JPH06145055A

JPH06145055A - 局所投与用医薬

Info

Publication number: JPH06145055A
Application number: JP4054370A
Authority: JP
Inventors: Eduardo M Vasquez Carlos; カルロス・エドゥアルド・エム・ヴァスケス
Original assignee: Roemmers SAICF
Current assignee: Roemmers SAICF
Priority date: 1992-02-05
Filing date: 1992-02-05
Publication date: 1994-05-24

Abstract

(57)【要約】【目的】本発明は局所投与による医療用あるいは動物
用鎮痛消炎剤として好適な医薬品を提供する。【構成】この医薬品は、２−［（３−クロロ−２−メ
チルフェニル）アミノ］−３−ピリジンカルボン酸の
Ｌ−リシン塩を主成分として１〜１０重量％、薬学的に
許容しうる乳化剤２〜１５重量％、薬学的に許容しうる
緩和剤２〜２０重量％、薬学的に許容しうる防腐剤０．
０１〜０．２重量％、これに水を加えて１００重量％と
するか、あるいは、必要に応じさらに発赤剤０．２〜５
重量％を添加し、相応する量の水を加えて総量１００重
量％に調整して得ることができる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は好ましくはクリームまた
はゲルを剤形とし、かつ有効成分として一般式（１）
（化１）で表わされる２−［（３−クロロ−２−メチル
フエニル）アミノ］−３−ピリジンカルボン酸のＬ−
リシン塩（以下、リシンクロニキシネート（ｌｙｓｉ
ｎｅｃｌｏｎｉｘｉｎａｔｅ）ともいう）を含有する
局所投与用医薬に関する。

【０００２】

【化１】

【０００３】本発明の医薬は局所用鎮痛消炎剤として有
用である。

【０００４】

【従来の技術】リシンクロニキシネートを有効成分と
し、経口的あるいは経直腸的に投与する薬剤あるいは注
射液は、例えばドイツ公開特許明細書第２、２５３、１
３４号及び米国特許明細書第３、９７３、０２７号など
の文献により知られており、また市販もされている。

【発明が解決しようとする課題】しかし、これらの剤形
による医薬は鎮痛消炎作用に優れているが、症例によっ
ては不適な場合、あるいは投与できない場合もある。例
えば、打撲または打撃あるいは軽度の事故を受けた後、
身体の一部にとう痛がある、挫傷、捻挫、脱臼、関節
炎、関節症、腱痛、滑液包炎、筋肉痛、スポーツによる
外傷の場合一般に薬剤の局所投与が最適の投与方法であ
り、従って最適の治療方法であると考えられている。ま
た、とう痛炎症を軽減あるいは治癒させようとして必要
以上の有効成分を使用して、不必要な二次作用をおこし
たり、あるいは有効成分に対する習慣性、依存性を招い
たり、逆に必要以下の有効成分を用いて十分な改善が得
られないようなこと避けなければならない。結論的に
は、特に患者が自由に一般薬を購入し自身で治療する場
合、クリームあるいはゲルのような局所用剤のほうが、
錠剤よりも危険性が少ない。したがって、平均的な鎮痛
消炎作用をもつ局所投与用薬剤を提供することは医療上
重要な課題である。

【０００５】鎮痛消炎剤を有効成分とする局所用剤は文
献により広く知られている。例えば、ジクロフェナッ
ク（ｄｉｃｌｏｆｅｎａｃ）アミン塩に関するもので
は、オランダ公開特許明細書第８、１００、９１７号
（１９８２年）、中国特許明細書第６５１、４７４号
（１９８５年）及び米国特許明細書第４、４０７、８２
４号（１９８３年）がある。また、ドイツ公開特許明細
書第２、９３５、７７６号（１９８１年）では、局所投
与に好適な各種有機塩による消炎剤が列挙されている。

