JPH06287138A - アルツハイマー病予防治療剤 - Google Patents
アルツハイマー病予防治療剤Info
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- JPH06287138A JPH06287138A JP7708093A JP7708093A JPH06287138A JP H06287138 A JPH06287138 A JP H06287138A JP 7708093 A JP7708093 A JP 7708093A JP 7708093 A JP7708093 A JP 7708093A JP H06287138 A JPH06287138 A JP H06287138A
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- Japan
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- mct
- alzheimer
- disease
- acid
- acetylcholine
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- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【構成】 カプリル酸およびカプリン酸から構成される
中鎖脂肪酸トリグリセライド（ＭＣＴ）を主成分とする
薬剤。 【効果】 上記の薬剤をヒトなどに経口または非経口投
与することによって、ＭＣＴの構成遊離脂肪酸が、脳血
液関門を通過して脳脊髄液へ移行し、脳細胞内において
アセチルＣｏＡにまで代謝され、過剰分のアセチルＣｏ
Ａがコリンとともにアセチルコリンを生成するので、脳
内アセチルコリン含量の低下が認められるアルツハイマ
ー病患者の症状を改善させ、またアルツハイマー病を予
防することができる。
中鎖脂肪酸トリグリセライド（ＭＣＴ）を主成分とする
薬剤。 【効果】 上記の薬剤をヒトなどに経口または非経口投
与することによって、ＭＣＴの構成遊離脂肪酸が、脳血
液関門を通過して脳脊髄液へ移行し、脳細胞内において
アセチルＣｏＡにまで代謝され、過剰分のアセチルＣｏ
Ａがコリンとともにアセチルコリンを生成するので、脳
内アセチルコリン含量の低下が認められるアルツハイマ
ー病患者の症状を改善させ、またアルツハイマー病を予
防することができる。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、アルツハイマー病予防
治療剤に関し、詳しくは脳内アセチルコリン含量の低下
に起因するアルツハイマー病の予防および／または治療
のための薬剤に関する。
治療剤に関し、詳しくは脳内アセチルコリン含量の低下
に起因するアルツハイマー病の予防および／または治療
のための薬剤に関する。
【０００２】
【従来技術】老人性痴呆症の一つであるアルツハイマー
病の患者において、脳内アセチルコリン含量の低下が認
められることが一般的に知られており、この疾患に対す
る薬物開発の重要な指標となっている。
病の患者において、脳内アセチルコリン含量の低下が認
められることが一般的に知られており、この疾患に対す
る薬物開発の重要な指標となっている。
【０００３】現在使用されている薬剤または開発されつ
つある薬剤は、アセチルコリンを合成する酵素、アセチ
ルコリンの分解を抑制する酵素もしくはアセチルコリン
の前駆体であるコリンを脳内に供給するなどのアセチル
コリンの合成を刺激することによるものか、あるいはム
スカリン性アセチルコリン・レセプターのアゴニストに
よってレセプターを刺激することによるものである。
つある薬剤は、アセチルコリンを合成する酵素、アセチ
ルコリンの分解を抑制する酵素もしくはアセチルコリン
の前駆体であるコリンを脳内に供給するなどのアセチル
コリンの合成を刺激することによるものか、あるいはム
スカリン性アセチルコリン・レセプターのアゴニストに
よってレセプターを刺激することによるものである。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、従来
の薬剤とはその作用機序が根本的に異なるアルツハイマ
ー病の予防および／または治療剤を提供することであ
る。
の薬剤とはその作用機序が根本的に異なるアルツハイマ
ー病の予防および／または治療剤を提供することであ
る。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記目的
を達成するために鋭意研究を重ねた結果、炭素数８〜10
の脂肪酸を構成脂肪酸とする中鎖脂肪酸トリグリセライ
ド（以下「ＭＣＴ」という）の構成遊離脂肪酸が、脳血
液関門を通過して脳脊髄液へ移行し、脳細胞内において
アセチルＣｏＡにまで代謝され、過剰分のアセチルＣｏ
Ａがコリンとともにアセチルコリンを生成することを見
出し、本発明を完成するに至った。
を達成するために鋭意研究を重ねた結果、炭素数８〜10
の脂肪酸を構成脂肪酸とする中鎖脂肪酸トリグリセライ
ド（以下「ＭＣＴ」という）の構成遊離脂肪酸が、脳血
液関門を通過して脳脊髄液へ移行し、脳細胞内において
アセチルＣｏＡにまで代謝され、過剰分のアセチルＣｏ
Ａがコリンとともにアセチルコリンを生成することを見
出し、本発明を完成するに至った。
【０００６】本発明は、かかる新知見に基づいて完成さ
れたものであり、構成脂肪酸が炭素数８〜10の脂肪酸で
あるＭＣＴを主成分とするアルツハイマー病予防治療剤
である。
れたものであり、構成脂肪酸が炭素数８〜10の脂肪酸で
あるＭＣＴを主成分とするアルツハイマー病予防治療剤
である。
【０００７】本発明におけるＭＣＴとしては、炭素数８
〜10の飽和脂肪酸、例えばカプリル酸、カプリン酸から
構成されるトリグリセライドが用いられる。ＭＣＴの構
成脂肪酸がカプリル酸およびカプリン酸である場合、Ｍ
ＣＴの毒性を低減させるために、カプリル酸とカプリン
酸との比は、８：２〜４：６が好ましい。本発明におい
ては、ＭＣＴは実質的に炭素数８〜10の脂肪酸を構成脂
肪酸とするＭＣＴのみからなる。ここに実質的とは、炭
素数８〜10以外の脂肪酸を構成脂肪酸とするＭＣＴが、
本発明の目的を損なわない程度の量に含有されていても
よいことを意味する。
〜10の飽和脂肪酸、例えばカプリル酸、カプリン酸から
