3H，ｓ，CH3），1.6（3H，ｄ，6Hz，
CH3），3.68−4.32（4H，ｍ），5.03−5.2（3H，
ｍ），5.5−6.3（3H，ｍ），7.3（5H，Ar）。 参考例 19 アセトン150ml、水75ml及びジメトキシエタン
150ml中のベンジルシス−（3S，4S）−４−〔（Ｒ）
−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４
−イル〕−２−オキソ−１−（１−プロペニル）−
３−アゼチジンカルバメイト32.7ｇ（90.8ミリモ
ル）の溶液を過マンガン酸カリウム27.5ｇ
（173.7ミリモル）で90分以内に20°で攪拌しなが
ら処理する。反応容器の内部温度は50°より低く
保持される。混合物を珪質土の上で過し、そし
て液を蒸発させる。残留物を塩化メチレン中に
溶解し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、過し、
そして液を蒸発させる。結晶性残留物をエーテ
ル中に取込み、そして吸引下に別する。ベンジ
ルシス−（3S，4S）−４−〔（Ｒ）−２，２−ジメチ
ル−１，３−ジオキソラン−４−イル〕−２−オ
キソ−３−アゼチジンカルバメイト20ｇが得られ
る。 実施例 ５ メタノール110ml中のベンジルシスー（3S，
4S）−４−〔（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−
ジオキソラン−４−イル〕−２−オキソ−１−（１
−プロペニル）−３−アゼチジンカルバメイト１
ｇ（2.77ミリモル）の溶液を−30°に冷却し、そ
して15分間オゾン６ミリモルで処理する。次いで
冷却手段を除去し、そして混合物をジメチルスル
フイド５mlで処理する。４時間後、混合物を蒸発
させる。残留物を塩化メチレン中に溶解し、そし
て水で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウム上で
乾燥し、過し、そして蒸発させる。ベンジルシ
ス−（3S，4S）−４−〔（Ｒ）−２，２−ジメチル−
１，３−ジオキソラン−４−イル〕−２−オキソ
−１−ホルミル−３−アゼチジンカルバメイト
0.98ｇが得られる。 NMR（CDCl3）δ（ppm）：1.36（3H，ｓ），1.38
（3H，ｓ），４−4.56（4H，ｍ），5.17（2H，
ｓ），5.41−5.67（1H，ｑ），６（NH，ｄ），
7.4（5H，Ar），8.87（1H，ｓ）。 実施例 ６ ベンジルシス−（3S，4S）−４−〔（Ｒ）−２，２
−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル〕
−２−オキソ−１−ホルミル−３−アゼチジンカ
ルバメイト0.1ｇ（2.8ミリモル）を塩化メチレン
10ml中に溶解する。25％水性水酸化アンモニウム
溶液0.1mlと水５mlの混合物の添加後、混合物を
５時間激しく攪拌する。有機相を分離し、そして
水性相を各回塩化メチレン10mlで２回抽出する。
有機抽出物を一緒にし、硫酸マグネシウム上で乾
燥し、過し、そして蒸発させる。ベンジルシス
−（3S，4S）−４−〔（Ｒ）−２，２−ジメチル−
１，３−ジオキソラン−４−イル〕−２−オキソ
−３−アゼチジンカルバメイト0.08ｇが得られ
る。 NMR（CDCl3）δ（ppm）：1.32（3H，ｓ），1.43
（3H，ｓ），3.6−4.4（4H，ｍ），5.12−5.2
（3H，ｍ），5.93（1H，ｄ，NH），6.22（1H，
ｓ，ＮＨアゼチジン）。 参考例 20 Ｎ−（ラセミ−シス−１−アリル−２−オキソ
−４−フエニル−３−アゼチジニル）−フタルイ
ミド0.2ｇ（6.2ミリモル）をメタノール中に溶解
し、そして実施例24と同様にしてオゾンで処理す
る。融点183−185°のラセミ−シス−２−オキソ
−４−フエニル−３−フタルイミド−１−アゼチ
ジンアセトアルデヒド0.18ｇが得られる。 参考例 21 塩化メチル10ml中のラセミ−シス−２−オキソ
−４−フエニル−３−フタルイミド−１−アゼチ
ジンアセトアルデヒド0.18ｇ（5.3ミリモル）の
溶液を攪拌しながらモルホリン0.048mlで処理す
る。20°で10分後、塩化メチレンを蒸発させる。
粗ラセミ−シス−１−（２−モルホリノ−ビニル）
−４−フエニル−３−フタルイミド−２−アゼチ
ジノンが油として得られる。 NMR（CDCl3）δ（ppm）：〜2.78（4H，ｍ），3.71
（4H，ｍ），5.16（1H，ｄ，Ｊ＝5Hz），5.73
（1H，ｄ，Ｊ＝5Hz），5.96（1H，ｄ，Ｊ＝
13Hz），6.08（1H，ｄ，Ｊ＝13Hz）。 得られた油をメタノール20ml中に溶解し、そして
実施例５と同様にしてオゾンで処理する。ラセミ
−シス−４−フエニル−３−フタルイミド−１−
ホルミル−２−アゼチジノン0.1ｇが得られる。 NMR（CDCl3）δ（ppm）：5.57（1H，ｄ，Ｊ〜
