JPH0641049A - アミノ置換ベンゾイルグアニジン、その製造方法、医薬としてのその使用およびそれを含有する医薬 - Google Patents

アミノ置換ベンゾイルグアニジン、その製造方法、医薬としてのその使用およびそれを含有する医薬

Info

Publication number
JPH0641049A
JPH0641049A JP5023109A JP2310993A JPH0641049A JP H0641049 A JPH0641049 A JP H0641049A JP 5023109 A JP5023109 A JP 5023109A JP 2310993 A JP2310993 A JP 2310993A JP H0641049 A JPH0641049 A JP H0641049A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
formula
benzoylguanidine
methyl
guanidine
phenyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP5023109A
Other languages
English (en)
Other versions
JP3321473B2 (ja
Inventor
Heinrich Englert
ハインリヒ・エングラート
Dieter Mania
デイーター・マニア
Hans-Jochen Lang
ハンス−ヨヘン・ラング
Wolfgang Dr Scholz
ヴオルフガング・シヨルツ
Wolfgang Linz
ヴオルフガング・リンツ
Udo Dr Albus
ウードー・アルブス
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Hoechst AG
Original Assignee
Hoechst AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst AG filed Critical Hoechst AG
Publication of JPH0641049A publication Critical patent/JPH0641049A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP3321473B2 publication Critical patent/JP3321473B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/20—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. acylguanidines
    • C07C279/22—Y being a hydrogen or a carbon atom, e.g. benzoylguanidines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】 式Ｉ 〔式中、Ｒ(１)またはＲ(２)はアミノ基−ＮＲ(３)Ｒ
(４)であり、ここでＲ(３)およびＲ(４)はＨまたは（シ
クロ）アルキルであるかまたはＲ(３)はフェニル−(Ｃ
Ｈ２)p−もしくはフェニルであり、あるいはまたＲ(３)
およびＲ(４)は一緒になってメチレン鎖であることもで
き；そして各場合のＲ(１)またはＲ(２)の他方の置換基
はＨ、Ｆ、Ｃｌ、アルキル、アルコキシ、ＣＦ3、ＣmＦ
2m+1−ＣＨ2−、ベンジルまたはフェノキシである〕で
表されるベンゾイルグアニジンおよびそれらの薬学的に
許容しうる塩。 【効果】 酸欠症の場合に極めて良好な抗不整脈性質を
有し、特に虚血で惹起される心臓不整脈の治療薬として
有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の目的】本発明は式Ｉ
【化３】 〔式中、Ｒ(１)またはＲ(２)はアミノ基−ＮＲ(３)Ｒ
(４)であり、ここでＲ(３)およびＲ(４)は同一または相
異なっていて、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルまたはＣ3〜Ｃ7
−シクロアルキルであるか、またはＲ(３)はフェニル−
(ＣＨ2)p−（ここでｐは０、１、２、３または４であ
る）またはフェニル（ここで各場合のフェニルは置換さ
れていないかまたはフッ素、塩素、メチルまたはメトキ
シ基から選択される置換基１個または２個を担持してい
る）であり、Ｒ(３)およびＲ(４)はまた一緒になって直
鎖または分枝鎖状Ｃ4〜Ｃ7−メチレン鎖であり、ここで
該メチレン鎖の−ＣＨ2−部分は酸素、ＳまたはＮＲ
(５)（ここでＲ(５)はＨまたは低級アルキルである）に
よる置換が可能であり、Ｒ(１)またはＲ(２)の各場合に
おける他方の置換基はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキ
ル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、ＣＦ3、ＣmＦ2m+1−ＣＨ2
−、ベンジルまたはフェノキシであり、ここで各フェニ
ル基は置換されていないかまたはメチル、メトキシ、フ
ッ素または塩素の意味を有する置換基１個または２個を
担持しておりそしてｍは１、２または３である〕で表さ
れるベンゾイルグアニジンまたはその薬学的に許容しう
る塩に関する。
【０００２】置換基Ｒ(１)〜Ｒ(４)の１つが不斉中心を
有する場合には、本発明はＳおよびＲの両配置を有する
化合物を包含する。該化合物は光学異性体、ジアステレ
オマー、ラセミ体またはそれらの混合物として存在する
ことができる。アルキル基は直鎖または分枝鎖状形態の
いずれかで存在することができる。
【０００３】好ましい式Ｉの化合物は２つの置換基Ｒ
(１)およびＲ(２)のうちの一方がアミノ基−ＮＲ(３)Ｒ
(４)(ここでＲ(３)およびＲ(４)は一緒になってメチレ
ン鎖(ＣＨ2)nであって、ｎは４〜５である）であり、他
方のそれぞれの置換基Ｒ(１)またはＲ(２)が塩素または
フェノキシである化合物である。
【０００４】特に好ましい化合物は４−クロロ−３−
（１−ピロリジノ）ベンゾイルグアニジン、４−メチル
−３−（１−ピロリジノ）ベンゾイルグアニジン、４−
クロロ−３−（１−ピペリジノ）ベンゾイルグアニジ
ン、４−メチル−３−（１−ピペリジノ）ベンゾイルグ
アニジン、４−フェノキシ−３−（１−ピロリジノ）ベ
ンゾイルグアニジンおよび４−（２−クロロフェノキ
シ）−３−（１−ピロリジノ）ベンゾイルグアニジン並
びにそれらの薬理学的に許容しうる塩である。化合物Ｉ
は置換アシルグアニジンである。
【０００５】アシルグアニジンを代表する主なエステル
はピラジン誘導体のアミロライドであり、それはカリウ
ム貯留性利尿剤として治療に使用されている。アミロラ
イド型のその他の多数の化合物例えばジメチルアミロラ
イドまたはエチルイソプロピルアミロライドは文献に記
載されている。
【０００６】
【化４】 アミロライド：Ｒ′、Ｒ″＝Ｈ ジメチルアミロライド：Ｒ′、Ｒ″＝ＣＨ3 エチルイソプロピルアミロライド：Ｒ′＝Ｃ2Ｈ5、Ｒ″
＝ＣＨ(ＣＨ3)2
【０００７】さらに、アミロライドの抗不整脈性質を示