【０００６】本発明者らは、２−［（３−クロロ−２ー
メチルフエニル）アミノ］−３−ピリジンカルボン酸
のＬ−リシン塩が局所投与用組成の製剤化に好適であ
り、かつこの投与経路によりきわめて優れた効果を発揮
することを見いだした。

【０００７】

【課題を解決するための手段】したがって、本発明は、
重量比で、２−［（３−クロロ−２−メチルフエニル）
アミノ］−３−ピリジンカルボン酸のＬ−リシン塩を
有効成分として１〜１０重量％、薬学的に許容しうる乳
化剤２〜１５重量％、薬学的に許容しうる緩和剤（ｅｍ
ｏｌｌｉｅｎｔｓ）２〜２０重量％、薬学的に許容しう
る防腐剤０．０１〜０．２重量％、これに水を加えて１
００重量％とし、かつ好ましくは剤形をクリーム状もし
くはゲル状とする局所投与用医薬（局所用鎮痛消炎剤）
を提供するものである。上記の医薬組成物には、必要に
応じて発赤剤（ｒｕｂｅｆａｃｉｅｎｔｓ）０．２〜５
重量％、さらにクリームの場合には薬学的に許容される
潤滑剤３〜１８重量％、もしくはゲルの場合にはｐＨ−
調整剤０．５〜５重量％を添加し、水を加えていずれの
場合でも１００重量％となるように調整することができ
る。

【０００８】本発明の医薬は、次のような優れた特性を
有している。 −局所作用である。 −吸収が早いため、反応が早い。 −傷害あるいは損傷のない組織または臓器における毒性
が低い。

【０００９】本発明の一実施例では、この局所投与用医
薬は有効成分として２−［（３−クロロ−２−メチルフ
エニル）アミノ］−３−ピリジンカルボン酸のＬ−リ
シン塩３〜７重量％、薬学的に許容しうる乳化剤３〜１
３重量％、薬学的に許容しうる緩和剤３〜１０重量％、
薬学的に許容しうる防腐剤０．０２〜０．１重量％、こ
れに水を加えて１００重量％としたものを用いた。必要
に応じ、発赤剤０．５〜２重量％、さらにクリームの場
合には薬学的に許容しうる潤滑剤８〜１２重量％、また
ゲルの場合にはｐＨ−調整剤１〜３重量％を添加し、水
を加えていずれの場合でも総量１００％となるようにす
ることができる。

【００１０】上記乳化剤はグリセリルモノステアレー
ト、グリセリルモノステアレート／ポリオキシエチレ
ンステアレート、ケトステアリルアルコール／ラウ
リル硫酸（例えば、ラウリル硫酸ナトリウムあるいはラ
ウリル硫酸カリウム）（ｋｅｔｏｓｔｅａｒｙｌａｌ
ｃｏｈｏｌ／ｌａｕｒｙｌｓｕｌｆａｔｅｆｏｒｅ
ｘａｍｐｌｅｐｏｔａｓｓｉｕｍａｎｄｓｏｄｉ
ｕｍｌａｕｒｙｌｓｕｌｆａｔｅ）（乳化ワックス）
及びカルボメル（ｃａｒｂｏｍｅｒ）から成る群から選
ぶと有利である。。

【００１１】上記緩和剤（柔軟剤）は、プロピレング
リコール、グリセロール、ソルバイト及びミリスチン酸
イソプロピルから選ぶことが好ましい。

【００１２】上記防腐剤としては、メチルパラベン、
エチルパラベン及びプロピルパラベンが好適である
ことが証明されている。

【００１３】上記発赤剤はメントールを用いると有利で
ある。

【００１４】前述のごとく、本発明の医薬はクリームま
たはゲルを剤形とする一般薬とすることが好ましい。

【００１５】本発明の医薬をクリームとして製剤化する
場合、乳化剤としてケトステアリルアルコール／ラウリ
ル硫酸（“乳化ワックス”）を用いるのが有利であり、
潤滑剤は鑛油、ワセリン及び脂肪酸よりなる群から選ば
れる。