7Hz），5.77（1H，ｄ，Ｊ〜7Hz），7.25（5H，
Ar），7.75（4H，Ar），9.3（1H）。 参考例 22 参考例21に従つて得られたラセミ−シス−４−
フエニル−３−フタルイミド−１−ホルミル−２
−アゼチジノンを塩化メチレン中に溶解し、そし
て25％水性水酸化アンモニウム溶液及び水で実施
例６と同様にして処理する。参考例10に従つて得
られた生成物と同一であるラセミ−シス−４−フ
エニル−３−フタルイミド−２−アゼチジノンが
得られる。
酸無水物、酸アミド、活性エステル、たとえば
ベンゾチアゾリルエステル） R50＝水素、低級アルキル（たとえばメチル）、
保護されたカルボキシ−低級アルキル（たとえ
ば保護されたカルボキシメチル、保護された１
−メチル−１−カルボキシ−エチル）。 保護基：たとえばｔ−ブチル（たとえばトリフル
オロ酢酸で開裂可能である）、ベンジル及び
ｐ−ニトロベンジル（たとえば、水素及びパ
ラジウム−炭酸で開裂可能である）、２−（ト
リメチルシリル）−エチル（たとえばテトラ
ブチルアンモニウムフルオライドで開裂可能
である）。 R5＝水素、低級アルキル（たとえばメチル）、
カルボキシ−低級アルキル（たとえばカルボキ
シメチル、１−メチル−１−カルボキシ−エチ
ル） R10，R21＝前記意味 反応式，及びにおいて、更に正確に説明
されていない反応を上記詳細に記載された方法で
行なわれる。 下記実施例により本発明を説明する。すべての
温度は℃で与えられる。Ar＝芳香族 参考例 １ アリルアミン3.75ml（0.05モル）及びベンゼン
100ml中のベンズアルデヒド5.04ml（0.05モル）
の溶液を沸騰するまで加熱する；生成された水を
水分離器で分離する。反応を30分後に終え、次い
で反応混合物を蒸発させる。残留物をテトラヒド
ロフラン100ml中に溶解する。得られる溶液をト
リエチルアミン７ml（0.05モル）及びテトラヒド
ロフラン100ml中のＮ−フタロイルグリシルクロ
ライド11.15ｇ（0.005モル）の溶液で攪拌しなが
ら−25℃で滴下により処理する。混合物を室温で
放置する。４時間後、混合物を蒸発させる。残留
物を酢酸エチル及び水中に取込む。有機相を３％
水性炭酸水素ナトリウム溶液で１回及び水で３回
洗浄する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥
し、過し、そして蒸発させる。残留物をシクロ
ヘキサン／酢酸エチル（７：３）によりシリカゲ
ル上でクロマトグラフにかける。融点151−153°
の白色結晶としてＮ−（ラセミ−トランス−１−
アリル−２−オキソ−４−フエニル−３−アゼチ
ジニル）−フタルイミドと融点171−174°のＮ−
（ラセミーシス−１−アリル−２−オキソ−４−
フエニル−３−アゼチジニル）−フタルイミドが
得られる。 参考例 ２ ベンゼン150ml中のアリルアミン7.5ml（0.1モ
ル）及びｐ−シアノベンズアルデヒド13.1ｇ
（0.1モル）の溶液を沸騰するまで加熱する。生成
した水を水分離器で分離する。40分後、混合物を
蒸発させる。残留物をジクロロメタン200ml中に
溶解する。得られる溶液をアルゴン雰囲気で−
30°に冷却し、そしてトリエチルアミン13.9ml
（0.1モル）で攪拌しながら処理する。乾燥した塩
化メチレン350ml中のフタロイルグリシルクロラ
イド22.4ｇ（0.1モル）の溶液を次いで２時間以
内に滴下により加え、次いで混合物を更に２時間
0.5°で攪拌する。混合物を各々の場合に水300ml
で３回及び水性塩化ナトリウム溶液300mlで洗浄
し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、過し、そし
て蒸発させる。残留物をシクロヘキサン／酢酸エ
チル（１：１）でシリカゲルによりクロマトグラ
フイーにかける。融点211−213°の白色結晶とし
てｐ−（ラセミ−シス−１−アリル−２−オキソ
−３−フタルイミド−４−アゼチジニル）−ベン
ゾニトリルが得られる。 参考例 ３ (a) エタノール400ml及び水50ml中のｐ−（ラセミ
−シス−１−アリル−２−オキソ−３−フタル
イミド−４−アゼチジニル）−ベンゾニトリル
9.2ｇ（25.6ミリモル）及びトリス（トリフエ
ニルホスフイン）−ロジウム（）クロライド
１ｇの懸濁液をアルゴン雰囲気中で３時間還流
下に加熱する。冷却及び過の後、液を蒸発
させる。結晶性残留物を酢酸エチル中に取込
み、そして吸引下に別する。融点234−238°
の白色結晶としてｐ−〔ラセミ−シス−２−オ
キソ−３−フタルイミド−１−（１−プロペニ
ル）−４−アゼチジニル〕−ベンゾニトリル8.5
ｇが得られる。 (b) 塩化メチレン20ml及び水２ml中のｐ−（ラセ
ミ−シス−１−アリル−２−オキソ−３−フタ
ルイミド−４−アゼチジニル）−ベンゾニトリ