す研究が開示されている（Circulation 79, 1257〜63
(1989)）。しかし、抗不整脈剤として広く使用するのに
障害であるのは、この作用の顕著性が極く僅かであるに
すぎず、しかも降圧および塩分排泄性作用を伴いそして
これらの副作用が心臓不整脈の治療に望ましくないとい
う点にある。
【０００８】また、アミロライドの抗不整脈性質の指摘
は単離した動物心臓での実験でもなされた(Eur. Heart
J. 9 (suppl.1): 167 (1988)(アブストラクトの書
物)）。例えば、ラツト心臓において、人工的に生起さ
せた心室細動がアミロライドによって完全に抑制されう
ることが見出された。前記アミロライド誘導体のエチル
イソプロピルアミロライドはこのモデルでアミロライド
よりも強力でさえあった。
【０００９】米国特許第３,７８０,０２７号には、構造
的に式Ｉの化合物と類似しているアシルグアニジンが請
求されている。本発明化合物Ｉとの決定的な相違は、該
化合物がその置換パターンにおいて商業的に入手しうる
利尿剤例えばブメタニドおよびフロセミドから誘導され
るトリ置換ベンゾイルグアニジンでありそしてカルボニ
ルグアニジン基に関して２位または３位に所望の塩利尿
（salidiuretic）にとって重要なアミノ基を担持してい
る点にある。強い塩利尿活性が相応してこれらの化合物
について報告されている。
【００１０】ヨーロッパ特許第９１４１６４９９号（Ｈ
ＯＥ ８９／Ｆ ２８８）には、基Ｒ(２)に相当する位置
にＳＯn基を担持しているベンゾイルグアニジンが特許
請求されている。それらは単に抗不整脈作用を有するだ
けである。
【００１１】従って、本発明化合物が所望されない不利
な塩利尿性質を有しないで、例えば酸素欠乏症の場合に
発揮される極めて良好な抗不整脈性質を有することは意
外であった。それらの薬理学的性質の結果として、該化
合物は梗塞予防および梗塞治療並びに狭心症治療のため
の心臓保護成分を有する抗不整脈製剤として非常に適し
ている。それらはまた虚血で生起される傷害特に虚血で
生起される心臓不整脈の発生における病態生理学的過程
を予防的に妨げるかまたは大いに減少させる。病理学上
の低酸素および虚血状態に対するそれらの保護作用のた
めに、式Ｉの本発明化合物は細胞性Ｎａ+／Ｈ+交換機序
の抑制の結果、虚血またはそれにより惹起される一次も
しくは二次性疾患により生ずる急性または慢性の全傷害
の治療製剤として使用されうる。これは例えば器官移植
のような外科的処置関与の際の製剤としてのそれらの使
用に関する。そこでは本発明化合物を、除去前または除
去中のドナーの器官および除去された器官を保護するた
めに、例えばそれを生理学的浴液中で処置または貯蔵中
並びにレシピエントの身体への移植中の両場合に使用す
ることができる。該化合物はまた例えば心臓血管および
末梢血管の血管形成外科関与の処置中における有用な保
護製剤でもある。虚血で惹起される損傷に対する保護作
用によって、該化合物はまた神経系特に中枢神経系の虚
血の治療用製剤としても適当である。例えばそれらは発
作または脳水腫の治療に適している。さらにまた、式Ｉ
の本発明化合物はショック形態例えばアレルギー性、心
臓性、血液量減少性および細菌性ショックの治療に適し
ている。
【００１２】さらに、式Ｉの本発明化合物は細胞増殖例
えば繊維芽細胞増殖および血管性平滑筋細胞の増殖に対
する強力な阻止作用を特徴とする。すなわち、式Ｉの化
合物は細胞増殖が一次または二次原因である疾患のため
の有用な治療剤としてみなすことができる。従って、該
化合物は抗アテローム性動脈硬化剤として並びに遅い時
期に発病する糖尿病合併症、癌、繊維症性疾患例えば肺
繊維症、肝繊維症もしくは腎繊維症、器官肥大および過
形成特に前立腺過形成もしくは前立腺肥大に対する剤と
して使用することができる。
【００１３】本発明化合物は細胞性ナトリウム−プロト
ン交互輸送機構(Ｎａ+／Ｈ+交換体)の活性阻害剤であ
る。この交互輸送機構は多くの疾患（本態性高血圧、ア
テローム性動脈硬化、糖尿病等）において、容易に測定
可能な細胞例えば赤血球、血小板または白血球中にさえ
生じている。従って、本発明化合物は例えばある種の形
態の高血圧症およびまたアテローム性動脈硬化症または
糖尿病、増殖性疾患等の測定および鑑別のための診断剤
としての使用において、優れていて簡単な科学的ツール
として適当である。さらに、式Ｉの化合物は高血圧例え
ば本態性高血圧の生成を防止するための予防治療にも適
している。
【００１４】〔製造方法〕本発明はさらに化合物Ｉの製
造方法に関する。それは式II
【化５】 （式中、Ｒ(１)およびＲ(２)は前述の意味を有しそして
Ｘは求核的に容易に置換されうる離脱基である）の化合
物を式III ＨＮ＝Ｃ(ＮＨ2)(ＮＨ2) (III) のグアニジンと反応させることからなる。
【００１５】式IIにおいてＸがアルコキシ基好ましくは
メトキシ基、フェノキシ基またはフェニルチオ、メチル
チオもしくは２−ピリジルチオ基または窒素複素環好ま
しくは１−イミダゾリルである活性化された酸誘導体は
それの基となるカルボニルクロリド（式II、Ｘ＝Ｃｌ）
から例えばチオニルクロリドを用いて、それ自体知られ
ている方法で得るのが有利である。該カルボニルクロリ
ドそれ自体は、それの基となるカルボン酸（式II、Ｘ＝
ＯＨ）からそれ自体知られている方法で順次製造されう
る。
【００１６】式II（Ｘ＝Ｃｌ）のカルボニルクロリドの
外に、式IIで表されるその他の活性化された酸誘導体も
それの基となる安息香酸誘導体（式II、Ｘ＝ＯＨ）から
直接、それ自体知られている方法で製造されうる。例え
ばＸ＝ＯＣＨ3である式IIのメチルエステルはメタノー
ル中において気体ＨＣｌで処理することにより、式IIの
イミダゾリド(Ｘ＝１−イミダゾリル, Staab, Angew. C
hem. Int. Ed. Engl.1, 351〜367 (1962)）はカルボニ
ルジイミダゾールで処理することにより、混合無水物II
は不活性溶媒中でトリエチルアミンの存在下にＣｌ−Ｃ
ＯＯＣ2Ｈ5またはトシルクロリドを用いることにより製
造されそしてまた安息香酸の活性化はジシクロヘキシル
カルボジイミド（ＤＣＣ）を用いてなされる。式IIの活
性カルボン酸誘導体を製造するために適当な多数の方法
は原典文献の詳説の項にJ. March, Advanced Organic C
hemistry, Third Edition (John Wiley & Sons, 1985)、
p.350中に示されている。
【００１７】式IIの活性カルボン酸誘導体と式IIIのグ
アニジンとの反応はそれ自体知られた方法で、プロトン
性または非プロトン性極性の不活性有機溶媒中で実施さ
れる。該溶媒はメタノールまたはＴＨＦ中で、２０°な
いし該溶媒の沸点においてメチルベンゾエート（II、Ｘ
＝ＯＭｅ）とグアニジンとを反応させる場合には適当で
あることが判明した。化合物IIと遊離塩基としてのグア
ニジンIIIとの反応の大部分では、非プロトン性不活性
溶媒例えばＴＨＦ、ジメトキシエタンまたはジオキサン
中で反応を行うのが有利であった。しかし、前記のIIと
IIIとの反応では水を溶媒として使用することもでき
る。
【００１８】Ｘ＝Ｃｌの場合には、反応は例えばハロゲ