構成されるトリグリセライドが用いられる。ＭＣＴの構
成脂肪酸がカプリル酸およびカプリン酸である場合、Ｍ
ＣＴの毒性を低減させるために、カプリル酸とカプリン
酸との比は、８：２〜４：６が好ましい。本発明におい
ては、ＭＣＴは実質的に炭素数８〜10の脂肪酸を構成脂
肪酸とするＭＣＴのみからなる。ここに実質的とは、炭
素数８〜10以外の脂肪酸を構成脂肪酸とするＭＣＴが、
本発明の目的を損なわない程度の量に含有されていても
よいことを意味する。
【０００８】本発明におけるＭＣＴは、自体既知の方法
によって製造され、例えばグリセロールからの合成、部
分エステル化、酵素を用いるエステル交換または含量の
高い油脂の分画など適宜の手段によって得られる。例え
ば、カカオ脂またはパーム脂肪の加水分解、蒸留による
脂肪酸の分画およびグリセロールとの再エスエル化によ
り得ることができる。また、それらは80〜90％のＣ10脂
肪酸を含むCuphea種から抽出してもよい。これらのトリ
グリセライドは必ずしも高純度でなくてもよく、主成分
として例えば90％（重量）以上、好ましくは95％（重
量）以上含有したものが適当である。
によって製造され、例えばグリセロールからの合成、部
分エステル化、酵素を用いるエステル交換または含量の
高い油脂の分画など適宜の手段によって得られる。例え
ば、カカオ脂またはパーム脂肪の加水分解、蒸留による
脂肪酸の分画およびグリセロールとの再エスエル化によ
り得ることができる。また、それらは80〜90％のＣ10脂
肪酸を含むCuphea種から抽出してもよい。これらのトリ
グリセライドは必ずしも高純度でなくてもよく、主成分
として例えば90％（重量）以上、好ましくは95％（重
量）以上含有したものが適当である。
【０００９】本発明のアルツハイマー病予防治療剤は、
ＭＣＴを１〜５０重量％、好ましくは５〜１５重量％含
有しており、固形形態、粉末形態、液状形態、乳化形態
などその投与剤形はなんら限定されない。すなわち、経
口または注射などの非経口（例えば静脈内投与、胃、十
二指腸または空腸などへの経管投与など）で投与され得
る。
ＭＣＴを１〜５０重量％、好ましくは５〜１５重量％含
有しており、固形形態、粉末形態、液状形態、乳化形態
などその投与剤形はなんら限定されない。すなわち、経
口または注射などの非経口（例えば静脈内投与、胃、十
二指腸または空腸などへの経管投与など）で投与され得
る。
【００１０】本発明のアルツハイマー病予防治療剤の一
投与剤形として脂肪乳剤が挙げられる。かかる脂肪乳剤
は、上記ＭＣＴ、乳化剤、水、および適宜の添加成分か
ら常法によって調製される。
投与剤形として脂肪乳剤が挙げられる。かかる脂肪乳剤
は、上記ＭＣＴ、乳化剤、水、および適宜の添加成分か
ら常法によって調製される。
【００１１】乳化剤としては、リン脂質（卵黄リン脂
質、大豆リン脂質など）、非イオン系界面活性剤などが
挙げられ、医療用に精製されたものであればよい。
質、大豆リン脂質など）、非イオン系界面活性剤などが
挙げられ、医療用に精製されたものであればよい。
【００１２】リン脂質としては、卵黄レシチン、大豆レ
シチンなどの精製リン脂質が好適であり、常法の有機溶
媒による分画法によって調製することができる。主とし
てホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールア
ミンからなり、これ以外のリン脂質として、ホスファチ
ジルイノシトール、ホスファチジルセリン、スフィンゴ
ミエリンなども含有する。
シチンなどの精製リン脂質が好適であり、常法の有機溶
媒による分画法によって調製することができる。主とし
てホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールア
ミンからなり、これ以外のリン脂質として、ホスファチ
ジルイノシトール、ホスファチジルセリン、スフィンゴ
ミエリンなども含有する。
【００１３】リン脂質としては、ホスファチジルエタノ
ールアミンを含まないものを用いてもよい。このもの
は、通常入手可能な卵黄、大豆などのリン脂質を常法に
よって有機溶媒分画を行った後、シリカゲルまたはアル
ミナなどの無機吸収剤によって精製し得られる。かくし
て得られるリン脂質は、主としてホスファチジルコリン
からなり、これ以外のリン脂質として、ホスファチジル
イノシトール、ホスファチジルセリン、スフィンゴミエ
リンを含有してもよい。さらに、ホスファチジルコリン
そのものを用いてもよい。
ールアミンを含まないものを用いてもよい。このもの
は、通常入手可能な卵黄、大豆などのリン脂質を常法に
よって有機溶媒分画を行った後、シリカゲルまたはアル
ミナなどの無機吸収剤によって精製し得られる。かくし
て得られるリン脂質は、主としてホスファチジルコリン
からなり、これ以外のリン脂質として、ホスファチジル
イノシトール、ホスファチジルセリン、スフィンゴミエ
リンを含有してもよい。さらに、ホスファチジルコリン
そのものを用いてもよい。
【００１４】使用する水は、投与形態により異なり、静
注用に適したもの（例えば、注射用蒸留水、注射用精製
水など）または経口用に適したもの（例えば精製水）が
用いられる。
注用に適したもの（例えば、注射用蒸留水、注射用精製
水など）または経口用に適したもの（例えば精製水）が
用いられる。
【００１５】脂肪乳剤の各成分の含有量としては、例え
ば、油成分（ＭＣＴ）は１〜50％（ｗ／ｖ）、好ましく
は５〜15％（ｗ／ｖ）であり、油成分100 部に対して乳
化剤１〜500 部（好ましくは、10〜50部）、および適量
の水からなるものが例示される。
ば、油成分（ＭＣＴ）は１〜50％（ｗ／ｖ）、好ましく
は５〜15％（ｗ／ｖ）であり、油成分100 部に対して乳
化剤１〜500 部（好ましくは、10〜50部）、および適量
の水からなるものが例示される。
【００１６】この他、必要に応じて更に乳化補助剤〔例
えば、0.3 ％（ｗ／ｖ）までの量の炭素数６〜22、好ま
しくは炭素数12〜20の脂肪酸またはその薬理学的に許容
される塩など〕、安定化剤〔例えば、0.5 ％（ｗ／ｖ）
以下、好ましくは0.1 ％（ｗ／ｖ）以下の量のコレステ
ロール類、または５％（ｗ／ｖ）以下、好ましくは１％
（ｗ／ｖ）以下の量のホスファチジン酸など〕、高分子
物質〔例えば、0.1 〜５％（ｗ／ｖ）、好ましくは、0.