ル0.5ｇ（1.4ミリモル）及び塩化パラジウム10
mgの懸濁液を攪拌しながら２時間還流下に加熱
する。冷却及び過の後、有機相を分離し、水
で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、過
しそして蒸発させる。結晶性残留物を(a)に記載
の如くして処理する。融点234−236°のｐ−〔ラ
セミ−シス−２−オキソ−３−フタルイミド−
１−（１−プロペニル）−４−アゼチジニル〕−
ベンゾニトリル0.47ｇが得られる。 参考例 ４ 塩化メチレン150ml中のｐ−〔ラセミ−シス−２
−オキソ−３−フタルイミド−１−（１−プロペ
ニル）−２−アゼチジニル〕−ベンゾニトリル7.4
ｇ（20.6ミリモル）の溶液をメチルヒドラジン
3.25ml（61.8ミリモル）で処理する。混合物を攪
拌しながら12時間30°で加熱する。沈殿した物質
を別し、そして液を蒸発させる。残留物を酢
酸エチル200ml中に取込み、水で洗浄し、有機相
を硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして蒸発させ
る。更に精製することなく次の段階で使用される
粗ｐ−〔ラセミ−シス−３−アミノ−１−（１−プ
ロペニル）−４−アゼチジニル〕−ベンゾニトリル
14.0ｇが得られる。 参考例 ５ 塩化メチレン10ml中のｐ−〔ラセミ−シス−３
−アミノ−１−（１−プロペニル）−４−アゼチジ
ニル〕ベンゾニトリル3.73ｇ（16.4ミリモル）及
び酸化ブチレン1.7ml（20ミリモル）の攪拌され
た溶液をカルボベンゾキシクロライド0.28mlで滴
下により処理し、混合物を２時間攪拌し、次いで
蒸発させる。結晶性残留物をエーテル中に取込
み、そして吸引下に別する。融点120−122°の
結晶性物質としてベンジルラセミーシス−４−
（ｐ−シアノフエニル）−２−オキソ−１−（１−
プロペニル）−３−アゼチジンカルバメイト５ｇ
が得られる。 参考例 ６ ジメトキシエタン200ml中のベンジルラセミ−
シス−４−（ｐ−シアノフエニル）−２−オキソ−
１−（１−プロペニル）−３−アゼチジンカルバメ
イト3.24ｇ（8.9ミリモル）の溶液をピリジン4.2
ml（53ミリモル）で処理する。5°で攪拌しなが
ら、混合物を水300ml中の過マンガン酸カリウム
４ｇの溶液で滴下により処理する。混合物を２時
間室温で攪拌し、珪質土上で過しそして液を
蒸発させる。結晶性残留物をエーテル中に取込み
そして過する。結晶性ベンジルラセミーシス−
４−（ｐ−シアノフエニル）−２−オキソ−３−ア
ゼチジンカルバメイト2.5ｇが得られる。 NMR（d6−DMSO）δ（ppm）：4.7−5.22（4H，
ｍ，Ar−CH2 ，H3，H4），7.0−8.0（10H，
ｍ，2Ar），8.7（1H，ｓ，NHアゼチジノ
ン）。 実施例 １ 塩化メチレン500ml中アリルアミン18.6ml
（0.25モル）の室温で攪拌された溶液に、分子篩
４Å50ｇを加え、20分後、イソプロピリデン−１
−グリセルアルデヒド32.5ｇ（0.25モル）及び硫
酸マグネシウム100ｇを加える。次いで混合物を
室温で更に１時間攪拌する。イソプロピリデン−
１−グリセルアルデヒドアリルイミンの有機溶液
をアルゴン下に−30°に冷却し、そしてトリエチ
ルアミン31.3ml（0.25モル）で攪拌しながら処理
する。次いで乾燥塩化メチレン200ml中のフタロ
イルグリシルクロライド45.25ｇ（0.25モル）の
溶液を２時間以内に滴下により加え、次いで混合
物を更に12時間室温で攪拌する。混合物を各々の
場合に水700ml及び塩化ナトリウム溶液700mlで３
回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、過し
そして蒸発させる。残留物をシクロヘキサン／酢
酸エチル（６：４）でシリカゲル上でクロマトグ
ラフイーにかける。Ｎ−〔シス−（3S，4S）−１−
アリール−４−〔（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，
３−ジオキソラン−４−イル）−２−オキソ−３
−アゼチジニル〕−フタルイミド50ｇが油として
得られる：〔α〕20 D＝＋115°（0.13クロロホルム中）
。 NMR（CDCl3）δ（ppm）：1.28（3H，ｓ），1.41
（3H，ｓ），3.36−4.5（6H），5.87（1H，ｄ，
5Hz），5.18−5.5（2H，ｍ，CH2＝），5.68−
6.16（1H，ｍ，CH＝），7.87（4H，ｍ，Ar）。 実施例 ２ 塩化メチレン300ml及び水30ml中のＮ−〔シス−
（3S，4S）−１−アリル−４−〔（Ｒ）−２，２−ジ
メチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２
−オキソ−３−アゼチジニル〕−フタルイミド25