ン化水素酸を結合させる過剰グアニジン形態で酸スカベ
ンジャーを加えて実施するのが有利である。
【００１９】式IIで表される基本的な安息香酸誘導体の
いくつかおよび使用する式IIIのグアニジンは文献で知
られており、記載されている。知られていない式IIの化
合物は文献で知られている方法によって製造することが
できる。例えば、式IIにおいてＲ(１)およびＲ(２)が前
述の意味を有し、その際具体的にはＲ(３)およびＲ(４)
はＨであり；そしてＸが例えばＯＣＨ3であるメチルベ
ンゾエートIIは、ジカルボン酸無水物例えば無水グルタ
ル酸または無水コハク酸を用いて処理するとＲ(１)また
はＲ(２)が式IVa（ここでメチレン鎖中のｎは３〜７で
ある）の環状イミドである式IVの化合物に変換される。
【００２０】
【化６】 次いでこのイミドIVaは水素化硼素ナトリウムおよび三
フッ化硼素エーテラートの作用によって式IVbで表され
る対応するメチルベンゾエートに変換される。これをさ
らにグアニジンと直接反応させると式Ｉの化合物を得る
ことができる。
【００２１】一般に、ベンゾイルグアニジンＩは弱塩基
であって、酸と結合して塩を形成することができる。可
能な酸付加塩は薬理学的に許容しうる全ての塩例えばハ
ライド特に塩酸塩、乳酸塩、硫酸塩、クエン酸塩、酒石
酸塩、酢酸塩、リン酸塩、メタンスルホン酸塩およびｐ
−トルエンスルホン酸塩である。
【００２２】〔製剤の調製〕化合物Ｉを含有する製剤は
経口、非経口、静脈内、直腸または吸入投与されうる
が、好ましい投与は疾患の個々の種類による。化合物Ｉ
は獣またはヒトの医薬に適合するように、それ自体でま
たは製薬補助剤と一緒にして使用されうる。
【００２３】所望の製剤に適した補助剤は当業者ならば
よく知っている。溶媒、ゲル化剤、坐薬基剤、錠剤化用
補助剤および他の活性化合物の外に、賦形剤、抗酸化
剤、分散剤、乳化剤、消泡剤、風味調整剤、保存剤、溶
解剤または着色剤を例えば使用することができる。
【００２４】経口投与形態では、活性化合物を経口用に
適した添加物例えば賦形剤、安定剤または不活性希釈剤
と混合し次に慣用法で適当な投与形態例えば錠剤、コ−
ティング錠剤、ハードゼラチンカプセル剤、または水
性、アルコール性もしくは油性溶液にする。使用できる
不活性賦形剤としては例えばアラビアゴム、マグネシ
ア、炭酸マグネシウム、リン酸カリウム、ラクトース、
グルコースまたはデンプン特にコ−ンスターチがある。
ここでの調製は乾湿の両顆粒として実施されうる。適当
な油性賦形剤または溶媒は、例えば植物性油または動物
性油例えばヒマワリ油もしくは魚肝油である。
【００２５】皮下または静脈内投与では活性化合物を、
所望によりこの目的に慣用の物質例えば溶解剤、乳化剤
またはその他の補助剤を用いて溶液、懸濁液または乳液
にする。適当な溶媒は例えば水、生理食塩溶液またはア
ルコール例えばエタノール、プロパノール、グリセロー
ル、およびまた糖溶液例えばグルコースもしくはマンニ
トール溶液あるいはまた前記の種々の溶媒の混合物であ
る。
【００２６】エーロゾルまたはスプレー形態での投与に
適当な製剤は例えば、薬学的に許容しうる溶媒特にエタ
ノールまたは水またはこれら溶媒の混合物中に入れた式
Ｉの活性化合物の溶液、懸濁液または乳液である。また
必要により、該製剤はさらにその他の製薬補助剤例えば
界面活性剤、乳化剤および安定剤並びに噴射ガスを含有
することもできる。このような製剤は活性化合物を通
常、約０.１〜１０重量％特に約０.３〜３重量％の濃度
で含有する。
【００２７】投与すべき式Ｉの活性化合物の量および投
与頻度は用いる化合物の効力および作用期間、さらに治
療すべき疾患の種類および重度並びに治療すべき哺乳動
物の性、年令、重量および個々の反応性に左右される。
【００２８】平均して、約７５kgの患者の場合の式Ｉの
化合物の１日当たりの用量は少なくとも０.００１mg好
ましくは０.０１〜１０mgより好ましくは１mgである。
疾患の急性発現では例えば心臓性梗塞に羅患した直後で
は、より多くの特により多くの頻度での投与量、例えば
１日当たり４回までの個別用量が必要とされうる。特
に、例えば集中介護病棟の梗塞患者の場合に静脈内投与
する際には、１日当たり１００mgまでが必要とされう
る。
【００２９】実験 式II（式中ＸはＯＣＨ3である）の化合物の反応からベ
ンゾイルグアニジン塩酸塩Ｉを得るための一般的な反応
方法（方法Ａ） 方法Ａ：メチルエステルII ０.０２モルをメタノール５
０ml中に溶解し、保護ガス雰囲気（アルゴン）下におい
てグアニジン（遊離塩基）３.６ｇで処理する。混合物
を還元下で１２時間加熱し、溶媒を真空中での蒸発によ
り除去し、残留物を水中に取り入れる。メチレンクロリ
ドで抽出し、溶媒を蒸発させて油状残留物を得、それを
メタノール性ＨＣｌ中に溶解し、エーテルの添加により
再び沈殿させる。得られた油状物をシリカゲルでのクロ
マトグラフィー（溶離剤：メチレンクロリド／メタノー
ル ２０：１）により精製する。
【００３０】安息香酸（II，Ｘ＝ＯＨ）からベンゾイル
グアニジン（Ｉ）を製造するための一般的方法（方法
Ｂ） 式II（Ｘ＝ＯＨ）の安息香酸誘導体０.０１モルを無水
（ＴＨＦ）６０ml中に溶解または懸濁し、次にカルボニ
ルジイミダゾール１.７８ｇ（０.０１１モル）で処理す
る。室温で２時間撹拌した後にグアニジン２.９５ｇ
（０.０５モル）をこの反応溶液中に入れる。一夜撹拌
した後に、ＴＨＦを減圧下（Rotavapor）で留去し、残
留物を水で処理し、混合物を２Ｎ ＨＣｌでpH６〜７に
調整しそして対応するベンゾイルグアニジン誘導体（式
Ｉ）を濾去する。
【００３１】こうして得られたベンゾイルグアニジンは
水性またはメタノール性塩酸またはその他の薬理学的に
許容しうる酸での処理によって対応する塩に変換されう
る。
【００３２】環状イミドIVa（０.０５モル）をジグライ
ム５０ml中に溶解し、ＢＦ3・Ｅｔ2Ｏ １４.１ml（０.
１１４４モル）で処理する。０〜５℃に冷却後ＮａＢＨ
4 ４.３ｇ（０.１１４４モル）を最高温度５℃で加え、
混合物を５℃以下で６時間撹拌する。次にそれを氷−Ｈ
2Ｏに注ぎ、沈殿した油状物を傾瀉により完全に分離す
る。酢酸エチル中に取り入れ、ＭｇＳＯ4で乾燥し次い
で溶媒を蒸発させて所望生成物を得、それをさらに精製
せずに一般的に反応させるとアシルグアニジンＩを得る
ことができる。
【００３３】アミンIVbから環状イミドIVaを製造するた
めの一般的手法 式IVbのアミン０.１モルおよびジカルボン酸無水物０.
３モル例えば無水コハク酸または無水グルタル酸を１８
０℃で融解し次いでこの温度で１０時間加熱する。次に
混合物をメタノール中に取り入れ、水中で撹拌する。結
晶化する生成物を吸引濾去し、エタノールから再結晶す
る。
【００３４】実施例１ ４−フェノキシ−３−Ｎ−ピロリジノベンゾイルグアニ
ジン塩酸塩 メチル４−フェノキシ−３−Ｎ−ピロリジノベンゾエー
トおよびグアニジンから得られる。 融点：２２５〜２２７℃； ＭＳ：Ｍ+＝３２４（計算値：分子量＝３２４.３７）、
方法Ａ。
【００３５】実施例２ ４−メチル−３−Ｎ−ピロリジノベンゾイルグアニジン
塩酸塩 メチル４−メチル−３−Ｎ−ピロリジノベンゾイルベン
ゾエートおよびグアニジンから得られる（方法Ａ）。 融点：２３５〜２３８℃； ＭＳ：Ｍ+＝２２６（計算値：分子量＝２２６.６７）