5 〜１％（ｗ／ｖ）のアルブミン、デキストラン、ビニ
ル重合体、非イオン性界面活性剤、ゼラチン、ヒドロキ
シエチル澱粉など〕、等張化剤（例えば、グリセリン、
ブドウ糖など）、香料などを添加することもできる。
えば、0.3 ％（ｗ／ｖ）までの量の炭素数６〜22、好ま
しくは炭素数12〜20の脂肪酸またはその薬理学的に許容
される塩など〕、安定化剤〔例えば、0.5 ％（ｗ／ｖ）
以下、好ましくは0.1 ％（ｗ／ｖ）以下の量のコレステ
ロール類、または５％（ｗ／ｖ）以下、好ましくは１％
（ｗ／ｖ）以下の量のホスファチジン酸など〕、高分子
物質〔例えば、0.1 〜５％（ｗ／ｖ）、好ましくは、0.
5 〜１％（ｗ／ｖ）のアルブミン、デキストラン、ビニ
ル重合体、非イオン性界面活性剤、ゼラチン、ヒドロキ
シエチル澱粉など〕、等張化剤（例えば、グリセリン、
ブドウ糖など）、香料などを添加することもできる。
【００１７】乳化補助剤としての炭素数６〜22の脂肪酸
は、医薬品に添加可能なものであればいずれも使用でき
る。この脂肪酸は直鎖状、分岐状のいずれでもよいが、
直鎖状のステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、パル
ミチン酸、リノレン酸、ミリスチン酸などを用いるのが
好ましい。これらの塩としては、生理的に受け入れられ
る塩、例えばアルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、
カリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（例えば、カル
シウム塩、マグネシウム塩など）などを用いることがで
きる。
は、医薬品に添加可能なものであればいずれも使用でき
る。この脂肪酸は直鎖状、分岐状のいずれでもよいが、
直鎖状のステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、パル
ミチン酸、リノレン酸、ミリスチン酸などを用いるのが
好ましい。これらの塩としては、生理的に受け入れられ
る塩、例えばアルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、
カリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（例えば、カル
シウム塩、マグネシウム塩など）などを用いることがで
きる。
【００１８】さらに、乳化補助剤として脂肪族アミンを
用いてもよい。具体的には炭素数２〜22のものが例示さ
れる。この脂肪族アミンは医薬品に添加可能なものであ
ればいずれも使用できる。この脂肪族アミンは直鎖状、
分岐状のいずれでもよいが、直鎖状のエチルアミン、プ
ロピルアミン、オクチルアミン、ステアリルアミン、オ
レイルアミンなどを用いるのが好ましい。その添加量と
しては0.0001〜0.01％（ｗ／ｖ）程度が例示される。ま
た、乳化不十分な場合はさらに公知の各種乳化補助剤を
用いることもできる。
用いてもよい。具体的には炭素数２〜22のものが例示さ
れる。この脂肪族アミンは医薬品に添加可能なものであ
ればいずれも使用できる。この脂肪族アミンは直鎖状、
分岐状のいずれでもよいが、直鎖状のエチルアミン、プ
ロピルアミン、オクチルアミン、ステアリルアミン、オ
レイルアミンなどを用いるのが好ましい。その添加量と
しては0.0001〜0.01％（ｗ／ｖ）程度が例示される。ま
た、乳化不十分な場合はさらに公知の各種乳化補助剤を
用いることもできる。
【００１９】安定化剤としてのコレステロール、ホスフ
ァチジン酸などは、医薬用として使用が可能なものであ
れば特に制限はない。また、アルブミンとしては、抗原
性の問題からヒト由来のものが好ましく、ビニル重合体
としては、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコー
ルなどを挙げることができる。非イオン性界面活性剤と
しては、ポリアルキレングリコール（例えば、平均分子
量1,000 〜10,000、好ましくは4,000 〜6,000 のポリエ
チレングリコール）、ポリオキシアルキレン共重合体
（例えば、平均分子量1,000 〜20,000、好ましくは6,00
0 〜10,000のポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレ
ン共重合体）、硬化ヒマシ油ポリオキシアルキレン誘導
体〔例えば、硬化ヒマシ油ポリオキシエチレン−(20)−
エーテル、同−(40)−エーテル、同−(100) −エーテル
など〕、ヒマシ油ポリオキシアルキレン誘導体〔例え
ば、ヒマシ油ポリオキシエチレン−(20)−エーテル、同
−(40)−エーテル、同−(100) −エーテルなど〕などを
用いることができる。
