JPH06321937A - ３−アロイルベンゾ［ｂ］チオフェン類のスルホン酸誘導体およびカルバミン酸誘導体 - Google Patents
３−アロイルベンゾ［ｂ］チオフェン類のスルホン酸誘導体およびカルバミン酸誘導体Info
- Publication number
- JPH06321937A JPH06321937A JP6047091A JP4709194A JPH06321937A JP H06321937 A JPH06321937 A JP H06321937A JP 6047091 A JP6047091 A JP 6047091A JP 4709194 A JP4709194 A JP 4709194A JP H06321937 A JPH06321937 A JP H06321937A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- phenyl
- thien
- benzo
- ethoxy
- piperidinyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
- C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D333/56—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【構成】 式(Ｉ)で示される化合物ならびにその医薬的
に許容される塩および溶媒和物、ならびに当該化合物ま
たはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を活性
成分とする医薬組成物。 ［Ｘは単結合または−ＣＨ２−を；Ｒ２はピロリジノ、
ピペリジノまたはヘキサメチレンイミノから選択される
複素環を；Ｒ，Ｒ１はＯＨ，−ＯＳＯ２−（ＣＨ２）ｎ
−ＣＨ３または−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｒ３等を；Ｒ３は
Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、（置
換）フェニル（ここに置換基はフルオロ、クロロ、Ｃ１
〜Ｃ３アルキルまたはＣ１〜Ｃ３アルコキシである）
を；それぞれ表す。ｎは３，４または５であり、ＲとＲ
１のうち少なくとも１つは−ＯＳＯ２−（ＣＨ２）ｎ−
ＣＨ３または−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｒ３を表すものとす
る。］ 【効果】 骨損失の防止、血清コレステロールの低下な
らびにホルモン依存性の乳癌および子宮癌の治療に有用
である。
に許容される塩および溶媒和物、ならびに当該化合物ま
たはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を活性
成分とする医薬組成物。 ［Ｘは単結合または−ＣＨ２−を；Ｒ２はピロリジノ、
ピペリジノまたはヘキサメチレンイミノから選択される
複素環を；Ｒ，Ｒ１はＯＨ，−ＯＳＯ２−（ＣＨ２）ｎ
−ＣＨ３または−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｒ３等を；Ｒ３は
Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、（置
換）フェニル（ここに置換基はフルオロ、クロロ、Ｃ１
〜Ｃ３アルキルまたはＣ１〜Ｃ３アルコキシである）
を；それぞれ表す。ｎは３，４または５であり、ＲとＲ
１のうち少なくとも１つは−ＯＳＯ２−（ＣＨ２）ｎ−
ＣＨ３または−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｒ３を表すものとす
る。］ 【効果】 骨損失の防止、血清コレステロールの低下な
らびにホルモン依存性の乳癌および子宮癌の治療に有用
である。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は３-アロイルベンゾチオ
フェン類、それを含有する組成物ならびに骨損失の防
止、高コレステロール血症の治療、ホルモン依存性の哺
乳類の乳癌腫および子宮癌腫の治療におけるその使用に
関する。
フェン類、それを含有する組成物ならびに骨損失の防
止、高コレステロール血症の治療、ホルモン依存性の哺
乳類の乳癌腫および子宮癌腫の治療におけるその使用に
関する。
【０００２】
【従来の技術】骨損失の機序はよくわかっていないが、
実質的にこの障害は、骨組織が最終的に損失するように
傾いた、新しい健康な骨の形成と古い骨の再吸収の間の
不均衡から生じる。この骨損失には骨の鉱物含量とタン
パク質基盤成分の両方の減少が含まれ、主として大腿骨
と前腕および脊柱内の骨の骨折率の増大をもたらす。こ
れらの骨折は続いて一般的罹患率の増大や身長と可動性
の著しい損失をもたらし、また多くの場合、合併症によ
る死亡率の増大をもたらす。
実質的にこの障害は、骨組織が最終的に損失するように
傾いた、新しい健康な骨の形成と古い骨の再吸収の間の
不均衡から生じる。この骨損失には骨の鉱物含量とタン
パク質基盤成分の両方の減少が含まれ、主として大腿骨
と前腕および脊柱内の骨の骨折率の増大をもたらす。こ
れらの骨折は続いて一般的罹患率の増大や身長と可動性
の著しい損失をもたらし、また多くの場合、合併症によ
る死亡率の増大をもたらす。
【０００３】骨の損失は広範囲の対象に認められ、これ
らの対象には閉経後の婦人、子宮摘出を経験した患者、
長期間にわたるコルチコステロイドの投与を経験したこ
とがあるか、もしくは現在経験している患者、クッシン
グ症候群に冒されている患者および生殖腺発育不全の患
者が含まれる。
らの対象には閉経後の婦人、子宮摘出を経験した患者、
長期間にわたるコルチコステロイドの投与を経験したこ
とがあるか、もしくは現在経験している患者、クッシン
グ症候群に冒されている患者および生殖腺発育不全の患
者が含まれる。
【０００４】抑制されない骨の損失は骨粗鬆症をもたら
し得る。これは骨の体積が減少することなく骨の重量が
減少して(密度の減少と骨空間の拡張)、小孔と脆性を作
り出すことを顕著な特徴とする主要な衰弱性疾患であ
る。
し得る。これは骨の体積が減少することなく骨の重量が
減少して(密度の減少と骨空間の拡張)、小孔と脆性を作
り出すことを顕著な特徴とする主要な衰弱性疾患であ
る。
【０００５】骨粗鬆症の最も一般的な種類のひとつは閉
経後の婦人に認められるもので、米国だけで２千万人な
いし２千５百万人の婦人を冒していると見積もられてい
る。閉経後骨粗鬆症の重要な特徴は、卵巣によるエスト
ロゲン生産の停止に起因する骨重量の大きくて迅速な損
失である。実際に、骨粗鬆症性骨損失の進行を制限する
というエストロゲンの能力をデータが支持しており、エ
ストロゲン置換は米国と他の多くの国において閉経後骨
粗鬆症の治療であると認識されている。
経後の婦人に認められるもので、米国だけで２千万人な
いし２千５百万人の婦人を冒していると見積もられてい
る。閉経後骨粗鬆症の重要な特徴は、卵巣によるエスト
ロゲン生産の停止に起因する骨重量の大きくて迅速な損
失である。実際に、骨粗鬆症性骨損失の進行を制限する
というエストロゲンの能力をデータが支持しており、エ
ストロゲン置換は米国と他の多くの国において閉経後骨
粗鬆症の治療であると認識されている。
【０００６】すべての哺乳類細胞はその細胞膜の構造成
分として、また非ステロール最終産物のためにコレステ
ロールを必要とする。またステロイドホルモン合成にも
コレステロールが必要である。しかし細胞膜中でコレス
テロールを有用にしている特性、すなわち水への不溶性
こそが、コレステロールを潜在的に致命的にもしている
のである。コレステロールが間違った場所、例えば動脈
の壁内などに蓄積すると、それを容易に可動化すること
は不可能であり、その存在がアテローム性動脈硬化斑の
発生をもたらす。低密度リポタンパク質に関連する血清
コレステロール濃度の上昇はアテローム性動脈硬化の発
生と進行に重要な寄与をなす因子であることが立証され
ている。
分として、また非ステロール最終産物のためにコレステ
ロールを必要とする。またステロイドホルモン合成にも
コレステロールが必要である。しかし細胞膜中でコレス
テロールを有用にしている特性、すなわち水への不溶性
こそが、コレステロールを潜在的に致命的にもしている
のである。コレステロールが間違った場所、例えば動脈
の壁内などに蓄積すると、それを容易に可動化すること
は不可能であり、その存在がアテローム性動脈硬化斑の
発生をもたらす。低密度リポタンパク質に関連する血清
コレステロール濃度の上昇はアテローム性動脈硬化の発
生と進行に重要な寄与をなす因子であることが立証され
ている。
【０００７】哺乳動物の場合、血清リポタンパク質はト
リグリセリド、リン脂質、アポタンパク質およびコレス
テリルエステルを伴うコレステロールから構成されてい
る。血清または血漿のリポタンパク質は数種の画分から
構成されている。血漿リポタンパク質の主要な画分また
は種類は極低密度リポタンパク質(ＶＬＤＬ)、低密度リ
ポタンパク質(ＬＤＬ)、中密度リポタンパク質(ＩＤＬ)
および高密度リポタンパク質(ＨＤＬ)である。これらの
種類は、核内のコレステリルエステルとトリグリセリド
の相対的比率、密度と大きさ、表面のアポタンパク質の
性質が互いに異なっている。
リグリセリド、リン脂質、アポタンパク質およびコレス
テリルエステルを伴うコレステロールから構成されてい
る。血清または血漿のリポタンパク質は数種の画分から
構成されている。血漿リポタンパク質の主要な画分また
は種類は極低密度リポタンパク質(ＶＬＤＬ)、低密度リ
ポタンパク質(ＬＤＬ)、中密度リポタンパク質(ＩＤＬ)
および高密度リポタンパク質(ＨＤＬ)である。これらの
種類は、核内のコレステリルエステルとトリグリセリド
の相対的比率、密度と大きさ、表面のアポタンパク質の
性質が互いに異なっている。
【０００８】哺乳動物の場合、血清コレステロールは外
因的な栄養源に由来すると共に、内因性の合成にも由来
する。コレステロールの内因性合成には、一般にメバロ
ン酸経路と呼ばれる複雑な一組の酵素触媒反応と調節機
構が関与する。メバロン酸代謝の大量最終産物であるコ
レステロールは、受容体が媒介するエンドサイトーシス
によって細胞に侵入する血漿低密度リポタンパク質に由
来すると共に細胞内での合成にも由来するので、細胞は
メバロン酸合成を調節する上で複雑な問題に直面する。
各細胞はステロールの過剰蓄積を避ける一方でメバロン
酸合成を維持するように、これらの外因性供給源と内因
性供給源を平衡させなければならない。この平衡はメバ
ロン酸合成内の少なくとも２つの連続する酵素、３-ヒ
ドロキシ-３-メチルグルタリル補酵素Ａ(ＨＭＧ-Ｃｏ
Ａ)シンターゼとＨＭＧ-ＣｏＡリダクターゼのフィード
バック調節およびＬＤＬ受容体のフィードバック調節に
よって達成される。ＬＤＬが存在しない場合、哺乳動物
細胞は上記２つの酵素の高活性を維持し、それによって
コレステロールおよび非ステロール産物生産用のメバロ
ン酸を合成する。外因性供給源に由来するＬＤＬが存在
する場合には、ＨＭＧ-ＣｏＡシンターゼおよびレダク
ターゼの活性が抑制され、細胞は非ステロール最終産物
のためにより少ない量のメバロン酸を生産する。
因的な栄養源に由来すると共に、内因性の合成にも由来
する。コレステロールの内因性合成には、一般にメバロ
ン酸経路と呼ばれる複雑な一組の酵素触媒反応と調節機
構が関与する。メバロン酸代謝の大量最終産物であるコ
レステロールは、受容体が媒介するエンドサイトーシス
によって細胞に侵入する血漿低密度リポタンパク質に由
来すると共に細胞内での合成にも由来するので、細胞は
メバロン酸合成を調節する上で複雑な問題に直面する。
各細胞はステロールの過剰蓄積を避ける一方でメバロン
酸合成を維持するように、これらの外因性供給源と内因
性供給源を平衡させなければならない。この平衡はメバ
ロン酸合成内の少なくとも２つの連続する酵素、３-ヒ
ドロキシ-３-メチルグルタリル補酵素Ａ(ＨＭＧ-Ｃｏ
Ａ)シンターゼとＨＭＧ-ＣｏＡリダクターゼのフィード
バック調節およびＬＤＬ受容体のフィードバック調節に
よって達成される。ＬＤＬが存在しない場合、哺乳動物
細胞は上記２つの酵素の高活性を維持し、それによって
コレステロールおよび非ステロール産物生産用のメバロ
ン酸を合成する。外因性供給源に由来するＬＤＬが存在
する場合には、ＨＭＧ-ＣｏＡシンターゼおよびレダク
ターゼの活性が抑制され、細胞は非ステロール最終産物
のためにより少ない量のメバロン酸を生産する。
【０００９】高リポタンパク質血症の治療がアテローム
性動脈硬化合併症を軽減または防止するであろうことを
数多くの証拠が示している。正常な体重を維持し、血漿
中の脂質濃度を最少化する食餌に加えて、治療法には高
リポタンパク質血症を悪化させる因子の除去と、リポタ
ンパク質の生産を減少させるか、もしくはそれらの血漿
からの除去効率を増大させることによってリポタンパク
質の血漿濃度を低下させる治療剤の投与が含まれる。
性動脈硬化合併症を軽減または防止するであろうことを
数多くの証拠が示している。正常な体重を維持し、血漿
中の脂質濃度を最少化する食餌に加えて、治療法には高
リポタンパク質血症を悪化させる因子の除去と、リポタ
ンパク質の生産を減少させるか、もしくはそれらの血漿
からの除去効率を増大させることによってリポタンパク
質の血漿濃度を低下させる治療剤の投与が含まれる。
【００１０】高コレステロール血症の治療に現在利用で
きる薬物の有望な種類は、内因性コレステロール合成の
律速酵素であるＨＭＧ-ＣｏＡリダクターゼを阻害する
ことによって作用する。この種類の薬物は上記酵素の活
性を競争的に阻害する。結局、これがコレステロールの
内因性合成を低下させ、正常な恒常的機序によって血漿
コレステロールがＬＤＬ受容体に取り込まれて細胞内の
コレステロール平衡を修復する。
きる薬物の有望な種類は、内因性コレステロール合成の
律速酵素であるＨＭＧ-ＣｏＡリダクターゼを阻害する
ことによって作用する。この種類の薬物は上記酵素の活
性を競争的に阻害する。結局、これがコレステロールの
内因性合成を低下させ、正常な恒常的機序によって血漿
コレステロールがＬＤＬ受容体に取り込まれて細胞内の
コレステロール平衡を修復する。
【００１１】体内の他の細胞と比較して、肝細胞はＬＤ
Ｌの前駆体を放出すること並びに受容体が媒介する血清
からのＬＤＬ取り込みによって、血清コレステロールの
恒常性を維持するうえで重要な役割を果たしている。ヒ
トモデルと動物モデルの両方で、肝ＬＤＬ受容体とＬＤ
Ｌ関連血清コレステロールレベルの間には逆相関が存在
するようである。一般に、肝細胞受容体数が高いほどＬ
ＤＬ関連血清コレステロールレベルが低くなる。肝細胞
中に放出されたコレステロールはコレステロールエステ
ルとして貯蔵され、胆汁酸に変換され、胆管中に放出さ
れるか、もしくはオキシコレステロールプールに入るこ
とができる。コレステロール合成経路に関与する酵素お
よびＬＤＬ受容体の遺伝子の最終産物抑制に関与してい
ると考えられているのはこのオキシコレステロールプー
ルである。
Ｌの前駆体を放出すること並びに受容体が媒介する血清
からのＬＤＬ取り込みによって、血清コレステロールの
恒常性を維持するうえで重要な役割を果たしている。ヒ
トモデルと動物モデルの両方で、肝ＬＤＬ受容体とＬＤ
Ｌ関連血清コレステロールレベルの間には逆相関が存在
するようである。一般に、肝細胞受容体数が高いほどＬ
ＤＬ関連血清コレステロールレベルが低くなる。肝細胞
中に放出されたコレステロールはコレステロールエステ
ルとして貯蔵され、胆汁酸に変換され、胆管中に放出さ
れるか、もしくはオキシコレステロールプールに入るこ
とができる。コレステロール合成経路に関与する酵素お
よびＬＤＬ受容体の遺伝子の最終産物抑制に関与してい
ると考えられているのはこのオキシコレステロールプー
ルである。
【００１２】冠状心臓疾患が主な健康上の問題である集
団において、その疾患の発病率は男性より女性の方が著
しく低い。このことは３５歳から４４歳までの男女のよ
うな比較的若い年齢群ではとりわけ顕著である。
団において、その疾患の発病率は男性より女性の方が著
しく低い。このことは３５歳から４４歳までの男女のよ
うな比較的若い年齢群ではとりわけ顕著である。
【００１３】一般に、血漿リポタンパク質代謝は生殖腺
ステロイドの循環濃度による影響を受ける。生殖腺状態
の変化や外因性生殖腺ステロイドの投与がもたらす血清
エストロゲンおよびアンドロゲン濃度の変化は血清リポ
タンパク質レベルの変化を伴う。エストロゲンとアンド
ロゲンによって達成される変化は、一般にリポタンパク
質の性差が男女間のホルモンの相違によるのだという主
張を支持する。
ステロイドの循環濃度による影響を受ける。生殖腺状態
の変化や外因性生殖腺ステロイドの投与がもたらす血清
エストロゲンおよびアンドロゲン濃度の変化は血清リポ
タンパク質レベルの変化を伴う。エストロゲンとアンド
ロゲンによって達成される変化は、一般にリポタンパク
質の性差が男女間のホルモンの相違によるのだという主
張を支持する。
【００１４】生殖腺ステロイドと血漿リポタンパク質の
間に一般に認められている関係は、アンドロゲンがＨＤ
Ｌ濃度を低下させると共にＬＤＬを増大させ、それゆえ
に女性と比較して男性に認められるＨＤＬレベルが低く
ＬＤＬレベルが高いことに寄与しているということであ
る。エストロゲンはリポタンパク質に対して反対の効果
を持っている。すなわち、ＨＤＬが上昇し、ＬＤＬが低
下するのである。性ステロイドによって誘発されるリポ
タンパク質濃度に関するこれらの相違は、男性と比較し
て女性の心血管疾患の発病率が低いということに寄与し
ていると考えられる。閉経後は女性におけるエストロゲ
ンの保護効果が失われ、心血管疾患の発病率が男性のレ
ベルにまで増大する。エストロゲンを摂取している閉経
後の女性は一般に、エストロゲンを摂取していない類似
する年齢の女性よりも心血管疾患の比率が低い。エスト
ロゲンはとりわけ経口的に摂取すると、ＬＤＬの血漿レ
ベルを低下させ、ＨＤＬの血漿レベルを上昇させる。
間に一般に認められている関係は、アンドロゲンがＨＤ
Ｌ濃度を低下させると共にＬＤＬを増大させ、それゆえ
に女性と比較して男性に認められるＨＤＬレベルが低く
ＬＤＬレベルが高いことに寄与しているということであ
る。エストロゲンはリポタンパク質に対して反対の効果
を持っている。すなわち、ＨＤＬが上昇し、ＬＤＬが低
下するのである。性ステロイドによって誘発されるリポ
タンパク質濃度に関するこれらの相違は、男性と比較し
て女性の心血管疾患の発病率が低いということに寄与し
ていると考えられる。閉経後は女性におけるエストロゲ
ンの保護効果が失われ、心血管疾患の発病率が男性のレ
ベルにまで増大する。エストロゲンを摂取している閉経
後の女性は一般に、エストロゲンを摂取していない類似
する年齢の女性よりも心血管疾患の比率が低い。エスト
ロゲンはとりわけ経口的に摂取すると、ＬＤＬの血漿レ
ベルを低下させ、ＨＤＬの血漿レベルを上昇させる。
【００１５】エストロゲンがＬＤＬのレベルを低下さ
せ、ＨＤＬのレベルを上昇させる機序はわかっていな
い。一般にリポタンパク質の血漿濃度の変化はその合成
速度または異化速度の変化によってもたらされる。例え
ば、エストロゲンは動物中の肝ＬＤＬ受容体の数を増大
させるので、エストロゲンはＬＤＬの血漿からのクリア
ランスを増大させることによってＬＤＬレベルを低下さ
せるのかもしれない。
せ、ＨＤＬのレベルを上昇させる機序はわかっていな
い。一般にリポタンパク質の血漿濃度の変化はその合成
速度または異化速度の変化によってもたらされる。例え
ば、エストロゲンは動物中の肝ＬＤＬ受容体の数を増大
させるので、エストロゲンはＬＤＬの血漿からのクリア
ランスを増大させることによってＬＤＬレベルを低下さ
せるのかもしれない。
【００１６】タモキシフェン(１-ｐ-β-ジメチルアミノ
エトキシフェニル-トランス-１,２-ジフェニルブタ-１-
エン)はよく知られた抗エストロゲン化合物であり、哺
乳動物の乳癌腫に対する活性を持っている。メルク・イ
ンデックス第１１版の１４３０(１９８９)を参照のこ
と。さらにタモキシフェン類縁体も哺乳類の乳癌腫に対
する活性を含む抗エストロゲン活性を有す(米国特許第
４６２３６６０号)。他にも数多くの化合物が同様に抗
エストロゲン活性を持ち、哺乳類乳腫瘍の成長の抑制を
もたらす。例えば２-フェニル-３-アロイルベンゾチオ
フェン類と２-フェニル-３-アロイルベンゾチオフェン-
１-オキシド類は米国特許第４１３３８１４号に開示さ
れており、３-フェニル-４-アロイル-１,２-ジヒドロナ
フタレン類と１-アロイル-２-フェニルナフタレン類は
米国特許第４２３０８６２号に記述されている。また６
-ヒドロキシ-２-(４-ヒドロキシフェニル)-３-［４-(２
-ピペリジノエトキシ)ベンゾイル］ベンゾ［ｂ］チオフ
ェンは米国特許第４４１８０６８号に教示されている。
エトキシフェニル-トランス-１,２-ジフェニルブタ-１-
エン)はよく知られた抗エストロゲン化合物であり、哺
乳動物の乳癌腫に対する活性を持っている。メルク・イ
ンデックス第１１版の１４３０(１９８９)を参照のこ
と。さらにタモキシフェン類縁体も哺乳類の乳癌腫に対
する活性を含む抗エストロゲン活性を有す(米国特許第
４６２３６６０号)。他にも数多くの化合物が同様に抗
エストロゲン活性を持ち、哺乳類乳腫瘍の成長の抑制を
もたらす。例えば２-フェニル-３-アロイルベンゾチオ
フェン類と２-フェニル-３-アロイルベンゾチオフェン-
１-オキシド類は米国特許第４１３３８１４号に開示さ
れており、３-フェニル-４-アロイル-１,２-ジヒドロナ
フタレン類と１-アロイル-２-フェニルナフタレン類は
米国特許第４２３０８６２号に記述されている。また６
-ヒドロキシ-２-(４-ヒドロキシフェニル)-３-［４-(２
-ピペリジノエトキシ)ベンゾイル］ベンゾ［ｂ］チオフ
ェンは米国特許第４４１８０６８号に教示されている。
【００１７】エストロゲンは骨と血清脂質に対して有益
な効果を持っているが、極めて低レベルであったとして
も、長期間にわたるエストロゲン療法は子宮癌と乳癌の
危険が増大することを含む様々な障害に関係しており、
それが多くの婦人がこの治療を避ける原因となってい
る。プロゲストゲンとエストロゲンを組み合わせて投与
することなど、癌の危険性を減少させるべく最近提案さ
れた治療法は、ほとんどの老婦人にとって許容し得ない
定期的な離脱出血をもたらす。エストロゲン療法に伴う
かなりの望ましくない効果に関する懸念と、既存の骨損
失を反転させるというエストロゲンの能力に制約がある
点は、所望の効果を生じさせると共に望ましくない効果
を引き起こさない、骨損失、高コレステロール血症なら
びにホルモン依存性の哺乳類乳癌腫および子宮癌腫のた
めの代替療法を開発する必要性を支持している。
な効果を持っているが、極めて低レベルであったとして
も、長期間にわたるエストロゲン療法は子宮癌と乳癌の
危険が増大することを含む様々な障害に関係しており、
それが多くの婦人がこの治療を避ける原因となってい
る。プロゲストゲンとエストロゲンを組み合わせて投与
することなど、癌の危険性を減少させるべく最近提案さ
れた治療法は、ほとんどの老婦人にとって許容し得ない
定期的な離脱出血をもたらす。エストロゲン療法に伴う
かなりの望ましくない効果に関する懸念と、既存の骨損
失を反転させるというエストロゲンの能力に制約がある
点は、所望の効果を生じさせると共に望ましくない効果
を引き起こさない、骨損失、高コレステロール血症なら
びにホルモン依存性の哺乳類乳癌腫および子宮癌腫のた
めの代替療法を開発する必要性を支持している。
【００１８】エストロゲン受容体と相互作用する抗エス
トロゲンとして一般に知られている化合物を利用するこ
とによってこの必要性を満たそうとする試みは、おそら
くはこれらの化合物が一般に混じりあった作用薬／拮抗
薬効果を示すという事実ゆえに、成功に制約があった。
すなわち、これらの化合物はエストロゲンの受容体との
相互作用を拮抗することができるが、その化合物自身が
エストロゲン受容体を有する組織においてエストロゲン
性応答を引き起こし得るのである。したがっていくつか
の抗エストロゲンはエストロゲン療法に伴う何らかの有
害な効果をこうむりやすい。
トロゲンとして一般に知られている化合物を利用するこ
とによってこの必要性を満たそうとする試みは、おそら
くはこれらの化合物が一般に混じりあった作用薬／拮抗
薬効果を示すという事実ゆえに、成功に制約があった。
すなわち、これらの化合物はエストロゲンの受容体との
相互作用を拮抗することができるが、その化合物自身が
エストロゲン受容体を有する組織においてエストロゲン
性応答を引き起こし得るのである。したがっていくつか
