JPH0656765A

JPH0656765A - イソチオ尿素誘導体

Info

Publication number: JPH0656765A
Application number: JP20675292A
Authority: JP
Inventors: Yoshihide Fuse; 佳秀布施; Naoko Yasuhara; 直子安原; Ikuo Katsumi; 郁男勝見; Kenji Fujii; 健志藤井; Toshiaki Miwa; 俊明三輪
Original assignee: Kanegafuchi Chemical Industry Co Ltd
Current assignee: Kanegafuchi Chemical Industry Co Ltd
Priority date: 1992-08-03
Filing date: 1992-08-03
Publication date: 1994-03-01

Abstract

(57)【要約】【目的】血中のＬＤＬ-コレステロール濃度を低下さ
せ、かつＨＤＬ-コレステロール濃度を上昇させる機能
を有し、安全性の高い抗動脈硬化剤となり得る新規化合
物および該化合物を有効成分とする抗動脈硬化剤を提供
する。【構成】次の一般式（Ｉ）で示されるイソチオ尿素誘
導体またはその塩：【化１】ここで、Ｒ¹は炭素数１〜５のアルキル基を表し、ｍお
よびｎはそれぞれ０〜２の整数を表す。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、抗動脈硬化作用を有す
る新規化合物であるイソチオ尿素誘導体およびその塩、
並びにこれを有効成分とする抗動脈硬化剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】動脈硬化症は、現在最も多い疾病のひと
つであり、狭心症、心筋梗塞、脳梗塞などの原因とな
る。動脈硬化症を引き起こす原因のひとつとして高脂血
症があげられる。

【０００３】血中脂質濃度、特に血中のコレステロール
の濃度と動脈硬化症とは非常に関連のあることが知られ
ている。血中コレステロールは、ＬＤＬ（低比重リポ蛋
白）、ＨＤＬ（高比重リポ蛋白）などに分類され、ＬＤ
Ｌ-コレステロールは動脈壁へのコレステロール沈着を
促進するが、ＨＤＬ-コレステロールは過剰なコレステ
ロールを末梢血管から運搬して肝臓に戻し、コレステロ
ールの動脈壁への沈着を妨げる。このように、動脈壁へ
のコレステロールの蓄積のしやすさは、血清中の総コレ
ステロール濃度、およびＬＤＬ対ＨＤＬの比により左右
される。従って、血中コレステロール濃度、特にＬＤＬ
-コレステロール濃度を下げ、ＨＤＬ-コレステロールを
上げるような抗動脈硬化剤が望まれている。

【０００４】一般に、抗動脈硬化剤は長期にわたり服用
される場合が多いため、特に安全性の高いことが要求さ
れる。しかし、既存の薬剤、例えば、クロフィブレート
は、肝障害などの副作用を引き起こす危険性が高く、安
全性は充分でない。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】本発明は上記従来の欠
点を解決するものであり、その目的とするところは、血
中のＬＤＬ-コレステロール濃度を低下させ、かつＨＤ
Ｌ-コレステロール濃度を上昇させる機能を有し、安全
性の高い抗動脈硬化剤となり得る新規化合物および該化
合物を有効成分とする抗動脈硬化剤を提供することであ
る。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明の新規化合物は、
次の一般式（Ｉ）で示されるイソチオ尿素誘導体または
その塩である：

【０００７】

【化２】

【０００８】ここで、Ｒ¹は炭素数１〜５のアルキル基
を表し、ｍおよびｎはそれぞれ０〜２の整数を表す。

【０００９】本発明の抗動脈硬化剤は、上記イソチオ尿
素誘導体（Ｉ）またはその生理学的に許容される塩を有
効成分とする。

【００１０】上記イソチオ尿素誘導体（Ｉ）は、塩基ま
たは酸と反応して塩を形成し得る。（Ｉ）式のイソチオ
尿素誘導体の塩としては、例えば、次のような塩があ
る：(1)アルカリ金属、アルカリ土類金属、アルミニウ
ムなどの金属との塩；(2)アンモニウム塩；(3)メチルア
ミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミ
ン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ヘキサメチ
レンイミン、アニリン、ピリジンなどの有機塩基との
塩；(4)ギ酸、酢酸、トリクロロ酢酸、マレイン酸、酒
石酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエ
ンスルホン酸などの有機酸との塩；(5)塩酸、臭化水素
酸、硫酸、リン酸などの無機酸との塩；(6)アルギニ
ン、グルタミン酸、オルニチンなどのアミノ酸との塩。
これらの塩を抗動脈硬化剤として使用する場合には、生
理的に許容される塩が選択される。