ァチジン酸などは、医薬用として使用が可能なものであ
れば特に制限はない。また、アルブミンとしては、抗原
性の問題からヒト由来のものが好ましく、ビニル重合体
としては、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコー
ルなどを挙げることができる。非イオン性界面活性剤と
しては、ポリアルキレングリコール（例えば、平均分子
量1,000 〜10,000、好ましくは4,000 〜6,000 のポリエ
チレングリコール）、ポリオキシアルキレン共重合体
（例えば、平均分子量1,000 〜20,000、好ましくは6,00
0 〜10,000のポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレ
ン共重合体）、硬化ヒマシ油ポリオキシアルキレン誘導
体〔例えば、硬化ヒマシ油ポリオキシエチレン−(20)−
エーテル、同−(40)−エーテル、同−(100) −エーテル
など〕、ヒマシ油ポリオキシアルキレン誘導体〔例え
ば、ヒマシ油ポリオキシエチレン−(20)−エーテル、同
−(40)−エーテル、同−(100) −エーテルなど〕などを
用いることができる。
【００２０】本発明における脂肪乳剤は、例えば次の方
法によって製造される。すなわち、所定量の油成分（Ｍ
ＣＴ）、乳化剤（好ましくはリン脂質）およびその他前
記の添加剤などを混合、加熱して溶液となし、常用のホ
モジナイザー（例えば、高圧噴射型ホモジナイザー、超
音波ホモジナイザーなど）を用いて均質化処理すること
によって、油中水型分散液を作り、次いでこれに必要量
の等張化剤、安定化剤などを含む水を加え、再び前記ホ
モジナイザーで均質化を行って水中油型乳剤に変換する
ことにより製造することができる。製造上の都合によっ
ては、脂肪乳剤の生成後に安定化剤、等張化剤などの添
加剤を加えてもよい（特開昭58−222014号公報参照）。
法によって製造される。すなわち、所定量の油成分（Ｍ
ＣＴ）、乳化剤（好ましくはリン脂質）およびその他前
記の添加剤などを混合、加熱して溶液となし、常用のホ
モジナイザー（例えば、高圧噴射型ホモジナイザー、超
音波ホモジナイザーなど）を用いて均質化処理すること
によって、油中水型分散液を作り、次いでこれに必要量
の等張化剤、安定化剤などを含む水を加え、再び前記ホ
モジナイザーで均質化を行って水中油型乳剤に変換する
ことにより製造することができる。製造上の都合によっ
ては、脂肪乳剤の生成後に安定化剤、等張化剤などの添
加剤を加えてもよい（特開昭58−222014号公報参照）。
【００２１】このようにして製造された脂肪乳剤は、極
めて微細で、脂肪粒子の平均粒子径は約0.05〜0.5 μｍ
であり、その保存安定性はきわめて良好である。
めて微細で、脂肪粒子の平均粒子径は約0.05〜0.5 μｍ
であり、その保存安定性はきわめて良好である。
【００２２】上記脂肪乳剤には、長鎖脂肪酸トリグリセ
ライド（以下「ＬＣＴ」という）が含有されていてもよ
く、炭素数16〜18の飽和または不飽和の脂肪酸を構成脂
肪酸とする脂肪酸トリグリセライドが好適なものとして
例示される。ＬＣＴは、当該ＬＣＴを主成分とし含有す
るもの、例えば当該ＬＣＴを95％（重量）以上、好まし
くは99％以上を含有する植物油（例えば、綿実油、大豆
油、コーン油、ピーナッツ油、サフラワー油など）など
として使用してもよい。好ましいＬＣＴとしては、大豆
油が挙げられる。大豆油としては高純度の精製大豆油が
好適に使用され、より好ましくは精製大豆油を例えば水
蒸気蒸留法により更に精製して得た高純度の精製大豆油
（純度：トリグリセライドとして99.9％以上含有）が使
用される。ＬＣＴを構成する脂肪酸としては、例えばパ
ルミチン酸、ステアリン酸、リノール酸、リノレン酸、
オレイン酸などが挙げられる。ＬＣＴを含有させる場
合、ＭＣＴとＬＣＴとの重量比は、４：１〜１：４、好
ましくは２：１〜１：２、さらに好ましくは１：１であ
る。
ライド（以下「ＬＣＴ」という）が含有されていてもよ
く、炭素数16〜18の飽和または不飽和の脂肪酸を構成脂
肪酸とする脂肪酸トリグリセライドが好適なものとして
例示される。ＬＣＴは、当該ＬＣＴを主成分とし含有す
るもの、例えば当該ＬＣＴを95％（重量）以上、好まし
くは99％以上を含有する植物油（例えば、綿実油、大豆
油、コーン油、ピーナッツ油、サフラワー油など）など
として使用してもよい。好ましいＬＣＴとしては、大豆
油が挙げられる。大豆油としては高純度の精製大豆油が
好適に使用され、より好ましくは精製大豆油を例えば水
蒸気蒸留法により更に精製して得た高純度の精製大豆油
（純度：トリグリセライドとして99.9％以上含有）が使
用される。ＬＣＴを構成する脂肪酸としては、例えばパ