の抗エストロゲンはエストロゲン療法に伴う何らかの有
害な効果をこうむりやすい。
【００１９】
【発明が解決しようとする課題】本発明は新規化合物、
それら化合物を含有する医薬製剤および骨損失の防止、
高コレステロール血症の治療ならびにホルモン依存性の
哺乳類乳癌腫および子宮癌腫の治療をする方法であっ
て、エストロゲン療法に関連する有害な効果を実質上伴
わず、それゆえに上記の疾患および状態にとって効果的
で許容し得る治療となり得る方法を提供する。
それら化合物を含有する医薬製剤および骨損失の防止、
高コレステロール血症の治療ならびにホルモン依存性の
哺乳類乳癌腫および子宮癌腫の治療をする方法であっ
て、エストロゲン療法に関連する有害な効果を実質上伴
わず、それゆえに上記の疾患および状態にとって効果的
で許容し得る治療となり得る方法を提供する。
【００２０】
【課題を解決する手段】本発明は式：
【化３】 ［Ｘは単結合または−ＣＨ2−を表す。Ｒ2はピロリジ
ノ、ピペリジノまたはヘキサメチレンイミノから選択さ
れる複素環を表す。ＲはＯＨ，−ＯＳＯ2−(ＣＨ2)n−
ＣＨ3または−ＯＣ(＝Ｏ)ＮＨ−Ｒ3を表す。Ｒ1は水
素、ＯＨ、フルオロ、クロロ、−ＯＳＯ2−(ＣＨ2)n−
ＣＨ3または−ＯＣ(＝Ｏ)ＮＨ−Ｒ3を表す。Ｒ3はそれ
ぞれ独立にＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキ
ル、非置換または置換フェニル(ここに置換基はフルオ
ロ、クロロ、Ｃ1〜Ｃ3アルキルまたはＣ1〜Ｃ3アルコキ
シである)を表す。ｎはそれぞれ独立に３、４または５
を表す。］で示される新規な３-アロイルベンゾ［ｂ］
チオフェン類ならびにその医薬的に許容される塩および
溶媒和物を提供する。ただし、ＲとＲ1のうち少なくと
も１つは−ＯＳＯ2−(ＣＨ2)n−ＣＨ3または−ＯＣ(＝
Ｏ)ＮＨ−Ｒ3を表すものとする。
ノ、ピペリジノまたはヘキサメチレンイミノから選択さ
れる複素環を表す。ＲはＯＨ，−ＯＳＯ2−(ＣＨ2)n−
ＣＨ3または−ＯＣ(＝Ｏ)ＮＨ−Ｒ3を表す。Ｒ1は水
素、ＯＨ、フルオロ、クロロ、−ＯＳＯ2−(ＣＨ2)n−
ＣＨ3または−ＯＣ(＝Ｏ)ＮＨ−Ｒ3を表す。Ｒ3はそれ
ぞれ独立にＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキ
ル、非置換または置換フェニル(ここに置換基はフルオ
ロ、クロロ、Ｃ1〜Ｃ3アルキルまたはＣ1〜Ｃ3アルコキ
シである)を表す。ｎはそれぞれ独立に３、４または５
を表す。］で示される新規な３-アロイルベンゾ［ｂ］
チオフェン類ならびにその医薬的に許容される塩および
溶媒和物を提供する。ただし、ＲとＲ1のうち少なくと
も１つは−ＯＳＯ2−(ＣＨ2)n−ＣＨ3または−ＯＣ(＝
Ｏ)ＮＨ−Ｒ3を表すものとする。
【００２１】また本発明は式(Ｉ)で示される化合物と医
薬的に許容される担体、希釈剤または賦形剤からなる医
薬製剤をも提供する。
薬的に許容される担体、希釈剤または賦形剤からなる医
薬製剤をも提供する。
【００２２】さらに本発明は骨損失の防止、高コレステ
ロール血症の治療ならびにホルモン依存性の哺乳類乳癌
腫および子宮癌腫の治療をする方法であって、そのよう
な治療を必要とする哺乳動物に式(Ｉ)で示される化合物
の有効量を投与することからなる方法をも提供する。
ロール血症の治療ならびにホルモン依存性の哺乳類乳癌
腫および子宮癌腫の治療をする方法であって、そのよう
な治療を必要とする哺乳動物に式(Ｉ)で示される化合物
の有効量を投与することからなる方法をも提供する。
【００２３】式(Ｉ)で示される化合物は少なくとも分子
骨格としてメタノンを用いるか、もしくは分子骨格とし
てベンゾ［ｂ］チオフェンを用いることによって、明白
に命名することができる。例示のために１または両分子
骨格を用いて式(Ｉ)で示される化合物を以下に命名す
る。
骨格としてメタノンを用いるか、もしくは分子骨格とし
てベンゾ［ｂ］チオフェンを用いることによって、明白
に命名することができる。例示のために１または両分子
骨格を用いて式(Ｉ)で示される化合物を以下に命名す
る。
【００２４】式(Ｉ)で示される化合物を記述する場合に
用いる一般的な化学用語は通常の意味を有する。例えば
「アルキル」という用語はそれ自体または別の置換基の
一部として、表示された炭素原子数を有する直鎖または
分枝鎖のアルキルラジカルを意味し、例えばメチル、エ
チル、プロピルおよびイソプロピルなどや、表示されて
いる場合にはより高級な相同体および異性体である。
用いる一般的な化学用語は通常の意味を有する。例えば
「アルキル」という用語はそれ自体または別の置換基の
一部として、表示された炭素原子数を有する直鎖または
分枝鎖のアルキルラジカルを意味し、例えばメチル、エ
チル、プロピルおよびイソプロピルなどや、表示されて
いる場合にはより高級な相同体および異性体である。
【００２５】「アルコキシ」という用語はメトキシ、エ
トキシ、プロポキシなど、酸素原子によって連結された
表示の炭素原子数を有するアルキル基を意味し、例えば
イソプロポキシなどの分枝鎖構造をも含む。
トキシ、プロポキシなど、酸素原子によって連結された
表示の炭素原子数を有するアルキル基を意味し、例えば
イソプロポキシなどの分枝鎖構造をも含む。
【００２６】式(Ｉ)で示されるベンゾ［ｂ］チオフェン
類は、自然の過程、外科的過程または他の過程によって
月経が停止した後の婦人に起こるような内因性エストロ
ゲンの欠失によってもたらされる骨の損失を防止する。
男性で起こる骨の密度と質量の減少もホルモン性調節の
欠失に結びつけられるので、これもまた本発明の方法に
よる治療の標的である。
類は、自然の過程、外科的過程または他の過程によって
月経が停止した後の婦人に起こるような内因性エストロ
ゲンの欠失によってもたらされる骨の損失を防止する。
男性で起こる骨の密度と質量の減少もホルモン性調節の
欠失に結びつけられるので、これもまた本発明の方法に
よる治療の標的である。
【００２７】また、式(Ｉ)で示されるベンゾ［ｂ］チオ
フェン類はヒトの血清コレステロールレベルを低下させ
るはずである。過剰の血清コレステロールは、自然の過
程、外科的過程または他の過程ゆえに月経が停止した後
の婦人および生殖腺発育不全の患者に起こるような内因
性エストロゲンの欠失を含む様々な状態と障害によって
もたらされ得る。
フェン類はヒトの血清コレステロールレベルを低下させ
るはずである。過剰の血清コレステロールは、自然の過
程、外科的過程または他の過程ゆえに月経が停止した後
の婦人および生殖腺発育不全の患者に起こるような内因
性エストロゲンの欠失を含む様々な状態と障害によって
もたらされ得る。
【００２８】さらに式(Ｉ)で示される化合物は、有効量
で投与すれば、ホルモンに依存する哺乳類の乳癌腫およ
び子宮癌腫を治療的に処置する際にも有用である。本明
細書において「ホルモンに依存する乳癌腫および子宮癌
腫を治療的に処置する」という用語はその存在または成
長に有害な影響を与えることを意味し、哺乳類の乳癌腫
および子宮癌腫の予防手段を含む。「有効量」という用
語は、哺乳類の乳癌腫および子宮癌腫の予防的または治
療的処置を与えるに足る活性物質の投与量を意味する。
で投与すれば、ホルモンに依存する哺乳類の乳癌腫およ
び子宮癌腫を治療的に処置する際にも有用である。本明
細書において「ホルモンに依存する乳癌腫および子宮癌
腫を治療的に処置する」という用語はその存在または成
長に有害な影響を与えることを意味し、哺乳類の乳癌腫
および子宮癌腫の予防手段を含む。「有効量」という用
語は、哺乳類の乳癌腫および子宮癌腫の予防的または治
療的処置を与えるに足る活性物質の投与量を意味する。
【００２９】「ホルモン依存性の癌腫」という用語は、
当該技術分野では一般に、哺乳類ホルモンの存在、不
在、豊富または不十分によってその成長が何らかの形で
影響を受ける癌腫を意味するものと理解されている。こ
のようなホルモンにはエストロゲンとプロラクチンが含
まれるが、これらに限定されるものではない。
当該技術分野では一般に、哺乳類ホルモンの存在、不
在、豊富または不十分によってその成長が何らかの形で
影響を受ける癌腫を意味するものと理解されている。こ
のようなホルモンにはエストロゲンとプロラクチンが含
まれるが、これらに限定されるものではない。
【００３０】式(Ｉ)で示されるベンゾチオフェン類は、
一次性標的組織(primary sex target tissue)内の従来
のエストロゲン受容体に対して高い親和性を示す一連の
非ステロイド化合物である。しかしこれらは上記の組織
内で最小限度のエストロゲン性応答を引き出し、事実
上、エストラジオールなどの天然のエストロゲンの強力
な拮抗薬として作用する。他の構造的に異なる抗エスト
ロゲン化合物とは対照的に、式(Ｉ)で示されるベンゾチ
オフェン類は、骨密度と血清コレステロールレベルに対
するエストロゲン性応答を引き出しつつ、一次性標的組
織内で古典的なエストロゲン性応答を拮抗することがで
きる。この二分法は骨の損失を防止する際や高コレステ
ロール血症を治療する際に高度に望ましい特定の標的細
胞に対する選択的な作用薬／拮抗薬作用を示す。したが
って本発見の一次的な利益は、式(Ｉ)で示されるベンゾ
チオフェン類が骨の損失を防止し、血清コレステロール
レベルを低下させるが、一次性標的組織内で有意なエス
トロゲン性応答を引き起こさないということである。こ
のように本発明は骨の損失を防止する方法と血清コレス
テロールレベルを低下させる方法であって、治療を必要
とするヒトに骨の損失を防止する量および／または血清
コレステロールレベルを低下させる量であるが、一次性
標的組織に有意な影響を与えない量の式(Ｉ)で示される
化合物を投与することからなる方法を提供する。
一次性標的組織(primary sex target tissue)内の従来
のエストロゲン受容体に対して高い親和性を示す一連の
非ステロイド化合物である。しかしこれらは上記の組織
内で最小限度のエストロゲン性応答を引き出し、事実
上、エストラジオールなどの天然のエストロゲンの強力
な拮抗薬として作用する。他の構造的に異なる抗エスト
ロゲン化合物とは対照的に、式(Ｉ)で示されるベンゾチ
オフェン類は、骨密度と血清コレステロールレベルに対
するエストロゲン性応答を引き出しつつ、一次性標的組
織内で古典的なエストロゲン性応答を拮抗することがで
きる。この二分法は骨の損失を防止する際や高コレステ
ロール血症を治療する際に高度に望ましい特定の標的細
胞に対する選択的な作用薬／拮抗薬作用を示す。したが
って本発見の一次的な利益は、式(Ｉ)で示されるベンゾ
チオフェン類が骨の損失を防止し、血清コレステロール
レベルを低下させるが、一次性標的組織内で有意なエス
トロゲン性応答を引き起こさないということである。こ
のように本発明は骨の損失を防止する方法と血清コレス
テロールレベルを低下させる方法であって、治療を必要
とするヒトに骨の損失を防止する量および／または血清
コレステロールレベルを低下させる量であるが、一次性
標的組織に有意な影響を与えない量の式(Ｉ)で示される
化合物を投与することからなる方法を提供する。
【００３１】本発明の好ましい化合物は、式(Ｉ)におい
てＲ2がピロリジノまたはピペリジノを表し、Ｒが−Ｏ
ＳＯ2−(ＣＨ2)n−ＣＨ3を表し、Ｒ1がフルオロ、クロ
ロまたは−ＯＳＯ2−(ＣＨ2)n−ＣＨ3から選択され、ｎ
がそれぞれ独立に３、４または５を表す化合物ならびに
医薬的に許容される酸付加塩および溶媒和物である。
てＲ2がピロリジノまたはピペリジノを表し、Ｒが−Ｏ
ＳＯ2−(ＣＨ2)n−ＣＨ3を表し、Ｒ1がフルオロ、クロ
ロまたは−ＯＳＯ2−(ＣＨ2)n−ＣＨ3から選択され、ｎ
がそれぞれ独立に３、４または５を表す化合物ならびに
医薬的に許容される酸付加塩および溶媒和物である。
【００３２】とりわけ好ましい化合物は、式(Ｉ)におい
てＲ2がピペリジノ環を表し、Ｒが−ＯＳＯ2−(ＣＨ2)n
−ＣＨ3を表し、Ｒ1が−ＳＯ2−(ＣＨ2)n−ＣＨ3を表
し、ｎがそれぞれ独立に３または４を表す化合物ならび
にその医薬的に許容される酸付加塩および溶媒和物であ
る。
てＲ2がピペリジノ環を表し、Ｒが−ＯＳＯ2−(ＣＨ2)n
−ＣＨ3を表し、Ｒ1が−ＳＯ2−(ＣＨ2)n−ＣＨ3を表
し、ｎがそれぞれ独立に３または４を表す化合物ならび
にその医薬的に許容される酸付加塩および溶媒和物であ
る。
【００３３】上述のように、本発明は上記式(Ｉ)で定義
される化合物の医薬的に許容される塩を包含する。式
(Ｉ)で示される化合物は、いくつかの非毒性無機塩基お
よび非毒性無機および有機酸のいずれかと反応して医薬
的に許容される塩を形成することができる。医薬的に許
容される酸付加塩を形成させるために一般的に使用され
る酸は、塩化水素酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫
酸、リン酸などの無機酸と、ｐ-トルエンスルホン酸、
メタンスルホン酸、ｐ-ブロモフェニルスルホン酸、炭
酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、酢酸などの有機酸
である。したがって医薬的に許容される塩の例は、硫酸
塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リ
ン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸
塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸
塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アク
リル酸塩、ギ酸塩、イソラク酸塩、カプロン酸塩、ヘプ
タン酸塩、プロピオール酸塩、マロン酸塩、コハク酸
塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイ
ン酸塩、ブチン-１,４-二酸塩、ヘキシン-１,６-二酸
塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸
塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メト
キシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレン
スルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸
塩、フェニルラク酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ-ヒド
ロキシラク酸塩、グルコール酸塩、酒石酸塩、メタンス
ルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン-１-ス
ルホン酸塩、ナフタレン-２-スルホン酸塩、マンデル酸
塩などである。好ましい医薬的に許容される酸付加塩
は、塩化水素酸や臭化水素酸などの無機酸で形成するも
のと、クエン酸などの有機酸で形成するものである。
される化合物の医薬的に許容される塩を包含する。式
(Ｉ)で示される化合物は、いくつかの非毒性無機塩基お
よび非毒性無機および有機酸のいずれかと反応して医薬
的に許容される塩を形成することができる。医薬的に許
容される酸付加塩を形成させるために一般的に使用され
る酸は、塩化水素酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫
酸、リン酸などの無機酸と、ｐ-トルエンスルホン酸、
メタンスルホン酸、ｐ-ブロモフェニルスルホン酸、炭
酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、酢酸などの有機酸
である。したがって医薬的に許容される塩の例は、硫酸
塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リ
ン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸
塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸
塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アク
リル酸塩、ギ酸塩、イソラク酸塩、カプロン酸塩、ヘプ
タン酸塩、プロピオール酸塩、マロン酸塩、コハク酸
塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイ
ン酸塩、ブチン-１,４-二酸塩、ヘキシン-１,６-二酸
塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸
塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メト
キシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレン
スルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸
塩、フェニルラク酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ-ヒド
ロキシラク酸塩、グルコール酸塩、酒石酸塩、メタンス
ルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン-１-ス
ルホン酸塩、ナフタレン-２-スルホン酸塩、マンデル酸
塩などである。好ましい医薬的に許容される酸付加塩
は、塩化水素酸や臭化水素酸などの無機酸で形成するも
のと、クエン酸などの有機酸で形成するものである。
【００３４】塩基付加塩には、アンモニウム、水酸化ア
ルカリ金属、水酸化アルカリ土類金属、炭酸塩、重炭酸
塩などの非毒性無機塩基で誘導されるものが含まれる。
したがって本発明の塩を調製する際に有用な塩基には、
水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウ
ム、炭酸カリウムが含まれる。カリウム塩型とナトリウ
ム塩型はとりわけ好ましい。
ルカリ金属、水酸化アルカリ土類金属、炭酸塩、重炭酸
塩などの非毒性無機塩基で誘導されるものが含まれる。
したがって本発明の塩を調製する際に有用な塩基には、
水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウ
ム、炭酸カリウムが含まれる。カリウム塩型とナトリウ
ム塩型はとりわけ好ましい。
【００３５】本発明の化合物は、米国特許第４１３３８
１４号や米国特許第４４１８０６８号(これらは参考文
献として本明細書の一部を構成する)に詳述されている
ような確立した手法によって製造することができる。類
似する化合物の製法例は上述の米国特許に記述されてい
る。この製造は一般に６-ヒドロキシル基と２-(４-ヒド
ロキシフェニル)基を有するベンゾ［ｂ］チオフェンか
ら出発する。この出発化合物を保護し、アルキル化し、
随意に脱保護して式(Ｉ)で示される化合物を形成させ
る。次いで、式(Ｉ)で示されるさらなる化合物を所望に
応じて形成させることができる。本発明化合物の特定の
製造法は後述の通りである。特定の置換基の反応性官能
基を適応させるには上記の方法の変法が必要な場合もあ
ろう。このような変法は当業者には明白であろうし、ま
た容易に確かめることもできる。
１４号や米国特許第４４１８０６８号(これらは参考文
献として本明細書の一部を構成する)に詳述されている
ような確立した手法によって製造することができる。類
似する化合物の製法例は上述の米国特許に記述されてい
る。この製造は一般に６-ヒドロキシル基と２-(４-ヒド
ロキシフェニル)基を有するベンゾ［ｂ］チオフェンか
ら出発する。この出発化合物を保護し、アルキル化し、
随意に脱保護して式(Ｉ)で示される化合物を形成させ
る。次いで、式(Ｉ)で示されるさらなる化合物を所望に
応じて形成させることができる。本発明化合物の特定の
製造法は後述の通りである。特定の置換基の反応性官能
基を適応させるには上記の方法の変法が必要な場合もあ
ろう。このような変法は当業者には明白であろうし、ま
た容易に確かめることもできる。
【００３６】医薬的に許容される酸付加塩は、典型的に
は式(Ｉ)で示される化合物を等モル量または過剰量の塩
基または酸と反応させることによって形成される。一般
にジエチルエーテルやベンゼンなどの相溶性溶媒中で反
応物を混合する。通常は塩が約１時間ないし１０日以内
に溶液から沈殿し、濾過によって単離することができる
か、もしくは溶媒を従来の手段で除去することができ
る。
は式(Ｉ)で示される化合物を等モル量または過剰量の塩
基または酸と反応させることによって形成される。一般
にジエチルエーテルやベンゼンなどの相溶性溶媒中で反
応物を混合する。通常は塩が約１時間ないし１０日以内
に溶液から沈殿し、濾過によって単離することができる
か、もしくは溶媒を従来の手段で除去することができ
る。
【００３７】さらに、式(Ｉ)で示される化合物のいくつ
かは水またはエタノールなどの有機溶媒で溶媒和物を形
成することができる。これらの溶媒和物も本発明方法で
の使用が予期される。
かは水またはエタノールなどの有機溶媒で溶媒和物を形
成することができる。これらの溶媒和物も本発明方法で
の使用が予期される。
【００３８】以下の実施例に本発明化合物の製造を例示
するが、いかなる限定をも意図するものではない。
するが、いかなる限定をも意図するものではない。
【００３９】実施例１：［６-(ｎ-ブチルスルホノイル)
-２-［４-(ｎ-ブチルスルホノイル)フェニル］ベンゾ
［ｂ］チエン-３-イル］［４-［２-(１-ピペリジニル)
エトキシ］フェニル］メタノンの製造 ［６-ヒドロキシ-２-(４-ヒドロキシフェニル)ベンゾ
［ｂ］チエン-３-イル］［４-［２-(１-ピペリジニル)
エトキシフェニル］メタノン塩酸塩５.１ｇ(１０ｍｍｏ
ｌ)を乾燥ＴＨＦ２５０ｍＬに懸濁し、トリエチルアミ
ン７.１ｇ(７０ｍｍｏｌ)を加えた。その反応混合物を
氷浴中で０℃に冷却し、ジメチルアミノピリジン(ＤＭ
ＡＰ)１０ｍｇを加えた。塩化ｎ-ブチルスルホノイル
４.７ｇ(３０ｍｍｏｌ)をゆっくり加えた。その反応混
合物を窒素雰囲気下に置き、ゆっくりと室温に温め、そ
れを７２時間続けた。その反応混合物を濾過し、エバポ
レートして油状物を得た。この油状残渣をＣＨＣｌ3に
溶解し、シリカゲルカラムでのクロマトグラフィーに付
し、ＣＨＣｌ3からＣＨＣｌ3-ＭｅＯＨ(１９：１，ｖ：
ｖ)への直線的勾配で溶出させた。所望の分画を合わ
せ、蒸発乾固して標記の化合物５.６０ｇを褐色の無定
形粉末として得た。Ｃ36Ｈ43ＮＯ8Ｓ3。ＭＳ(ＦＤ)ｍ／
ｅ＝７１４(Ｍ＋１)。ＮＭＲは標記の構造と合致した。
-２-［４-(ｎ-ブチルスルホノイル)フェニル］ベンゾ
［ｂ］チエン-３-イル］［４-［２-(１-ピペリジニル)
エトキシ］フェニル］メタノンの製造 ［６-ヒドロキシ-２-(４-ヒドロキシフェニル)ベンゾ
［ｂ］チエン-３-イル］［４-［２-(１-ピペリジニル)
エトキシフェニル］メタノン塩酸塩５.１ｇ(１０ｍｍｏ
ｌ)を乾燥ＴＨＦ２５０ｍＬに懸濁し、トリエチルアミ
ン７.１ｇ(７０ｍｍｏｌ)を加えた。その反応混合物を
氷浴中で０℃に冷却し、ジメチルアミノピリジン(ＤＭ
ＡＰ)１０ｍｇを加えた。塩化ｎ-ブチルスルホノイル
４.７ｇ(３０ｍｍｏｌ)をゆっくり加えた。その反応混
合物を窒素雰囲気下に置き、ゆっくりと室温に温め、そ
れを７２時間続けた。その反応混合物を濾過し、エバポ
レートして油状物を得た。この油状残渣をＣＨＣｌ3に
溶解し、シリカゲルカラムでのクロマトグラフィーに付
し、ＣＨＣｌ3からＣＨＣｌ3-ＭｅＯＨ(１９：１，ｖ：
ｖ)への直線的勾配で溶出させた。所望の分画を合わ
せ、蒸発乾固して標記の化合物５.６０ｇを褐色の無定
形粉末として得た。Ｃ36Ｈ43ＮＯ8Ｓ3。ＭＳ(ＦＤ)ｍ／
ｅ＝７１４(Ｍ＋１)。ＮＭＲは標記の構造と合致した。
【００４０】実施例２：［６-(ｎ-ブチルスルホノイル)
-２-［４-(ｎ-ブチルスルホノイル)フェニル］ベンゾ
［ｂ］チエン-３-イル］［４-［２-(１-ピペリジニル)
エトキシ］フェニル］メタノン塩酸塩の製造 ［６-(ｎ-ブチルスルホノイル)-２-［４-(ｎ-ブチルス
ルホノイル)フェニル］ベンゾ［ｂ］チエン-３-イル］
［４-［２-(１-ピペリジニル)エトキシ］フェニル］メ
タノン５.４ｇを酢酸エチル(ＥｔＯＡｃ)に溶解し、Ｈ
Ｃｌで飽和したエーテルの溶液を沈殿がもはや形成しな
くなるまで加えた。液体をデカンテーションし、固体を
エーテルでトリチュレートした。標記の化合物を熱いＥ
ｔＯＡｃから結晶化して白色粉末３.７４ｇを得た。Ｃ
36Ｈ43ＮＯ8Ｓ3-ＨＣｌ。元素分析(計算値)Ｃ：５７.
