JPH0656873A - エリスロマイシン誘導体 - Google Patents
エリスロマイシン誘導体Info
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- JPH0656873A JPH0656873A JP5124514A JP12451493A JPH0656873A JP H0656873 A JPH0656873 A JP H0656873A JP 5124514 A JP5124514 A JP 5124514A JP 12451493 A JP12451493 A JP 12451493A JP H0656873 A JPH0656873 A JP H0656873A
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- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
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- A—HUMAN NECESSITIES
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- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
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- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
-
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【構成】 一般式〔Ｉ〕で表される化合物またはその
塩。 〔式中、Ｒ1 は水素原子またはアシル基を、Ｒ2 および
Ｒ3 は水素原子、水酸基、アシルオキシ基、アミノ基ま
たは一緒になって＝Ｏ、＝ＮＯＲ10（但しＲ10＝Ｈ、低
級アルキル）を示す。Ｒ4 は水素原子または低級アルキ
ル基を、Ｙは−ＮＲ5 Ｒ6 または−Ｎ+ Ｒ7 Ｒ8 Ｒ9 Ｘ
- をそれぞれ示す。Ｒ5 〜Ｒ9 は水素原子、低級アルキ
ル基、低級アルケニル基、シクロアルキル基等を、Ｘは
陰イオンを示す。Ｒ5 とＲ6 、Ｒ7 とＲ8 はそれぞれ一
緒になって隣接する窒素原子とともにアザシクロアルキ
ル基を形成してもよい。〕 【効果】 従来公知のエリスロマイシン誘導体と比べ
て、胃酸で分解される度合が著しく低く、優れた消化管
運動促進作用を示す。
塩。 〔式中、Ｒ1 は水素原子またはアシル基を、Ｒ2 および
Ｒ3 は水素原子、水酸基、アシルオキシ基、アミノ基ま
たは一緒になって＝Ｏ、＝ＮＯＲ10（但しＲ10＝Ｈ、低
級アルキル）を示す。Ｒ4 は水素原子または低級アルキ
ル基を、Ｙは−ＮＲ5 Ｒ6 または−Ｎ+ Ｒ7 Ｒ8 Ｒ9 Ｘ
- をそれぞれ示す。Ｒ5 〜Ｒ9 は水素原子、低級アルキ
ル基、低級アルケニル基、シクロアルキル基等を、Ｘは
陰イオンを示す。Ｒ5 とＲ6 、Ｒ7 とＲ8 はそれぞれ一
緒になって隣接する窒素原子とともにアザシクロアルキ
ル基を形成してもよい。〕 【効果】 従来公知のエリスロマイシン誘導体と比べ
て、胃酸で分解される度合が著しく低く、優れた消化管
運動促進作用を示す。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、哺乳動物の消化管の収
縮運動促進作用を示し、消化管収縮運動促進剤として有
用なエリスロマイシン誘導体またはその塩に関する。
縮運動促進作用を示し、消化管収縮運動促進剤として有
用なエリスロマイシン誘導体またはその塩に関する。
【０００２】
【従来の技術】消化管運動促進剤は作用面からみてナパ
ジシル酸アクラトニウムなどの直接的アセチルコリン作
動薬、シサプリドなどの間接的アセチルコリン作動薬、
ドンペリドンなどのドーパミン遮断薬およびマレイン酸
トリメブチンなどのオピエート作動薬の４種類に大別さ
れ、消化管運動の機能異常、特に運動低下による消化管
不定愁訴などの消化器症状に対する治療薬として広く用
いられている。しかし、これらの薬剤にはドーパミン遮
断作用による錘体外路症状や乳汁分泌亢進等の副作用が
伴う。また、これらの薬剤によって促進された消化管運
動の様式は、自然に発生する生理的な上部消化管から下
部消化管に伝播する運動とは異なるため、下痢、嘔吐な
どの副作用が多く伴うことが知られている。
ジシル酸アクラトニウムなどの直接的アセチルコリン作
動薬、シサプリドなどの間接的アセチルコリン作動薬、
ドンペリドンなどのドーパミン遮断薬およびマレイン酸
トリメブチンなどのオピエート作動薬の４種類に大別さ
れ、消化管運動の機能異常、特に運動低下による消化管
不定愁訴などの消化器症状に対する治療薬として広く用
いられている。しかし、これらの薬剤にはドーパミン遮
断作用による錘体外路症状や乳汁分泌亢進等の副作用が
伴う。また、これらの薬剤によって促進された消化管運
動の様式は、自然に発生する生理的な上部消化管から下