ルミチン酸、ステアリン酸、リノール酸、リノレン酸、
オレイン酸などが挙げられる。ＬＣＴを含有させる場
合、ＭＣＴとＬＣＴとの重量比は、４：１〜１：４、好
ましくは２：１〜１：２、さらに好ましくは１：１であ
る。
【００２３】本発明のアルツハイマー病予防治療剤に含
有されるＭＣＴは、一般に投与後、腸上皮細胞から迅速
かつ容易に吸収され、門脈を経て肝臓に運ばれ、肝臓で
酸化されてエネルギーとして利用されるので、吸収が容
易な高カロリーのエネルギー源として、栄養剤に用いら
れる。したがって、本発明のアルツハイマー病予防治療
剤には、通常の栄養剤に用いられる蛋白質、アミノ酸、
ペプチド、植物脂質、糖質、ミネラル類、ビタミン類、
さらに他の公知の添加剤（例えば乳化剤、安定化剤）な
どを適宜配合してもよい。
有されるＭＣＴは、一般に投与後、腸上皮細胞から迅速
かつ容易に吸収され、門脈を経て肝臓に運ばれ、肝臓で
酸化されてエネルギーとして利用されるので、吸収が容
易な高カロリーのエネルギー源として、栄養剤に用いら
れる。したがって、本発明のアルツハイマー病予防治療
剤には、通常の栄養剤に用いられる蛋白質、アミノ酸、
ペプチド、植物脂質、糖質、ミネラル類、ビタミン類、
さらに他の公知の添加剤（例えば乳化剤、安定化剤）な
どを適宜配合してもよい。
【００２４】蛋白質としては、植物性蛋白質、乳清蛋白
質、低乳糖乳蛋白質が例示され、アミノ酸としては、バ
リン、ロイシン、イソロイシン、トレオニン、リジン、
メチオニン、フェニルアラニン、トリプトファンが例示
され、植物脂質としては、サフラワー油、トウモロコシ
油、大豆油、綿実油、ひまわり油、アマニ油などのリノ
ール酸、リノレン酸を含有する脂質が例示され、糖質と
しては、グルコース、マンノース、ガラクトース、フル
クトースなどの単糖類、乳糖、ショ糖、マルトースなど
の二糖類、デキストリン、α化澱粉などの多糖類が例示
され、ミネラル類としては、ナトリウム、カリウム、カ
ルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、塩素、リン、銅、
マンガン、コバルト、モリブデン、クロム、セレンなど
が例示され、ビタミン類としては、ビタミンＡ（Ａ1 ，
Ａ2 ，レチネン，プロビタミンＡ）、ビタミンＢ1 （チ
アミン，アノイリン）、ビタミンＢ2 （リボフラビン，
ラクトフラビン）、ビタミンＢ6 （ピリドキシン，ピリ
ドキサール，ピリドキサミン，ピリドキサールリン
酸）、パントテン酸、ニコチン酸アミド、ビオチン、葉
酸、ビタミンＢ12、ビタミンＣ、ビタミンＤ（Ｄ2 ，Ｄ
3 ，プロビタミンＤ）、ビタミンＥ（トコフェロー
ル）、ビタミンＫ（Ｋ1 ，Ｋ2 ，Ｋ3 ）などが例示され
る。
質、低乳糖乳蛋白質が例示され、アミノ酸としては、バ
リン、ロイシン、イソロイシン、トレオニン、リジン、
メチオニン、フェニルアラニン、トリプトファンが例示
され、植物脂質としては、サフラワー油、トウモロコシ
油、大豆油、綿実油、ひまわり油、アマニ油などのリノ
ール酸、リノレン酸を含有する脂質が例示され、糖質と
しては、グルコース、マンノース、ガラクトース、フル
クトースなどの単糖類、乳糖、ショ糖、マルトースなど
の二糖類、デキストリン、α化澱粉などの多糖類が例示
され、ミネラル類としては、ナトリウム、カリウム、カ
ルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、塩素、リン、銅、
マンガン、コバルト、モリブデン、クロム、セレンなど
が例示され、ビタミン類としては、ビタミンＡ（Ａ1 ，
Ａ2 ，レチネン，プロビタミンＡ）、ビタミンＢ1 （チ
アミン，アノイリン）、ビタミンＢ2 （リボフラビン，
ラクトフラビン）、ビタミンＢ6 （ピリドキシン，ピリ
ドキサール，ピリドキサミン，ピリドキサールリン
酸）、パントテン酸、ニコチン酸アミド、ビオチン、葉
酸、ビタミンＢ12、ビタミンＣ、ビタミンＤ（Ｄ2 ，Ｄ
3 ，プロビタミンＤ）、ビタミンＥ（トコフェロー
ル）、ビタミンＫ（Ｋ1 ，Ｋ2 ，Ｋ3 ）などが例示され
る。
【００２５】本発明のアルツハイマー病予防治療剤は、
経口投与の場合、成人標準量として１日100 ｇ〜300 ｇ
（例えば10％ｗ／ｖ溶液であれば、1,000 ml〜3,000 m
l）を数回に分けて投与され、非経口投与の場合、10％
ｗ／ｖ〜30％ｗ／ｖの溶液として、投与速度100 〜150
ml／時間にて胃、十二指腸または空腸に持続的に、また
は１日数回に分けて経管注入投与、あるいは静脈内投与
される。なお、年齢、症状、体重などに応じて、投与
量、投与濃度、投与速度を適宜増減する。
経口投与の場合、成人標準量として１日100 ｇ〜300 ｇ
（例えば10％ｗ／ｖ溶液であれば、1,000 ml〜3,000 m
l）を数回に分けて投与され、非経口投与の場合、10％