【００３６】実施例３ ４−クロロ−３−Ｎ−エチルアミノベンゾイルグアニジ
ン塩酸塩 メチル４−クロロ−３−Ｎ−エチルアミノベンゾエート
およびグアニジンから得られる（方法Ａ）。 融点：１９６〜１９８℃； ＭＳ：Ｍ+＝２４０（計算値：分子量＝２４０.６９）
【００３７】実施例４ ４−フェノキシ−３−Ｎ−プロピルアミノグアニジン塩
酸塩 メチル４−フェノキシ−３−Ｎ−プロピルアミノベンゾ
エートおよびグアニジンから得られる（方法Ａ）。 融点：２２１〜２２３℃； ＭＳ：Ｍ+＝３１２（計算値：分子量＝３１２.３６）
【００３８】実施例５ ４−クロロ−３−Ｎ−ピロリジノベンゾイルグアニジン
塩酸塩 メチル４−クロロ−３−Ｎ−ピロリジノベンゾエートお
よびグアニジンから得られる（方法Ａ）。 融点：２６８〜２７０℃； ＭＳ：Ｍ+＝３５８（計算値：分子量＝２６６.７３）
【００３９】実施例６ ４−メトキシ−３−Ｎ−プロピルアミノグアニジン塩酸
塩 メチル４−メトキシ−３−Ｎ−プロピルアミノベンゾエ
ートおよびグアニジンから得られる（方法Ａ）。 融点：２３１〜２３３℃； ＭＳ：Ｍ+＝２５０（計算値：分子量＝２５０.３０）
【００４０】実施例７ ４−クロロ−３−Ｎ−ベンジルアミノグアニジン塩酸塩 メチル４−クロロ−３−Ｎ−ベンジルアミノベンゾエー
トおよびグアニジンから得られる（方法Ａ）。 融点：９１〜９３℃； ＭＳ：Ｍ+＝３０２（計算値：分子量＝３０２.７６）
【００４１】実施例８ ４−（２−クロロフェノキシ）−３−Ｎ−ピロリジノベ
ンゾイルグアニジン塩酸塩 メチル−４−（２−クロロフェノキシ）−３−Ｎ−ピロ
リジノベンゾエートおよびグアニジンから得られる（方
法Ａ）。 融点：１２１℃； ＭＳ：Ｍ+＝３５８（計算値：分子量＝３５８.８２）
【００４２】実施例９ ４−（２,３−ジクロロフェノキシ）−３−Ｎ−ピロリ
ジノベンゾイルグアニジン塩酸塩 メチル４−（２,３−ジクロロフェノキシ）−３−Ｎ−
ピロリジノベンゾエートおよびグアニジンから得られる
（方法Ａ）。 融点：１６９〜１７０℃； ＭＳ：Ｍ+＝３９１（計算値：分子量＝３９３.２７）
【００４３】実施例１０ ４−（２−メチルフェノキシ）−３−Ｎ−ピロリジノベ
ンゾイルグアニジン塩酸塩 メチル４−（２−メチルフェノキシ）−３−Ｎ−ピロリ
ジノベンゾエートおよびグアニジンから得られる（方法
Ａ）。 融点：１８５〜２００℃； ＭＳ：Ｍ+＝３３８（計算値：分子量＝３３８.４）
【００４４】実施例１１ ４−（４−クロロフェノキシ）−３−Ｎ−ピロリジノベ
ンゾイルグアニジン塩酸塩 メチル４−（４−クロロフェノキシ）−３−Ｎ−ピロリ
ジノベンゾエートおよびグアニジンから得られる（方法
Ａ）。 融点：１２０〜１３５℃； ＭＳ：Ｍ+＝３５８（計算値：分子量＝３５８.８２）
【００４５】実施例１２ ４−（２−メトキシフェノキシ）−３−Ｎ−ピロリジノ
ベンゾイルグアニジン塩酸塩 メチル４−（２−メトキシフェノキシ）−３−Ｎ−ピロ
リジノベンゾエートおよびグアニジンから得られる（方
法Ａ）。 融点：１８０〜１９５℃； ＭＳ：Ｍ+＝３５４（計算値：分子量＝３５４.４）
【００４６】実施例１３ メチル４−（３−ピリジルオキシ）−３−Ｎ−ピロリジ
ノベンゾエートおよびグアニジンから得られる（方法
Ａ）。 融点：＞２５０℃； ＭＳ：Ｍ+＝３２５（計算値：分子量＝３２５.３６）
【００４７】実施例１４ ４−クロロ−３−Ｎ−ピペリジノベンゾイルグアニジン
塩酸塩 メチル４−クロロ−３−Ｎ−ピペリジノベンゾエートお
よびグアニジンから得られる（方法Ａ）。 融点：２１０〜２１２℃； ＭＳ：Ｍ+＝２８０（計算値：分子量＝２８０.７６）
【００４８】実施例１５ ４−メチル−３−Ｎ−ピペリジノベンゾイルグアニジン
塩酸塩 メチル４−メチル−３−Ｎ−ピペリジノベンゾエートお
よびグアニジンから得られる（方法Ａ）。 融点：１６０〜１６２℃； ＭＳ：Ｍ+＝２６０（計算値：分子量＝２６０.３３）
【００４９】実施例１６ ４−クロロ−３−Ｎ−ペンチルアミノベンゾイルグアニ
ジン塩酸塩 メチル４−クロロ−３−Ｎ−ペンチルアミノベンゾエー
トおよびグアニジンから得られる（方法Ａ）。 融点：８０〜８２℃； ＭＳ：Ｍ+＝２８２（計算値：分子量＝２８２.７７）
【００５０】実施例１７ ４−ジメチルアミノベンゾイルグアニジン塩酸塩 ４−ジメチルアミノ安息香酸およびグアニジンから得ら
れる（方法Ｂ）、無色結晶、m.p.＞２８５℃。
【００５１】実施例１８ ４−ピペリジノベンゾイルグアニジン塩酸塩 ４−ピペリジノ安息香酸およびグアニジンから得られる
（方法Ｂ）、無色結晶、m.p.１８９℃。
【００５２】実施例１９ ３−クロロ−４−ピペリジノベンゾイルグアニジン塩酸
塩 ３−クロロ−４−ピペリジノ安息香酸およびグアニジン
から得られる(方法Ｂ)、無色結晶、m.p.１５５℃。
【００５３】実施例２０ ４−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−フェニルエチル）アミノベ
ンゾイルグアニジンアセテート ４−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−フェニルエチル）アミノ安
息香酸およびグアニジンから得られる（方法Ｂ）、無色
結晶、m.p.１７３℃。
【００５４】〔薬理データ〕冠状結紮を施した麻酔され
たラット ａ） 方法 雄のSprague Dawleyラットをチオペンタルナトリウム１
００mg／kgの用量で腹腔内投与により麻酔した。胸腹腔
を開き、広げた後に、左冠状動脈への発作を惹起させ次
に無傷害性針を用いてその左冠状動脈の周りにシルク
ストリップ(silkstrip）を組み入れた。１０分の平衡時
間後に物質を静脈内投与し、５分後に冠状動脈をシルク
ストリップで閉塞した。心室性期外収縮、心室性頻拍
性不整脈および心室性細動はランベス学会（Lambeth co
nvention, London, 1987）での規則に従って測定した。
物質はＤＭＳＯ／食塩水の溶液状態で投与した。該溶液
は１容量％のＤＭＳＯを含有している。対照実験では動
物を溶媒だけで処置した。投与された溶媒の容量は全て
の場合において１ml／kgであった。
【００５５】ｂ） 結果 実施例８で得られた物質を１mg／kgの量で投与した。心
室性頻拍性不整脈の期間：４±２秒（ｎ＝６）。未処置
対照動物の場合に得られた結果は下記のとおりであっ
た：４１±１９秒（ｎ＝４）。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/155 ＡＢＵ ＡＢＸ 8413−4Ｃ ＡＣＳ ＡＤＰ 8413−4Ｃ ＡＤＵ 8413−4Ｃ 31/165 ＡＣＶ Ｃ０７Ｄ 295/14 Ｚ (72)発明者 ハンス−ヨヘン・ラング ドイツ連邦共和国デー−6238ホフハイム・ アム・タウヌス．リユーデスハイマーシユ トラーセ７ (72)発明者 ヴオルフガング・シヨルツ ドイツ連邦共和国デー−6236エシユボル ン．ウンターオルトシユトラーセ30 (72)発明者 ヴオルフガング・リンツ ドイツ連邦共和国デー−6500マインツ．フ クセルレーベンヴエーク54 (72)発明者 ウードー・アルブス ドイツ連邦共和国デー−6364フロールシユ タト．アム・レーマーカステル９