７，Ｈ：５.８８，Ｎ：１.８７；(実測値)Ｃ：５７.７
５，Ｈ：５.９３，Ｎ：１.９３。ＮＭＲは標記の構造と
合致した。
-２-［４-(ｎ-ブチルスルホノイル)フェニル］ベンゾ
［ｂ］チエン-３-イル］［４-［２-(１-ピペリジニル)
エトキシ］フェニル］メタノン塩酸塩の製造 ［６-(ｎ-ブチルスルホノイル)-２-［４-(ｎ-ブチルス
ルホノイル)フェニル］ベンゾ［ｂ］チエン-３-イル］
［４-［２-(１-ピペリジニル)エトキシ］フェニル］メ
タノン５.４ｇを酢酸エチル(ＥｔＯＡｃ)に溶解し、Ｈ
Ｃｌで飽和したエーテルの溶液を沈殿がもはや形成しな
くなるまで加えた。液体をデカンテーションし、固体を
エーテルでトリチュレートした。標記の化合物を熱いＥ
ｔＯＡｃから結晶化して白色粉末３.７４ｇを得た。Ｃ
36Ｈ43ＮＯ8Ｓ3-ＨＣｌ。元素分析(計算値)Ｃ：５７.
７，Ｈ：５.８８，Ｎ：１.８７；(実測値)Ｃ：５７.７
５，Ｈ：５.９３，Ｎ：１.９３。ＮＭＲは標記の構造と
合致した。
【００４１】実施例３：［６-(ｎ-ペンチルスルホノイ
ル)-２-［４-(ｎ-ペンチルスルホノイル)フェニル］ベ
ンゾ［ｂ］チエン-３-イル］［４-［２-(１-ピペリジニ
ル)エトキシ］フェニル］メタノンの製造 ［６-ヒドロキシ-２-(４-ヒドロキシフェニル)ベンゾ
［ｂ］チエン-３-イル］［４-［２-(１-ピペリジニル)
エトキシ］フェニル］メタノン塩酸塩３ｇ(５.９ｍｍｏ
ｌ)をＴＨＦ１００ｍｌに懸濁し、ＤＭＡＰ１０ｍｇを
加えた後、トリエチルアミン３ｇ(３０ｍｍｏｌ)を加え
た。その反応混合物を窒素雰囲気下で約２０分間室温で
撹拌した。塩化ｎ-ペンチルスルホノイル２.５ｇ(１４.
７ｍｍｏｌ)をＴＨＦ２５ｍｌに溶解し、撹拌している
反応混合物にゆっくりと加えた。窒素雰囲気下室温で１
８時間反応を進行させた。反応混合物を濾過し、揮発性
物質を減圧下で留去した。得られた物質を少量のＣＨＣ
ｌ3に溶解し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(Ｈ
ＰＬＣ)に付し、ＣＨＣｌ3に始まってＣＨＣｌ3-ＭｅＯ
Ｈ(１９：１，ｖ／ｖ)で終わる直線的勾配で溶出させ
た。所望の分画を薄層クロマトグラフィー(ＴＬＣ)で決
定し、合わせ、エバポレートして標記の化合物３.９２
ｇを濃厚な油状物として得た。Ｃ38Ｈ47ＮＯ8Ｓ3。ＮＭ
Ｒは標記の構造と合致した。ＭＳ(ＦＤ)ｍ／ｅ＝７４３
(Ｍ＋２)。元素分析(計算値)Ｃ：６１.５１，Ｈ：６.３
９，Ｎ：１.８９；(実測値)Ｃ：５７.６３，Ｈ：６.４
４，Ｎ：１.５０。
ル)-２-［４-(ｎ-ペンチルスルホノイル)フェニル］ベ
ンゾ［ｂ］チエン-３-イル］［４-［２-(１-ピペリジニ
ル)エトキシ］フェニル］メタノンの製造 ［６-ヒドロキシ-２-(４-ヒドロキシフェニル)ベンゾ
［ｂ］チエン-３-イル］［４-［２-(１-ピペリジニル)
エトキシ］フェニル］メタノン塩酸塩３ｇ(５.９ｍｍｏ
ｌ)をＴＨＦ１００ｍｌに懸濁し、ＤＭＡＰ１０ｍｇを
加えた後、トリエチルアミン３ｇ(３０ｍｍｏｌ)を加え
た。その反応混合物を窒素雰囲気下で約２０分間室温で
撹拌した。塩化ｎ-ペンチルスルホノイル２.５ｇ(１４.
７ｍｍｏｌ)をＴＨＦ２５ｍｌに溶解し、撹拌している
反応混合物にゆっくりと加えた。窒素雰囲気下室温で１
８時間反応を進行させた。反応混合物を濾過し、揮発性
物質を減圧下で留去した。得られた物質を少量のＣＨＣ
ｌ3に溶解し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(Ｈ
ＰＬＣ)に付し、ＣＨＣｌ3に始まってＣＨＣｌ3-ＭｅＯ
Ｈ(１９：１，ｖ／ｖ)で終わる直線的勾配で溶出させ
た。所望の分画を薄層クロマトグラフィー(ＴＬＣ)で決
定し、合わせ、エバポレートして標記の化合物３.９２
ｇを濃厚な油状物として得た。Ｃ38Ｈ47ＮＯ8Ｓ3。ＮＭ
Ｒは標記の構造と合致した。ＭＳ(ＦＤ)ｍ／ｅ＝７４３
(Ｍ＋２)。元素分析(計算値)Ｃ：６１.５１，Ｈ：６.３
９，Ｎ：１.８９；(実測値)Ｃ：５７.６３，Ｈ：６.４
４，Ｎ：１.５０。
【００４２】実施例４：［６-(ｎ-ペンチルスルホノイ
ル)-２-［４-(ｎ-ペンチルスルホノイル)フェニル］ベ
ンゾ［ｂ］チエン-３-イル］［４-［２-(１-ピペリジニ
ル)エトキシ］フェニル］メタノン塩酸塩の製造 ［６-(ｎ-ペンチルスルホノイル)-２-［４-(ｎ-ペンチ
ルスルホノイル)フェニル］ベンゾ［ｂ］チエン-３-イ
ル］［４-［２-(１-ピペリジニル)エトキシ］フェニ
ル］メタノン３.７ｇをＥｔＯＡｃ２５ｍｌに溶解し、
ＨＣｌ-Ｅｔ2Ｏジエチルエーテルの溶液を加えた。沈殿
が形成し、液体をデカンテーションした。ゴム状の固体
をＥｔ2Ｏでトリチュレートし、室温で真空乾燥して標
記の化合物２.１２ｇを白色無定形の吸湿性固体として
得た。Ｃ38Ｈ47ＮＯ8・ＨＣｌ。ＮＭＲは標記の構造と
合致した。元素分析(計算値)Ｃ：５８.６３，Ｈ：６.２
２，Ｎ：１.８０；(実測値)Ｃ：５７.３５，Ｈ：６.４
５，Ｎ：１.３８。
ル)-２-［４-(ｎ-ペンチルスルホノイル)フェニル］ベ
ンゾ［ｂ］チエン-３-イル］［４-［２-(１-ピペリジニ
ル)エトキシ］フェニル］メタノン塩酸塩の製造 ［６-(ｎ-ペンチルスルホノイル)-２-［４-(ｎ-ペンチ
ルスルホノイル)フェニル］ベンゾ［ｂ］チエン-３-イ
ル］［４-［２-(１-ピペリジニル)エトキシ］フェニ
ル］メタノン３.７ｇをＥｔＯＡｃ２５ｍｌに溶解し、
ＨＣｌ-Ｅｔ2Ｏジエチルエーテルの溶液を加えた。沈殿
が形成し、液体をデカンテーションした。ゴム状の固体
をＥｔ2Ｏでトリチュレートし、室温で真空乾燥して標
記の化合物２.１２ｇを白色無定形の吸湿性固体として
得た。Ｃ38Ｈ47ＮＯ8・ＨＣｌ。ＮＭＲは標記の構造と
合致した。元素分析(計算値)Ｃ：５８.６３，Ｈ：６.２
２，Ｎ：１.８０；(実測値)Ｃ：５７.３５，Ｈ：６.４
５，Ｎ：１.３８。
【００４３】実施例５：［６-(ｎ-ヘキシルスルホノイ
ル)-２-［４-(ｎ-ヘキシルスルホノイル)フェニル］ベ
ンゾ［ｂ］チエン-３-イル］［４-［２-(１-ピペリジニ
ル)エトキシ］フェニル］メタノンの製造 ［６-ヒドロキシ-２-(４-ヒドロキシフェニル)ベンゾ
［ｂ］チエン-３-イル］［４-［２-(１-ピペリジニル)
エトキシ］フェニル］メタノン塩酸塩３ｇ(５.９ｍｍｏ
ｌ)をＴＨＦ２５０ｍｌに懸濁し、ＤＭＡＰ１０ｍｇを
加えた。トリエチルアミン４ｇ(４０ｍｍｏｌ)を加え、
その反応混合物を窒素雰囲気下室温で２０分間撹拌し
た。ＴＨＦ２５ｍｌ中の塩化ｎ-ヘキシルスルホノイル
３.６ｇ(１９.６ｍｍｏｌ)を上記反応混合物にゆっくり
と加えた。窒素下室温で３日間反応を進行させた。反応
混合物を減圧下でエバポレートし、ＥｔＯＡｃに再懸濁
し、水で洗浄した。無水Ｎａ2ＳＯ4を通して濾過するこ
とによって有機層を乾燥し、エバポレートして黄色の油
状物を得た。この油状物をＣＨＣｌ3に溶解し、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー(ＨＰＬＣ)に付し、ＣＨ
Ｃｌ3に始まってＣＨＣｌ3-ＭｅＯＨ(１９：１，ｖ／
ｖ)で終わる直線的勾配で溶出させた。所望の分画をＴ
ＬＣで決定し、合わせ、エバポレートして標記の化合物
３.１４ｇを濃厚な油状物として得た。Ｃ40Ｈ51ＮＯ8Ｓ
3。ＮＭＲは標記の構造と合致した。ＭＳ(ＦＤ)ｍ／ｅ
＝７７１(Ｍ＋１)。元素分析(計算値)Ｃ：６２.３９，
Ｈ：６.６８，Ｎ：１.８２；(実測値)Ｃ：６２.３３，
Ｈ：６.６２，Ｎ：２.０３。
ル)-２-［４-(ｎ-ヘキシルスルホノイル)フェニル］ベ
ンゾ［ｂ］チエン-３-イル］［４-［２-(１-ピペリジニ
ル)エトキシ］フェニル］メタノンの製造 ［６-ヒドロキシ-２-(４-ヒドロキシフェニル)ベンゾ
［ｂ］チエン-３-イル］［４-［２-(１-ピペリジニル)
エトキシ］フェニル］メタノン塩酸塩３ｇ(５.９ｍｍｏ
ｌ)をＴＨＦ２５０ｍｌに懸濁し、ＤＭＡＰ１０ｍｇを
加えた。トリエチルアミン４ｇ(４０ｍｍｏｌ)を加え、
その反応混合物を窒素雰囲気下室温で２０分間撹拌し
た。ＴＨＦ２５ｍｌ中の塩化ｎ-ヘキシルスルホノイル
３.６ｇ(１９.６ｍｍｏｌ)を上記反応混合物にゆっくり
と加えた。窒素下室温で３日間反応を進行させた。反応
混合物を減圧下でエバポレートし、ＥｔＯＡｃに再懸濁
し、水で洗浄した。無水Ｎａ2ＳＯ4を通して濾過するこ
とによって有機層を乾燥し、エバポレートして黄色の油
状物を得た。この油状物をＣＨＣｌ3に溶解し、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー(ＨＰＬＣ)に付し、ＣＨ
Ｃｌ3に始まってＣＨＣｌ3-ＭｅＯＨ(１９：１，ｖ／
ｖ)で終わる直線的勾配で溶出させた。所望の分画をＴ
ＬＣで決定し、合わせ、エバポレートして標記の化合物
３.１４ｇを濃厚な油状物として得た。Ｃ40Ｈ51ＮＯ8Ｓ
3。ＮＭＲは標記の構造と合致した。ＭＳ(ＦＤ)ｍ／ｅ
＝７７１(Ｍ＋１)。元素分析(計算値)Ｃ：６２.３９，
Ｈ：６.６８，Ｎ：１.８２；(実測値)Ｃ：６２.３３，
Ｈ：６.６２，Ｎ：２.０３。
【００４４】実施例６：［６-(ｎ-ヘキシルスルホノイ
ル)-２-［４-(ｎ-ヘキシルスルホノイル)フェニル］ベ
ンゾ［ｂ］チエン-３-イル］［４-［２-(１-ピペリジニ
ル)エトキシ］フェニル］メタノン塩酸塩の製造 ［６-(ｎ-ヘキシルスルホノイル)-２-［４-(ｎ-ヘキシ
ルスルホノイル)フェニル］ベンゾ［ｂ］チエン-３-イ
ル］［４-［２-(１-ピペリジニル)エトキシ］フェニ
ル］メタノン３ｇをＥｔＯＡｃ２０ｍｌに溶解し、ＨＣ
ｌ-Ｅｔ2Ｏを加えた。沈殿は起こらなかった。反応混合
物をエバポレートして濃厚な油状物を得、それをＥｔ2
Ｏで数回トリチュレートし、室温で真空乾燥して標記の
化合物１.６４ｇを白色無定形の吸湿性粉末として得
た。ＮＭＲは標記の構造と合致した。元素分析(計算値)
Ｃ：５９.６７，Ｈ：６.５０，Ｎ：１.７４；(実測値)
Ｃ：５９.４７，Ｈ：６.５９，Ｎ：１.７７。Ｃ40Ｈ51
Ｓ3-ＨＣｌ。
ル)-２-［４-(ｎ-ヘキシルスルホノイル)フェニル］ベ
ンゾ［ｂ］チエン-３-イル］［４-［２-(１-ピペリジニ
ル)エトキシ］フェニル］メタノン塩酸塩の製造 ［６-(ｎ-ヘキシルスルホノイル)-２-［４-(ｎ-ヘキシ
ルスルホノイル)フェニル］ベンゾ［ｂ］チエン-３-イ
ル］［４-［２-(１-ピペリジニル)エトキシ］フェニ
ル］メタノン３ｇをＥｔＯＡｃ２０ｍｌに溶解し、ＨＣ
ｌ-Ｅｔ2Ｏを加えた。沈殿は起こらなかった。反応混合
物をエバポレートして濃厚な油状物を得、それをＥｔ2
Ｏで数回トリチュレートし、室温で真空乾燥して標記の
化合物１.６４ｇを白色無定形の吸湿性粉末として得
た。ＮＭＲは標記の構造と合致した。元素分析(計算値)
Ｃ：５９.６７，Ｈ：６.５０，Ｎ：１.７４；(実測値)
Ｃ：５９.４７，Ｈ：６.５９，Ｎ：１.７７。Ｃ40Ｈ51
Ｓ3-ＨＣｌ。
【００４５】実施例７：［６-(ｎ-ブチルスルホノイル)
-２-［４-(ｎ-ブチルスルホノイル)フェニル］ベンゾ
［ｂ］チエン-３-イル］［４-［２-(１-ピペリジニル)
エトキシ］フェニル］メタノン・クエン酸塩の製造 ［６-(ｎ-ブチルスルホノイル)-２-［４-(ｎ-ブチルス
ルホノイル)フェニル］ベンゾ［ｂ］チエン-３-イル］
［４-［２-(１-ピペリジニル)エトキシ］フェニル］メ
タノン２ｇ(２.８ｍｍｏｌ)をアセトン２００ｍｌに溶
解し、クエン酸０.６３ｇ(３ｍｍｏｌ)を加えた。その
反応混合物を窒素雰囲気下で室温に１８時間維持した。
反応混合物を減圧下５０℃でエバポレートした。反応混
合物をエーテルで数回トリチュレートし、室温で真空乾
燥して標記の化合物２.３５ｇを白色無定形の吸湿性粉
末として得た。元素分析(計算値)Ｃ：５５.６８，Ｈ：
５.６７，Ｎ：１.５５；(実測値)Ｃ：５５.３９，Ｈ：
５.６０，Ｎ：１.６０。ＮＭＲは標記の構造と合致し
た。
-２-［４-(ｎ-ブチルスルホノイル)フェニル］ベンゾ
［ｂ］チエン-３-イル］［４-［２-(１-ピペリジニル)
エトキシ］フェニル］メタノン・クエン酸塩の製造 ［６-(ｎ-ブチルスルホノイル)-２-［４-(ｎ-ブチルス
ルホノイル)フェニル］ベンゾ［ｂ］チエン-３-イル］
［４-［２-(１-ピペリジニル)エトキシ］フェニル］メ
タノン２ｇ(２.８ｍｍｏｌ)をアセトン２００ｍｌに溶
解し、クエン酸０.６３ｇ(３ｍｍｏｌ)を加えた。その
反応混合物を窒素雰囲気下で室温に１８時間維持した。
反応混合物を減圧下５０℃でエバポレートした。反応混
合物をエーテルで数回トリチュレートし、室温で真空乾
燥して標記の化合物２.３５ｇを白色無定形の吸湿性粉
末として得た。元素分析(計算値)Ｃ：５５.６８，Ｈ：
５.６７，Ｎ：１.５５；(実測値)Ｃ：５５.３９，Ｈ：
５.６０，Ｎ：１.６０。ＮＭＲは標記の構造と合致し
た。
【００４６】実施例８：［６-(ｎ-ブチルスルホノイル)
-２-［４-(ｎ-ブチルスルホノイル)フェニル］ベンゾ
［ｂ］チエン-３-イル］［４-［３-(１-ピペリジニル)
プロピルオキシ］フェニル］メタノンの製造 ［６-ヒドロキシ-２［４-ヒドロキシフェニル］ベンゾ
［ｂ］チエン-３-イル］［４-［３-(１-ピペリジニル)
プロピルオキシ］フェニル］メタノン塩酸塩２.５ｇ
(４.７７ｍｍｏｌ)をＴＨＦ１００ｍｌに溶解し、トリ
エチルアミン３.９ｇ(３９ｍｍｏｌ)とＤＭＡＰ１０ｍ
ｇを加えた。この反応混合物を窒素雰囲気下室温で１５
分間撹拌した。ＴＨＦ１５ｍｌ中の塩化ｎ-ブチルスル
ホノイル４ｇ(２５.５ｍｍｏｌ)をゆっくりと加えた。
窒素雰囲気下室温で反応を１８時間進行させた。ＭｅＯ
Ｈ２５ｍｌの添加によって反応をクエンチし、減圧下で
濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーに付し、ＣＨＣｌ3-ＭｅＯＨ(１９：１，ｖ／ｖ)で
溶出させた。所望の分画をＴＬＣで決定し、合わせ、エ
バポレートして褐色の油状物を得た。
-２-［４-(ｎ-ブチルスルホノイル)フェニル］ベンゾ
［ｂ］チエン-３-イル］［４-［３-(１-ピペリジニル)
プロピルオキシ］フェニル］メタノンの製造 ［６-ヒドロキシ-２［４-ヒドロキシフェニル］ベンゾ
［ｂ］チエン-３-イル］［４-［３-(１-ピペリジニル)
プロピルオキシ］フェニル］メタノン塩酸塩２.５ｇ
(４.７７ｍｍｏｌ)をＴＨＦ１００ｍｌに溶解し、トリ
エチルアミン３.９ｇ(３９ｍｍｏｌ)とＤＭＡＰ１０ｍ
ｇを加えた。この反応混合物を窒素雰囲気下室温で１５
分間撹拌した。ＴＨＦ１５ｍｌ中の塩化ｎ-ブチルスル
ホノイル４ｇ(２５.５ｍｍｏｌ)をゆっくりと加えた。
窒素雰囲気下室温で反応を１８時間進行させた。ＭｅＯ
Ｈ２５ｍｌの添加によって反応をクエンチし、減圧下で
濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーに付し、ＣＨＣｌ3-ＭｅＯＨ(１９：１，ｖ／ｖ)で
溶出させた。所望の分画をＴＬＣで決定し、合わせ、エ
バポレートして褐色の油状物を得た。
【００４７】実施例９：［６-(ｎ-ブチルスルホノイル)
-２-［４-(ｎ-ブチルスルホノイル)フェニル］ベンゾ
［ｂ］チエン-３-イル］［４-［３-(１-ピペリジニル)
プロピルオキシ］フェニル］メタノン塩酸塩の製造 ［６-(ｎ-ブチルスルホノイル)-２-［４-(ｎ-ブチルス
ルホノイル)フェニル］ベンゾ［ｂ］チエン-３-イル］
［４-［３-(１-ピペリジニル)プロピルオキシ］フェニ
ル］メタノンをＥｔＯＡｃ-ヘキサンに溶解し、ＨＣｌ
ガスを吹き込んだ。その反応混合物をエバポレートし、
シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＨＰＬＣ)に付
し、まずＣＨＣｌ3で、次いでＣＨＣｌ3-ＭｅＯＨ(１
９：１，ｖ／ｖ)で溶出させた。所望の分画をＴＬＣで
決定し、合わせ、エバポレートによって褐色の無定形粉
末にして、標記の化合物２.５ｇを得た。ＮＭＲは標記
の構造と合致した。ＭＳ(ＦＤ)ｍ／ｅ＝７２８(Ｍ-ＨＣ
ｌ)。元素分析(計算値)Ｃ：５８.１４，Ｈ：６.０７，
Ｎ：１.８３；(実測値)Ｃ：５７.９０，Ｈ：６.０５，
Ｎ：１.８２。Ｃ37Ｈ46ＮＯ8Ｓ3-ＨＣｌ。
-２-［４-(ｎ-ブチルスルホノイル)フェニル］ベンゾ
［ｂ］チエン-３-イル］［４-［３-(１-ピペリジニル)
プロピルオキシ］フェニル］メタノン塩酸塩の製造 ［６-(ｎ-ブチルスルホノイル)-２-［４-(ｎ-ブチルス
ルホノイル)フェニル］ベンゾ［ｂ］チエン-３-イル］
［４-［３-(１-ピペリジニル)プロピルオキシ］フェニ
ル］メタノンをＥｔＯＡｃ-ヘキサンに溶解し、ＨＣｌ
ガスを吹き込んだ。その反応混合物をエバポレートし、
シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＨＰＬＣ)に付
し、まずＣＨＣｌ3で、次いでＣＨＣｌ3-ＭｅＯＨ(１
９：１，ｖ／ｖ)で溶出させた。所望の分画をＴＬＣで
決定し、合わせ、エバポレートによって褐色の無定形粉
末にして、標記の化合物２.５ｇを得た。ＮＭＲは標記
の構造と合致した。ＭＳ(ＦＤ)ｍ／ｅ＝７２８(Ｍ-ＨＣ
ｌ)。元素分析(計算値)Ｃ：５８.１４，Ｈ：６.０７，
Ｎ：１.８３；(実測値)Ｃ：５７.９０，Ｈ：６.０５，
Ｎ：１.８２。Ｃ37Ｈ46ＮＯ8Ｓ3-ＨＣｌ。
【００４８】実施例１０：［６-(ｎ-ブチルスルホノイ
ル)-２-［４-ブチルスルホノイル)フェニル］ベンゾ
［ｂ］チエン-３-イル］［４-［２-(１-ピロリジニル)
エトキシ］フェニル］メタノンの製造 ［６-ヒドロキシ-２-［４-ヒドロキシフェニル］ベンゾ
［ｂ］チエン-３-イル］［４-［２-(１-ピロリジニル)
エトキシ］フェニル］メタノン塩酸塩１.５ｇ(３ｍｍｏ
ｌ)をＴＨＦ２００ｍｌに懸濁した。トリエチルアミン
１.５ｇ(１５ｍｍｏｌ)と４-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノピリ
ジン１０ｍｇを加えた。その反応混合物を窒素雰囲気下
で数分間撹拌した。塩化ｎ-ブチルスルホノイル１.５６
ｇ(１０ｍｍｏｌ)をＴＨＦ５０ｍｌに溶解し、２０分間
かけて反応混合物にゆっくりと加えた。その反応混合物
を窒素雰囲気下室温で１８時間撹拌した。反応混合物を
減圧下でエバポレートしてゴム状物を得た。この粗生成
物をＥｔＯＡｃ１００ｍｌに懸濁し、ＮａＨＣＯ3溶液
で洗浄した後、水で洗浄した。無水Ｎａ2ＳＯ4を通して
濾過することによって有機層を乾燥し、エバポレートし
て黄色の油状物を得た。最終産物を熱いＥｔＯＡｃ-ヘ
キサンから結晶化して標記の化合物４１０ｍｇを得た。
ＮＭＲは標記の構造と合致した。ＭＳ(ＦＤ)ｍ／ｅ＝７
００(Ｍ＋１)。元素分析(計算値)Ｃ：６０.２，Ｈ：５.