ｗ／ｖ〜30％ｗ／ｖの溶液として、投与速度100 〜150
ml／時間にて胃、十二指腸または空腸に持続的に、また
は１日数回に分けて経管注入投与、あるいは静脈内投与
される。なお、年齢、症状、体重などに応じて、投与
量、投与濃度、投与速度を適宜増減する。
【００２６】
【作用】本発明にかかるアルツハイマー病予防治療剤に
従えば、炭素数８〜10の脂肪酸を構成脂肪酸とするＭＣ
Ｔが主成分として含有されているので、ＭＣＴの構成遊
離脂肪酸が脳血液関門を通過して脳脊髄液へ移行し、脳
細胞内においてアセチルＣｏＡにまで代謝され、過剰分
のアセチルＣｏＡがコリンとともにアセチルコリンを生
成する。
従えば、炭素数８〜10の脂肪酸を構成脂肪酸とするＭＣ
Ｔが主成分として含有されているので、ＭＣＴの構成遊
離脂肪酸が脳血液関門を通過して脳脊髄液へ移行し、脳
細胞内においてアセチルＣｏＡにまで代謝され、過剰分
のアセチルＣｏＡがコリンとともにアセチルコリンを生
成する。
【００２７】
【実施例】本発明をより詳細に説明するために、以下に
実施例および実験例を挙げるが、本発明はこれらによっ
て何ら限定されるものではない。
実施例および実験例を挙げるが、本発明はこれらによっ
て何ら限定されるものではない。
【００２８】〔原料〕 ＭＣＴ；ＭＣＴはカプリル酸が77％、カプリン酸が23％
の割合でランダムにグリセリンとエステル化結合した中
鎖脂肪酸トリグリセライドである。無色〜微黄色の透明
な液体である。水への溶解度は60mg／dl、凝固点は−14
℃、熱量は8.3kcal／ｇである。
の割合でランダムにグリセリンとエステル化結合した中
鎖脂肪酸トリグリセライドである。無色〜微黄色の透明
な液体である。水への溶解度は60mg／dl、凝固点は−14
℃、熱量は8.3kcal／ｇである。
【００２９】実施例１ 精製大豆油（ＬＣＴ）50ｇ、ＭＣＴ50ｇ、日本薬局方グ
リセリン22.1ｇおよび適量の注射用蒸留水をとり、乳化
剤として卵黄リン脂質12ｇを混合し、全量を１ｌとして
ホモミキサーを用いて粗乳化を行った。さらに、マント
ン−ガウリン型ホモジナイザーを用い、合計圧200 〜25
0 kg／cm2 の加圧下で10分間乳化した。これにより均質
化された極めて微細なＬＣＴ／ＭＣＴ乳剤（ｐＨ6.3 ）
を得た。この乳剤の平均粒子径は0.2 〜0.4 μｍであっ
た。このＬＣＴ／ＭＣＴ乳剤を適当な品質のガラス瓶に
入れた後、常法により加熱滅菌して、乳状の静注用アル
ツハイマー病予防治療剤を得た。
リセリン22.1ｇおよび適量の注射用蒸留水をとり、乳化
剤として卵黄リン脂質12ｇを混合し、全量を１ｌとして
ホモミキサーを用いて粗乳化を行った。さらに、マント
ン−ガウリン型ホモジナイザーを用い、合計圧200 〜25
0 kg／cm2 の加圧下で10分間乳化した。これにより均質
化された極めて微細なＬＣＴ／ＭＣＴ乳剤（ｐＨ6.3 ）
を得た。この乳剤の平均粒子径は0.2 〜0.4 μｍであっ
た。このＬＣＴ／ＭＣＴ乳剤を適当な品質のガラス瓶に
入れた後、常法により加熱滅菌して、乳状の静注用アル
ツハイマー病予防治療剤を得た。
【００３０】実施例２ 実施例１において、精製大豆油（ＬＣＴ）を用いずにＭ
ＣＴを100 ｇ用いた以外は実施例１に準じてＭＣＴ乳剤
（ｐＨ6.3 ）を得た。この乳剤の平均粒子径は0.2 〜0.
4 μｍであった。このＭＣＴ乳剤を適当な品質のガラス
瓶に入れた後、常法により加熱滅菌して、乳状の静注用
アルツハイマー病予防治療剤を得た。
ＣＴを100 ｇ用いた以外は実施例１に準じてＭＣＴ乳剤
（ｐＨ6.3 ）を得た。この乳剤の平均粒子径は0.2 〜0.
4 μｍであった。このＭＣＴ乳剤を適当な品質のガラス
瓶に入れた後、常法により加熱滅菌して、乳状の静注用
アルツハイマー病予防治療剤を得た。
【００３１】実施例３ 精製大豆油（ＬＣＴ）50ｇ、ＭＣＴ50ｇ、日本薬局方グ
リセリン22.1ｇ、ショ糖50ｇ、少量の香料および適量の
注射用蒸留水をとり、乳化剤として卵黄リン脂質12ｇを
混合し、全量を１ｌとしてホモミキサーを用いて粗乳化
を行った。以下、実施例１と同様にして乳化した。これ
により均質化された極めて微細なＬＣＴ／ＭＣＴ乳剤
（ｐＨ6.3 ）を得た。この乳剤の平均粒子径は0.2 〜0.
4 μｍであった。このＬＣＴ／ＭＣＴ乳剤を適当な品質
のガラス瓶に入れた後、常法により加熱滅菌して、乳状
の静注用アルツハイマー病予防治療剤を得た。
リセリン22.1ｇ、ショ糖50ｇ、少量の香料および適量の
注射用蒸留水をとり、乳化剤として卵黄リン脂質12ｇを
混合し、全量を１ｌとしてホモミキサーを用いて粗乳化
を行った。以下、実施例１と同様にして乳化した。これ
により均質化された極めて微細なＬＣＴ／ＭＣＴ乳剤
（ｐＨ6.3 ）を得た。この乳剤の平均粒子径は0.2 〜0.