部消化管に伝播する運動とは異なるため、下痢、嘔吐な
どの副作用が多く伴うことが知られている。
【０００３】一方、消化管の収縮運動を刺激する消化管
ホルモンとしてモチリンが知られているが、天然から抽
出および化学合成によるモチリンの供給は満足すべきも
のでなく、大量供給は困難であった。また、モチリンは
２２個のアミノ酸からなるペプチドであるため経口剤と
しての開発は困難であった。
ホルモンとしてモチリンが知られているが、天然から抽
出および化学合成によるモチリンの供給は満足すべきも
のでなく、大量供給は困難であった。また、モチリンは
２２個のアミノ酸からなるペプチドであるため経口剤と
しての開発は困難であった。
【０００４】近年、エリスロマイシンおよびその誘導体
が強い消化管収縮運動促進活性を有することが見いださ
れ、その誘導体の一つであるＥＭ−５２３が消化管運動
促進剤として開発中である（特開昭６０−２１８３２１
号、特開昭６１−８７６２５号、特開昭６３−９９０１
６号、特開昭６３−９９０９２号およびＴｈｅ Ｊｏｕ
ｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ
Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ
Ｖｏｌ．２５１，Ｎｏ．２，ｐｐ．７０７−７１２，
１９８９）。
が強い消化管収縮運動促進活性を有することが見いださ
れ、その誘導体の一つであるＥＭ−５２３が消化管運動
促進剤として開発中である（特開昭６０−２１８３２１
号、特開昭６１−８７６２５号、特開昭６３−９９０１
６号、特開昭６３−９９０９２号およびＴｈｅ Ｊｏｕ
ｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ
Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ
Ｖｏｌ．２５１，Ｎｏ．２，ｐｐ．７０７−７１２，
１９８９）。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】しかしながらＥＭ−５
２３は酸に不安定であり、経口投与で用いたときに胃酸
で分解され作用が減弱することが予想される。そこで、
本発明者らは、酸抵抗性で経口投与可能なエリスロマイ
シン誘導体を見いだすため鋭意研究を重ねた結果、文献
未記載の下記の新規なエリスロマイシン誘導体がこのよ
うな性質および作用を有することを発見し、この知見に
基づいて本発明を完成した。
２３は酸に不安定であり、経口投与で用いたときに胃酸
で分解され作用が減弱することが予想される。そこで、
本発明者らは、酸抵抗性で経口投与可能なエリスロマイ
シン誘導体を見いだすため鋭意研究を重ねた結果、文献
未記載の下記の新規なエリスロマイシン誘導体がこのよ
うな性質および作用を有することを発見し、この知見に
基づいて本発明を完成した。
【０００６】
【課題を解決するための手段】すなわち本発明は下記の
一般式（Ｉ）
一般式（Ｉ）
【化２】 〔式中、Ｒ1 は水素原子またはアシル基を、Ｒ2 および
Ｒ3 は同一または異なって水素原子、水酸基，アシルオ
キシ基、アミノ基または一緒になって＝Ｏ、＝ＮＯＲ10
を示す。ここで、Ｒ10は水素原子または低級アルキル基
を示す。Ｒ4 は水素原子または低級アルキル基を、Ｙは
−ＮＲ5 Ｒ6 または−Ｎ+ Ｒ7 Ｒ8 Ｒ9 Ｘ- をそれぞれ
示す。ここでＲ5 、Ｒ6 、Ｒ7 、Ｒ8 およびＲ9 は同一
または異なって水素原子または置換基を有していてもよ
い、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニ
ル基、シクロアルキル基または異項原子として酸素原
子、窒素原子または硫黄原子を含む３から７員環の複素
環基を、Ｘは陰イオンをそれぞれ示す。また、Ｒ5 とＲ
6 、Ｒ7 とＲ8 はそれぞれ一緒になって隣接する窒素原
子とともにアザシクロアルキル基を形成してもよい。〕
で表される化合物またはその塩に関する。
Ｒ3 は同一または異なって水素原子、水酸基，アシルオ
キシ基、アミノ基または一緒になって＝Ｏ、＝ＮＯＲ10
を示す。ここで、Ｒ10は水素原子または低級アルキル基
を示す。Ｒ4 は水素原子または低級アルキル基を、Ｙは
−ＮＲ5 Ｒ6 または−Ｎ+ Ｒ7 Ｒ8 Ｒ9 Ｘ- をそれぞれ
示す。ここでＲ5 、Ｒ6 、Ｒ7 、Ｒ8 およびＲ9 は同一
または異なって水素原子または置換基を有していてもよ
い、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニ
ル基、シクロアルキル基または異項原子として酸素原
子、窒素原子または硫黄原子を含む３から７員環の複素
環基を、Ｘは陰イオンをそれぞれ示す。また、Ｒ5 とＲ
6 、Ｒ7 とＲ8 はそれぞれ一緒になって隣接する窒素原
子とともにアザシクロアルキル基を形成してもよい。〕
で表される化合物またはその塩に関する。
【０００７】本発明において、アシル基とはホルミル
基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、ピバロ