ｇ（70.2ミリモル）及び塩化パラジウム（）
0.5ｇの懸濁液を攪拌しながら３時間還流条件下
に加熱する。冷却及び過後、有機相を分離し、
水で洗浄、硫酸マグネシウム上で乾燥し、過し
そして蒸発させる。Ｎ−〔シス−（3S，4S）−４−
〔（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラ
ン−４−イル）−２−オキソ−１−（１−プロペニ
ル）−３−アゼチジニル〕−フタルイミド24ｇがフ
オームとして得られる：〔α）20 D＝＋77.7°（ｃ＝
0.153クロロホルム中）。 NMR（CDCl3）δ（ppm）：1.26（3H，ｓ，CH3），
1.42（3H，ｓ，CH3），1.71（3H，dd，1.5及
び6.5Hz，CH3），3.34−3.76（2H，ｍ，
CH2），3.97−４，52（2H，ｍ，H4及びCH），
5.38（1H，ｄ，5.5Hz，H3），5.67−6.05（1H，
ｍ，＝CH−CH3），6.4（1H，dd，1.5及び 14Hz，＝CH ｜ −Ｎ− ），7.82（4H，ｍ，Ar）。 実施例 ３ アセトン50ml及び水50ml中のＮ−〔シス−（3S，
4S）−４−〔（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−
ジオキソラン−４−イル〕−２−オキソ−１−（１
−プロペニル）−３−アゼチジニル〕−フタルイミ
ド0.356ｇ（１ミリモル）及びピリジン0.26mlの
溶液を、アセトン50ml及び水50ml中の過マンガン
酸カリウム0.22ｇ（1.4ミリモル）の溶液で5°で攪
拌しながら滴下により処理する。３時間後、混合
物を過しそして液を蒸発させる。残留物をシ
クロヘキサン／酢酸エチル（６：４）でシリカゲ
ル上でクロマトグラフイーにかける。Ｎ−〔シス
−（3S，4S）−４−〔（Ｒ）−２，２−ジメチル−
１，３−ジオキソラン−４−イル〕−２−オキソ
−３−アゼチジニル〕−フタルイミド0.29ｇがフ
オームとして得られる。 NMR（CDCl3）δ（ppm）：1.3（3H，ｓ，CH3），
1.45（3H，ｓ，CH3），3.3−4.5（4H，ｍ），
5.4（1H，ｄ，5.5Hz，H3），7.0（1H，ｓ，−
NH），7.9（4H，Ar）。 参考例 ７ ベンゼン200ml中のアミノアセトアルデヒドジ
エチルアセタール36ml（0.25モル）及びベンズア
ルデヒド25.2ml（0.25モル）の溶液を沸騰するま
で加熱し、生成した水を分離する。35分後、混合
物を蒸発させる。残留物をテトラヒドロフラン
400ml中に溶解する。得られる溶液をトリエチル
アミン34.7ml（0.25モル）で攪拌しながら−30°で
滴下により処理する。次いで塩化メチレン600ml
中のフタロイルグリシルクロライド55.8ｇ（0.25
モル）の溶液を３時間以内に滴下により加え、次
いで混合物を更に３時間０−5°で攪拌する。混合
物を各々の場合に、水700ml及び水性塩化ナトリ
ウム溶液700mlで３回洗浄し、硫酸マグネシウム
上で乾燥し、過しそして蒸発させる。結晶性残
留物をエーテル中に取込み、そして吸引下に別
する。融点125−127°の白色結晶としてＮ−〔ラセ
ミ−シス−１−（２，２−ジエトキシエチル）−２
−オキソ−４−フエニル−３−アゼチジニル〕−
フタルイミドを得られる。 同様な方法で、融点139−141°の白色結晶とし
てＮ−〔ラセミ−シス−１−（２，２−ジメトキシ
エチル）−２−オキソ−４−フエニル−３−アゼ
チジニル〕−フタルイミドが得られる。 参考例 ８ アセトニトリル50ml中のＮ−〔ラセミ−シス−
１−（２，２−ジエトキシエチル）−２−オキソ−
４−フエニル−３−アゼチジニル〕−フタルイミ
ド4.08ｇ（10ミリモル）及びヨウ化ナトリウム
4.5ｇ（30ミリモル）の溶液をトリメチルクロロ
シラン1.4ml（11ミリモル）で攪拌しながら滴下
により処理する。黄色懸濁液を20分間20°で攪拌
しそして蒸発させる。残留物を水200ml及び酢酸
エチル200ml中に取込む。混合物を炭酸水素ナト
リウムでPH７になるように処理する。有機相を各
回水200mlで３回逆洗し（back−washed）、硫酸
マグネシウム上で乾燥し、過し、そして蒸発さ
せる。残留物をシクロヘキサン／酢酸エチル
（２：８）でシリカゲル上でクロマトグラフイー
にかける。融点185−187°の黄色結晶としてラセ
ミーシス−２−オキソ−４−フエニル−３−フタ
ルイミド−１−アゼチジンアセトアルデヒド2.5
ｇが得られる。 参考例 ９ ジオキサン25ml中のラセミ−シス−２−オキソ
−４−フエニル−３−フタルイミド−１−アゼチ
ジンアセトアルデヒド5.7ｇ（17ミリモル）、二酸
化セレン2.1ｇ（19ミリモル）及び酢酸1.5ml（26
ミリモル）の懸濁液を攪拌しながら４時間還流条
件下に加熱する。冷却及び過の後、液を炭酸
水素ナトリウム2.15ｇで処理し、そして蒸発させ