4 μｍであった。このＬＣＴ／ＭＣＴ乳剤を適当な品質
のガラス瓶に入れた後、常法により加熱滅菌して、乳状
の静注用アルツハイマー病予防治療剤を得た。
【００３２】実施例４ 酸カゼイン19.7ｇを適当量の炭酸ナトリウムまたは炭酸
カリウムの水溶液に溶解し、この水溶液にＭＣＴ12ｇお
よびサフラワー油３ｇを添加し、均質化した後、噴霧乾
燥または凍結乾燥により乾燥させた。次に、ＤＬ−メチ
オニン0.3 ｇ、デキストリン64ｇ、ビタミン類１ｇおよ
びミネラル類５ｇをＶブレンダーにて混合して、粉末状
の経口用アルツハイマー病予防治療剤を得た。
カリウムの水溶液に溶解し、この水溶液にＭＣＴ12ｇお
よびサフラワー油３ｇを添加し、均質化した後、噴霧乾
燥または凍結乾燥により乾燥させた。次に、ＤＬ−メチ
オニン0.3 ｇ、デキストリン64ｇ、ビタミン類１ｇおよ
びミネラル類５ｇをＶブレンダーにて混合して、粉末状
の経口用アルツハイマー病予防治療剤を得た。
【００３３】実施例５ ＭＣＴ5.4 ｇ、サフラワー油1.3 ｇ、カゼイン加水分解
物8.87ｇ、ＤＬ−メチオニン0.14ｇ、デキストリン28.8
ｇ、日本薬局方グリセリン0.2 ｇ、ビタミン類１ｇ、ミ
ネラル類５ｇおよび卵黄リン脂質0.2 ｇを精製水100 ml
に添加し、均質機にて混合して、液状の経管用アルツハ
イマー病予防治療剤を得た。
物8.87ｇ、ＤＬ−メチオニン0.14ｇ、デキストリン28.8
ｇ、日本薬局方グリセリン0.2 ｇ、ビタミン類１ｇ、ミ
ネラル類５ｇおよび卵黄リン脂質0.2 ｇを精製水100 ml
に添加し、均質機にて混合して、液状の経管用アルツハ
イマー病予防治療剤を得た。
【００３４】実施例６ ＭＣＴ12ｇ、サフラワー油３ｇ、酸カゼイン19.7ｇ、Ｄ
Ｌ−メチオニン0.3 ｇ、α−コーンスターチ54ｇ、ショ
糖10ｇ、ビタミン類１ｇおよびミネラル類５ｇを均質に
混合し、加湿・加温が可能な成形機またはエクストルー
ダにて固化させて、固形状の経口用アルツハイマー病予
防治療剤を得た。
Ｌ−メチオニン0.3 ｇ、α−コーンスターチ54ｇ、ショ
糖10ｇ、ビタミン類１ｇおよびミネラル類５ｇを均質に
混合し、加湿・加温が可能な成形機またはエクストルー
ダにて固化させて、固形状の経口用アルツハイマー病予
防治療剤を得た。
【００３５】実験例１ ＭＣＴ10％、卵黄リン脂質1.8 ％およひグリセリン2.21
％を含むＭＣＴ乳剤を調製し、ラットに静脈内投与し、
脳ホモジネート中のアセチルコリンおよびコリン含量の
経時変化を調べた。
％を含むＭＣＴ乳剤を調製し、ラットに静脈内投与し、
脳ホモジネート中のアセチルコリンおよびコリン含量の
経時変化を調べた。
【００３６】１．使用動物 ４週齢の雄性ラット80匹を試験に供した。なお、試験使
用時の体重は81.3ｇ〜97.3ｇであった。
用時の体重は81.3ｇ〜97.3ｇであった。
【００３７】２．投与群構成、投与量および投与速度 投与群はＭＣＴ乳剤投与群のみとし、投与量および投与
速度は、ＭＣＴ乳剤の投与により毒性症状の発現が確認
されている20 ml/kg、４ ml/min/animalとした。動物は
１検査時に各５匹を使用した。
速度は、ＭＣＴ乳剤の投与により毒性症状の発現が確認
されている20 ml/kg、４ ml/min/animalとした。動物は
１検査時に各５匹を使用した。
【００３８】３．検査項目 (1) アセチルコリンの定量 前処理 投与前、投与後10分、30分、１時間および２時間目にそ
れぞれラットを断頭し、直ちに脳を摘出して脳湿重量を
測定した。次に、脳100 mgに対して500 μｌの0.2 Ｍ過
塩素酸（100 μＭのＥＤＴＡ２Ｎａを含む）を加え、さ
らに内部標準として10-4Ｍエチルホモコリンを過塩素酸
500 μｌあたり100 μｌ加えた後、氷冷下1,000 rpm に
てポッター型テフロンホモジナイザーにてホモジナイズ
した。その後、徐タンパクを完全に行うために氷中に30
分放置後、10,000ｇ×15分、０℃にて遠心分離し、上清
200 μｌに0.2 ＭのＫＨＣＯ3 を200 μｌ加えて中和し
た。さらに氷中に30分放置後、上清を0.45μｍのフィル
ターにて濾過したものを電気化学検出器を装着した高速
液体クロマトグラフに注入した。
れぞれラットを断頭し、直ちに脳を摘出して脳湿重量を
測定した。次に、脳100 mgに対して500 μｌの0.2 Ｍ過
塩素酸（100 μＭのＥＤＴＡ２Ｎａを含む）を加え、さ
らに内部標準として10-4Ｍエチルホモコリンを過塩素酸
500 μｌあたり100 μｌ加えた後、氷冷下1,000 rpm に
てポッター型テフロンホモジナイザーにてホモジナイズ
した。その後、徐タンパクを完全に行うために氷中に30
分放置後、10,000ｇ×15分、０℃にて遠心分離し、上清
200 μｌに0.2 ＭのＫＨＣＯ3 を200 μｌ加えて中和し
た。さらに氷中に30分放置後、上清を0.45μｍのフィル
ターにて濾過したものを電気化学検出器を装着した高速
液体クロマトグラフに注入した。
【００３９】 測定項目 測定はアセチルコリンおよびコリンについて実施した。
【００４０】〔試験結果〕 １．アセチルコリンおよびコリン含量 脳ホモジネート中のアセチルコリンおよびコリン含量を
下記の表１に示す。
下記の表１に示す。
【００４１】
【表１】
【００４２】アセチルコリンは、投与後10分目に増加
し、投与後30分目まで漸増し、投与後２時間目には投与
前値にまで回復した。一方、コリンは、アセチルコリン
とは逆に投与後10分目に減少したが、投与後30分目には
回復した。投与後１時間および２時間目に投与前値と比
較して変化は認められなかった。
し、投与後30分目まで漸増し、投与後２時間目には投与