Claims (6)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式Ｉ 【化１】 〔式中、 Ｒ(１)またはＲ(２)はアミノ基−ＮＲ(３)Ｒ(４)であ
    り、ここでＲ(３)およびＲ(４)は同一または相異なって
    いて、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルまたはＣ3〜Ｃ7−シクロ
    アルキルであるか、またはＲ(３)はフェニル−(ＣＨ2)p
    −（ここでｐは０、１、２、３または４である）または
    フェニル（ここで各場合のフェニルは置換されていない
    かまたはフッ素、塩素、メチルまたはメトキシ基から選
    択される置換基１個または２個を担持している）であ
    り、 Ｒ(３)およびＲ(４)はまた一緒になって直鎖または分枝
    鎖状Ｃ4〜Ｃ7−メチレン鎖であり、ここで該メチレン鎖
    の−ＣＨ2−部分は酸素、ＳまたはＮＲ(５)(ここでＲ
    (５)はＨまたは低級アルキルである）による置換が可能
    であり、 Ｒ(１)またはＲ(２)の各場合における他方の置換基は
    Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコ
    キシ、ＣＦ3、ＣmＦ2m+1−ＣＨ2−、ベンジルまたはフ
    ェノキシであり、ここで各フェニル基は置換されていな
    いかまたはメチル、メトキシ、フッ素または塩素の意味
    を有する置換基１個または２個を担持しておりそしてｍ
    は１、２または３である〕で表されるベンゾイルグアニ
    ジンまたはその薬学的に許容しうる塩。
  2. 【請求項２】 ２つの置換基Ｒ(１)およびＲ(２)のうち
    の一方がアミノ基−ＮＲ(３)Ｒ(４)（ここでＲ(３)およ
    びＲ(４)は一緒になってメチレン鎖(ＣＨ2)nであって、
    ｎは４〜５である）であり、他方のそれぞれの置換基Ｒ
    (１)またはＲ(２)が塩素またはフェノキシである請求項
    １記載の式Ｉのベンゾイルグアニジン。
  3. 【請求項３】 ４−クロロ−３−(１−ピロリジノ)ベン
    ゾイルグアニジン、 ４−メチル−３−（１−ピロリジノ）ベンゾイルグアニ
    ジン、 ４−クロロ−３−（１−ピペリジノ）ベンゾイルグアニ
    ジン、 ４−メチル−３−（１−ピペリジノ）ベンゾイルグアニ
    ジン、 ４−フェノキシ−３−（１−ピロリジノ）ベンゾイルグ
    アニジンおよび４−（２−クロロフェノキシ）−３−
    （１−ピロリジノ）ベンゾイルグアニジンである請求項
    １記載の式Ｉのベンゾイルグアニジンまたはその薬理学
    的に許容しうる塩。
  4. 【請求項４】 式II 【化２】 （式中、Ｒ(１)およびＲ(２)は前述の意味を有しそして
    Ｘは求核的に容易に置換されうる離脱基である）の化合
    物を式III ＨＮ＝Ｃ(ＮＨ2)(ＮＨ2) (III) のグアニジンと反応させることからなる請求項１記載の
    式Ｉの化合物の製造方法。
  5. 【請求項５】 不整脈治療用医薬を製造するための、請
    求項１記載の化合物の使用。
  6. 【請求項６】 心臓保護用医薬を製造するための、請求
    項１記載の化合物の使用。
JP02310993A 1992-02-15 1993-02-12 アミノ置換ベンゾイルグアニジン、その製造方法およびそれを含有する医薬 Expired - Lifetime JP3321473B2 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4204577:0 1992-02-15
DE4204577 1992-02-15