る。残留物を酢酸エチル100ml中に取込みそして
水で逆洗する。有機相を分離し、硫酸マグネシウ
ム上で乾燥し、過しそして蒸発させる。結晶性
残留物をエーテル中に取込みそして吸引下に別
する。融点145°（分解）の黄色がかつた結晶とし
てラセミ−シス−１−（ジヒドロキシアセチル）−
４−フエニル−３−フタルイミド−２−アゼチジ
ノン５ｇが得られる。 参考例 10 塩化メチレン20ml中のラセミ−シス−１−（ジ
ヒドロキシアセチル）−４−フエニル−３−フタ
ルイミド−２−アゼチジノン１ｇ（３ミリモル）
の溶液を20滴の濃水酸化アンモニウム及び20mlの
水で攪拌しながら20°で処理する。４時間後、相
を分離し、そして水性相を塩化メチレンで抽出す
る。一緒にした塩化メチレン溶液を硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し、過しそして蒸発させる。白色
結晶性残留物をエーテル中に取込み、そして吸引
下に別する。終点253−255°のラセミ−シス−
４−フエニル−３−フタルイミド−２−アゼチジ
ノン0.8ｇが得られる。 参考例 11 ベンゼン150ml中のβアミノエチルフエニルス
ルフイド7.65ｇ（50ミリモル）及びｐ−スルフア
モイルベンズアルデヒド9.25ｇ（50ミリモル）の
懸濁液を沸騰するまで加熱する。反応の終了後、
混合物を蒸発させる。結晶性残留物をテトラヒド
ロフラン100ml中に溶解し、得られた溶液をアル
ゴン雰囲気中で−20°に冷却しそして攪拌しなが
らトリエチルアミン6.9ml（50ミリモル）で処理
する。テトラヒドロフラン100ml中のフタロイル
グリシルクロライド11.1ｇ（50ミリモル）の溶液
を２時間以内に滴下により加える。次いで混合物
を更に12時間20°で攪拌する。混合物を蒸発させ、
酢酸エチル300ml及び水300mlで抽出する。有機相
を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、
過しそして蒸発させる。得られた結晶性残留物を
酢酸エチルで処理しそして吸引下に別する。融
点201−203°の白色の結晶として、ｐ−〔ラセミ−
シス−２−オキソ−１−〔２−（フエニルチオ）−
エチル〕−３−フタルイミド−４−アゼチジニル〕
−ベンゼンスルホンアミド19ｇが得られる。 参考例 12 テトラヒドロフラン500ml中のｐ−〔ラセミ−シ
ス−２−オキソ−１−〔２−（フエニルチオ）−エ
チル〕−３−フタルイミド−４−アゼチジニル〕−
ベンゼンスルホンアミド8.4ｇ（16.5ミリモル）
の溶液を90％の３−クロロ過安息香酸3.16ｇ
（16.5ミリモル）で攪拌しながら60°で１部分ずつ
処理する。15分後、混合物を冷却し、そして蒸発
させる。残留物を酢酸エチル300ml中に取込み、
３％の水性炭酸水素ナトリウム溶液で抽出しそし
て水で中性になるまで洗浄する。有機相を硫酸マ
グネシウム上で乾燥し、過し、そして蒸発させ
る。黄色がかつた結晶性残留物を酢酸エチル中に
取込み、そして吸引下に別する。融点158°（分
解）のｐ−〔ラセミ−シス−２−オキソ−１−〔２
−（フエニルスルフイニルエチル）−３−フタルイ
ミド−４−アゼチジニル〕−ベンゼンスルホンア
ミド8.5ｇが得られる。 参考例 13 ヘキサメチルホスホールトリアミド25ml中のｐ
−〔ラセミ−シス−２−オキソ−１−〔２−（フエ
ニルスルフイニルエチル）−３−フタルイミド−
４−アゼチジニル〕−ベンゼンスルホンアミド5.8
ｇ（11.08ミリモル）及びトリメチルホスフアイ
ト1.24mlの懸濁液を攪拌しながら１時間150°で加
熱する。冷却後、混合物を氷−水200ml中に注ぎ、
そして酢酸エチル200mlで抽出する。有機相を水
で中性となるまで洗浄し、硫酸マグネシウム上で
乾燥し、過し、そして蒸発させる。残留物をシ
クロヘキサン／酢酸エチル（６：４）でシリカゲ
ルによりクロマトグラフイーにかける。融点144
−146°の白色結晶としてｐ−（ラセミ−トランス
−２−オキソ−３−フタルイミド−１−ビニル−
４−アゼチジニル）−ベンゼンスルホンアミド0.9
ｇ及び融点120−123°の淡いベージユ色の結晶と
してｐ−（ラセミ−シス−２−オキソ−３−フタ
ルイミド−１−ビニル−４−アゼチジニル）−ベ
ンゼンスルホンアミド３ｇが得られる。 参考例 14 アセトン100ml及び水100ml中のｐ−（ラセミ−
シス−２−オキソ−３−フタルイミド−１−ビニ
ル−４−アゼチジニル）−ベンゼンスルホンアミ
ド1.34ｇ（3.35ミリモル）の溶液をピリジン0.8ml
で処理する。約5°で攪拌しながら、混合物をアセ
トン100ml及び水100ml中の過マンガン酸カリウム
0.78ｇの溶液で滴下により処理する。混合物を約
5°で２時間攪拌し、珪質土の上で過し、そして
溶液を蒸発させる。残留物をアセトン／シクロヘ
キサン（１：１）を使用してシリカゲルによりク