前値にまで回復した。一方、コリンは、アセチルコリン
とは逆に投与後10分目に減少したが、投与後30分目には
回復した。投与後１時間および２時間目に投与前値と比
較して変化は認められなかった。
【００４３】アセチルコリンが増加する理由は、ＭＣＴ
の構成遊離脂肪酸の１つであるオクタン酸が脳脊髄液へ
移行することから、オクタン酸が脳細胞内にてアセチル
ＣｏＡに代謝され、過剰分のアセチルＣｏＡがコリンと
ともにアセチルコリンに合成されると考えられる。
の構成遊離脂肪酸の１つであるオクタン酸が脳脊髄液へ
移行することから、オクタン酸が脳細胞内にてアセチル
ＣｏＡに代謝され、過剰分のアセチルＣｏＡがコリンと
ともにアセチルコリンに合成されると考えられる。
【００４４】したがって、本発明にかかるアルツハイマ
ー病予防治療剤は、従来のアルツハイマー病のための薬
剤のように、アセチルコリンの合成を刺激するか、ある
いはムスカリン性アセチルコリン・レセプターのアゴニ
ストによってレセプターを刺激することによるものとは
その作用機序が根本的に異なり、アセチルコリンの原料
ともいうべきアセチルＣｏＡを増加させ、脳内にてアセ
チルコリンを生成するものであり、アルツハイマー病の
予防および／または治療剤として有用である。
ー病予防治療剤は、従来のアルツハイマー病のための薬
剤のように、アセチルコリンの合成を刺激するか、ある
いはムスカリン性アセチルコリン・レセプターのアゴニ
ストによってレセプターを刺激することによるものとは
その作用機序が根本的に異なり、アセチルコリンの原料
ともいうべきアセチルＣｏＡを増加させ、脳内にてアセ
チルコリンを生成するものであり、アルツハイマー病の
予防および／または治療剤として有用である。
【００４５】
【発明の効果】本発明にかかるアルツハイマー病予防治
療剤をヒトなどに経口または非経口投与することによっ
て、脳細胞内にアセチルコリンが生成されるので、本剤
は脳内アセチルコリン含量の低下が認められるアルツハ
イマー病患者の症状を改善させ、またアルツハイマー病
を予防する目的で使用することができる。
療剤をヒトなどに経口または非経口投与することによっ
て、脳細胞内にアセチルコリンが生成されるので、本剤
は脳内アセチルコリン含量の低下が認められるアルツハ
イマー病患者の症状を改善させ、またアルツハイマー病
を予防する目的で使用することができる。
Claims (1)
- 【請求項１】 構成脂肪酸が炭素数８〜10の脂肪酸であ
る中鎖脂肪酸トリグリセライドを主成分とするアルツハ
イマー病予防治療剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP07708093A JP3486778B2 (ja) | 1993-04-02 | 1993-04-02 | アルツハイマー病予防治療剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP07708093A JP3486778B2 (ja) | 1993-04-02 | 1993-04-02 | アルツハイマー病予防治療剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06287138A true JPH06287138A (ja) | 1994-10-11 |
| JP3486778B2 JP3486778B2 (ja) | 2004-01-13 |
Family
ID=13623807
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP07708093A Expired - Lifetime JP3486778B2 (ja) | 1993-04-02 | 1993-04-02 | アルツハイマー病予防治療剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3486778B2 (ja) |
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| PL2144618T5 (pl) | 2007-03-28 | 2025-07-21 | Aker Biomarine Human Ingredients As | Bio-skuteczne kompozycje oleju z kryla |
| US8372812B2 (en) | 2009-02-26 | 2013-02-12 | Aker Biomarine Asa | Phospholipid and protein tablets |
| AU2014203179C1 (en) | 2013-06-14 | 2017-05-04 | Aker Biomarine Antarctic As | Lipid extraction processes |
| GB201400431D0 (en) | 2014-01-10 | 2014-02-26 | Aker Biomarine As | Phospholipid compositions and their preparation |
| EP3256553A2 (en) | 2015-02-11 | 2017-12-20 | Aker Biomarine Antarctic AS | Lipid compositions |
| ES2937960T5 (en) | 2015-02-11 | 2026-02-16 | Aker Biomarine Human Ingredients As | Lipid extraction processes |
-
1993
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