【００１６】本発明の医薬をゲルとして製剤化する場
合、乳化剤としてはカルボメル（ｃａｒｂｏｍｅｒ）、
緩和剤（柔軟剤）としてはプロピレングリコールを用
いるのが有利であり、またｐＨ−調整剤、すなわち緩衝
剤は水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トリメ
タミン（トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン）
及びリシンからなる群から選ばれる。

【００１７】クリーム、ゲルのいずれの場合でも、ミリ
スチン酸イソプロピルが緩和剤（柔軟剤）として最適で
ある。

【００１８】防腐剤としては、メチルパラベン及びプ
ロピルパラベンが好ましい。

【００１９】本発明により、２−［（３−クロロ−２−
メチルフェノール）アミノ］−３−ピリジンカルボン
酸のＬ−リシン塩を用いて、医療用あるいは動物用の局
所投与鎮痛消炎剤を製造することができる。

【００２０】

【実施例】次に、本発明を実施例によりさらに詳しく説
明する。実施例１：発赤剤無添加のクリームを剤形とする局所用
医薬の調製次の組成により、クリームを調製した。リシンクロニキシネート５．０重量％ミリスチン酸イソプロピル９．０重量％メチルパラベン０．１重量％乳化ワックス１３．０重量％鑛油１０．０重量％水を加えて１００．０重量％潤滑剤、乳化剤及び緩和剤は一緒に６５〜７０℃で溶融
した。有効成分と防腐剤は水に溶解し、連続的に撹絆し
ながらこの水溶液に上記の油相を加え、室温に冷却して
所望のクリームを調製した。

【００２１】実施例２：発赤剤添加のクリームを剤形と
する局所用医薬の調製次の組成により、クリームを調製した。リシンクロニキシネート５．０重量％ミリスチン酸イソプロピル１０．０重量％メチルパラベン０．１重量％プロピルパラベン０．０２重量％乳化ワックス１０．０重量％ワセリン１０．０重量％メントール１．０重量％水を加えて１００．０重量％潤滑剤と乳化剤は一緒に６５〜７０℃で溶融した。有効
成分と防腐剤は水に溶解し、連続的に撹絆しながらこの
水溶液に上記の油相を加えた。メントールは緩和剤に溶
解してメントール・緩和剤溶液とした。４０℃に冷却
し、連続的に撹絆しながら上記の乳液にメントール・緩
和剤溶液を加え、室温に冷却して所望のクリームを調製
した。

【００２２】実施例３：発赤剤無添加のゲルを剤形する
局所用医薬の調製次の組成により、ゲルを調製した。リシンクロニキシネート５．０重量％カルボメル（ｃａｒｂｏｍｅｒ）３．０重量％プロピレングリコール５．０重量％ミリスチン酸イソプロピル３．０重量％グリセロール３．０重量％メチルパラベン０．１重量％プロピルパラベン０．０２重量％水酸化ナトリウム１．５重量％水を加えて１００．０重量％有効成分をプロピレングリコールとグリセロールの混
合物に溶解した（溶液Ａ）。防腐剤を水に溶解し、この
水溶液に乳化剤を分散させ、さらに緩衝剤（ｐＨ−調整
剤）を加えた（分散液Ｂ）。溶液Ａを分散液Ｂに注ぎい
れて、最後にミリスチン酸イソプロピルを加えた。

【００２３】実施例４：発赤剤添加のゲルを剤形とする
局所用医薬の調製次の組成により、ゲルを調製した。リシンクロニキシネート５．０重量％カルボメル（ｃａｒｂｏｍｅｒ）３．０重量％プロピレングリコール６．０重量％ミリスチン酸イソプロピル３．５重量％メチルパラベン０．１重量％水酸化ナトリウム２．０重量％メントール１．０重量％水を加えて１００．０重量％有効成分は、プロピレングリコールと水の総量の三分
の一とに溶解した（溶液Ａ）。防腐剤を残り３分の２の
水に溶解し、この水溶液に乳化剤を分散させ、さらに緩
衝剤（ｐＨ−調整剤）を加えた（分散液Ｂ）。撹絆しな
がら溶液Ａを分散液Ｂに注ぎいれ、最後にミリスチン酸
イソプロプルに溶解したメントールをこれに加えた。
ｐＨ値を測定の上、８．２〜８．９に調整した。