ロマトグラフイーにかける。ｐ−〔ラセミ−シス
−２−オキソ−３−フタルイミド−４−アゼチジ
ニル〕−ベンゼンスルホンアミド１ｇが白色の結
晶として得られる。 NMR（DMSO d6）δ（ppm）：5.18（1H，ｄ，
5.5Hz），5.68（1H，ｄ，５，5Hz），7.16−
7.45（4H，ｍ，Ar＋NH2 ），7.6−7.87（6H，
ｍ，Ar），9.09（1H，ｓ，CO−NH）。 参考例 15 参考例11と同様にして、Ｎ−〔ラセミ−シス−
２−オキソ−４−フエニル−１−〔２−（フエニル
チオ）−エチル〕−３−アゼチジニル〕−フタルイ
ミドが得られる。 NMR（CDCl3）δ（ppm）：5.08（1H，ｄ，
5.5Hz），5.43（1H，ｄ，5.5Hz），7.06−８
（14H，ｍ，Ar）。 参考例 16 参考例12と同様にして、Ｎ−〔ラセミ−シス−
２−オキソ−４−フエニル−１−〔２−（フエニル
スルフイニル）−エチル〕−３−アゼチジニル〕−
フタルイミドがジアステレオイソマー混合物とし
て得られる。 第１ジアステレオイソマー： NMR（CDCl3）δ（ppm）：4.93（0.5H，ｄ，
5Hz），5.31（0.5H，ｄ，5Hz）。 第２ジアステレオイソマー： NMR（CDCl3）δ（ppm）：5.18（0.5H，ｄ，
5Hz），5.53（0.5H，ｄ，5Hz）。 参考例 17 参考例13と同様にして、融点178−179°のＮ−
（ラセミ−シス−２−オキソ−４−フエニル−１
−ビニル−３−アゼチジニル）−フタルイミドが
得られる。 参考例 18 参考例14と同様にして、融点248−250°のＮ−
（ラセミ−シス−２−オキソ−４−フエニル−３
−アゼチジニル）−フタルイミドが得られる。 実施例 ４ 塩化メチレン200ml中のＮ−〔シス−（3S，4S）
−４−〔（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオ
キソラン−４−イル〕−２−オキソ−１−（１−プ
ロペニル）−３−アゼチジニル〕−フタルイミド20
ｇ（56ミリモル）の溶液をメチルヒドラジン5.9
ml（119ミリモル）で処理する。混合物を２時間
攪拌しながら60°に加熱する。冷却及び過の後、
液を蒸発させる。残留物を塩化メチレン200ml
中に溶解し、そして酸化ブチレン14.6mlで処理す
る。20°で攪拌しながら、混合物をカルボベンゾ
キシクロライド12mlで滴下により処理し、そして
一夜攪拌する。混合物を各回水200mlで３回洗浄
し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、過し、そし
て蒸発させる。残留物をエーテル200mlで処理し、
そして結晶性沈殿を吸引下に別する。ベンジル
シス−（3S，4S）−４−〔（Ｒ）−２，２−ジメチル
−１，３−ジオキソラン−４−イル〕−２−オキ
ソ−１−（１−プロペニル）−３−アゼチジンカル
バメイト14.5ｇが得られる；〔α〕20 D＝＋8°（ｃ＝１
クロロホルム中）。 NMR（CDCl3）δ（ppm）：1.35（3H，ｓ，CH3），
1.43（3H，ｓ，CH3），1.6（3H，ｄ，6Hz，
CH3），3.68−4.32（4H，ｍ），5.03−5.2（3H，
ｍ），5.5−6.3（3H，ｍ），7.3（5H，Ar）。 参考例 19 アセトン150ml、水75ml及びジメトキシエタン
150ml中のベンジルシス−（3S，4S）−４−〔（Ｒ）
−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４
−イル〕−２−オキソ−１−（１−プロペニル）−
３−アゼチジンカルバメイト32.7ｇ（90.8ミリモ
ル）の溶液を過マンガン酸カリウム27.5ｇ
（173.7ミリモル）で90分以内に20°で攪拌しなが
ら処理する。反応容器の内部温度は50°より低く
保持される。混合物を珪質土の上で過し、そし
て液を蒸発させる。残留物を塩化メチレン中に
溶解し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、過し、
そして液を蒸発させる。結晶性残留物をエーテ
ル中に取込み、そして吸引下に別する。ベンジ
ルシス−（3S，4S）−４−〔（Ｒ）−２，２−ジメチ
ル−１，３−ジオキソラン−４−イル〕−２−オ
キソ−３−アゼチジンカルバメイト20ｇが得られ
る。 実施例 ５ メタノール110ml中のベンジルシスー（3S，
4S）−４−〔（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−
ジオキソラン−４−イル〕−２−オキソ−１−（１
−プロペニル）−３−アゼチジンカルバメイト１
ｇ（2.77ミリモル）の溶液を−30°に冷却し、そ
して15分間オゾン６ミリモルで処理する。次いで
冷却手段を除去し、そして混合物をジメチルスル