８６，Ｎ：２.０１；(実測値)Ｃ：５９.９４，Ｈ：５.
９４，Ｎ：２.００。ＭＷ＝６９９。Ｃ35Ｈ41ＮＯ8Ｓ。
ル)-２-［４-ブチルスルホノイル)フェニル］ベンゾ
［ｂ］チエン-３-イル］［４-［２-(１-ピロリジニル)
エトキシ］フェニル］メタノンの製造 ［６-ヒドロキシ-２-［４-ヒドロキシフェニル］ベンゾ
［ｂ］チエン-３-イル］［４-［２-(１-ピロリジニル)
エトキシ］フェニル］メタノン塩酸塩１.５ｇ(３ｍｍｏ
ｌ)をＴＨＦ２００ｍｌに懸濁した。トリエチルアミン
１.５ｇ(１５ｍｍｏｌ)と４-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノピリ
ジン１０ｍｇを加えた。その反応混合物を窒素雰囲気下
で数分間撹拌した。塩化ｎ-ブチルスルホノイル１.５６
ｇ(１０ｍｍｏｌ)をＴＨＦ５０ｍｌに溶解し、２０分間
かけて反応混合物にゆっくりと加えた。その反応混合物
を窒素雰囲気下室温で１８時間撹拌した。反応混合物を
減圧下でエバポレートしてゴム状物を得た。この粗生成
物をＥｔＯＡｃ１００ｍｌに懸濁し、ＮａＨＣＯ3溶液
で洗浄した後、水で洗浄した。無水Ｎａ2ＳＯ4を通して
濾過することによって有機層を乾燥し、エバポレートし
て黄色の油状物を得た。最終産物を熱いＥｔＯＡｃ-ヘ
キサンから結晶化して標記の化合物４１０ｍｇを得た。
ＮＭＲは標記の構造と合致した。ＭＳ(ＦＤ)ｍ／ｅ＝７
００(Ｍ＋１)。元素分析(計算値)Ｃ：６０.２，Ｈ：５.
８６，Ｎ：２.０１；(実測値)Ｃ：５９.９４，Ｈ：５.
９４，Ｎ：２.００。ＭＷ＝６９９。Ｃ35Ｈ41ＮＯ8Ｓ。
【００４９】実施例１１：［６-(ｎ-ブチルスルホノイ
ル)-２-［４-(ｎ-ブチルスルホノイル)フェニル］ベン
ゾ［ｂ］チエン-３-イル］［４-［２-(１-ピロリジニ
ル)エトキシ］フェニル］メタノン塩酸塩の製造 ［６-(ｎ-ブチルスルホノイル)-２-［４-ブチルスルホ
ノイル)フェニル］ベンゾ［ｂ］チエン-３-イル］［４-
［２-(１-ピロリジニル)エトキシ］フェニル］メタノン
３５０ｍｇ(０.５ｍｍｏｌ)をＥｔＯＡｃ１０ｍｌに溶
解し、エーテル中のＨＣｌ飽和溶液を加えた。沈殿は起
こらなかった。反応混合物をエバポレートしてゴム状の
白色固体を得た。この生成物をＥｔ2Ｏで２回トリチュ
レートし、濾過し、室温で真空乾燥して標記の化合物２
２０ｍｇを得た。ＮＭＲは標記の構造と合致した。元素
分析(計算値)Ｃ：５７.０９，Ｈ：５.７５，Ｎ：１.９
０；(実測値)Ｃ：５７.２７，Ｈ：５.９１，Ｎ：１.８
６。ＭＷ＝７３６.３７。Ｃ35Ｈ41ＮＯ8Ｓ3-ＨＣｌ。
ル)-２-［４-(ｎ-ブチルスルホノイル)フェニル］ベン
ゾ［ｂ］チエン-３-イル］［４-［２-(１-ピロリジニ
ル)エトキシ］フェニル］メタノン塩酸塩の製造 ［６-(ｎ-ブチルスルホノイル)-２-［４-ブチルスルホ
ノイル)フェニル］ベンゾ［ｂ］チエン-３-イル］［４-
［２-(１-ピロリジニル)エトキシ］フェニル］メタノン
３５０ｍｇ(０.５ｍｍｏｌ)をＥｔＯＡｃ１０ｍｌに溶
解し、エーテル中のＨＣｌ飽和溶液を加えた。沈殿は起
こらなかった。反応混合物をエバポレートしてゴム状の
白色固体を得た。この生成物をＥｔ2Ｏで２回トリチュ
レートし、濾過し、室温で真空乾燥して標記の化合物２
２０ｍｇを得た。ＮＭＲは標記の構造と合致した。元素
分析(計算値)Ｃ：５７.０９，Ｈ：５.７５，Ｎ：１.９
０；(実測値)Ｃ：５７.２７，Ｈ：５.９１，Ｎ：１.８
６。ＭＷ＝７３６.３７。Ｃ35Ｈ41ＮＯ8Ｓ3-ＨＣｌ。
【００５０】実施例１２：［６-ヒドロキシ-２-［４-
(ｎ-ブチルスルホノイル)フェニル］ベンゾ［ｂ］チエ
ン-３-イル］［４-［２-(１-ピペリジニル)エトキシ］
フェニル］メタノンの製造 ［６-ヒドロキシ-２-［４-ヒドロキシフェニル］ベンゾ
［ｂ］チエン-３-イル］［４-［２-(１-ピペリジニル)
エトキシ］フェニル］メタノン(ラロキシフェン)塩酸塩
２０ｇ(０.０４ｍｏｌ)をＴＨＦ２５０ｍｌに懸濁し
た。トリエチルアミン１０ｇ(０.１ｍｏｌ)と４-Ｎ,Ｎ-
ジメチルアミノピリジン１０ｍｇを加えた。その反応混
合物を窒素下で数分間撹拌した。塩化ｎ-ブチルスルホ
ノイル６.２５ｇ(０.０４ｍｏｌ)をＴＨＦ２５ｍｌに溶
解し、２０分間かけて反応混合物にゆっくりと加えた。
窒素下室温で反応を５日間続けた。反応混合物をエバポ
レートしてゴム状にし、それをＥｔＯＡｃに懸濁した。
このＥｔＯＡｃ混合物を水、希ＮａＨＣＯ3および水で
順次洗浄した。無水Ｎａ2ＳＯ4を通して濾過することに
よって上記のＥｔＯＡｃ溶液を乾燥し、エバポレートし
て無定形固体を得た。得られた固体をＣＨ2Ｃｌ2５０ｍ
ｌに溶解し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(Ｈ
ＰＬＣ)に付し、ＣＨＣｌ3からＣＨＣｌ3-ＭｅＯＨ(１
９：１，ｖ／ｖ)への直線的勾配で溶出させた。ＴＬＣ
によって４つの分画を決定し、減圧下でエバポレートし
て無定形固体を得た。分画Ａ：［６-(ｎ-ブチルスルホ
ノイル)-２-［４-(ｎ-ブチルスルホノイル)フェニル］
ベンゾ［ｂ］チエン-３-イル］［４-［２-(１-ピペリジ
ニル)エトキシ］フェニル］メタノン５.４３ｇ。分画
Ｂ：［６-ヒドロキシ-２-［４-(ｎ-ブチルスルホノイ
ル)フェニル］ベンゾ［ｂ］チエン-３-イル］［４-［２
-(１-ピペリジニル)エトキシ］フェニル］メタノン２.
１９ｇ。Ｒｆ＝０.５０(シリカゲル，ＣＨＣｌ3-ＭｅＯ
Ｈ(１９：１，ｖ／ｖ))。分画Ｃ：［６-ｎ-ブチルスル
ホノイル-２-(４-ヒドロキシフェニル)ベンゾ［ｂ］チ
エン-３-イル］［４-［２-(１-ピペリジニル)エトキ
シ］フェニル］メタノン３.６０ｇ。Ｒｆ＝０.４１(シ
リカゲル，ＣＨＣｌ3-ＭｅＯＨ(１９：１，ｖ／ｖ))。
分画Ｄ：ラロキシフェン３.９４ｇ。分画Ｂのすべてを
熱いＥｔＯＡｃに溶解し、ヘキサンを加えると、標記の
化合物が結晶化して標記の化合物１.８９ｇを得た。Ｎ
ＭＲは標記の構造と合致した。ＭＳ(ＦＤ)ｍ／ｅ＝５９
４(Ｍ＋１)。元素分析(計算値)Ｃ：６４.８，Ｈ：５.９
０，Ｎ：２.３６；(実測値)Ｃ：６４.８５，Ｈ：６.０
７，Ｎ：２.４９。Ｃ32Ｈ35ＮＯ6Ｓ2。
(ｎ-ブチルスルホノイル)フェニル］ベンゾ［ｂ］チエ
ン-３-イル］［４-［２-(１-ピペリジニル)エトキシ］
フェニル］メタノンの製造 ［６-ヒドロキシ-２-［４-ヒドロキシフェニル］ベンゾ
［ｂ］チエン-３-イル］［４-［２-(１-ピペリジニル)
エトキシ］フェニル］メタノン(ラロキシフェン)塩酸塩
２０ｇ(０.０４ｍｏｌ)をＴＨＦ２５０ｍｌに懸濁し
た。トリエチルアミン１０ｇ(０.１ｍｏｌ)と４-Ｎ,Ｎ-
ジメチルアミノピリジン１０ｍｇを加えた。その反応混
合物を窒素下で数分間撹拌した。塩化ｎ-ブチルスルホ
ノイル６.２５ｇ(０.０４ｍｏｌ)をＴＨＦ２５ｍｌに溶
解し、２０分間かけて反応混合物にゆっくりと加えた。
窒素下室温で反応を５日間続けた。反応混合物をエバポ
レートしてゴム状にし、それをＥｔＯＡｃに懸濁した。
このＥｔＯＡｃ混合物を水、希ＮａＨＣＯ3および水で
順次洗浄した。無水Ｎａ2ＳＯ4を通して濾過することに
よって上記のＥｔＯＡｃ溶液を乾燥し、エバポレートし
て無定形固体を得た。得られた固体をＣＨ2Ｃｌ2５０ｍ
ｌに溶解し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(Ｈ
ＰＬＣ)に付し、ＣＨＣｌ3からＣＨＣｌ3-ＭｅＯＨ(１
９：１，ｖ／ｖ)への直線的勾配で溶出させた。ＴＬＣ
によって４つの分画を決定し、減圧下でエバポレートし
て無定形固体を得た。分画Ａ：［６-(ｎ-ブチルスルホ
ノイル)-２-［４-(ｎ-ブチルスルホノイル)フェニル］
ベンゾ［ｂ］チエン-３-イル］［４-［２-(１-ピペリジ
ニル)エトキシ］フェニル］メタノン５.４３ｇ。分画
Ｂ：［６-ヒドロキシ-２-［４-(ｎ-ブチルスルホノイ
ル)フェニル］ベンゾ［ｂ］チエン-３-イル］［４-［２
-(１-ピペリジニル)エトキシ］フェニル］メタノン２.
１９ｇ。Ｒｆ＝０.５０(シリカゲル，ＣＨＣｌ3-ＭｅＯ
Ｈ(１９：１，ｖ／ｖ))。分画Ｃ：［６-ｎ-ブチルスル
ホノイル-２-(４-ヒドロキシフェニル)ベンゾ［ｂ］チ
エン-３-イル］［４-［２-(１-ピペリジニル)エトキ
シ］フェニル］メタノン３.６０ｇ。Ｒｆ＝０.４１(シ
リカゲル，ＣＨＣｌ3-ＭｅＯＨ(１９：１，ｖ／ｖ))。
分画Ｄ：ラロキシフェン３.９４ｇ。分画Ｂのすべてを
熱いＥｔＯＡｃに溶解し、ヘキサンを加えると、標記の
化合物が結晶化して標記の化合物１.８９ｇを得た。Ｎ
ＭＲは標記の構造と合致した。ＭＳ(ＦＤ)ｍ／ｅ＝５９
４(Ｍ＋１)。元素分析(計算値)Ｃ：６４.８，Ｈ：５.９
０，Ｎ：２.３６；(実測値)Ｃ：６４.８５，Ｈ：６.０
７，Ｎ：２.４９。Ｃ32Ｈ35ＮＯ6Ｓ2。
【００５１】実施例１３：［６-ヒドロキシ-２-［４-
(ｎ-ブチルスルホノイル)フェニル］ベンゾ［ｂ］チエ
ン-３-イル］［４-［２-(１-ピペリジニル)エトキシ］
フェニル］メタノン塩酸塩の製造 ［６-ヒドロキシ-２-［４-(ｎ-ブチルスルホノイル)フ
ェニル］ベンゾ［ｂ］チエン-３-イル］［４-［２-(１-
ピペリジニル)エトキシ］フェニル］メタノン１.７ｇ
(２.８６ｍｍｏｌ)をＥｔＯＡｃに溶解し、ＨＣｌ-Ｅｔ
2Ｏの飽和溶液を加えた。濃い白色の沈殿が形成した。
液体をデカンテーションした。残った固体をＥｔ2Ｏで
２回トリチュレートし、乾燥して標記の化合物１.５７
ｇを白色の無定形粉末として得た。ＮＭＲは標記の構造
と合致した。元素分析(計算値)Ｃ：６０.９９，Ｈ：５.
７６，Ｎ：２.２２；(実測値)Ｃ：６１.１７，Ｈ：５.
８８，Ｎ：２.２７。ＭＷ＝６３０.２３。Ｃ32Ｈ35ＮＯ
6Ｓ2-ＨＣｌ。ＭＳ(ＦＤ)ｍ／ｅ＝５９４(Ｍ-ＨＣｌ)。
(ｎ-ブチルスルホノイル)フェニル］ベンゾ［ｂ］チエ
ン-３-イル］［４-［２-(１-ピペリジニル)エトキシ］
フェニル］メタノン塩酸塩の製造 ［６-ヒドロキシ-２-［４-(ｎ-ブチルスルホノイル)フ
ェニル］ベンゾ［ｂ］チエン-３-イル］［４-［２-(１-
ピペリジニル)エトキシ］フェニル］メタノン１.７ｇ
(２.８６ｍｍｏｌ)をＥｔＯＡｃに溶解し、ＨＣｌ-Ｅｔ
2Ｏの飽和溶液を加えた。濃い白色の沈殿が形成した。
液体をデカンテーションした。残った固体をＥｔ2Ｏで
２回トリチュレートし、乾燥して標記の化合物１.５７
ｇを白色の無定形粉末として得た。ＮＭＲは標記の構造
と合致した。元素分析(計算値)Ｃ：６０.９９，Ｈ：５.
７６，Ｎ：２.２２；(実測値)Ｃ：６１.１７，Ｈ：５.
８８，Ｎ：２.２７。ＭＷ＝６３０.２３。Ｃ32Ｈ35ＮＯ
6Ｓ2-ＨＣｌ。ＭＳ(ＦＤ)ｍ／ｅ＝５９４(Ｍ-ＨＣｌ)。
【００５２】実施例１４：［６-ｎ-ブチルスルホノイル
-２-［４-ヒドロキシフェニル］ベンゾ［ｂ］チエン-３
-イル］［４-［２-(１-ピペリジニル)エトキシ］フェニ
ル］メタノンの製造 実施例１２で得た分画Ｃのすべてを熱いＥｔＯＡｃとヘ
キサン５０ｍｌに溶解した。結晶化は起こらなかった。
溶媒を減圧下でエバポレートして標記の化合物３.１７
ｇを油状の白色固体として得た。ＮＭＲは標記の構造と
合致した。ＭＳ(ＦＤ)ｍ／ｅ＝５９４(Ｍ＋１)。元素分
析(計算値)Ｃ：６４.８，Ｈ：５.９０，Ｎ：２.３６；
(実測値)Ｃ：６４.３７，Ｈ：５.８７，Ｎ：２.２８。
ＭＷ＝５９３。Ｃ32Ｈ35ＮＯ6Ｓ。
-２-［４-ヒドロキシフェニル］ベンゾ［ｂ］チエン-３
-イル］［４-［２-(１-ピペリジニル)エトキシ］フェニ
ル］メタノンの製造 実施例１２で得た分画Ｃのすべてを熱いＥｔＯＡｃとヘ
キサン５０ｍｌに溶解した。結晶化は起こらなかった。
溶媒を減圧下でエバポレートして標記の化合物３.１７
ｇを油状の白色固体として得た。ＮＭＲは標記の構造と
合致した。ＭＳ(ＦＤ)ｍ／ｅ＝５９４(Ｍ＋１)。元素分
析(計算値)Ｃ：６４.８，Ｈ：５.９０，Ｎ：２.３６；
(実測値)Ｃ：６４.３７，Ｈ：５.８７，Ｎ：２.２８。
ＭＷ＝５９３。Ｃ32Ｈ35ＮＯ6Ｓ。
【００５３】実施例１５：［６-ｎ-ブチルスルホノイル
-２-［４-ヒドロキシフェニル］ベンゾ［ｂ］チエン-３
-イル］［４-［２-(１-ピペリジニル)エトキシ］フェニ
ル］メタノン塩酸塩の製造 ［６-ｎ-ブチルスルホノイル-２-［４-ヒドロキシフェ
ニル］ベンゾ［ｂ］チエン-３-イル］［４-［２-(１-ピ
ペリジニル)エトキシ］フェニル］メタノン３ｇをＥｔ
ＯＡｃ５０ｍｌに溶解し、ＨＣｌで飽和したＥｔ2Ｏの
溶液を加えた。濃い白色の沈殿が形成し、液体をデカン
テーションした。固体をＥｔ2Ｏで２回トリチュレート
し、乾燥した。これにより標記の化合物２.５１ｇが白
色の無定形粉末として得られた。ＮＭＲは標記の構造と
合致した。元素分析(計算値)Ｃ：６０.９９，Ｈ：５.７
６，Ｎ：２.２２；(実測値)Ｃ：６０.７１，Ｈ：５.８
４，Ｎ：２.２１。ＭＷ＝６３０.２３。Ｃ32Ｈ35ＮＯ6
Ｓ2-ＨＣｌ。ＭＳ(ＦＤ)ｍ／ｅ＝５９４(Ｍ-ＨＣｌ)。
-２-［４-ヒドロキシフェニル］ベンゾ［ｂ］チエン-３
-イル］［４-［２-(１-ピペリジニル)エトキシ］フェニ
ル］メタノン塩酸塩の製造 ［６-ｎ-ブチルスルホノイル-２-［４-ヒドロキシフェ
ニル］ベンゾ［ｂ］チエン-３-イル］［４-［２-(１-ピ
ペリジニル)エトキシ］フェニル］メタノン３ｇをＥｔ
ＯＡｃ５０ｍｌに溶解し、ＨＣｌで飽和したＥｔ2Ｏの
溶液を加えた。濃い白色の沈殿が形成し、液体をデカン
テーションした。固体をＥｔ2Ｏで２回トリチュレート
し、乾燥した。これにより標記の化合物２.５１ｇが白
色の無定形粉末として得られた。ＮＭＲは標記の構造と
合致した。元素分析(計算値)Ｃ：６０.９９，Ｈ：５.７
６，Ｎ：２.２２；(実測値)Ｃ：６０.７１，Ｈ：５.８
４，Ｎ：２.２１。ＭＷ＝６３０.２３。Ｃ32Ｈ35ＮＯ6
Ｓ2-ＨＣｌ。ＭＳ(ＦＤ)ｍ／ｅ＝５９４(Ｍ-ＨＣｌ)。
【００５４】実施例１６：［６-［Ｎ-(４-クロロフェニ
ル)カルバモイル］-２-［４-［Ｎ-(４-クロロフェニル)
カルバモイル］フェニル］ベンゾ［ｂ］チエン-３-イ
ル］［４-［２-(１-ピペリジニル)エトキシ］フェニ
ル］メタノンの製造 ［６-ヒドロキシ-２-(４-ヒドロキシフェニル)ベンゾ
［ｂ］チエン-３-イル］［４-［２-(１-ピペリジニル)
エトキシ］フェニル］メタノン５.５６ｇ(１０.７ｍｍ
ｏｌ)を乾燥ＴＨＦ２００ｍｌに溶解し、４-クロロフェ
ニルイソシアネート５.４５ｇ(３２.２ｍｍｏｌ)を加え
た。その反応混合物を窒素雰囲気下室温で撹拌した。１
８時間後、減圧下で溶媒を留去し、ＣＨＣｌ3に再溶解
した。そのＣＨＣｌ3溶液を−２０℃に２４時間冷却
し、生成した沈殿を濾過した。残った溶液をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー(Waters Prep 500，ＨＰＬ
Ｃ)に付し、ＣＨＣｌ3からＣＨＣｌ3-ＭｅＯＨ(１９：
１，ｖ／ｖ)までの直線的勾配で溶出させた。所望の分
画をＴＬＣで決定し、合わせ、蒸発乾固して標記の化合
物４.０１ｇを褐色の無定形粉末として得た。Ｃ42Ｈ35
Ｃｌ2Ｎ3Ｏ6Ｓ。元素分析(計算値)Ｃ：６４.６，Ｈ：
４.４８，Ｎ：５.３８；(実測値)Ｃ：６５.６９，Ｈ：
４.８１，Ｎ：４.８３。ＭＳ(ＦＤ)ｍ／ｅ＝７７９，７
８１。
ル)カルバモイル］-２-［４-［Ｎ-(４-クロロフェニル)
カルバモイル］フェニル］ベンゾ［ｂ］チエン-３-イ
ル］［４-［２-(１-ピペリジニル)エトキシ］フェニ
ル］メタノンの製造 ［６-ヒドロキシ-２-(４-ヒドロキシフェニル)ベンゾ
［ｂ］チエン-３-イル］［４-［２-(１-ピペリジニル)
エトキシ］フェニル］メタノン５.５６ｇ(１０.７ｍｍ
ｏｌ)を乾燥ＴＨＦ２００ｍｌに溶解し、４-クロロフェ
ニルイソシアネート５.４５ｇ(３２.２ｍｍｏｌ)を加え
た。その反応混合物を窒素雰囲気下室温で撹拌した。１
８時間後、減圧下で溶媒を留去し、ＣＨＣｌ3に再溶解
した。そのＣＨＣｌ3溶液を−２０℃に２４時間冷却
し、生成した沈殿を濾過した。残った溶液をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー(Waters Prep 500，ＨＰＬ
Ｃ)に付し、ＣＨＣｌ3からＣＨＣｌ3-ＭｅＯＨ(１９：
１，ｖ／ｖ)までの直線的勾配で溶出させた。所望の分
画をＴＬＣで決定し、合わせ、蒸発乾固して標記の化合
物４.０１ｇを褐色の無定形粉末として得た。Ｃ42Ｈ35
Ｃｌ2Ｎ3Ｏ6Ｓ。元素分析(計算値)Ｃ：６４.６，Ｈ：
４.４８，Ｎ：５.３８；(実測値)Ｃ：６５.６９，Ｈ：
４.８１，Ｎ：４.８３。ＭＳ(ＦＤ)ｍ／ｅ＝７７９，７
８１。
【００５５】実施例１７：［６-［Ｎ-(４-クロロフェニ
ル)カルバモイル］-２-［４-［Ｎ-(４-クロロフェニル)
カルバモイル］フェニル］ベンゾ［ｂ］チエン-３-イ
ル］［４-［２-(１-ピペリジニル)エトキシ］フェニ
ル］メタノン塩酸塩の製造 ［６-［Ｎ-(４-クロロフェニル)カルバモイル］-２-
［４-［Ｎ-(４-クロロフェニル)カルバモイル］フェニ
ル］ベンゾ［ｂ］チエン-３-イル］［４-［２-(１-ピペ
リジニル)エトキシ］フェニル］メタノン４.０１ｇをエ
ーテル２００ｍｌに溶解し、少量のＴＨＦを加えて溶液
にした。予めＨＣｌで飽和させておいたエーテルの溶液
を沈殿がもはや生じなくなるまで加えた。その反応混合
物を蒸発乾固し、エーテルで数回トリチュレートした。
熱いＥｔＯＡｃと無水ＥｔＯＨから塩を結晶化する試み
を行い、成功した。溶媒を留去して標記の化合物２.５
８ｇを褐色の無定形粉末として得た。Ｃ42Ｈ35Ｃｌ2Ｎ3
Ｏ6Ｓ-ＨＣｌ。元素分析(計算値)：Ｃ：６１.７３，
Ｈ：４.４４，Ｎ：５.１４；(実測値)Ｃ：５７.４３，
Ｈ：４.２９，Ｎ：４.１９。ＮＭＲは標記の構造と合致
し、不定量の溶媒を含有していた。
ル)カルバモイル］-２-［４-［Ｎ-(４-クロロフェニル)
カルバモイル］フェニル］ベンゾ［ｂ］チエン-３-イ
ル］［４-［２-(１-ピペリジニル)エトキシ］フェニ
ル］メタノン塩酸塩の製造 ［６-［Ｎ-(４-クロロフェニル)カルバモイル］-２-
［４-［Ｎ-(４-クロロフェニル)カルバモイル］フェニ
ル］ベンゾ［ｂ］チエン-３-イル］［４-［２-(１-ピペ
リジニル)エトキシ］フェニル］メタノン４.０１ｇをエ
ーテル２００ｍｌに溶解し、少量のＴＨＦを加えて溶液
にした。予めＨＣｌで飽和させておいたエーテルの溶液
を沈殿がもはや生じなくなるまで加えた。その反応混合
物を蒸発乾固し、エーテルで数回トリチュレートした。
熱いＥｔＯＡｃと無水ＥｔＯＨから塩を結晶化する試み
を行い、成功した。溶媒を留去して標記の化合物２.５
８ｇを褐色の無定形粉末として得た。Ｃ42Ｈ35Ｃｌ2Ｎ3
Ｏ6Ｓ-ＨＣｌ。元素分析(計算値)：Ｃ：６１.７３，
Ｈ：４.４４，Ｎ：５.１４；(実測値)Ｃ：５７.４３，
Ｈ：４.２９，Ｎ：４.１９。ＮＭＲは標記の構造と合致
し、不定量の溶媒を含有していた。
【００５６】実施例１８：［６-(Ｎ-ｎ-ブチルカルバモ
イル］-２-［４-(Ｎ-ｎ-ブチルカルバモイル)フェニ
ル］ベンゾ［ｂ］チエン-３-イル］［４-［２-(１-ピペ
リジニル)エトキシ］フェニル］メタノンの製造 ［６-ヒドロキシ-２-(４-ヒドロキシフェニル)ベンゾ
［ｂ］チエン-３-イル］［４-［２-(１-ピペリジニル)
エトキシ］フェニル］メタノン４.４７ｇ(９ｍｍｏｌ)
をＴＨＦ２５０ｍｌに溶解し、ｎ-ブチルイソシアネー
ト４ｇ(４０ｍｍｏｌ)を加えた。その反応混合物を窒素
下室温で７２時間反応させた。この時間の終わりまでに
反応混合物は蒸発していて、その残渣を最少量のＣＨＣ
ｌ3に溶解した。この溶液をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー(ＨＰＬＣ)に付し、ＣＨＣｌ3からＣＨＣｌ3
-ＭｅＯＨ(１９：１)への直線的勾配で溶出させること
により、標記の化合物４.８７ｇを褐色の無定形粉末と
して得た。元素分析(計算値)Ｃ：６７.７３，Ｈ：６.７
５，Ｎ：６.５２；(実測値)Ｃ：６６.４３，Ｈ：６.６
７，Ｎ：６.２４。ＭＳ(ＦＤ)ｍ／ｅ＝６７２(Ｍ＋
１)。ＮＭＲは標記の構造と合致した。
イル］-２-［４-(Ｎ-ｎ-ブチルカルバモイル)フェニ
ル］ベンゾ［ｂ］チエン-３-イル］［４-［２-(１-ピペ
リジニル)エトキシ］フェニル］メタノンの製造 ［６-ヒドロキシ-２-(４-ヒドロキシフェニル)ベンゾ
［ｂ］チエン-３-イル］［４-［２-(１-ピペリジニル)
エトキシ］フェニル］メタノン４.４７ｇ(９ｍｍｏｌ)
をＴＨＦ２５０ｍｌに溶解し、ｎ-ブチルイソシアネー
ト４ｇ(４０ｍｍｏｌ)を加えた。その反応混合物を窒素
下室温で７２時間反応させた。この時間の終わりまでに
反応混合物は蒸発していて、その残渣を最少量のＣＨＣ
ｌ3に溶解した。この溶液をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー(ＨＰＬＣ)に付し、ＣＨＣｌ3からＣＨＣｌ3
-ＭｅＯＨ(１９：１)への直線的勾配で溶出させること
により、標記の化合物４.８７ｇを褐色の無定形粉末と
して得た。元素分析(計算値)Ｃ：６７.７３，Ｈ：６.７
５，Ｎ：６.５２；(実測値)Ｃ：６６.４３，Ｈ：６.６
７，Ｎ：６.２４。ＭＳ(ＦＤ)ｍ／ｅ＝６７２(Ｍ＋
１)。ＮＭＲは標記の構造と合致した。
【００５７】実施例１９：［６-(Ｎ-メチルカルバモイ
ル)-２-［４-(Ｎ-メチルカルバモイル)フェニル］ベン
ゾ［ｂ］チエン-３-イル］［４-［２-(１-ピペリジニ
ル)エトキシ］フェニル］メタノンの製造 無水ＴＨＦ２５０ｍｌに［６-ヒドロキシ-２-(４-ヒド
ロキシフェニル)］ベンゾ［ｂ］チエン-３-イル］［４-
［２-(１-ピペリジニル)エトキシ］フェニル］メタノン
塩酸塩３ｇ(５.９ｍｍｏｌ)を懸濁させた。この懸濁液
にトリエチルアミン２ｇ(１０ｍｍｏｌ)を加え、その反
応混合物を窒素雰囲気下室温で約１５分間撹拌した。撹
拌している混合物にメチルイソシアネート５.８ｇ(２０
ｍｍｏｌ)を加えた。反応を３６時間続けた。その反応
混合物を濾過し、減圧下で蒸発乾固した。残渣をクロロ
ホルム３０ｍｌに溶解し、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー(ＨＰＬＣ)に付し、クロロホルムからクロロホ
ルム-メタノール(１９：１)への溶媒の直線的勾配で溶
出させた。ＴＬＣで分画を分析し、所望の分画を合わ
せ、減圧下で蒸発乾固して標記の化合物２.２ｇを無定
形粉末として得た。ＮＭＲは標記の構造と合致した。Ｉ
Ｒ：３４６５，２９４２，１７４１ｃｍ-1(ＣＨＣ
ｌ3)。ＭＳ(ＦＤ)ｍ／ｅ＝５８８(Ｍ＋１)。Ｃ32Ｈ33Ｎ
3Ｏ6Ｓ。
ル)-２-［４-(Ｎ-メチルカルバモイル)フェニル］ベン
ゾ［ｂ］チエン-３-イル］［４-［２-(１-ピペリジニ
ル)エトキシ］フェニル］メタノンの製造 無水ＴＨＦ２５０ｍｌに［６-ヒドロキシ-２-(４-ヒド
ロキシフェニル)］ベンゾ［ｂ］チエン-３-イル］［４-
［２-(１-ピペリジニル)エトキシ］フェニル］メタノン
塩酸塩３ｇ(５.９ｍｍｏｌ)を懸濁させた。この懸濁液
にトリエチルアミン２ｇ(１０ｍｍｏｌ)を加え、その反
応混合物を窒素雰囲気下室温で約１５分間撹拌した。撹
拌している混合物にメチルイソシアネート５.８ｇ(２０
ｍｍｏｌ)を加えた。反応を３６時間続けた。その反応
混合物を濾過し、減圧下で蒸発乾固した。残渣をクロロ
ホルム３０ｍｌに溶解し、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー(ＨＰＬＣ)に付し、クロロホルムからクロロホ
ルム-メタノール(１９：１)への溶媒の直線的勾配で溶
出させた。ＴＬＣで分画を分析し、所望の分画を合わ
せ、減圧下で蒸発乾固して標記の化合物２.２ｇを無定
形粉末として得た。ＮＭＲは標記の構造と合致した。Ｉ
Ｒ：３４６５，２９４２，１７４１ｃｍ-1(ＣＨＣ
ｌ3)。ＭＳ(ＦＤ)ｍ／ｅ＝５８８(Ｍ＋１)。Ｃ32Ｈ33Ｎ
3Ｏ6Ｓ。
【００５８】実施例２０：［６-(Ｎ-メチルカルバモイ
ル)-２-［４-(Ｎ-メチルカルバモイル)フェニル]ベンゾ[b]チエン-
３-イル］［４-［２-(１-ピペリジニル)エトキシ］フェ
ニル］メタノン塩酸塩の製造 ［６-(Ｎ-メチルカルバモイル)-２-［４-(Ｎ-メチルカ
ルバモイル)フェニル］ベンゾ［ｂ］チエン-３-イル］
［４-［２-(１-ピペリジニル)エトキシ］フェニル］メ
タノン２ｇをＥｔＯＡｃ２０ｍｌに溶解し、ＨＣｌ-エ
ーテル溶液を加えたところ、白色の沈殿が生じた。その
反応混合物を減圧下で蒸発乾固した。固体をアセトン-
ＥｔＯＡｃから結晶化し、濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄
し、乾燥して標記の化合物１.９８ｇを得た。ＮＭＲは
標記の構造と合致した。元素分析(計算値)Ｃ：６１.５
８，Ｈ：５.４９，Ｎ：６.７３；(実測値)Ｃ：６１.２
５，Ｈ：５.９６，Ｎ：５.９７。Ｃ32Ｈ43ＣｌＮ3Ｏ