【００１１】本発明の化合物の代表例を表１に示す。

【００１２】

【表１】

【００１３】本発明の上記式（Ｉ）に示されるイソチオ
尿素誘導体は、次式（II）で示される化合物と（III）
で示される化合物とを反応させることにより得られる：

【００１４】

【化３】

【００１５】ここで、ｍおよびｎはそれぞれ０〜２の整
数を表す。

【００１６】

【化４】

【００１７】ここで、Ｒ¹は炭素数１〜５のアルキル基
を表し、そして、Ｘはハロゲン原子を表す。

【００１８】上記式（II）で示される化合物と式（II
I）で示される化合物との反応は、無触媒下、あるいは
塩基触媒の存在下で行われ得る。塩基としては、ナトリ
ウムメチラートなどのアルカリ金属アルコラート；水素
化ナトリウムなどのアルカリ金属水素化合物；ピペリジ
ン、トリエチルアミンなどのアミン類；水酸化ナトリウ
ムなどのアルカリ金属水酸化物；リチウムジイソプロピ
ルアミドなどのアルカリ金属アミド；酢酸ナトリウム、
酢酸カリウムなどの有機酸のアルカリ金属塩などが挙げ
られる。

【００１９】本発明のイソチオ尿素誘導体およびその生
理学的に許容される塩は、抗動脈硬化剤として有用であ
り、かつ生体に対して毒性が極めて低い。これは、後述
の実験例から明らかである。このイソチオ尿素誘導体や
その塩を含む製剤は、経口および非経口投与のいずれに
よっても投与することが可能である。上記イソチオ尿素
誘導体やその塩は、適当な担体（賦形剤）を含む製剤と
して使用される。このような製剤としては、錠剤、カプ
セル剤、細粒剤、シロップ剤、坐薬、軟膏剤、注射剤な
どがある。上記担体としては経口または非経口投与に適
した製剤を調製し得る有機または無機の固体または液体
であり、通常は不活性な薬学的担体材料が用いられる。
それには、例えば、結晶性セルロース、ゼラチン、乳
糖、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、タルク、植物性
または動物性油脂、ガム、ポリアルキレングリコールが
ある。本発明の抗動脈硬化剤中には、上記イソチオ尿素
誘導体および／またはその塩が０．２〜１００％の割合
で含有される。この抗動脈硬化剤中には、上記イソチオ
尿素誘導体および／またはその塩の効果を低下させない
限り、他の薬物（抗動脈硬化剤を含む）が含有されてい
てもよい。この場合には、上記イソチオ尿素誘導体やそ
の塩が製剤中の主成分でなくてもよい。

【００２０】本発明の抗動脈硬化剤は、一般に、所望の
作用が副作用を伴うことなく達成される投与量で投与さ
れる。その具体的な値は、疾病の程度や年齢などにより
異なり、医師の判断で決定されるべきであるが、通常、
成人１日あたり、上記イソチオ尿素誘導体および／また
はその塩が１ｍｇ〜５ｇ、好ましくは３ｍｇ〜１ｇとな
るような量で投与される。賦形剤を含む製剤の投与量
は、通常、１０ｍｇ〜１０ｇ、好ましくは２０ｍｇ〜５
ｇである。

【００２１】

【実施例】以下に本発明を実施例につき説明する。

【００２２】（実施例１）〔化合物１の合成〕Ｎ-（３，５-ジ-ｔ-ブチル-４-ヒド
ロキシベンジル）-Ｎ’-フェニルチオ尿素18.53ｇをエ
タノール150mlに溶解し、これにｎ-ブチルブロマイド6.
2mlを加え、２時間還流した。溶媒を減圧留去し、生成
物をメタノール-エーテル混合溶媒を用いて再結晶さ
せ、目的とする化合物１を15.01ｇ（収率59％）得た。

【００２３】¹H-NMR(δ:CDCl₃) : 0.80 (3H, t, J=4.5H
z), 1.40 (22H, m, s), 3.05 (2H,t, J=4.5Hz), 4.70
(2H, br), 5.25 (1H, s), 7.20 (2H, s), 7.30 (5H,
s), 9.75 (1H, t, J=6Hz)。

【００２４】（実施例２）化合物１を100ｇ、乳糖55ｇ
および乾燥馬鈴薯澱粉41ｇの混合物を、水20mlと練合
し、16メッシュのスクリーンを通して押し出し、40℃で
乾燥して顆粒化した。次いで、ステアリン酸マグネシウ
ム4ｇと均一に混合し、常法により打錠して、１錠（200
mg）あたり化合物１を100mgの割合で含有する錠剤を得
た。