フイド５mlで処理する。４時間後、混合物を蒸発
させる。残留物を塩化メチレン中に溶解し、そし
て水で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウム上で
乾燥し、過し、そして蒸発させる。ベンジルシ
ス−（3S，4S）−４−〔（Ｒ）−２，２−ジメチル−
１，３−ジオキソラン−４−イル〕−２−オキソ
−１−ホルミル−３−アゼチジンカルバメイト
0.98ｇが得られる。 NMR（CDCl3）δ（ppm）：1.36（3H，ｓ），1.38
（3H，ｓ），４−4.56（4H，ｍ），5.17（2H，
ｓ），5.41−5.67（1H，ｑ），６（NH，ｄ），
7.4（5H，Ar），8.87（1H，ｓ）。 実施例 ６ ベンジルシス−（3S，4S）−４−〔（Ｒ）−２，２
−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル〕
−２−オキソ−１−ホルミル−３−アゼチジンカ
ルバメイト0.1ｇ（2.8ミリモル）を塩化メチレン
10ml中に溶解する。25％水性水酸化アンモニウム
溶液0.1mlと水５mlの混合物の添加後、混合物を
５時間激しく攪拌する。有機相を分離し、そして
水性相を各回塩化メチレン10mlで２回抽出する。
有機抽出物を一緒にし、硫酸マグネシウム上で乾
燥し、過し、そして蒸発させる。ベンジルシス
−（3S，4S）−４−〔（Ｒ）−２，２−ジメチル−
１，３−ジオキソラン−４−イル〕−２−オキソ
−３−アゼチジンカルバメイト0.08ｇが得られ
る。 NMR（CDCl3）δ（ppm）：1.32（3H，ｓ），1.43
（3H，ｓ），3.6−4.4（4H，ｍ），5.12−5.2
（3H，ｍ），5.93（1H，ｄ，NH），6.22（1H，
ｓ，ＮＨアゼチジン）。 参考例 20 Ｎ−（ラセミ−シス−１−アリル−２−オキソ
−４−フエニル−３−アゼチジニル）−フタルイ
ミド0.2ｇ（6.2ミリモル）をメタノール中に溶解
し、そして実施例24と同様にしてオゾンで処理す
る。融点183−185°のラセミ−シス−２−オキソ
−４−フエニル−３−フタルイミド−１−アゼチ
ジンアセトアルデヒド0.18ｇが得られる。 参考例 21 塩化メチル10ml中のラセミ−シス−２−オキソ
−４−フエニル−３−フタルイミド−１−アゼチ
ジンアセトアルデヒド0.18ｇ（5.3ミリモル）の
溶液を攪拌しながらモルホリン0.048mlで処理す
る。20°で10分後、塩化メチレンを蒸発させる。
粗ラセミ−シス−１−（２−モルホリノ−ビニル）
−４−フエニル−３−フタルイミド−２−アゼチ
ジノンが油として得られる。 NMR（CDCl3）δ（ppm）：〜2.78（4H，ｍ），3.71
（4H，ｍ），5.16（1H，ｄ，Ｊ＝5Hz），5.73
（1H，ｄ，Ｊ＝5Hz），5.96（1H，ｄ，Ｊ＝
13Hz），6.08（1H，ｄ，Ｊ＝13Hz）。 得られた油をメタノール20ml中に溶解し、そして
実施例５と同様にしてオゾンで処理する。ラセミ
−シス−４−フエニル−３−フタルイミド−１−
ホルミル−２−アゼチジノン0.1ｇが得られる。 NMR（CDCl3）δ（ppm）：5.57（1H，ｄ，Ｊ〜
7Hz），5.77（1H，ｄ，Ｊ〜7Hz），7.25（5H，
Ar），7.75（4H，Ar），9.3（1H）。 参考例 22 参考例21に従つて得られたラセミ−シス−４−
フエニル−３−フタルイミド−１−ホルミル−２
−アゼチジノンを塩化メチレン中に溶解し、そし
て25％水性水酸化アンモニウム溶液及び水で実施
例６と同様にして処理する。参考例10に従つて得
られた生成物と同一であるラセミ−シス−４−フ
エニル−３−フタルイミド−２−アゼチジノンが
得られる。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 【化】 式中、R1は低級２−アルケニルもしくは１−
アルケニルまたは式 −CH2−CH（OR4）2 (a) −CH2−CHO (b) −CO−CH（OH）2 (c) 【化】 −CH＝CH−R9 (e)もしくは −CHO (f) の基を表わし、ここで、R4は低級アルキルを
表わし、R9は第３級低級環式脂肪族または脂肪
族アミノ基を表わし、ｎは数０または１を表わ
し、 R2はアミノまたはアミノに転化し得る基を表
わし、そして R3は式【式】の（Ｒ）−２，２−ジメチ ル１，３−ジオキソラン−４−イル基を表わし、 ただし、R2がアミノを表わす場合、R1は低級
２−アルケニルもしくは１−アルケニルまたは基
(a)，(c)及び(d)の一つを表わすものとする、 のβ−ラクタム類。 ２ R1が低級２−アルケニルもしくは１−アル
ケニルまたは基(a)，(b)，(c)及び(d)の一つを表わす
特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３ R1がビニル、２−プロペニル（アリル）、１