6Ｓ。
ル)-２-［４-(Ｎ-メチルカルバモイル)フェニル]ベンゾ[b]チエン-
３-イル］［４-［２-(１-ピペリジニル)エトキシ］フェ
ニル］メタノン塩酸塩の製造 ［６-(Ｎ-メチルカルバモイル)-２-［４-(Ｎ-メチルカ
ルバモイル)フェニル］ベンゾ［ｂ］チエン-３-イル］
［４-［２-(１-ピペリジニル)エトキシ］フェニル］メ
タノン２ｇをＥｔＯＡｃ２０ｍｌに溶解し、ＨＣｌ-エ
ーテル溶液を加えたところ、白色の沈殿が生じた。その
反応混合物を減圧下で蒸発乾固した。固体をアセトン-
ＥｔＯＡｃから結晶化し、濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄
し、乾燥して標記の化合物１.９８ｇを得た。ＮＭＲは
標記の構造と合致した。元素分析(計算値)Ｃ：６１.５
８，Ｈ：５.４９，Ｎ：６.７３；(実測値)Ｃ：６１.２
５，Ｈ：５.９６，Ｎ：５.９７。Ｃ32Ｈ43ＣｌＮ3Ｏ
6Ｓ。
【００５９】実施例２１：［６-(Ｎ-エチルカルバモイ
ル)-２-［４-(Ｎ-エチルカルバモイル)フェニル］ベン
ゾ［ｂ］チエン-３-イル］［４-［２-(１-ピペリジニ
ル)エトキシ］フェニル］メタノンの製造 ［６-ヒドロキシ-２-(４-ヒドロキシフェニル)ベンゾ
［ｂ］チエン-３-イル］［４-［２-(１-ピペリジニル)
エトキシ］フェニル］メタノン塩酸塩４ｇ(７.８５ｍｍ
ｏｌ)を無水ＴＨＦ２５０ｍｌに懸濁し、トリエチルア
ミン３ｇ(３０ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を窒素下
室温で１５分間撹拌した。エチルイソシアネート１.６
７ｇ(２３.５ｍｍｏｌ)を加えた。２４時間後、反応を
ＴＬＣで検査したところ、完了していなかった。上記イ
ソシアネート４.５ｇを追加した。９６時間後、反応混
合物を濾過し、実施例１９と同様にクロマトグラフィー
にかけて標記の化合物４.２３ｇを白色の無定形粉末と
して得た。ＮＭＲは標記の構造と合致した。ＭＳ(ＦＤ)
ｍ／ｅ＝６１６(Ｍ＋１)。Ｃ34Ｈ37Ｎ3Ｏ6Ｓ。
ル)-２-［４-(Ｎ-エチルカルバモイル)フェニル］ベン
ゾ［ｂ］チエン-３-イル］［４-［２-(１-ピペリジニ
ル)エトキシ］フェニル］メタノンの製造 ［６-ヒドロキシ-２-(４-ヒドロキシフェニル)ベンゾ
［ｂ］チエン-３-イル］［４-［２-(１-ピペリジニル)
エトキシ］フェニル］メタノン塩酸塩４ｇ(７.８５ｍｍ
ｏｌ)を無水ＴＨＦ２５０ｍｌに懸濁し、トリエチルア
ミン３ｇ(３０ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を窒素下
室温で１５分間撹拌した。エチルイソシアネート１.６
７ｇ(２３.５ｍｍｏｌ)を加えた。２４時間後、反応を
ＴＬＣで検査したところ、完了していなかった。上記イ
ソシアネート４.５ｇを追加した。９６時間後、反応混
合物を濾過し、実施例１９と同様にクロマトグラフィー
にかけて標記の化合物４.２３ｇを白色の無定形粉末と
して得た。ＮＭＲは標記の構造と合致した。ＭＳ(ＦＤ)
ｍ／ｅ＝６１６(Ｍ＋１)。Ｃ34Ｈ37Ｎ3Ｏ6Ｓ。
【００６０】実施例２２：［６-(Ｎ-エチルカルバモイ
ル)-２-［４-(Ｎ-エチルカルバモイル)フェニル］ベン
ゾ［ｂ］チエン-３-イル］［４-［２-(１-ピペリジニ
ル)エトキシ］フェニル］メタノン塩酸塩の製造 実施例２０と実質上同じ方法でこの化合物を製造し、標
記の化合物３.５８ｇを得た。ＮＭＲは標記の構造と合
致した。元素分析(計算値)Ｃ：６２.６１，Ｈ：５.８
７，Ｎ：６.４４；(実測値)Ｃ：６２.３３，Ｈ：６.１
６，Ｎ：６.４１。Ｃ34Ｈ38ＣｌＮ3Ｏ6Ｓ。
ル)-２-［４-(Ｎ-エチルカルバモイル)フェニル］ベン
ゾ［ｂ］チエン-３-イル］［４-［２-(１-ピペリジニ
ル)エトキシ］フェニル］メタノン塩酸塩の製造 実施例２０と実質上同じ方法でこの化合物を製造し、標
記の化合物３.５８ｇを得た。ＮＭＲは標記の構造と合
致した。元素分析(計算値)Ｃ：６２.６１，Ｈ：５.８
７，Ｎ：６.４４；(実測値)Ｃ：６２.３３，Ｈ：６.１
６，Ｎ：６.４１。Ｃ34Ｈ38ＣｌＮ3Ｏ6Ｓ。
【００６１】実施例２３：［６-(Ｎ-イソプロピルカル
バモイル)-２-［４-(Ｎ-イソプロピルカルバモイル)フ
ェニル］ベンゾ［ｂ］チエン-３-イル］［４-［２-(１-
ピペリジニル)エトキシ］フェニル］メタノンの製造 ［６-ヒドロキシ-２-(４-ヒドロキシフェニル)ベンゾ
［ｂ］チエン-３-イル］［４-［２-(１-ピペリジニル)
エトキシ］フェニル］メタノン塩酸塩４ｇ(７.８５ｍｍ
ｏｌ)を無水ＴＨＦ２５０ｍｌに懸濁し、トリエチルア
ミン３ｇ(３０ｍｍｏｌ)を加えた。その反応混合物を窒
素下室温で１５分間撹拌した。イソプロピルイソシアネ
ート２.７７ｇ(３２.６ｍｍｏｌ)を加えた。２４時間
後、反応が完了したかどうかＴＬＣで調べたところ、完
了していなかった。上記イソシアネート１０.８ｇ(１３
０.４ｍｏｌ)を追加し、反応をさらに９６時間続けた。
実施例１９に記述した方法に実質上従って所望の化合物
を単離することにより、標記の化合物４.０１ｇを褐色
の無定形粉末として得た。ＮＭＲは標記の構造と合致し
た。ＭＳ(ＦＤ)ｍ／ｅ＝６４４(Ｍ＋１)。Ｃ36Ｈ41Ｎ3
Ｏ6Ｓ。
バモイル)-２-［４-(Ｎ-イソプロピルカルバモイル)フ
ェニル］ベンゾ［ｂ］チエン-３-イル］［４-［２-(１-
ピペリジニル)エトキシ］フェニル］メタノンの製造 ［６-ヒドロキシ-２-(４-ヒドロキシフェニル)ベンゾ
［ｂ］チエン-３-イル］［４-［２-(１-ピペリジニル)
エトキシ］フェニル］メタノン塩酸塩４ｇ(７.８５ｍｍ
ｏｌ)を無水ＴＨＦ２５０ｍｌに懸濁し、トリエチルア
ミン３ｇ(３０ｍｍｏｌ)を加えた。その反応混合物を窒
素下室温で１５分間撹拌した。イソプロピルイソシアネ
ート２.７７ｇ(３２.６ｍｍｏｌ)を加えた。２４時間
後、反応が完了したかどうかＴＬＣで調べたところ、完
了していなかった。上記イソシアネート１０.８ｇ(１３
０.４ｍｏｌ)を追加し、反応をさらに９６時間続けた。
実施例１９に記述した方法に実質上従って所望の化合物
を単離することにより、標記の化合物４.０１ｇを褐色
の無定形粉末として得た。ＮＭＲは標記の構造と合致し
た。ＭＳ(ＦＤ)ｍ／ｅ＝６４４(Ｍ＋１)。Ｃ36Ｈ41Ｎ3
Ｏ6Ｓ。
【００６２】実施例２４：［６-(Ｎ-イソプロピルカル
バモイル)-２-［４-(Ｎ-イソプロピルカルバモイル)フ
ェニル］ベンゾ［ｂ］チエン-３-イル］［４-［２-(１-
ピペリジニル)エトキシ］フェニル］メタノン塩酸塩の
製造 実質上実施例２０の方法に従ってこの化合物を製造し、
標記の化合物３.５８ｇを白色の結晶性粉末として得
た。ＮＭＲは標記の構造と合致した。元素分析(計算値)
Ｃ：６３.５６，Ｈ：６.２２，Ｎ：６.１８；(実測値)
Ｃ：６３.６３，Ｈ：６.５２，Ｎ：５.９５。Ｃ36Ｈ42
ＣｌＮ3Ｏ6Ｓ。
バモイル)-２-［４-(Ｎ-イソプロピルカルバモイル)フ
ェニル］ベンゾ［ｂ］チエン-３-イル］［４-［２-(１-
ピペリジニル)エトキシ］フェニル］メタノン塩酸塩の
製造 実質上実施例２０の方法に従ってこの化合物を製造し、
標記の化合物３.５８ｇを白色の結晶性粉末として得
た。ＮＭＲは標記の構造と合致した。元素分析(計算値)
Ｃ：６３.５６，Ｈ：６.２２，Ｎ：６.１８；(実測値)
Ｃ：６３.６３，Ｈ：６.５２，Ｎ：５.９５。Ｃ36Ｈ42
ＣｌＮ3Ｏ6Ｓ。
【００６３】実施例２５：［６-(Ｎ-シクロヘキシルカ
ルバモイル)-２-［４-(Ｎ-シクロヘキシルカルバモイ
ル)フェニル］ベンゾ［ｂ］チエニル-３-イル］［４-
［２-(１-ピペリジニル)エトキシ］フェニル］メタノン
の製造 ［６-ヒドロキシ-２-(４-ヒドロキシフェニル)ベンゾ
［ｂ］チエン-３-イル］［４-［２-(１-ピペリジニル)
エトキシ］フェニル］メタノン塩酸塩３ｇ(５.９ｍｍｏ
ｌ)を無水ＴＨＦ２５０ｍｌに懸濁し、トリエチルアミ
ン２ｇ(２０ｍｍｏｌ)を加えた。その反応混合物を窒素
下室温で１５分間撹拌した。シクロヘキシルイソシアネ
ート１４.５ｇ(１０５ｍｍｏｌ)を加えた。反応を４８
時間続けた後、上記イソシアネート２０ｍｍｏｌを追加
した。さらに２４時間の後、実施例１９の方法に実質上
従って所望の生成物を単離し、標記の化合物４.０７ｇ
を褐色の無定形粉末として得た。ＮＭＲは標記の構造と
合致した。ＭＳ(ＦＤ)ｍ／ｅ＝７２４(Ｍ＋１)。Ｃ42Ｈ
49Ｎ3Ｏ6Ｓ。
ルバモイル)-２-［４-(Ｎ-シクロヘキシルカルバモイ
ル)フェニル］ベンゾ［ｂ］チエニル-３-イル］［４-
［２-(１-ピペリジニル)エトキシ］フェニル］メタノン
の製造 ［６-ヒドロキシ-２-(４-ヒドロキシフェニル)ベンゾ
［ｂ］チエン-３-イル］［４-［２-(１-ピペリジニル)
エトキシ］フェニル］メタノン塩酸塩３ｇ(５.９ｍｍｏ
ｌ)を無水ＴＨＦ２５０ｍｌに懸濁し、トリエチルアミ
ン２ｇ(２０ｍｍｏｌ)を加えた。その反応混合物を窒素
下室温で１５分間撹拌した。シクロヘキシルイソシアネ
ート１４.５ｇ(１０５ｍｍｏｌ)を加えた。反応を４８
時間続けた後、上記イソシアネート２０ｍｍｏｌを追加
した。さらに２４時間の後、実施例１９の方法に実質上
従って所望の生成物を単離し、標記の化合物４.０７ｇ
を褐色の無定形粉末として得た。ＮＭＲは標記の構造と
合致した。ＭＳ(ＦＤ)ｍ／ｅ＝７２４(Ｍ＋１)。Ｃ42Ｈ
49Ｎ3Ｏ6Ｓ。
【００６４】実施例２６：［６-(Ｎ-シクロヘキシルカ
ルバモイル)-２-［４-(Ｎ-シクロヘキシルカルバモイ
ル)フェニル］ベンゾ［ｂ］チエン-３-イル］［４-［２
-(１-ピペリジニル)エトキシ］フェニル］メタノン塩酸
塩の製造 実施例２０と実質上同じ方法で［６-(Ｎ-シクロヘキシ
ルカルバモイル)-２-［４-(Ｎ-シクロヘキシルカルバモ
イル)フェニル］ベンゾ［ｂ］チエン-３-イル］［４-
［２-(１-ピペリジニル)エトキシ］フェニル］メタノン
３.９ｇをその塩化水素塩に変換し、熱いＥｔＯＡｃか
ら結晶化した。これにより標記の化合物３ｇが白色粉末
として得られた。ＮＭＲは標記の構造と合致した。元素
分析(計算値)Ｃ：６６.３４，Ｈ：６.６３，Ｎ：５.５
３；(実測値)Ｃ：６６.３２，Ｈ：６.９２，Ｎ：５.６
２。Ｃ42Ｈ50ＣｌＮ3Ｏ6Ｓ。
ルバモイル)-２-［４-(Ｎ-シクロヘキシルカルバモイ
ル)フェニル］ベンゾ［ｂ］チエン-３-イル］［４-［２
-(１-ピペリジニル)エトキシ］フェニル］メタノン塩酸
塩の製造 実施例２０と実質上同じ方法で［６-(Ｎ-シクロヘキシ
ルカルバモイル)-２-［４-(Ｎ-シクロヘキシルカルバモ
イル)フェニル］ベンゾ［ｂ］チエン-３-イル］［４-
［２-(１-ピペリジニル)エトキシ］フェニル］メタノン
３.９ｇをその塩化水素塩に変換し、熱いＥｔＯＡｃか
ら結晶化した。これにより標記の化合物３ｇが白色粉末
として得られた。ＮＭＲは標記の構造と合致した。元素
分析(計算値)Ｃ：６６.３４，Ｈ：６.６３，Ｎ：５.５
３；(実測値)Ｃ：６６.３２，Ｈ：６.９２，Ｎ：５.６
２。Ｃ42Ｈ50ＣｌＮ3Ｏ6Ｓ。
【００６５】実施例２７：［６-(Ｎ-フェニルカルバモ
イル)-２-［４-(Ｎ-フェニルカルバモイル)フェニル］
ベンゾ［ｂ］チエン-３-イル］［４-［２-(１-ピペリジ
ニル)エトキシ］フェニル］メタノンの製造 ［６-ヒドロキシ-２-［４-ヒドロキシフェニル)ベンゾ
［ｂ］チエン-３-イル］［４-［２-(１-ピペリジニル)
エトキシ］フェニル］メタノン塩酸塩３ｇ(５.９ｍｍｏ
ｌ)を無水ＴＨＦ２５０ｍｌに懸濁し、トリエチルアミ
ン２ｇ(２０ｍｍｏｌ)を加えた。その反応混合物を窒素
下室温で１５分間撹拌した。フェニルイソシアネート１
５ｍｌを加え、反応を９６時間続けた。イソシアネート
５ｍｌを追加した。さらに４８時間後、反応混合物を濾
過し、エバポレートして油状物を得た。この油状物をヘ
プタンでトリチュレートし、液体をデカンテーションし
た。その油状物をクロロホルムに溶解し、シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー(ＨＰＬＣ)に付し、クロロホル
ムからクロロホルム-ＭｅＯＨ(１９：１)への直線的勾
配で溶出させた。所望の分画を合わせ、エバポレートし
て油状物を得ることにより、標記の化合物３.３１ｇを
得た。ＮＭＲは標記の構造と合致した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝
７１１といくらかの２１２(ジフェニル尿素)。Ｃ42Ｈ37
Ｎ3Ｏ6Ｓ。
イル)-２-［４-(Ｎ-フェニルカルバモイル)フェニル］
ベンゾ［ｂ］チエン-３-イル］［４-［２-(１-ピペリジ
ニル)エトキシ］フェニル］メタノンの製造 ［６-ヒドロキシ-２-［４-ヒドロキシフェニル)ベンゾ
［ｂ］チエン-３-イル］［４-［２-(１-ピペリジニル)
エトキシ］フェニル］メタノン塩酸塩３ｇ(５.９ｍｍｏ
ｌ)を無水ＴＨＦ２５０ｍｌに懸濁し、トリエチルアミ
ン２ｇ(２０ｍｍｏｌ)を加えた。その反応混合物を窒素
下室温で１５分間撹拌した。フェニルイソシアネート１
５ｍｌを加え、反応を９６時間続けた。イソシアネート
５ｍｌを追加した。さらに４８時間後、反応混合物を濾
過し、エバポレートして油状物を得た。この油状物をヘ
プタンでトリチュレートし、液体をデカンテーションし
た。その油状物をクロロホルムに溶解し、シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー(ＨＰＬＣ)に付し、クロロホル
ムからクロロホルム-ＭｅＯＨ(１９：１)への直線的勾
配で溶出させた。所望の分画を合わせ、エバポレートし
て油状物を得ることにより、標記の化合物３.３１ｇを
得た。ＮＭＲは標記の構造と合致した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝
７１１といくらかの２１２(ジフェニル尿素)。Ｃ42Ｈ37
Ｎ3Ｏ6Ｓ。
【００６６】実施例２８：［６-(Ｎ-フェニルカルバモ
イル)-２-［４-(Ｎ-フェニルカルバモイル)フェニル］
ベンゾ［ｂ］チエン-３-イル］［４-［２-(１-ピペリジ
ニル)エトキシ］フェニル］メタノン塩酸塩の製造 ［６-(Ｎ-フェニルカルバモイル)-２-［４-(Ｎ-フェニ
ルカルバモイル)フェニル］ベンゾ［ｂ］チエン-３-イ
ル］［４-［２-(１-ピペリジニル)エトキシ］フェニ
ル］メタノン３.２ｇをＥｔＯＡｃに溶解し、濾過し
た。その溶液にＨＣｌ-エーテルを加えたところ、白色
の沈殿が生じた。液体をデカンテーションした。固体を
少量のアセトンに溶解し、濾過した後、蒸発乾固して標
記の化合物２７０ｍｇを褐色の無定形粉末として得た。
元素分析(計算値)Ｃ：６７.４２，Ｈ：５.１２，Ｎ：
５.６２；(実測値)Ｃ：６７.５１，Ｈ：５.３７，Ｎ：
５.５０。Ｃ42Ｈ38ＣｌＮ3Ｏ6Ｓ。
イル)-２-［４-(Ｎ-フェニルカルバモイル)フェニル］
ベンゾ［ｂ］チエン-３-イル］［４-［２-(１-ピペリジ
ニル)エトキシ］フェニル］メタノン塩酸塩の製造 ［６-(Ｎ-フェニルカルバモイル)-２-［４-(Ｎ-フェニ
ルカルバモイル)フェニル］ベンゾ［ｂ］チエン-３-イ
ル］［４-［２-(１-ピペリジニル)エトキシ］フェニ
ル］メタノン３.２ｇをＥｔＯＡｃに溶解し、濾過し
た。その溶液にＨＣｌ-エーテルを加えたところ、白色
の沈殿が生じた。液体をデカンテーションした。固体を
少量のアセトンに溶解し、濾過した後、蒸発乾固して標
記の化合物２７０ｍｇを褐色の無定形粉末として得た。
元素分析(計算値)Ｃ：６７.４２，Ｈ：５.１２，Ｎ：
５.６２；(実測値)Ｃ：６７.５１，Ｈ：５.３７，Ｎ：
５.５０。Ｃ42Ｈ38ＣｌＮ3Ｏ6Ｓ。
【００６７】基本的に上述の方法に従うことによって、
当業者は式(Ｉ)で示される化合物を製造することができ
る。
当業者は式(Ｉ)で示される化合物を製造することができ
る。
【００６８】上述のように、本発明の化合物は骨損失の
防止、血清コレステロールレベルの低下ならびにホルモ
ン依存性の哺乳類乳癌腫および子宮癌腫の治療に有用で
ある。したがって本発明のさらなる態様は、骨の損失を
防止し、血清コレステロールを低下させ、ホルモン依存
性の乳癌腫および子宮癌腫を治療する方法であって、治
療を必要とする哺乳動物に、式(Ｉ)で示される化合物も
しくはその医薬的に許容される塩または溶媒和物の骨損
失防止投与量、血清コレステロール低下投与量、もしく
はホルモン依存性の乳癌腫または子宮癌腫防止投与量
(有効量)を投与することによる方法である。
防止、血清コレステロールレベルの低下ならびにホルモ
ン依存性の哺乳類乳癌腫および子宮癌腫の治療に有用で
ある。したがって本発明のさらなる態様は、骨の損失を
防止し、血清コレステロールを低下させ、ホルモン依存
性の乳癌腫および子宮癌腫を治療する方法であって、治
療を必要とする哺乳動物に、式(Ｉ)で示される化合物も
しくはその医薬的に許容される塩または溶媒和物の骨損
失防止投与量、血清コレステロール低下投与量、もしく
はホルモン依存性の乳癌腫または子宮癌腫防止投与量
(有効量)を投与することによる方法である。
【００６９】本明細書で用いられる「有効量」という用
語は、骨の損失を防止するか、血清コレステロールレベ
ルを低下させるか、もしくはホルモン依存性の乳癌腫お
よび子宮癌腫を防止することができる本発明化合物の量
を意味する。本法は適宜、医学的治療および／または予
防的処置を包含する。治療的および／または予防的効果
を得るために本発明に従って投与される化合物の特定の
投与量は、当然のことながら症例を取り巻く特定の環境
(例えば投与する化合物、投与の経路および処置される
状態などを含む)によって決定されるであろう。典型的
な日用量は、約０.１ｍｇ／ｋｇ(体重)から約１０００
ｍｇ／ｋｇ(体重)までの非毒性投与レベルの単独で投与
される本発明の活性化合物か、エストロゲンと共に、あ
るいはエストロゲンと組み合わせて投与される本発明の
活性化合物を含有するであろう。好ましい日用量は一般
に約０.５〜約６００ｍｇ／ｋｇであり、理想的には約
１.０〜約３００ｍｇ／ｋｇであろう。一般にエストロ
ゲンの許容される有効日用量は約０.０１〜約４.０ｍｇ
であり、より典型的には約０.１〜約２.０ｍｇである。
語は、骨の損失を防止するか、血清コレステロールレベ
ルを低下させるか、もしくはホルモン依存性の乳癌腫お
よび子宮癌腫を防止することができる本発明化合物の量
を意味する。本法は適宜、医学的治療および／または予
防的処置を包含する。治療的および／または予防的効果
を得るために本発明に従って投与される化合物の特定の
投与量は、当然のことながら症例を取り巻く特定の環境
(例えば投与する化合物、投与の経路および処置される
状態などを含む)によって決定されるであろう。典型的
な日用量は、約０.１ｍｇ／ｋｇ(体重)から約１０００
ｍｇ／ｋｇ(体重)までの非毒性投与レベルの単独で投与
される本発明の活性化合物か、エストロゲンと共に、あ
るいはエストロゲンと組み合わせて投与される本発明の
活性化合物を含有するであろう。好ましい日用量は一般
に約０.５〜約６００ｍｇ／ｋｇであり、理想的には約
１.０〜約３００ｍｇ／ｋｇであろう。一般にエストロ
ゲンの許容される有効日用量は約０.０１〜約４.０ｍｇ
であり、より典型的には約０.１〜約２.０ｍｇである。
【００７０】本発明の方法は女性と同様に男性にも有用
である。エストロゲン性応答が実質的に存在しないこと
は、エストロゲンやエストロゲン作用薬の女性化応答
(女性化乳房など)を明示することなく本発明の方法を男
性が使用することを可能にするはずである。しかし好ま
しくは本発明の方法は女性において有用であり、エスト
ロゲン欠乏女性にはとりわけ有用である。予期される骨
の損失は、骨粗鬆症やクッシング病など、骨体積が一定
である場合の骨質量の減少である。エストロゲン欠乏症
は自然に起こり得るし(閉経後など)、外科的にも起こり
得る。長期間にわたるコルチコステロイドの投与を受け
ているか、もしくは受けたことがある患者ならびに生殖
腺発育不全の患者も本発明の化合物、製剤および方法を
使用することができる。
である。エストロゲン性応答が実質的に存在しないこと
は、エストロゲンやエストロゲン作用薬の女性化応答
(女性化乳房など)を明示することなく本発明の方法を男
性が使用することを可能にするはずである。しかし好ま
しくは本発明の方法は女性において有用であり、エスト
ロゲン欠乏女性にはとりわけ有用である。予期される骨
の損失は、骨粗鬆症やクッシング病など、骨体積が一定
である場合の骨質量の減少である。エストロゲン欠乏症
は自然に起こり得るし(閉経後など)、外科的にも起こり
得る。長期間にわたるコルチコステロイドの投与を受け
ているか、もしくは受けたことがある患者ならびに生殖
腺発育不全の患者も本発明の化合物、製剤および方法を
使用することができる。
【００７１】本発明の化合物は、経口、直腸、経皮、皮
下、静脈内、筋肉内および鼻孔内経路を含む様々な経路
で投与することができる。投与に先立って本発明の化合
物を製剤化することが好ましい。したがって本発明のも
う１つの態様は、式(Ｉ)で示される化合物もしくはその
医薬的に許容される塩または溶媒和物の有効量(単品も
しくはエストロゲンと組み合わせる)と、医薬的に許容
される担体、希釈剤または賦形剤とからなる医薬製剤で
ある。
下、静脈内、筋肉内および鼻孔内経路を含む様々な経路
で投与することができる。投与に先立って本発明の化合
物を製剤化することが好ましい。したがって本発明のも
う１つの態様は、式(Ｉ)で示される化合物もしくはその
医薬的に許容される塩または溶媒和物の有効量(単品も
しくはエストロゲンと組み合わせる)と、医薬的に許容
される担体、希釈剤または賦形剤とからなる医薬製剤で
ある。
【００７２】そのような製剤中の活性成分はその製剤の
０.１重量％から９９.９重量％までを占める。「医薬的
に許容される」とは、その担体、希釈剤または賦形剤が
製剤中の他の成分と適合し、その受容者にとって有害で
あってはならないことを意味する。
０.１重量％から９９.９重量％までを占める。「医薬的
に許容される」とは、その担体、希釈剤または賦形剤が
製剤中の他の成分と適合し、その受容者にとって有害で
あってはならないことを意味する。
【００７３】本発明の医薬製剤は容易に入手できる周知
の成分を用いて既知の方法で調製される。本発明の組成
物を製造する場合、普通は活性成分を担体と混合する
か、担体で希釈するか、もしくはカプセル、サシェー、
紙または他の容器の形態を取り得る担体内に封入する。
担体が希釈剤として機能する場合、それは活性成分のた
めの賦形剤、添加剤または媒質として作用する固体、半
固体または液体物質であり得る。したがって本発明の組
成物は、錠剤、丸剤、粉末剤、口中剤、サシェー剤、カ
シェー剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、溶液剤、シロ
ップ、エアゾル剤(固体として、あるいは液体媒質中)、
軟および硬ゼラチンカプセル剤、坐剤、滅菌注射可能溶
液、滅菌封入粉末剤などの形態を取り得る。局所的投与
を意図する典型的な製剤は、例えば１０重量％までの活
性化合物を含有する軟膏、クリーム、ゲルおよびローシ
ョンである。
の成分を用いて既知の方法で調製される。本発明の組成
物を製造する場合、普通は活性成分を担体と混合する
か、担体で希釈するか、もしくはカプセル、サシェー、
紙または他の容器の形態を取り得る担体内に封入する。
担体が希釈剤として機能する場合、それは活性成分のた
めの賦形剤、添加剤または媒質として作用する固体、半
固体または液体物質であり得る。したがって本発明の組
成物は、錠剤、丸剤、粉末剤、口中剤、サシェー剤、カ
シェー剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、溶液剤、シロ
ップ、エアゾル剤(固体として、あるいは液体媒質中)、
軟および硬ゼラチンカプセル剤、坐剤、滅菌注射可能溶
液、滅菌封入粉末剤などの形態を取り得る。局所的投与
を意図する典型的な製剤は、例えば１０重量％までの活
性化合物を含有する軟膏、クリーム、ゲルおよびローシ
ョンである。
【００７４】以下の製剤例は例示を目的とするものであ
って、決して本発明の限定を意図するものではない。
「活性成分」とは当然のことながら式(Ｉ)で示される化
合物もしくはその医薬的に許容される塩または溶媒和物
を意味する。
って、決して本発明の限定を意図するものではない。
「活性成分」とは当然のことながら式(Ｉ)で示される化
合物もしくはその医薬的に許容される塩または溶媒和物
を意味する。
【００７５】製剤例１ 次の成分を用いて硬ゼラチンカプセルを製造する。
【表１】
【００７６】製剤例２ 次の成分を用いて錠剤を製造する。
【表２】 各成分を配合し、圧縮してそれぞれ６６５ｍｇの錠剤に
する。
する。
【００７７】製剤例３ 次の成分を含有するエアゾル溶液を製造する。
【表３】 活性化合物をエタノールと混合し、その混合物をプロペ
ラント２２の一部に加え、−３０℃に冷却し、充填装置