【００２５】（実施例３）実施例２と同様の方法で得ら
れた顆粒196ｇをステアリン酸マグネシウム4ｇと混合
し、これを200mgずつ２号硬カプセルに充填し、１カプ
セルあたり化合物１を100mgの割合で含有する硬カプセ
ル剤を得た。

【００２６】（実施例４）化合物１ 10.0g 乳糖 85.0g 結晶セルロース 4.5g ステアリン酸マグネシウム 1.5g 上記成分をよく混合して、１ｇあたり化合物１を100mg
の割合で含有する散剤を得た。

【００２７】（実験例１）実施例１により得られた表１
に示す化合物１を被検化合物とし、Wistar系ラットを用
いて次の方法により抗動脈硬化作用（抗高脂血作用）を
調べた。

【００２８】Wistar系雄性ラット（１群６匹、平均体重
150ｇ）に、７日間高コレステロール飼料（コレステロ
ール1.5％、コール酸0.5％およびオリーブ油5％を含有
する飼料(CA-1;日本クレア製)）を自由採取させ、さら
に被検化合物を2.5w/v％のアラビアゴム水溶液に懸濁さ
せた懸濁液をこれらのラットに3ml/kg体重の割合で、
４、５、６および７日目の４回にわたり強制経口投与し
た。被検化合物を最終投与した後、一夜絶食させ、８日
目にエーテル麻酔下で下大動脈より採血し、遠心分離に
より血清を得た。

【００２９】血清中の総コレステロール（Ｔ-Ｃ）およ
びＨＤＬ-コレステロール（ＨＤＬ-Ｃ）を、それぞれＴ
Ｃキット-Ｋ（日本商事）およびＨＤＬ-Ｃキット-Ｎ
（日本商事）の酵素法を用いて測定した。Ｔ-ＣとＨＤ
Ｌ-Ｃとの差を算出し、これをＶＬＤＬ（超低比重リポ
蛋白）-コレステロールおよびＬＤＬ-コレステロールの
和とした。アラビアゴム水溶液のみを投与した対照群に
ついても各々の値を得、各値について、次式により変化
率を算出した。

【００３０】

【数１】

【００３１】上記結果を表２に示す。表２において、化
合物１を投与した場合には、総コレステロール量（Ｔ-
Ｃ）が低下し、ＨＤＬ-コレステロール量（ＨＤＬ-Ｃ）
が上昇し、ＶＬＤＬ-コレステロール量およびＬＤＬ-コ
レステロール量の和が、低下することが示され、このこ
とにより、本発明のイソチオ尿素誘導体は、優れた抗動
脈硬化作用を示すことがわかる。

【００３２】

【表２】

【００３３】（実験例２）表１に示す化合物１を被検化
合物とし、ddY系マウスを用いて次の方法により急性毒
性を調べた。

【００３４】ddY系マウス（体重27〜30ｇ）を用い、１
群６匹とした。化合物１を0.5％カルボキシメチルセル
ロースナトリウム水溶液に懸濁したものを0.1ml/10g体
重の割合で経口投与した。投与後２週間にわたり一般症
状を観察して死亡マウス数／供試マウス数を求め、50％
致死量（ＬＤ₅₀）（mg/kg）を推定した。その結果、本
発明の化合物１は、500mg/kgの割合で投与した場合にも
死亡例が観察されなかった。このことから化合物１のＬ
Ｄ₅₀は500mg/kg以上であると推定され、低毒性であるこ
とがわかった。

【００３５】

【発明の効果】本発明によれば、このように抗高脂血作
用、抗動脈硬化作用を有するイソチオ尿素誘導体または
その塩が提供される。この化合物は、特にＬＤＬ-コレ
ステロールの血中濃度を低下させ、かつＨＤＬ-コレス
テロールの血中濃度を上昇させる作用を有する。さらに
この化合物は毒性がきわめて少なく、安全である。本発
明の化合物を有効成分とする製剤は、抗動脈硬化剤とし
て広く利用され得る。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】次の一般式（Ｉ）で示されるイソチオ尿
素誘導体またはその塩：【化１】ここで、Ｒ¹は炭素数１〜５のアルキル基を表し、ｍお
よびｎはそれぞれ０〜２の整数を表す。
【請求項２】請求項１に記載のイソチオ尿素誘導体ま
たはその生理学的に許容される塩を有効成分とする抗動
脈硬化剤。