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPH0641049A true JPH0641049A (ja) 1994-02-15
JP3321473B2 JP3321473B2 (ja) 2002-09-03

Family

ID=6451809

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP02310993A Expired - Lifetime JP3321473B2 (ja) 1992-02-15 1993-02-12 アミノ置換ベンゾイルグアニジン、その製造方法およびそれを含有する医薬

Country Status (24)

Country Link
US (1) US5364868A (ja)
EP (1) EP0556672B1 (ja)
JP (1) JP3321473B2 (ja)
KR (1) KR100275603B1 (ja)
AT (1) ATE156485T1 (ja)
AU (1) AU658261B2 (ja)
CA (1) CA2089442C (ja)
CZ (1) CZ284456B6 (ja)
DE (1) DE59307039D1 (ja)
DK (1) DK0556672T3 (ja)
ES (1) ES2104971T3 (ja)
FI (1) FI930603A7 (ja)
GR (1) GR3024731T3 (ja)
HU (1) HU215851B (ja)
IL (1) IL104715A (ja)
MA (1) MA22798A1 (ja)
MX (1) MX9300784A (ja)
NO (1) NO302029B1 (ja)
NZ (1) NZ245896A (ja)
PH (1) PH30940A (ja)
RO (1) RO114131B1 (ja)
RU (1) RU2085555C1 (ja)
TW (1) TW224455B (ja)
ZA (1) ZA93986B (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998039300A1 (en) * 1997-03-06 1998-09-11 Toa Eiyo Ltd. CYCLOALKA[b]PYRIDINE-3-CARBONYLGUANIDINE DERIVATIVES, PROCESS FOR PRODUCING THE SAME, AND DRUGS CONTAINING THE SAME