に移す。次に必要量をステンレス鋼容器に入れ、プロペ
ラントの残りで希釈する。次にバルブユニットを容器に
装着する。
ラント２２の一部に加え、−３０℃に冷却し、充填装置
に移す。次に必要量をステンレス鋼容器に入れ、プロペ
ラントの残りで希釈する。次にバルブユニットを容器に
装着する。
【００７８】製剤例４ それぞれ６０ｍｇの活性成分を含有する錠剤を次のよう
に製造する。
に製造する。
【表４】 活性成分 ６０ｍｇ 澱粉 ４５ｍｇ 微結晶性セルロース ３５ｍｇ ポリビニルピロリドン (１０％の水溶液として) ４ｍｇ カルボキシメチルデンプンナトリウム ４.５ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ０.５ｍｇ タルク １ｍｇ 合計 １５０ｍｇ 活性成分、澱粉およびセルロースを４５番メッシュ(Ｕ.
Ｓ.)のふるいに通し、充分に混合する。ポリビニルピロ
リドンを含有する水溶液を得られた粉末と混合した後、
その混合物を１４番メッシュ(Ｕ.Ｓ.)のふるいに通す。
このようにして得られた顆粒を５０℃で乾燥し、１８番
メッシュ(Ｕ.Ｓ.)のふるいに通す。次に、予め６０番メ
ッシュ(Ｕ.Ｓ.)のふるいに通しておいたカルボキシメチ
ルデンプンナトリウム、ステアリン酸マグネシウムおよ
びタルクを上記の顆粒に加え、混合の後、打錠機で圧縮
してそれぞれ１５０ｍｇの錠剤を得る。
Ｓ.)のふるいに通し、充分に混合する。ポリビニルピロ
リドンを含有する水溶液を得られた粉末と混合した後、
その混合物を１４番メッシュ(Ｕ.Ｓ.)のふるいに通す。
このようにして得られた顆粒を５０℃で乾燥し、１８番
メッシュ(Ｕ.Ｓ.)のふるいに通す。次に、予め６０番メ
ッシュ(Ｕ.Ｓ.)のふるいに通しておいたカルボキシメチ
ルデンプンナトリウム、ステアリン酸マグネシウムおよ
びタルクを上記の顆粒に加え、混合の後、打錠機で圧縮
してそれぞれ１５０ｍｇの錠剤を得る。
【００７９】製剤例５ それぞれ８０ｍｇの活性成分を含有するカプセル剤を次
のように製造する。
のように製造する。
【表５】 活性成分 ８０ｍｇ 澱粉 ５９ｍｇ 微結晶性セルロース ５９ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ 合計 ２００ｍｇ 活性成分、セルロース、澱粉およびステアリン酸マグネ
シウムを配合し、４５番メッシュ(Ｕ.Ｓ.)のふるいに通
し、２００ｍｇづつ硬ゼラチンカプセルに封入する。
シウムを配合し、４５番メッシュ(Ｕ.Ｓ.)のふるいに通
し、２００ｍｇづつ硬ゼラチンカプセルに封入する。
【００８０】製剤例６ それぞれ２２５ｍｇの活性成分を含有する坐剤を次のよ
うに製造する。
うに製造する。
【表６】 活性成分 ２２５ｍｇ 飽和脂肪酸グリセリド ２０００ｍｇ 合計 ２２２５ｍｇ 活性成分を６０番メッシュ(Ｕ.Ｓ.)のふるいに通し、必
要最小限の熱で予め融解しておいた飽和脂肪酸グリセリ
ド中に懸濁する。次にその混合物を名目２ｇ容量の坐剤
型に注ぎ、冷却する。
要最小限の熱で予め融解しておいた飽和脂肪酸グリセリ
ド中に懸濁する。次にその混合物を名目２ｇ容量の坐剤
型に注ぎ、冷却する。
【００８１】製剤例７ ５ｍｌにつきそれぞれ５０ｍｇの活性成分を含有する懸
濁剤を次のように製造する。
濁剤を次のように製造する。
【表７】 活性成分 ５０ｍｇ カルボキシメチルセルロースナトリウム ５０ｍｇ シロップ １.２５ｍｌ 安息香酸溶液 ０.１０ｍｌ 香料 適量 着色料 適量 精製水 合計５ｍｌになる量 活性成分を４５番メッシュ(Ｕ.Ｓ.)のふるいに通し、カ
ルボキシメチルセルロースナトリウムおよびシロップと
混合して滑らかなペースト状にする。安息香酸溶液、香
料および着色料を水の一部で希釈し、撹拌しながら加え
る。次に充分量の水を加えて必要な体積にする。
ルボキシメチルセルロースナトリウムおよびシロップと
混合して滑らかなペースト状にする。安息香酸溶液、香
料および着色料を水の一部で希釈し、撹拌しながら加え
る。次に充分量の水を加えて必要な体積にする。
【００８２】製剤例８ 静脈内製剤を次のように製造することができる。
【表８】 活性成分 １００ｍｇ 等張食塩水 １０００ｍｌ 一般に上記成分の溶液を毎分１ｍｌの速度で対象に静脈
内投与する。
内投与する。
【００８３】閉経後の骨粗鬆症のモデルで下記の評価を
行い、末端大腿骨密度と血清コレステロールに対する異
なる処置の効果を決定した。
行い、末端大腿骨密度と血清コレステロールに対する異
なる処置の効果を決定した。
【００８４】骨密度 ７５日齢の年とったメスのスプレーグ・ドーリーラット
(体重範囲２２５〜２７５ｇ)をCharles River Laborato
ries(ミシガン州ポルテージ)から入手した。それらを３
匹の群に分けて、食物(カルシウム含量約１％)と水を自
由に摂取させた。室温を最少相対湿度４０％の２２.２
±１.７℃に維持した。室内の光周期は明１２時間、暗
１２時間とした。到着の１週間後に、麻酔下(４４ｍｇ
／ｋｇケタミンと５ｍｇ／ｋｇキシラジン(Butler，イ
ンディアナ州インディアナポリス)を筋肉内投与)でラッ
トを両側卵巣切除術に付した。麻酔からの回復後、外科
手術の日に賦形剤、エストロゲンまたは式(Ｉ)で示され
る化合物による処置を始めた。経口投与は１％カルボキ
シメチルセルロース(ＣＭＣ)０.５ｍｌ中の胃管栄養法
で行った。外科手術時とその後の毎週に体重を決定し、
体重の変化と共に投与量を調節した。陰性対照および陽
性対照にするべく、賦形剤またはエストロゲンで処置し
た卵巣切除(ＯＶＸ)ラットと非卵巣切除(無傷)ラットを
各実験群と平行して評価した。ラットを３５日間毎日処
置し(１処置群６匹)、３６日目に二酸化炭素窒息で犠牲
にした。いくつかの場合、二酸化炭素窒息に先立って心
血液試料(コレステロール分析用)を麻酔(ケタミン／キ
シラジン)したラットから集めた。３５日という期間は
本明細書に記述するように測定される骨密度の最大減少
を可能にするに充分であった。完全な卵巣切除に伴うエ
ストロゲン欠乏症を確認するために、犠牲時に子宮を取
り出し、付着した組織を切り裂き、湿重量を測定する前
に液体内容物を排出させた。子宮重量は卵巣切除に応答
して常に約７５％減少した。次に子宮を１０％中性緩衝
化ホルマリンに入れることによって、以降の組織学的分
析を可能にした。右の大腿骨を摘出し、単光子吸収測定
法でしつ蓋溝から末端骨幹端１ｍｍで走査した。密度計
測定の結果は骨の鉱物含量と骨幅の関数として骨密度の
計算値を表す。
(体重範囲２２５〜２７５ｇ)をCharles River Laborato
ries(ミシガン州ポルテージ)から入手した。それらを３
匹の群に分けて、食物(カルシウム含量約１％)と水を自
由に摂取させた。室温を最少相対湿度４０％の２２.２
±１.７℃に維持した。室内の光周期は明１２時間、暗
１２時間とした。到着の１週間後に、麻酔下(４４ｍｇ
／ｋｇケタミンと５ｍｇ／ｋｇキシラジン(Butler，イ
ンディアナ州インディアナポリス)を筋肉内投与)でラッ
トを両側卵巣切除術に付した。麻酔からの回復後、外科
手術の日に賦形剤、エストロゲンまたは式(Ｉ)で示され
る化合物による処置を始めた。経口投与は１％カルボキ
シメチルセルロース(ＣＭＣ)０.５ｍｌ中の胃管栄養法
で行った。外科手術時とその後の毎週に体重を決定し、
体重の変化と共に投与量を調節した。陰性対照および陽
性対照にするべく、賦形剤またはエストロゲンで処置し
た卵巣切除(ＯＶＸ)ラットと非卵巣切除(無傷)ラットを
各実験群と平行して評価した。ラットを３５日間毎日処
置し(１処置群６匹)、３６日目に二酸化炭素窒息で犠牲
にした。いくつかの場合、二酸化炭素窒息に先立って心
血液試料(コレステロール分析用)を麻酔(ケタミン／キ
シラジン)したラットから集めた。３５日という期間は
本明細書に記述するように測定される骨密度の最大減少
を可能にするに充分であった。完全な卵巣切除に伴うエ
ストロゲン欠乏症を確認するために、犠牲時に子宮を取
り出し、付着した組織を切り裂き、湿重量を測定する前
に液体内容物を排出させた。子宮重量は卵巣切除に応答
して常に約７５％減少した。次に子宮を１０％中性緩衝
化ホルマリンに入れることによって、以降の組織学的分
析を可能にした。右の大腿骨を摘出し、単光子吸収測定
法でしつ蓋溝から末端骨幹端１ｍｍで走査した。密度計
測定の結果は骨の鉱物含量と骨幅の関数として骨密度の
計算値を表す。
【００８５】血清コレステロール(４日検定法) ７５日齢の年とったメスのスプラーグ・ドーリーラット
(体重範囲２００〜２２５ｇ)をCharles River Laborato
ries(ミシガン州ポルテージ)から入手した。動物をChar
les River Laboratoriesでシャム(Sham)外科術にさらす
か、もしくは両側卵巣切除(ＯＶＸ)した後、１週間後に
輸送した。到着時に１カゴにつき３ないし４匹の群とし
て金属性懸垂カゴに入れ、食物(カルシウム含量約０.５
％)と水を１週間自由に摂取させた。室温は最小相対湿
度４０％で２２.２±１.７℃に維持した。室内の光周期
は明１２時間、暗１２時間とした。
(体重範囲２００〜２２５ｇ)をCharles River Laborato
ries(ミシガン州ポルテージ)から入手した。動物をChar
les River Laboratoriesでシャム(Sham)外科術にさらす
か、もしくは両側卵巣切除(ＯＶＸ)した後、１週間後に
輸送した。到着時に１カゴにつき３ないし４匹の群とし
て金属性懸垂カゴに入れ、食物(カルシウム含量約０.５
％)と水を１週間自由に摂取させた。室温は最小相対湿
度４０％で２２.２±１.７℃に維持した。室内の光周期
は明１２時間、暗１２時間とした。
【００８６】投与摂生／組織収集 １週間の順化後(したがってＯＶＸの２週間後)に試験化
合物の毎日の投与を開始した。特に言及しない限り、す
べての化合物を１ｍｌ／ｋｇ体重の量で経口的に投与し
た。２０％ポリエチレングリコール賦形剤中の１７β-
エストラジオールを皮下投与し、１７α-エチニルエス
トラジオールと試験化合物は特に言及しない限り１％カ
ルボキシメチルセルロースまたは２０％シクロデキシト
リン中の懸濁液として経口投与した。毎日４日間動物に
投与した。４日の投与摂生の後、動物の重量を測定し、
ケタミン：キシラジン(２：１，ｖ／ｖ)混合物で麻酔
し、心臓穿刺によって血液試料を集めた。次にＣＯ2で
の窒息によって動物を犠牲にし、中線切開によって子宮
を取り出し、湿重量を決定した。
合物の毎日の投与を開始した。特に言及しない限り、す
べての化合物を１ｍｌ／ｋｇ体重の量で経口的に投与し
た。２０％ポリエチレングリコール賦形剤中の１７β-
エストラジオールを皮下投与し、１７α-エチニルエス
トラジオールと試験化合物は特に言及しない限り１％カ
ルボキシメチルセルロースまたは２０％シクロデキシト
リン中の懸濁液として経口投与した。毎日４日間動物に
投与した。４日の投与摂生の後、動物の重量を測定し、
ケタミン：キシラジン(２：１，ｖ／ｖ)混合物で麻酔
し、心臓穿刺によって血液試料を集めた。次にＣＯ2で
の窒息によって動物を犠牲にし、中線切開によって子宮
を取り出し、湿重量を決定した。
【００８７】コレステロール分析 血液試料を室温で２時間凝固させ、３０００ｒｐｍで１
０分間の遠心分離の後、血清を得た。Boeringer Mannhe
im Diagnostics高性能コレステロール検定法を用いて血
清コレステロールを決定した。簡単に述べると、コレス
テロールをコレスト-４-エン-３-オンと過酸化水素に酸
化した。次に、その過酸化水素をペルオキシダーゼの存
在下でフェノールおよび４-アミノフェナゾンと反応さ
せてｐ-キノンイミン色素を形成させ、それを５００ｎ
ｍにおける分光光度測定で読み取った。次に標準曲線に
対してコレステロール濃度を計算した。Biomek Automat
ed Workstationを用いてこの全検定法を自動化した。
０分間の遠心分離の後、血清を得た。Boeringer Mannhe
im Diagnostics高性能コレステロール検定法を用いて血
清コレステロールを決定した。簡単に述べると、コレス
テロールをコレスト-４-エン-３-オンと過酸化水素に酸
化した。次に、その過酸化水素をペルオキシダーゼの存
在下でフェノールおよび４-アミノフェナゾンと反応さ
せてｐ-キノンイミン色素を形成させ、それを５００ｎ
ｍにおける分光光度測定で読み取った。次に標準曲線に
対してコレステロール濃度を計算した。Biomek Automat
ed Workstationを用いてこの全検定法を自動化した。
【００８８】子宮エオシン好性白血球ペルオキシダーゼ検定法 骨密度と血清コレステロール評価からの子宮を共に酵素
的分析の時まで４℃で保存した。次に、０.００５％ト
リトンＸ-１００を含有する５０ｎＭトリス緩衝液(ｐＨ
８.０)５０体積の中で子宮をホモジナイズした。トリス
緩衝液中の０.０１％過酸化水素および１０ｍＭ ｏ-フ
ェニレンジアミン(最終濃度)の添加時に、吸光度の増大
を４５０ｎｍで１分間監視した。子宮内にエオシン好性
白血球が存在することは化合物のエストロゲン性活性の
指標である。反応曲線の最初の直線部分の間に１５秒間
隔の最大速度を決定した。
的分析の時まで４℃で保存した。次に、０.００５％ト
リトンＸ-１００を含有する５０ｎＭトリス緩衝液(ｐＨ
８.０)５０体積の中で子宮をホモジナイズした。トリス
緩衝液中の０.０１％過酸化水素および１０ｍＭ ｏ-フ
ェニレンジアミン(最終濃度)の添加時に、吸光度の増大
を４５０ｎｍで１分間監視した。子宮内にエオシン好性
白血球が存在することは化合物のエストロゲン性活性の
指標である。反応曲線の最初の直線部分の間に１５秒間
隔の最大速度を決定した。
【００８９】化合物の供給源 １７β-エストラジオールと１７α-エチニルエストラジ
オールはSigma Chemical Co.(ミズーリ州セントルイス)
から入手した。
オールはSigma Chemical Co.(ミズーリ州セントルイス)
から入手した。
【００９０】統計 実験群はすべて５または６匹の動物から構成された。分
散の一方向分析(one way analysis)を用いて統計学的な
比較を行い、統計学的な有意性(ｐ≦０.０５)が示され
た場合には、ポストホック・レンジ分析(post-hoc rang
e analysis)によって平均を分離した。賦形剤で処置し
たＯＶＸ対照と比較して計算した変化の百分率(％)とし
て結果を報告する。
散の一方向分析(one way analysis)を用いて統計学的な
比較を行い、統計学的な有意性(ｐ≦０.０５)が示され
た場合には、ポストホック・レンジ分析(post-hoc rang
e analysis)によって平均を分離した。賦形剤で処置し
たＯＶＸ対照と比較して計算した変化の百分率(％)とし
て結果を報告する。
【００９１】米国特許第４４１８０６８号には、［６-
(メチルスルホノイルオキシ)-２-［４-(メチルスルホノ
イルオキシ)フェニル］ベンゾ［ｂ］チエン-３-イル］
［４-［２-(１-ピペリジニル)エトキシ］フェニル］メ
タノン塩酸塩と［６-(フェニルスルホノイルオキシ)-２
-［４-(フェニルスルホノイルオキシ)フェニル］ベンゾ
［ｂ］チエン-３-イル］［４-［２-(１-ピペリジニル)
エトキシ］フェニル］メタノン塩酸塩が、該特許に開示
されている所望の化合物を合成する際に有用なヒドロキ
シ保護中間体として開示されている。これらの中間体を
も製造し、上述の試験系で評価した。
(メチルスルホノイルオキシ)-２-［４-(メチルスルホノ
イルオキシ)フェニル］ベンゾ［ｂ］チエン-３-イル］
［４-［２-(１-ピペリジニル)エトキシ］フェニル］メ
タノン塩酸塩と［６-(フェニルスルホノイルオキシ)-２
-［４-(フェニルスルホノイルオキシ)フェニル］ベンゾ
［ｂ］チエン-３-イル］［４-［２-(１-ピペリジニル)
エトキシ］フェニル］メタノン塩酸塩が、該特許に開示
されている所望の化合物を合成する際に有用なヒドロキ
シ保護中間体として開示されている。これらの中間体を
も製造し、上述の試験系で評価した。
【００９２】４日評価の結果を表９に記載し、３５日評
価の結果を表１０に記載する。表１１と表１２は同じ評
価法を用いて米国特許第４４１８０６８号の保護された
中間体について得られた結果と、本発明の範囲外のスル
ホン酸エステル類縁体(式(Ｉ)においてＲとＲ1が−ＯＳ
Ｏ2−(ＣＨ2)n-ＣＨ3を表し、ｎが２または６を表し、
Ｘが単結合を表し、Ｒ2がピペリジノを表す化合物に相
当する)について得られた結果(４日評価のみ)を表して
いる。
価の結果を表１０に記載する。表１１と表１２は同じ評
価法を用いて米国特許第４４１８０６８号の保護された
中間体について得られた結果と、本発明の範囲外のスル
ホン酸エステル類縁体(式(Ｉ)においてＲとＲ1が−ＯＳ
Ｏ2−(ＣＨ2)n-ＣＨ3を表し、ｎが２または６を表し、
Ｘが単結合を表し、Ｒ2がピペリジノを表す化合物に相
当する)について得られた結果(４日評価のみ)を表して
いる。
【００９３】
【表９】 ４日ＯＶＸ 実施例 投与量 子宮重量 エオシン好性白血球 血清 番号 (mg／kg) (増大率(％)) ペルオキシダーゼ コレステロール (Ｖｍａｘ) (減少率(％)) １ ０.１ −７.２ ５.２ ３２.０ １ −８.９ ５.６ ４４.８ １０ −６.４ ５.０ ６５.２ ２ ０.０１ ０ ４.２ ０ ０.１ ２２.４ ４.２ ３２.９ １ ３２.６ ５.２ ５８.０ １０ ２７.６ ７.０ ６９.９ ４ ０.１ −８.４ ５.２ −１０.９ １ −１.３ ３.２ １４.７ １０ ２４.２ ５.６ ３７.７ ６ ０.１ −１１.８ ３.８ ２９.７ １ −１１.８ ４.１ １５.１ １０ １０.１ ４.４ ２６.６ ９ ０.１ １９.５ ４.７ ３１.７ １ ４３.９ ７.３ ５２.０ １０ ５６.１ ２２.９ ７３.０ １１ ０.１ ２.８ １４.９ ３３.４ １ １７.７ １４.４ ６１.７ １０ ２２.３ １０.１ ６２.３ １３ ０.１ ３３.３ ７.７ ４４.４ １ １２.５ ７.６ ７２.０ １０ ２５.０ ５.５ ７５.２ １５ ０.１ ６.３ ５.３ ７２.７ １ １６.７ ４.８ ６９.９ １０ −２.０ ５.３ ７２.１ ２０ ０.０１ １６.７ ５.３ ２４.３ ０.１ １９.０ ４.９ ２３.０ １ ４５.２ １０.７ ５２.０ ２２ ０.１ ４８.８ ３.１ ４３.８ １ ３５.１ ３.７ ６５.５ １０ ４１.８ １.２ ６３.０ ２４ ０.１ ３４.９ ４.８ ２８.２ １ ４２.３ ７.１ ５６.１ １０ ５０.５ ５.３ ５５.７ ２６ ０.１ １３.０ ３.５ １２.２ １ ２３.７ ４.６ ５１.３ １０ １４.４ ５.２ ５２.８
【００９４】
【表１０】 ３５日ＯＶＸ 実施例 投与量 骨鉱物含量 子宮重量 血清 番号 (mg／kg) (保護率(％)) (ＯＶＸに対する コレステロール 増大率(％)) (ＯＶＸに対する 減少率(％)) ２ ０.０１ −４０ １４.４ ０.９ ０.１ −１７.５ ４９.０ １６.４ １.０ −７.５ ７１.２ ３０.７ １０.０ ５０ ７３.５ ４８.２ ４ ０.０１ １０.７ −１.０ ２.３ ０.１ １４.７ −４.８ −３７ １.０ ４１.３ ７４.８ −２４ １０.０ ５４.２ ８３.３ ５１.３ ６ ０.０１ ６.７ １３.４ −１.５ ０.１ １０.０ １６.２ −１５.８ １.０ ０ ２７.６ −１１.６ １０.０ ４０.０ ７７.６ −２.０ ２０ ０.０１ −２.１ ３８.６ ４５.０ ０.１ ２０.８ ８９.２ ４２.６ １.０ １２.５ ７８.４ ５７.７ １０.０ ２５ ９０.６ ５３.６ ２２ ０.０１ −２４.４ −２.３ ９.２ ０.１ ６.７ ５５.０ ３１.９ １.０ ４４.４ ４８.４ ５３.５ １０.０ ４２.２ ４８.８ ５９.５ ２４ ０.０１ −２４.４ ４.２ １９.９ ０.１ ３３.３ ４０.０ ３０.６ １.０ ３１.１ ８１.６ ４９.６ １０.０ ６４.４ ４２.０ ５０.５ ２６ ０.０１ ０ １.３ ０.５ ０.１ −２９.２ ４１.１ ３９.４ １.０ ５４.２ ９６.９ ５１.８ １０.０ ５０.０ ６２.５ ４５.０ ２８ ０.０１ −０.６ １３.４ −６.１ ０.１ ４２.７ ６１.８ １０.４ １.０ ２２.１ ８０.８ ４.４
【００９５】
【表１１】 ４日ＯＶＸ 化合物 投与量 子宮 エオシン好性 血清 mg／kg 重量 白血球ペルオ コレステロール (増大率) キシダーゼ (減少率) ％ (Ｖｍａｘ) ％ Ａ ０.１ −１９.６ ６.２ １.７ １.０ −２０.８ ８.３ ６.２ １０.０ −１７.８ ６.２ ３.７ Ｂ ０.１ ２０.９ ４.８ −６.８ １.０ −７ ３.６ −０.２ １０.０ ２７.９ ４.９ ６.１ Ｃ ０.１ −２２.２ １６.１ −８ １.０ −１２.６ ６.６ ７.３ １０.０ ４.８ １１.６ １０.７ Ｄ ０.１ ２.９ ３.６ １１.６ １.０ −２.６ ４.０ ９.９ １０.０ ３.５ ３.５ １３.５ 注）化合物Ａ：［６-(メチルスルホノイルオキシ)-２-
［４-(メチルスルホイルオキシ)フェニル］ベンゾ
［ｂ］チエン-３-イル］［４-［２-(１-ピペリジニル)
エトキシ］フェニル］メタノン塩酸塩。 化合物Ｂ：［６-(フェニルスルホノイルオキシ)-２-
［４-(フェニルスルホイルオキシ)フェニル］ベンゾ
［ｂ］チエン-３-イル］［４-［２-(１-ピペリジニル)
エトキシ］フェニル］メタノン塩酸塩。 化合物Ｃ：［６-(ｎ-プロピルスルホノイル)-２-［４-
(ｎ-プロピルスルホイル)フェニル］ベンゾ［ｂ］チエ
ン-３-イル］［４-［２-(１-ピペリジニル)エトキシ］
フェニル］メタノン塩酸塩。 化合物Ｄ：［６-(ｎ-ヘプチルスルホノイル)-２-［４-
(ｎ-ヘプチルスルホイル)フェニル］ベンゾ［ｂ］チエ
ン-３-イル］［４-［２-(１-ピペリジニル)エトキシ］
フェニル］メタノン塩酸塩。
［４-(メチルスルホイルオキシ)フェニル］ベンゾ
［ｂ］チエン-３-イル］［４-［２-(１-ピペリジニル)
エトキシ］フェニル］メタノン塩酸塩。 化合物Ｂ：［６-(フェニルスルホノイルオキシ)-２-
［４-(フェニルスルホイルオキシ)フェニル］ベンゾ
［ｂ］チエン-３-イル］［４-［２-(１-ピペリジニル)
エトキシ］フェニル］メタノン塩酸塩。 化合物Ｃ：［６-(ｎ-プロピルスルホノイル)-２-［４-
(ｎ-プロピルスルホイル)フェニル］ベンゾ［ｂ］チエ
ン-３-イル］［４-［２-(１-ピペリジニル)エトキシ］
フェニル］メタノン塩酸塩。 化合物Ｄ：［６-(ｎ-ヘプチルスルホノイル)-２-［４-
(ｎ-ヘプチルスルホイル)フェニル］ベンゾ［ｂ］チエ
ン-３-イル］［４-［２-(１-ピペリジニル)エトキシ］
フェニル］メタノン塩酸塩。
【００９６】
【表１２】 ３５日ＯＶＸ 化合物 投与量 骨鉱物含量 子宮重量 血清 (mg／kg) (保護率(％)) (ＯＶＸに対する コレステロール 増大率(％)) (ＯＶＸに対する 減少率(％)) Ａ ０.０１ ２.８ −１７.７ ４ ０.１ ５.６ −１０.５ ３.６ １.０ ２.８ −１３.４ ２.６ １０.０ ５.６ −７.９ ３.５ Ｂ ０.０１ −３５.３ −６.４ −１０.８ ０.１ ５.９ −７.７ −１４.４ １.０ −１７.６ −９.９ −１９.０ １０.０ −５０.０ −２９.４ −１５.５ 注）化合物Ａ：［６-(メチルスルホノイルオキシ)-２-
［４-(メチルスルホイルオキシ)フェニル］ベンゾ
［ｂ］チエン-３-イル］［４-［２-(１-ピペリジニル)
エトキシ］フェニル］メタノン塩酸塩。 化合物Ｂ：［６-(フェニルスルホノイルオキシ)-２-
［４-(フェニルスルホイルオキシ)フェニル］ベンゾ
［ｂ］チエン-３-イル］［４-［２-(１-ピペリジニル)
エトキシ］フェニル］メタノン塩酸塩。
［４-(メチルスルホイルオキシ)フェニル］ベンゾ
［ｂ］チエン-３-イル］［４-［２-(１-ピペリジニル)
エトキシ］フェニル］メタノン塩酸塩。 化合物Ｂ：［６-(フェニルスルホノイルオキシ)-２-
［４-(フェニルスルホイルオキシ)フェニル］ベンゾ
［ｂ］チエン-３-イル］［４-［２-(１-ピペリジニル)
エトキシ］フェニル］メタノン塩酸塩。
【００９７】ＤＭＢＡが誘発する乳腫瘍阻害 Harlan Industries(インディアナ州インディアナポリ
ス)から購入したメスのスプラーグ・ドーリーラットに
乳腫瘍を作った。約５５日齢時に、７,１２-ジメチルベ
ンズ［ａ］アントラセン(ＤＭＢＡ)２０ｍｇを一回ラッ
トに経口投与した。ＤＭＢＡ投与の約６週間後、一週間
間隔で腫瘍の出現について乳腺を触診した。１またはそ
れ以上の腫瘍が現れるたびに、各腫瘍の最長径と最短径
を測定カリパスで測定し、その測定値を記録し、その動
物を実験のために選択した。試験群間に平均した大きさ
の腫瘍が等しく分配されるように、処置群と対照群に様
々な大きさの腫瘍を均等に分配するよう試みた。各実験
の対照群と試験群は５ないし９匹の動物から構成され
た。本明細書に記載のデータ表の各実験について試験動