【００２４】次の実施例５及び実施例６は、炎症の改善
と（経皮）吸収について従来の鎮痛消炎剤（ジクロフェ
ナック）と比較することによって、本発明の局所用剤が
有利であることを示したものである。

【００２５】実施例５消炎効果［実験動物の足に造つた、カラギーナン（ｃａ
ｒｒａｇｊｅｅｎｉｎ）由来の浮腫について行った］体重１７５〜２００ｇのウイスター・ラツト（Ｗｉｓｔ
ｅｒｒａｔｓ）雄雌両性に対してウインター（Ｗｉｎ
ｔｅｒ）らの方法（Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．ａｎｄ
Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒａｐ．１９４９、９６；９
９）と同様にしてカラギーナン１％、即ち０．１ｍｌを
足に投与した。実験動物は１群６匹づつ、３群からな
り、上記の投与を行う３０分前に、各１群づつ対して次
の組成物による処理を行った：予め、ラットの背部を剃
っておきその２０ｃｍ³の部位を、実施例１と同様のリ
シンクロニキシレート５％クリームを２０ｍｇ／ｋ
ｇ、またはジクロフェナックナトリウム５％を賦形剤
に添加したものを２０ｍｇ／ｋｇで処理した。カラギー
ナン投与後３時間および５時間で、ウゴ・バジル（Ｕｇ
ｏＢａｓｉｌｅ）プレチスモメーターにより足の炎症性
浮腫を測定した。炎症の軽減度、即ち減少度は対照群と
比較して百分比により算定した。結果の概略を次の表１
に示す。

【００２６】

【表１】

【００２７】実施例６経皮吸収［各々リシンクロニキシレートを含有するク
リーム及びゲルとこれらに対応する従来の市販製品との
比較試験を行った］体重約３．５ｋｇのフレツシユ・ジアイアント・ラビツ
ト（Ｆｌｅｍｉｓｈｇｉａｎｔｒａｂｂｉｔｓ）の背
部１０ｃｍ³の部位を予め剃ったものを実験動物として
用いた。各群３匹づつとし、次の処方と投与量により実
験動物を処理した。ａ）実施例１と同様にして調製したリシンクロニキ
シレート５％クリーム、２０ｍｇ／ｋｇ［図１中ＬＣ
（Ｃｒｅａｍ）］ｂ）実施例３と同様にして調製したリシンクロニキ
シレート５％ゲル、２０ｍｇ／ｋｇ［図１中ＬＣ（Ｇｅ
ｌ）］ｃ）ジクロフェナックナトリウム５％クリーム、２
０ｍｇ／ｋｇ［図１中Ｄ（Ｃｒｅａｍ）］ｄ）ジクロフェナックジエチルアンモニウム塩５
％ゲル、２０ｍｇ／ｋｇ［図１中Ｄ（Ｇｅｌ）］耳の中枢側動脈から血液サンプルを採取し、２種の有効
成分の濃度を測定した。測定結果を次の表２及び図１に
示す。

【００２８】

【表２】

【００２９】

【発明の効果】以上述べたところから明かなように、本
発明によれば、局所投与による医療用あるいは動物用鎮
痛消炎剤として優れた医薬が提供される。

【図面の簡単な説明】

【図１】リシンクロニキシネート（ＬＣ）及びジクロ
フェナック（Ｄ）の剤形別、経過時間別濃度を示すグラ
フである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ａ６１Ｋ 47/32 Ｈ 7433−4Ｃ 47/44 Ｈ 7433−4Ｃ