Families Citing this family (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW250479B (ja) * 1992-12-15 1995-07-01 Hoechst Ag
DE59403818D1 (de) * 1993-02-20 1997-10-02 Hoechst Ag Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament, als Inhibitoren des zellulären Na+/H+-Austauschs oder als Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
US6190894B1 (en) 1993-03-19 2001-02-20 The Regents Of The University Of California Method and compositions for disrupting the epithelial barrier function
US6169107B1 (en) 1993-04-28 2001-01-02 Sumitomo Pharmaceutical Co., Ltd. Indoloylguanidine derivatives
IL109570A0 (en) * 1993-05-17 1994-08-26 Fujisawa Pharmaceutical Co Guanidine derivatives, pharmaceutical compositions containing the same and processes for the preparation thereof
DE4318658A1 (de) * 1993-06-04 1994-12-08 Hoechst Ag Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE4318756A1 (de) * 1993-06-05 1994-12-08 Hoechst Ag Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE4325822A1 (de) * 1993-07-31 1995-02-02 Hoechst Ag Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE4337611A1 (de) * 1993-11-04 1995-05-11 Boehringer Ingelheim Kg Neue Benzoylguanidine, ihre Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln
TW415937B (en) * 1994-01-25 2000-12-21 Hoechst Ag Phenyl-substituted alkylcarboxylic acid guanidides bearing perfluoroalkyl groups, process for their preparation, their use as a medicament or diagnostic, and medicament containing them
DE4404183A1 (de) * 1994-02-10 1995-08-17 Merck Patent Gmbh 4-Amino-1-piperidylbenzoylguanidine
DE4412334A1 (de) * 1994-04-11 1995-10-19 Hoechst Ag Substituierte N-Heteroaroylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE4415873A1 (de) * 1994-05-05 1995-11-09 Hoechst Ag Substituierte bizyklische Heteroaroylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE4421495A1 (de) * 1994-06-20 1995-12-21 Merck Patent Gmbh Heterocyclyloxy-benzoylguanidine
IL114670A0 (en) * 1994-08-05 1995-11-27 Fujisawa Pharmaceutical Co Guanidine derivatives pharmaceutical compositions containing the same and processes for the preparation thereof
DE4430213A1 (de) * 1994-08-28 1996-02-29 Merck Patent Gmbh Arylbenzoylguanidine
DE4430916A1 (de) * 1994-08-31 1996-03-07 Merck Patent Gmbh Alkyl-benzoylguanidin-Derivate
DE4430861A1 (de) * 1994-08-31 1996-03-07 Merck Patent Gmbh Heterocyclyl-benzoylguanidine
DE4432106A1 (de) * 1994-09-09 1996-03-14 Hoechst Ag Mit Heterocyclen-N-Oxid-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum, sie enthaltendes Medikament sowie Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung
DE4432101A1 (de) * 1994-09-09 1996-03-14 Hoechst Ag Aminosäure-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE4432105A1 (de) * 1994-09-09 1996-03-14 Hoechst Ag Fluoro-alkyl/alkenyl-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE4441880A1 (de) * 1994-11-24 1996-05-30 Hoechst Ag Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
TW372967B (en) * 1994-12-27 1999-11-01 Kanebo Ltd 1,4 benzoxazine derivative, pharmaceutical composition containing the same and use thereof
DE19502644A1 (de) * 1995-01-28 1996-08-01 Merck Patent Gmbh 4-Amino-benzoylguanidin-Derivate
DE19502795A1 (de) * 1995-01-30 1996-08-01 Hoechst Ag Benzolsulfonamid-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19502895A1 (de) * 1995-01-31 1996-08-01 Merck Patent Gmbh 4-Mercapto-benzoylguanidin-Derivate
DE19517848A1 (de) * 1995-05-16 1996-11-21 Merck Patent Gmbh Fluorhaltige Benzoylguanidine
DE19526381A1 (de) * 1995-07-19 1997-01-23 Hoechst Ag 4-Fluoralkyl-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19527305A1 (de) * 1995-07-26 1997-01-30 Hoechst Ag Substituierte Zimtsäureguanidide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
EP0765868A1 (de) * 1995-09-27 1997-04-02 Hoechst Aktiengesellschaft Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Antiarhythmika oder als Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
EP0765867A1 (de) * 1995-09-27 1997-04-02 Hoechst Aktiengesellschaft Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Antiarrhytmika oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19540995A1 (de) * 1995-11-03 1997-05-07 Hoechst Ag Substituierte Sulfonimidamide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19542306A1 (de) * 1995-11-14 1997-05-15 Hoechst Ag Sulfonylamino-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
PL316439A1 (en) * 1995-11-20 1997-05-26 Hoechst Ag Novel substituted derivatives of benzoyloguanidine, method of obtaining them, their application in production of pharmaceutic and diagnostic agents and pharmaceutic agent as such
DE19546736A1 (de) * 1995-12-14 1997-06-19 Hoechst Ag Substituierte Chromanylsulfonyl(thio)harnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung pharmazeutischer Präparate
DE19606509A1 (de) * 1996-02-22 1997-08-28 Hoechst Ag Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19608161A1 (de) * 1996-03-04 1997-09-11 Hoechst Ag Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19622370A1 (de) * 1996-06-04 1997-12-11 Hoechst Ag Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
KR20010022974A (ko) * 1997-08-18 2001-03-26 한스 루돌프 하우스, 헨리테 브룬너, 베아트리체 귄터 치환된 2-니트로구아니딘 유도체의 제조방법
DE19737224A1 (de) * 1997-08-27 1999-03-18 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Pharmazeutisches Kombinationspräparat aus einem Inhibitor des Natrium-Wasserstoff-Austauschers und einem Arzneimittel zur Behandlung von Herz-Kreislauferkrankungen
DE19737463A1 (de) * 1997-08-28 1999-03-04 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Verwendung von Inhibitoren des Natrium-Wasserstoff-Austauschers zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Erkrankungen, die durch Protozoen verursacht werden
DE19738604A1 (de) 1997-09-04 1999-03-11 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Die Verwendung von Hemmern des Natrium-Wasserstoff-Austauschers zur Herstellung eines Medikaments zur Verminderung der Giftigkeit cardiotoxischer Stoffe
DE19819548A1 (de) * 1998-04-30 1999-11-04 Merck Patent Gmbh Biphenylderivate
DE19919349A1 (de) * 1999-04-28 2000-11-02 Merck Patent Gmbh Verfahren zur Herstellung eines Benzoylguanidinderivates
FR2842804B1 (fr) 2002-07-29 2004-09-03 Sanofi Synthelabo Derives de n-[phenyl(piperidin-2-yl)methyl]benzamide, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2861071B1 (fr) 2003-10-17 2006-01-06 Sanofi Synthelabo Derives de n-[phenyl(alkylpiperidin-2-yl) methyl]benzamide, leur prepartation et leur application en therapeutique
FR2906251B1 (fr) 2006-09-22 2008-11-07 Sanofi Aventis Sa Derives de pyrrolizine, indolizine et quinolizine, leur preparation et leur application en therapeutique

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3055882A (en) * 1959-06-10 1962-09-25 Ciba Geigy Corp Reduction process for preparation of cyclic nitrogen compounds
US3780027A (en) * 1970-04-29 1973-12-18 Merck & Co Inc Anthranilic acid derivatives
US3968243A (en) * 1970-06-05 1976-07-06 Burroughs Wellcome Co. Substituted guanidine compounds in the treating of arrythmias
DE2931735A1 (de) * 1979-08-04 1981-02-19 Beiersdorf Ag Neue substituierte phenylacetylguanidine und verfahren zu ihrer herstellung
DE3360148D1 (en) * 1982-02-10 1985-06-05 Beecham Group Plc Guanidine derivatives
US5190976A (en) * 1986-07-10 1993-03-02 State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education, Acting For And On Behalf Of The Oregon Health Sciences University And University Of Oregon N,N'-disubstituted guanidines and their use as excitatory amino acid antagonists
DE3929582A1 (de) * 1989-09-06 1991-03-07 Hoechst Ag Benzoylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes medikament
US5006523A (en) * 1989-10-26 1991-04-09 E. R. Squibb & Sons, Inc. Antiarrhythmic agents: aryl cyanoguanidine potassium channel blockers
EP0556674B1 (de) * 1992-02-15 1996-06-19 Hoechst Aktiengesellschaft 3,5-Substituierte Benzoylguanidine, mit antiarrythmischer Wirkung und inhibierender Wirkung auf die Proliferationen von Zellen
ATE158278T1 (de) * 1992-02-15 1997-10-15 Hoechst Ag Ortho-substituierte benzoylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament oder diagnostikum sowie sie enthaltendes medikament
ES2100435T3 (es) * 1992-12-16 1997-06-16 Hoechst Ag Aminobenzoilguanidinas 3,5-sustituidas, procedimiento para su preparacion, su empleo como medicamento o agente de diagnostico, asi como medicamento que las contiene.