物の平均数を表示する。２％アカシア中の腹腔内注射
か、もしくは経口的に試験化合物を投与した。経口投与
する化合物は０.２ｍｌコーン油に溶解もしくは懸濁し
た。アカシアおよびコーン油対照処置を含む各処置を各
試験動物に毎日１回投与した。最初の腫瘍測定と試験動
物の選択の後、上述の方法で腫瘍を毎週測定した。最初
の腫瘍測定と試験動物の選択後、上述の方法で各週に腫
瘍を測定した。動物の処置と測定を３〜５週間続け、そ
の時点で腫瘍の最終面積を決定した。各化合物処置と対
照処置について、平均腫瘍面積の変化を決定した。ステ
ューデントのｔ-検定を用いて平均変化の有意性につい
て分析した。これらの試験の結果を次の表１３に示す。
ス)から購入したメスのスプラーグ・ドーリーラットに
乳腫瘍を作った。約５５日齢時に、７,１２-ジメチルベ
ンズ［ａ］アントラセン(ＤＭＢＡ)２０ｍｇを一回ラッ
トに経口投与した。ＤＭＢＡ投与の約６週間後、一週間
間隔で腫瘍の出現について乳腺を触診した。１またはそ
れ以上の腫瘍が現れるたびに、各腫瘍の最長径と最短径
を測定カリパスで測定し、その測定値を記録し、その動
物を実験のために選択した。試験群間に平均した大きさ
の腫瘍が等しく分配されるように、処置群と対照群に様
々な大きさの腫瘍を均等に分配するよう試みた。各実験
の対照群と試験群は５ないし９匹の動物から構成され
た。本明細書に記載のデータ表の各実験について試験動
物の平均数を表示する。２％アカシア中の腹腔内注射
か、もしくは経口的に試験化合物を投与した。経口投与
する化合物は０.２ｍｌコーン油に溶解もしくは懸濁し
た。アカシアおよびコーン油対照処置を含む各処置を各
試験動物に毎日１回投与した。最初の腫瘍測定と試験動
物の選択の後、上述の方法で腫瘍を毎週測定した。最初
の腫瘍測定と試験動物の選択後、上述の方法で各週に腫
瘍を測定した。動物の処置と測定を３〜５週間続け、そ
の時点で腫瘍の最終面積を決定した。各化合物処置と対
照処置について、平均腫瘍面積の変化を決定した。ステ
ューデントのｔ-検定を用いて平均変化の有意性につい
て分析した。これらの試験の結果を次の表１３に示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/55 ＡＤＴ 9454−4Ｃ ＡＤＵ 9454−4Ｃ (72)発明者 ヘンリー・ウールマン・ブライアント アメリカ合衆国46250インディアナ州イン ディアナポリス、ソーンウッド・コート 6025番 (72)発明者 ジョージ・ジョゼフ・カリナン アメリカ合衆国46181インディアナ州トラ ファルガー、アール・アール１番 ボック ス468
Claims (3)
- 【請求項１】 式： 【化１】 ［Ｘは単結合または−ＣＨ2−を表す。Ｒ2はピロリジ
ノ、ピペリジノまたはヘキサメチレンイミノから選択さ
れる複素環を表す。ＲはＯＨ，−ＯＳＯ2−(ＣＨ2)n−
ＣＨ3または−ＯＣ(＝Ｏ)ＮＨ−Ｒ3を表す。Ｒ1は水
素、ＯＨ、フルオロ、クロロ、−ＯＳＯ2−(ＣＨ2)n−
ＣＨ3または−ＯＣ(＝Ｏ)ＮＨ−Ｒ3を表す。Ｒ3はそれ
ぞれ独立にＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキ
ル、非置換または置換フェニル(ここに置換基はフルオ
ロ、クロロ、Ｃ1〜Ｃ3アルキルまたはＣ1〜Ｃ3アルコキ
シである)を表す。ｎはそれぞれ独立に３、４または５
を表す。ただし、ＲとＲ1のうち少なくとも１つは−Ｏ
ＳＯ2−(ＣＨ2)n−ＣＨ3または−ＯＣ(＝Ｏ)ＮＨ−Ｒ3
を表すものとする。］で示される化合物ならびにその医
薬的に許容される塩および溶媒和物。 - 【請求項２】 ［６-(ｎ-ブチルスルホノイル)-２-［４
-(ｎ-ブチルスルホノイル)フェニル］ベンゾ［ｂ］チエ
ン-３-イル］［４-［２-(１-ピペリジニル)エトキシ］
フェニル］メタノンまたは［６-(ｎ-ペンチルスルホノ
イル)-２-［４-(ｎ-ペンチルスルホノイル)フェニル］
ベンゾ［ｂ］チエン-３-イル］［４-［２-(１-ピペリジ
ニル)エトキシ］フェニル］メタノンもしくはその医薬
的に許容される塩または溶媒和物である請求項１に記載
の化合物。 - 【請求項３】 式： 【化２】 ［Ｘは単結合または−ＣＨ2−を表す。Ｒ2はピロリジ
ノ、ピペリジノまたはヘキサメチレンイミノから選択さ
れる複素環を表す。ＲはＯＨ，−ＯＳＯ2−(ＣＨ2)n−
ＣＨ3または−ＯＣ(＝Ｏ)ＮＨ−Ｒ3を表す。Ｒ1は水
素、ＯＨ、フルオロ、クロロ、−ＯＳＯ2−(ＣＨ2)n−
ＣＨ3または−ＯＣ(＝Ｏ)ＮＨ−Ｒ3を表す。Ｒ3はそれ
ぞれ独立にＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキ
ル、非置換または置換フェニル(ここに置換基はフルオ
ロ、クロロ、Ｃ1〜Ｃ3アルキルまたはＣ1〜Ｃ3アルコキ
シである)を表す。ｎはそれぞれ独立に３、４または５
を表す。ただし、ＲとＲ1のうち少なくとも１つは−Ｏ
ＳＯ2−(ＣＨ2)n−ＣＨ3または−ＯＣ(＝Ｏ)ＮＨ−Ｒ3
を表すものとする。］で示される化合物もしくはその医
薬的に許容される塩または溶媒和物を活性成分とする医
薬組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US035121 | 1987-04-06 | ||
| US08/035,121 US5482949A (en) | 1993-03-19 | 1993-03-19 | Sulfonate derivatives of 3-aroylbenzo[b]thiophenes |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06321937A true JPH06321937A (ja) | 1994-11-22 |
Family
ID=21880778
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6047091A Pending JPH06321937A (ja) | 1993-03-19 | 1994-03-17 | ３−アロイルベンゾ［ｂ］チオフェン類のスルホン酸誘導体およびカルバミン酸誘導体 |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (5) | US5482949A (ja) |
| EP (1) | EP0617030B1 (ja) |
| JP (1) | JPH06321937A (ja) |
| CN (1) | CN1097420A (ja) |
| AT (1) | ATE180479T1 (ja) |
| AU (1) | AU670177B2 (ja) |
| BR (1) | BR9401183A (ja) |
| CZ (1) | CZ57894A3 (ja) |
| DE (1) | DE69418639T2 (ja) |
| DK (1) | DK0617030T3 (ja) |
| ES (1) | ES2132339T3 (ja) |
| FI (1) | FI941262L (ja) |
| GR (1) | GR3030317T3 (ja) |
| HU (1) | HUT70549A (ja) |
| IL (1) | IL108958A0 (ja) |
| NO (1) | NO940940L (ja) |
| NZ (1) | NZ260085A (ja) |
| PH (1) | PH30177A (ja) |
| SI (1) | SI0617030T1 (ja) |
| TW (1) | TW304953B (ja) |
| YU (1) | YU12794A (ja) |
| ZA (1) | ZA941786B (ja) |
Families Citing this family (98)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5811447A (en) * | 1993-01-28 | 1998-09-22 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
| US6515009B1 (en) * | 1991-09-27 | 2003-02-04 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
| USRE39049E1 (en) | 1992-07-28 | 2006-03-28 | Eli Lilly And Company | Methods for inhibiting bone loss |
| USRE38968E1 (en) | 1992-07-28 | 2006-02-07 | Eli Lilly And Company | Methods for inhibiting bone loss using 6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-benzo[b]thien-3-yl-4-[2-(piperidin-1-yl) ethoxyphenylimethanone hydrochloride |
| TW366342B (en) * | 1992-07-28 | 1999-08-11 | Lilly Co Eli | The use of 2-phenyl-3-aroylbenzothiophenes in inhibiting bone loss |
| US6251920B1 (en) | 1993-05-13 | 2001-06-26 | Neorx Corporation | Prevention and treatment of cardiovascular pathologies |
| US5770609A (en) | 1993-01-28 | 1998-06-23 | Neorx Corporation | Prevention and treatment of cardiovascular pathologies |
| US6491938B2 (en) | 1993-05-13 | 2002-12-10 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
| US5482949A (en) * | 1993-03-19 | 1996-01-09 | Eli Lilly And Company | Sulfonate derivatives of 3-aroylbenzo[b]thiophenes |
| CA2162586C (en) * | 1993-05-13 | 2006-01-03 | David J. Grainger | Prevention and treatment of pathologies associated with abnormally proliferative smooth muscle cells |
| US5441964A (en) * | 1993-10-15 | 1995-08-15 | Eli Lilly And Company | Methods for inhibiting bone loss using substituted benzothiophene |
| US5482950A (en) * | 1993-10-15 | 1996-01-09 | Eli Lilly And Company | Methods for lowering serum cholesterol |
| WO1995017095A1 (en) * | 1993-12-21 | 1995-06-29 | Eli Lilly And Company | Methods for the treatment or prevention of conditions associated with amyloidogenic reptides |
| US6417198B1 (en) | 1993-12-21 | 2002-07-09 | Eli Lilly And Company | Methods of inhibiting CNS problems in post-menopausal women |
| US5478847A (en) | 1994-03-02 | 1995-12-26 | Eli Lilly And Company | Methods of use for inhibiting bone loss and lowering serum cholesterol |
| MY113757A (en) * | 1994-08-22 | 2002-05-31 | Lilly Co Eli | Methods of inhibiting endometrial cancer |
| IL115582A0 (en) * | 1994-10-14 | 1996-01-19 | Lilly Co Eli | Methods for treating resistant tumors |
| IL115613A0 (en) * | 1994-10-20 | 1996-01-19 | Lilly Co Eli | Bicyclic neuropeptide y receptor antagonists |
| US6562862B1 (en) | 1994-10-20 | 2003-05-13 | Eli Lilly And Company | Methods of inhibiting physiological conditions associated with an excess of neuropeptide Y |
| EP0707852A3 (en) * | 1994-10-20 | 1998-08-19 | Eli Lilly And Company | Bicyclic bradykinin receptor antagonists |
| US5552412A (en) * | 1995-01-09 | 1996-09-03 | Pfizer Inc | 5-substitued-6-cyclic-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen2-ol compounds which are useful for treating osteoporosis |
| US5571808A (en) * | 1995-01-31 | 1996-11-05 | Eli Lilly And Company | Method for treating smoking-related bone loss |
| US20030083733A1 (en) * | 1997-10-10 | 2003-05-01 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
| US5510357A (en) * | 1995-02-28 | 1996-04-23 | Eli Lilly And Company | Benzothiophene compounds as anti-estrogenic agents |
| US6479517B1 (en) | 1995-02-28 | 2002-11-12 | Eli Lilly And Company | Phosphorous-containing benzothiophenes |
| US5552401A (en) * | 1995-02-28 | 1996-09-03 | Eli Lilly And Company | 2-benzyl-3-arylbenzothiophenes |
| US6395755B1 (en) | 1995-03-10 | 2002-05-28 | Eli Lilly And Company | Benzothiophene pharmaceutical compounds |
| US5705507A (en) * | 1995-03-10 | 1998-01-06 | Eli Lilly And Company | Aplha-substituted-3-benzyl-benzofurans |
| US6384053B1 (en) | 1995-03-10 | 2002-05-07 | Eli Lilly And Company | α-substituted-1-benzyl-napthyls |
| US5622974A (en) * | 1995-03-10 | 1997-04-22 | Eli Lilly And Company | α-substituted-3-benzyl-benzofurans |
| US6391892B1 (en) | 1995-03-10 | 2002-05-21 | Eli Lilly And Company | Naphthyl pharmaceutical compounds |
| US6653328B1 (en) | 1995-03-10 | 2003-11-25 | Eli Lilly And Company | 3-benzyl-benzothiophenes |
| US6417199B1 (en) | 1995-03-10 | 2002-07-09 | Eli Lilly And Company | 3-benzyl-benzothiophenes |
| US6451817B1 (en) | 1995-03-10 | 2002-09-17 | Eli Lilly And Company | Alpha-substituted-1-benzyl-napthyls |
| US5523309A (en) * | 1995-03-10 | 1996-06-04 | Eli Lilly And Company | Benzofuran pharmaceutical compounds |
| US5514704A (en) * | 1995-03-13 | 1996-05-07 | Eli Lilly And Company | Benzothiophenes to inhibit leukotrienes |
| US5514703A (en) * | 1995-03-13 | 1996-05-07 | Eli Lilly And Company | Benzothiophene compounds useful for inhibiting lipoxygenase |
| US5532382A (en) * | 1995-03-13 | 1996-07-02 | Eli Lilly And Company | Benzothiophenes substituted at the 3-carbonyl |
| US6099562A (en) * | 1996-06-13 | 2000-08-08 | Schneider (Usa) Inc. | Drug coating with topcoat |
| US5837313A (en) * | 1995-04-19 | 1998-11-17 | Schneider (Usa) Inc | Drug release stent coating process |
| US20020091433A1 (en) * | 1995-04-19 | 2002-07-11 | Ni Ding | Drug release coated stent |
| JPH11504013A (ja) * | 1995-04-21 | 1999-04-06 | イーライ・リリー・アンド・カンパニー | 新規な塩基性側鎖を有するベンゾチオフェン |
| US6608090B1 (en) | 1995-04-21 | 2003-08-19 | Eli Lilly And Company | Benzothiophenes with novel basic side chains |
| ATE187643T1 (de) * | 1995-06-06 | 2000-01-15 | Lilly Co Eli | Verringerung von knochenschwund durch antiöstrogen-kombinationen |
| ES2124064T3 (es) * | 1995-06-07 | 1999-01-16 | Lilly Co Eli | Compuestos y composiciones con cadenas laterales nitrogenadas no basicas. |
| ATE377418T1 (de) | 1995-06-07 | 2007-11-15 | Poniard Pharmaceuticals Inc | Vorbeugung und behandlung von kardiovaskulären beschwerden mit tamoxifen-analogen |
| US6444688B1 (en) * | 1995-06-07 | 2002-09-03 | Eli Lilly And Company | Compounds and compositions with nitrogen-containing non-basic side chains |
| US5567828A (en) * | 1995-06-07 | 1996-10-22 | Eli Lilly And Company | Compounds and compositions with nitrogen-containing non-basic side |
| US5728724A (en) * | 1995-08-17 | 1998-03-17 | Eli Lilly And Company | Benzothiophene compounds |
| GB9523999D0 (en) | 1995-11-23 | 1996-01-24 | Lilly Co Eli | Indolyl neuropeptide y receptor antagonists |
| US5726168A (en) * | 1995-10-12 | 1998-03-10 | Eli Lilly And Company | Lipophilic benzothiophenes |
| CA2236543A1 (en) * | 1995-11-07 | 1997-05-15 | Alan David Palkowitz | Methods for treating resistant tumors |
| US6432982B1 (en) | 1996-02-21 | 2002-08-13 | Eli Lilly And Company | Benzothiophenes, and formulations and methods using same |
| PT791591E (pt) * | 1996-02-22 | 2001-12-28 | Lilly Co Eli | Benzotiofenos, formulacoes que os contem e metodos |
| IL120266A (en) * | 1996-02-28 | 2005-05-17 | Pfizer | Use of estrogen antagonists and estrogen agonists in the preparation of medicaments for inhibiting pathological conditions |
| US5688796A (en) * | 1996-03-12 | 1997-11-18 | Eli Lilly And Company | Heterocyclic substituted benzothiophenes, compositions, and methods |
| BR9708248A (pt) * | 1996-03-26 | 1999-07-27 | Lilly Co Eli | Benzotiofenos formulações contendo os mesmos e metódos |
| US5843984A (en) * | 1996-05-09 | 1998-12-01 | Eli Lilly And Company | Sulfated benzothiophene derivatives, methods of use and formulations containing same |
| HUP9904567A3 (en) | 1996-06-20 | 2001-10-29 | Univ Texas | Use of azo, thioalkyl, thiocarbonyl derivatives substituted by fused heterocycles and/or phenyl group for the preparation of pharmaceutical compositions stimulating bone growth |
| CA2206752A1 (en) * | 1996-07-02 | 1998-01-02 | George Joseph Cullinan | Benzothiophene compounds, intermediates, processes, and methods of use |