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】２−［（３−クロロ−２−メチルフエニ
ル）アミノ］−３−ピリジンカルボン酸のＬ−リシン
塩を有効成分として１〜１０重量％、薬学的に許容しう
る乳化剤２〜１５重量％、薬学的に許容しうる緩和剤２
〜２０重量％、薬学的に許容しうる防腐剤０．０１〜
０．２重量％、これに水を加えて１００重量％としたも
のを含有するか、あるいは、さらに必要に応じ発赤剤
０．２〜５重量％を加え、対応する量の水を加えて総量
を１００重量％に調整したものを含有してなる局所投与
用医薬。
【請求項２】クリームまたはゲルを剤形とし、クリー
ムの場合は上記の組成に薬学的に許容しうる潤滑剤３〜
１８重量％、ゲルの場合はｐＨ−調整剤０．５〜５重量
％をおのおの添加し、さらにそれぞれの場合に相応する
量の水を加えて１００重量％に調整することを特徴とす
る請求項１に記載の医薬。
【請求項３】２−［（３−クロロ−２−メチルフエニ
ル）アミノ］−３−ピリジンカルボン酸のＬ−リシン
塩を有効成分として３〜７重量％、薬学的に許容しうる
乳化剤３〜１３重量％、薬学的に許容しうる緩和剤３〜
１０重量％、薬学的に許容しうる防腐剤０．０２〜０．
１重量％、これに対応する量の水を加えて１００重量％
としたものを含有するか、あるいは、さらに必要に応じ
発赤剤０．５〜２重量％を加え、クリームの場合は薬学
的に許容しうる潤滑剤８〜１２重量％、ゲルの場合はｐ
Ｈ−調整剤１〜３重量％をおのおの添加し、さらにそれ
ぞれの場合に相応する量の水を加えていずれの場合でも
１００重量％に調整することを特徴とする請求項１また
は２に記載の医薬。
【請求項４】上記乳化剤がグリセリルモノステアレ
ート、グリセリルモノステアレート／ポリオキシエチレ
ンステアレート、ケトステアリルアルコール／ラウ
リル硫酸ナトリウム及びカルボメルよりなる群から選ば
れることを特徴とする請求項１〜３のいずれか一に記載
の医薬。
【請求項５】上記緩和剤がプロピレングリコール、
グリセロール、ソルバイト及びミリスチン酸イソプロピ
ルよりなる群から選ばれることを特徴とする請求項１〜
４のいずれか一に記載の医薬。
【請求項６】上記防腐剤がメチルパラベン、エチル
パラベン及びプロピルパラベンよりなる群から選ば
れることを特徴とする請求項１〜５のいずれか一に記載
の医薬。
【請求項７】上記発赤剤がメントールであることを特
徴とする請求項１〜６のいずれか一に記載の医薬。
【請求項８】クリームである場合上記乳化剤としてケ
トステアリルアルコール／ラウリル硫酸ナトリウムを
含有することを特徴とする請求項２〜７のいずれか一に
記載の医薬。
【請求項９】ゲルである場合上記乳化剤としてカルボ
メルを含有することとを特徴とする請求項２〜７のいず
れか一に記載の医薬。
【請求項１０】上記緩和剤としてプロピレングリコ
ールを含有することを特徴とする請求項２〜７および９
のいずれか一に記載の医薬。
【請求項１１】上記緩和剤としてミリスチン酸イソプ
ロピルを含有することを特徴とする請求項２〜１０のい
ずれか一に記載の医薬。
【請求項１２】上記防腐剤としてメチルパラベンま
たはプロピルパラベンを含有することを特徴とする請
求項２〜１１のいずれか一に記載の医薬。
【請求項１３】２−［（３−クロロ−２−メチルフエ
ニル）アミノ］−３−ピリジンカルボン酸のＬ−リシ
ン塩を含有する医療用あるいは動物用の局所投与用鎮痛
消炎剤。