−プロペニル、２，２−ジメトキシエチル、２，
２−ジエトキシエチル、ホルミルメチル、ジヒド
ロキシアセチル、２−フエニルチオエチルまたは
２−フエニルスルフイニルアルキルを表わす特許
請求の範囲第２項記載の化合物。 ４ R1が２−プロペニルまたは１−プロペニル
を表わす特許請求の範囲第２項または第３項記載
の化合物。 ５ R1が２−モルホリノビニルまたはホルミル
を表わす特許請求の範囲第２項記載の化合物。 ６ R2がアミノ、アジド、フタルイミド、（低級
アルキル）−OCO−CH＝Ｃ（CH3）−NH−または
容易に開裂し得るアシルアミノ、Ｚが容易に開裂
し得るアミノ保護基を表わすＺ−NH−表わす特
許請求の範囲第１〜５項のいずれかに記載の化合
物。 ７ R2がアミノ、フタルイミド、ベンジルオキ
シカルボニルアミノ、ｔ−ブトキシカルボニルア
ミノまたは２−メトキシカルボニル−１−メチル
−ビニルアミノを表わす特許請求の範囲第６項記
載の化合物。 ８ Ｎ−［シス−（3S，4S）−１−アリル−４−
［（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラ
ン−４−イル］−２−オキソ−３−アゼチジニル］
−フタルイミドである特許請求の範囲第１項記載
の化合物。 ９ Ｎ−［シス−（3S，4S）−４−［（Ｒ）−２，２
−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］
−２−オキソ−１−（１−プロペニル）−３−アゼ
チジニル］−フタルイミドである特許請求の範囲
第１項記載の化合物。 １０ ベンジル シス−（3S，4S）−４−［（Ｒ）−
２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−
イル］−２−オキソ−１−（１−プロペニル）−３
−アゼチジンカルバメートである特許請求の範囲
第１項記載の化合物。 １１ ベンジル シス−（3S，4S）−４−［（Ｒ）−
２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−
イル］−２−オキソ−１−ホルミル−３−アゼチ
ジンカルバメートである特許請求の範囲第１項記
載の化合物。 １２ 一般式 【化】 式中、R1は低級２−アルケニルもしくは１−
アルケニルまたは式 −CH2−CH（OR4）2 (a) −CH2−CHO (b) −CO−CH（OH）2 (c) 【化】 −CH＝CH−R9 (e)もしくは −CHO (f) の基を表わし、ここで、R4は低級アルキルを表
わし、R9は第３級低級環式脂肪族または脂肪族
アミノ基を表わし、ｎは数０または１を表わし、 R2はアミノまたはアミノに転化し得る基を表
わし、そして R3式【式】の（Ｒ）−２，２−ジメチル −１，３−ジオキソラン−４−イル基を表わし、 ただし、R2がアミノを表わす場合、R1は低級
２−アルケニルもしくは１−アルケニルまたは基
(a)，(c)及び(d)の一つを表わすものとする、 のβ−ラクタム類を製造するにあたり、 一般式 R20−CH2−COOH 式中、R20はアジド、フタルイミド又は基
ROCO−CH＝Ｃ（CH3）−NH−を表わし、そし
てＲは低級アルキルを表わす、 のカルボン酸の反応性誘導体を塩基の存在下に、
一般式 【化】 式中、R11は低級２−アルケニル又は前記の基
(a)及び(d)の１つを表わし、そしてR3は前記の意
味を有する、 の化合物と反応させ、所望により、このようにし
て得られる一般式 【化】 式中、R11，R20及びR3は前記の意味を有する、 の化合物において、R11として存在する低級２−
アルケニル基を対応する１−アルケニル基に又は
基(e)もしくは(f)に転化し、或いはR11として存在
する基(a)を基(b)もしくは(c)に転化し、或いはR11
として存在する基(d)をビニル又はホルミル基に転
換し、所望により、得られる一般式 【化】 式中、R1，R20及びR3は前記の意味を有する、 の化合物の基R20をアミノ基に転換し、そして所
望により、このようにして得られる一般式 【化】 式中、R1及びR3は前記の意味を有する、 の化合物を、基Ｚを生じる試薬と反応させて一般
式 【化】 式中、R1及びR3は前記の意味を有し、 そしてＺは容易に開裂し得るアミノ保護基を表
わす、 の化合物を得、そして所望により、得られる一般
式 【化】 式中、R11，R3及びＺは前記の意味を有する、 の得られる化合物において、R11として存在する
低級２−アルケニル基を対応する１−アルケニル
基又は基(e)もしくは(f)に転化し、或いはR11とし
て存在する基(a)を基(b)もしくは(c)に転化し、或い
はR11として存在する基(d)をビニルもしくはホル
ミル基に転化することを特徴つする前記一般式
のβ−ラクタム類の製造方法。
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