| CA2206997A1 (en) * | 1996-07-10 | 1998-01-10 | Eli Lilly And Company | Benzothiophene compounds and methods of use |
| IL128641A (en) * | 1996-08-28 | 2001-10-31 | Lilly Co Eli | Hydrochloride salts of benzene and amorphous Japanese oils and their preparation |
| CA2213810C (en) * | 1996-08-29 | 2006-06-06 | Lewis Dale Pennington | Benzo¬b|thiophene compounds, intermediates, processes, compositions and methods |
| CA2214072C (en) * | 1996-08-29 | 2006-11-14 | Eli Lilly And Company | Benzo [b] thiophene compounds, intermediates, processes, compositions, and methods |
| CA2214922A1 (en) * | 1996-09-27 | 1998-03-27 | Eli Lilly And Company | Benzothiophene compounds, compositions, and methods |
| US5948796A (en) * | 1996-10-10 | 1999-09-07 | Eli Lilly And Company | Benzo B!thiophene compounds, intermediates, formulations, and methods |
| JPH10130258A (ja) * | 1996-10-10 | 1998-05-19 | Eli Lilly & Co | ベンゾ［ｂ］チオフェン化合物、中間体、製剤、および方法 |
| CA2218756A1 (en) * | 1996-10-25 | 1998-04-25 | Kristin Sue Marron | Substituted benzo¢b!thiophene compounds having activity as selective estrogen receptor modulators |
| US6117911A (en) * | 1997-04-11 | 2000-09-12 | Neorx Corporation | Compounds and therapies for the prevention of vascular and non-vascular pathologies |
| US6025373A (en) * | 1997-04-22 | 2000-02-15 | Eli Lilly And Company | Methods for reducing fibrinogen |
| AU7261498A (en) * | 1997-04-30 | 1998-11-24 | Eli Lilly And Company | Intermediates and processes for preparing benzo{b}thiophenes |
| KR20010020378A (ko) * | 1997-04-30 | 2001-03-15 | 피터 지. 스트링거 | 벤조티오펜의 제조 방법 |
| WO1998048794A1 (en) | 1997-04-30 | 1998-11-05 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
| JP2001523252A (ja) * | 1997-04-30 | 2001-11-20 | イーライ・リリー・アンド・カンパニー | 置換ベンゾ［ｂ］チオフェンの位置選択的アルキル化製造法 |
| KR20010020380A (ko) * | 1997-04-30 | 2001-03-15 | 피터 지. 스트링거 | 벤조[ｂ]티오펜의 제조 방법 및 중간체 |
| ATE268768T1 (de) | 1997-04-30 | 2004-06-15 | Lilly Co Eli | Antithrombosemittel |
| WO1998048804A1 (en) | 1997-04-30 | 1998-11-05 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
| CA2236254A1 (en) * | 1997-04-30 | 1998-10-30 | David Warren Hoard | Process for preparing benzo¬b|thiophenes |
| WO1998049161A1 (en) | 1997-04-30 | 1998-11-05 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
| CA2231013A1 (en) * | 1997-04-30 | 1998-10-30 | Eli Lilly And Company | Process for preparing benzoic acid derivative intermediates and benzothiophene pharmaceuticals |
| US6008232A (en) * | 1997-08-20 | 1999-12-28 | Eli Lilly And Company | Methods for preventing headaches |
| US6103740A (en) * | 1997-08-21 | 2000-08-15 | Eli Lilly And Company | Methods for lowering platelet counts |
| US6017914A (en) * | 1997-09-03 | 2000-01-25 | Eli Lilly And Company | Benzo[b]thiophene compounds, intermediates, formulations, and methods |
| US5990129A (en) * | 1997-09-23 | 1999-11-23 | Eli Lilly And Company | Methods for regulating trkA expression |
| FR2777784B1 (fr) * | 1998-04-27 | 2004-03-19 | Arepa | Composition pharmaceutique a base d'estrogene et de progesterone |
| US6284756B1 (en) | 1998-04-30 | 2001-09-04 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
| DE19826213A1 (de) * | 1998-06-09 | 1999-12-16 | Schering Ag | Neue Antiestrogene, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre pharmazeutische Verwendung |
| US6353003B1 (en) | 1998-06-17 | 2002-03-05 | Eli Lilly And Company | Method for reducing levels of homocysteine and C-reactive protein |
| DK0997460T3 (da) * | 1998-10-28 | 2003-03-31 | Lilly Co Eli | Benzothiophenforbindelser som antithrombotiske midler og mellemprodukter |
| FR2813308B1 (fr) * | 2000-08-23 | 2005-07-01 | Sanofi Synthelabo | Aminoalkoxybenzoyl-benzofurannes ou benzothiophenes, leur procede de preparation ainsi que les compositions les contenant |
| FR2813306B1 (fr) * | 2000-08-23 | 2005-10-21 | Sanofi Synthelabo | Aminoalkybenzoyl-benzofurannes ou benzothiophenes, leur procede de preparation et les compositions les contenant |
| ES2233703T3 (es) * | 2000-11-02 | 2005-06-16 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Benzo(b)tiofenos y benzo (d)isotiazoles hipocolesterolemiantes.. |
| US6613083B2 (en) * | 2001-05-02 | 2003-09-02 | Eckhard Alt | Stent device and method |
| ES2236536T3 (es) * | 2001-05-22 | 2005-07-16 | Eli Lilly And Company | Derivados tetrahidroquinolino para la inhibicion de enfermedades asociadas con la privacion de estrogenos o con una respuesta fisiologica aberrante a estrogenos endogenos. |
| ATE321754T1 (de) * | 2001-05-22 | 2006-04-15 | Lilly Co Eli | 2-substituierte 1,2,3,4-tetrahydrochinoline und derivate davon, zusammensetzungen und verfahren |
| US20030216358A1 (en) * | 2001-07-05 | 2003-11-20 | Muchmore Douglas Boyer | Method for enhancing bone mineral density gain |
| US7901457B2 (en) | 2003-05-16 | 2011-03-08 | Musculoskeletal Transplant Foundation | Cartilage allograft plug |
| US20060106010A1 (en) * | 2003-05-27 | 2006-05-18 | Black Larry J | Methods for inhibiting bone loss |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4133814A (en) * | 1975-10-28 | 1979-01-09 | Eli Lilly And Company | 2-Phenyl-3-aroylbenzothiophenes useful as antifertility agents |
| US4358593A (en) * | 1981-04-03 | 1982-11-09 | Eli Lilly And Company | Process for preparing 3-(4-aminoethoxybenzoyl)benzo[b]thiophenes |
| US4418068A (en) * | 1981-04-03 | 1983-11-29 | Eli Lilly And Company | Antiestrogenic and antiandrugenic benzothiophenes |
| US4729999A (en) * | 1984-10-12 | 1988-03-08 | Bcm Technologies | Antiestrogen therapy for symptoms of estrogen deficiency |
| US4970237A (en) * | 1987-03-20 | 1990-11-13 | Yale University | Use of clomiphene to increase bone mass in premenopausal women |
| JPH04312526A (ja) * | 1991-04-09 | 1992-11-04 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | 骨疾患治療剤 |
| TW366342B (en) * | 1992-07-28 | 1999-08-11 | Lilly Co Eli | The use of 2-phenyl-3-aroylbenzothiophenes in inhibiting bone loss |
| TW383306B (en) * | 1992-12-22 | 2000-03-01 | Lilly Co Eli | New use of 2-phenyl-3-aroylbenzothiophenes in lowering serum cholesterol |
| US5482949A (en) * | 1993-03-19 | 1996-01-09 | Eli Lilly And Company | Sulfonate derivatives of 3-aroylbenzo[b]thiophenes |
| JP3804824B2 (ja) * | 2001-09-19 | 2006-08-02 | ヤマハ株式会社 | ディジタルミキサ |
| JP4665805B2 (ja) * | 2006-03-17 | 2011-04-06 | カシオ計算機株式会社 | 印字装置 |
-
1993
- 1993-03-19 US US08/035,121 patent/US5482949A/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-03-26 TW TW082102292A patent/TW304953B/zh active
-
1994
- 1994-03-14 NZ NZ260085A patent/NZ260085A/en unknown
- 1994-03-14 CZ CZ94578A patent/CZ57894A3/cs unknown
- 1994-03-14 PH PH47918A patent/PH30177A/en unknown
- 1994-03-14 ZA ZA941786A patent/ZA941786B/xx unknown
- 1994-03-14 IL IL10895894A patent/IL108958A0/xx unknown
- 1994-03-16 AU AU57863/94A patent/AU670177B2/en not_active Ceased
- 1994-03-16 EP EP94301871A patent/EP0617030B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-16 BR BR9401183A patent/BR9401183A/pt not_active Application Discontinuation
- 1994-03-16 NO NO940940A patent/NO940940L/no unknown
- 1994-03-16 HU HU9400774A patent/HUT70549A/hu unknown
- 1994-03-16 AT AT94301871T patent/ATE180479T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-03-16 ES ES94301871T patent/ES2132339T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-16 DK DK94301871T patent/DK0617030T3/da active
- 1994-03-16 DE DE69418639T patent/DE69418639T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-03-16 SI SI9430259T patent/SI0617030T1/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-03-17 YU YU12794A patent/YU12794A/sh unknown
- 1994-03-17 JP JP6047091A patent/JPH06321937A/ja active Pending
- 1994-03-17 CN CN94102910A patent/CN1097420A/zh active Pending
- 1994-03-17 FI FI941262A patent/FI941262L/fi not_active Application Discontinuation
-
1995
- 1995-02-22 US US08/392,445 patent/US5994371A/en not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-01-17 US US08/588,663 patent/US5605924A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-01-17 US US08/588,670 patent/US5599833A/en not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-10-27 US US08/958,535 patent/US5798351A/en not_active Expired - Fee Related
-
1999
- 1999-05-27 GR GR990401404T patent/GR3030317T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HUT70549A (en) | 1995-10-30 |
| DK0617030T3 (da) | 1999-11-08 |
| AU5786394A (en) | 1994-09-22 |
| US5599833A (en) | 1997-02-04 |
| US5605924A (en) | 1997-02-25 |
| AU670177B2 (en) | 1996-07-04 |
| DE69418639D1 (de) | 1999-07-01 |
| EP0617030B1 (en) | 1999-05-26 |
| ATE180479T1 (de) | 1999-06-15 |
| FI941262A0 (fi) | 1994-03-17 |
| PH30177A (en) | 1997-01-21 |
| NZ260085A (en) | 1995-12-21 |
| NO940940L (no) | 1994-09-20 |
| TW304953B (ja) | 1997-05-11 |
| FI941262A7 (fi) | 1994-09-20 |
| YU12794A (sh) | 1997-01-08 |
| CZ57894A3 (en) | 1994-12-15 |
| ES2132339T3 (es) | 1999-08-16 |
| IL108958A0 (en) | 1994-06-24 |
| BR9401183A (pt) | 1994-11-01 |
| NO940940D0 (no) | 1994-03-16 |
| SI0617030T1 (en) | 1999-10-31 |
| HU9400774D0 (en) | 1994-06-28 |
| US5994371A (en) | 1999-11-30 |
| DE69418639T2 (de) | 1999-10-07 |
| FI941262L (fi) | 1994-09-20 |
| ZA941786B (en) | 1995-09-14 |
| CN1097420A (zh) | 1995-01-18 |
| US5798351A (en) | 1998-08-25 |
| US5482949A (en) | 1996-01-09 |
| GR3030317T3 (en) | 1999-09-30 |
| EP0617030A1 (en) | 1994-09-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPH06321937A (ja) | ３−アロイルベンゾ［ｂ］チオフェン類のスルホン酸誘導体およびカルバミン酸誘導体 | |
| US5464845A (en) | Methods for lowering serum cholesterol | |
| US5510498A (en) | Benzothiophene compounds, intermediates, compositions, and methods | |
| JPH07267861A (ja) | 骨損失を抑制し、および血清コレステロールを低下させる医薬品製剤 | |
| JPH08268881A (ja) | ナフチル化合物、その中間体、該ナフチル化合物を含有する医薬組成物 | |
| US6004971A (en) | Pentacyclic compounds, intermediates, processes, compositions, and methods | |
| PL182493B1 (pl) | Nowe pochodne benzotiofenu, nowe związki pośrednie i sposób wytwarzania nowych pochodnych benzotiofenu oraz środek farmaceutyczny | |
| US5521172A (en) | Methods for lowering serum cholesterol | |
| EP0806420B1 (en) | Benzothiophenes, formulations containing same, and methods | |
| US5446061A (en) | Methods for lowering serum cholesterol | |
| ES2210316T3 (es) | Compuestos de benzofurano, composiciones y procedimientos. | |
| US5952350A (en) | Naphthyl compounds and compositions, as estrogen receptor binding agents | |
| US6156786A (en) | 2-aryl-3-aroylbenzo[b]thiophenes useful for the treatment of estrogen deprivation syndrome | |
| CA2119091A1 (en) | Sulfonate and carbamate derivatives of 3-aroylbenzo¬b|thiophenes | |
| EP0729964B1 (en) | Phosphorous-containing benzothiophenes | |
| JPH101479A (ja) | 複素環で置換されたベンゾチオフェン化合物及び該化合物を含有する組成物 | |
| JPH08269045A (ja) | ３−ベンジル−ベンゾチオフェン類 | |
| MXPA98009292A (en) | Benzotiophenes, formulations that contain them, ymeto | |
| HK1020679A (en) | 2-aryl-3-aroylbenzo(b)thiophenes useful for the treatment of estrogen deprivation syndrome |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20040323 |