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998039300A1 (en) * 1997-03-06 1998-09-11 Toa Eiyo Ltd. CYCLOALKA[b]PYRIDINE-3-CARBONYLGUANIDINE DERIVATIVES, PROCESS FOR PRODUCING THE SAME, AND DRUGS CONTAINING THE SAME
US6258829B1 (en) 1997-03-06 2001-07-10 Toa Eiyo Ltd. Cycloalka[b]pyridine-3-carbonylguanidine derivatives, process for producing the same, and drugs containing the same

Also Published As

Publication number Publication date
ES2104971T3 (es) 1997-10-16
US5364868A (en) 1994-11-15
NO930512D0 (no) 1993-02-12
NO302029B1 (no) 1998-01-12
EP0556672B1 (de) 1997-08-06
MA22798A1 (fr) 1993-10-01
MX9300784A (es) 1993-09-01
FI930603L (fi) 1993-08-16
ZA93986B (en) 1993-09-20
GR3024731T3 (en) 1997-12-31
IL104715A0 (en) 1993-06-10
PH30940A (en) 1997-12-23
HU215851B (hu) 2000-06-28
CA2089442C (en) 2005-08-23
HUT63379A (en) 1993-08-30
ATE156485T1 (de) 1997-08-15
AU658261B2 (en) 1995-04-06
KR100275603B1 (ko) 2000-12-15
EP0556672A1 (de) 1993-08-25
NZ245896A (en) 1995-04-27
HU9300368D0 (en) 1993-04-28
JP3321473B2 (ja) 2002-09-03
KR930017868A (ko) 1993-09-20
TW224455B (ja) 1994-06-01
FI930603A7 (fi) 1993-08-16
RO114131B1 (ro) 1999-01-29
FI930603A0 (fi) 1993-02-11
CA2089442A1 (en) 1993-08-16
DK0556672T3 (da) 1998-03-02
NO930512L (no) 1993-08-16
AU3301393A (en) 1993-08-19
DE59307039D1 (de) 1997-09-11
CZ284456B6 (cs) 1998-12-16
RU2085555C1 (ru) 1997-07-27
IL104715A (en) 1998-02-08
CZ403392A3 (en) 1993-12-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3321473B2 (ja) アミノ置換ベンゾイルグアニジン、その製造方法およびそれを含有する医薬
JP3490739B2 (ja) ３，４，５−置換ベンゾイルグアニジン、それらの製法ならびにそれらを含有する医薬
JP3558224B2 (ja) ｏ−置換ベンゾイルグアニジン、その製造方法およびそれを含有する医薬
JP3523284B2 (ja) ３，５−置換ベンゾイルグアニジン、その製造方法およびそれを含有する医薬
JP3802582B2 (ja) ペルフルオロアルキル−置換ベンゾイルグアニジン類、その製造方法、医薬または診断剤としてのその使用およびそれを含有する医薬
JPH07109251A (ja) オルト置換ベンゾイルグアニジン、それらの製法、医薬または診断剤としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬
JPH06228082A (ja) ベンゾイルグアニジン、その製法、医薬としてのその使用およびそれを含有する医薬
JP3875731B2 (ja) ３，５−置換されたアミノベンゾイルグアニジン、それらの製法、医薬または診断剤としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬
JPH0789938A (ja) 置換ベンゾイルグアニジン類、それらの製造方法、医薬または診断剤としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬
JPH07206823A (ja) 置換１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリノイルグアニジン類及び１，１−ジオキソ−２ｈ−１，２−ベンゾチアジノイルグアニジン類
JPH0827093A (ja) パーフルオロアルキル基を有するフェニル−置換されたアルケニルカルボグアニジドおよびそれらの製造法
JPH06345643A (ja) 置換ベンゾイルグアニジン、その製造方法、医薬または診断薬としてのその使用およびそれらを含有する医薬
JP3647901B2 (ja) 尿素置換ベンゾイルグアニジン、その製造方法、医薬または診断剤としてのその使用およびそれを含有する医薬
JPH06234727A (ja) 置換されたベンゾイルグアニジン、それらの製法、医薬または診断剤としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬
RU2165412C2 (ru) Бензоилгуанидины, способ их получения, способ ингибирования, фармацевтический состав и способ его получения
JPH08259515A (ja) 塩基で置換されたベンゾイルグアニジン、その製造方法、医薬または診断剤としてのその使用およびそれを含有する医薬
JPH0812643A (ja) ｏ−アミノ置換ベンゾイルグアニジンおよびその製造方法
RU2160727C2 (ru) Бензоилгуанидины, способ их получения, промежуточное соединение для их получения, способ ингибирования и лекарственное средство
JPH09124584A (ja) 置換されたベンゾイルグアニジン、それらの製法、医薬または診断剤としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬
JPH08225514A (ja) 置換ベンゾイルグアニジン、その製造方法、医薬または診断剤としてのその使用およびそれを含有する医薬
JPH0899950A (ja) フルオロアルキル／アルケニル置換ベンゾイルグアニジン、その調製方法、医薬または診断薬としてのその使用、それらを含有する医薬
JPH09249660A (ja) 置換チオフェニルアルケニルカルボン酸グアニジド、それらの製法、医薬または診断薬としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬
JP4039586B2 (ja) オルト−置換されたベンゾイルグアニジン、それらの製造方法、医薬または診断薬としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬
JPH09227496A (ja) オルト置換されたベンゾイルグアニジン、それらの製造方法、医薬または診断薬としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬
JPH09169719A (ja) 置換されたベンゼンジカルボン酸ジグアニジド、それらの製法、医薬または診断剤としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬

Legal Events

Date Code Title Description
R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20080621

Year of fee payment: 6

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090621

Year of fee payment: 7

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100621

Year of fee payment: 8

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110621

Year of fee payment: 9

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110621

Year of fee payment: 9

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120621

Year of fee payment: 10

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120621

Year of fee payment: 10

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130621

Year of fee payment: 11

EXPY Cancellation because of completion of term
FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130621

Year of fee payment: 11