イル基、ベンゾイル基、エトキシカルボニル基、ｔ−ブ
トキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基等を
示し、アシルオキシ基とは、ホルミルオキシ基、アセチ
ルオキシ基、プロピオニルオキシ基、ブチリルオキシ
基、ピバロイルオキシ基、ベンゾイルオキシ基、エトキ
シカルボニルオキシ基、ｔ−ブトキシカルボニルオキシ
基、ベンジルオキシカルボニルオキシ基等を示し、低級
アルキル基とは、炭素数１−６の直鎖または分岐鎖状の
アルキル基を示し、好ましくはメチル基、エチル基、ｎ
−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブ
チル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ネオペンチ
ル基等を示し、低級アルケニル基とは、炭素数２−６の
直鎖または分岐鎖状のアルケニル基を示し、好ましくは
ビニル基、アリル基、ｎ−ブテニル基、ｉ−ブテニル
基、ｓｅｃ−ブテニル基等を示し、低級アルキニル基と
は、炭素数２−６の直鎖または分岐鎖状のアルキニル基
を示し、好ましくはエチニル基、プロパルギル基、ブチ
ニル基等を示す。
基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、ピバロ
イル基、ベンゾイル基、エトキシカルボニル基、ｔ−ブ
トキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基等を
示し、アシルオキシ基とは、ホルミルオキシ基、アセチ
ルオキシ基、プロピオニルオキシ基、ブチリルオキシ
基、ピバロイルオキシ基、ベンゾイルオキシ基、エトキ
シカルボニルオキシ基、ｔ−ブトキシカルボニルオキシ
基、ベンジルオキシカルボニルオキシ基等を示し、低級
アルキル基とは、炭素数１−６の直鎖または分岐鎖状の
アルキル基を示し、好ましくはメチル基、エチル基、ｎ
−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブ
チル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ネオペンチ
ル基等を示し、低級アルケニル基とは、炭素数２−６の
直鎖または分岐鎖状のアルケニル基を示し、好ましくは
ビニル基、アリル基、ｎ−ブテニル基、ｉ−ブテニル
基、ｓｅｃ−ブテニル基等を示し、低級アルキニル基と
は、炭素数２−６の直鎖または分岐鎖状のアルキニル基
を示し、好ましくはエチニル基、プロパルギル基、ブチ
ニル基等を示す。
【０００８】アザシクロアルキル基とはシクロアルキル
基の１またはそれ以上の炭素原子を窒素原子に置き換え
た基を示し、例えばアジリジニル基、アゼチジニル基、
ピロリジニル基、ピペリジニル基、ヘキサメチレンイミ
ノ基などがあげられる。シクロアルキル基とは、炭素数
３から８のシクロアルキル基を示し、好ましくはシクロ
ブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等を示
す。異項原子として酸素原子、窒素原子または硫黄原子
を含む３から７員環の複素環基の複素環の例としては、
例えばアジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジ
ン、オキシラン、オキセタン、オキソラン、テトラヒド
ロピラン、チイラン、チエタン、チオラン、チアン等が
あげられる。
基の１またはそれ以上の炭素原子を窒素原子に置き換え
た基を示し、例えばアジリジニル基、アゼチジニル基、
ピロリジニル基、ピペリジニル基、ヘキサメチレンイミ
ノ基などがあげられる。シクロアルキル基とは、炭素数
３から８のシクロアルキル基を示し、好ましくはシクロ
ブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等を示
す。異項原子として酸素原子、窒素原子または硫黄原子
を含む３から７員環の複素環基の複素環の例としては、
例えばアジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジ
ン、オキシラン、オキセタン、オキソラン、テトラヒド
ロピラン、チイラン、チエタン、チオラン、チアン等が
あげられる。
【０００９】置換基を有していてもよい、低級アルキル
基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、シクロアル
キル基または異項原子として酸素原子、窒素原子または
硫黄原子を含む３から７員環の複素環基における置換基
としては、水酸基、アミノ基、ハロゲン原子、ニトリル
基、アルキルオキシ基、メルカプト基、アシル基、カル
バモイル基等を示し、さらにシクロアルキル基または異
項原子として酸素原子、窒素原子または硫黄原子を含む
３から７員環の複素環基における置換基としては、低級
アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、ア
リール基、アラルキル基等の炭化水素基も含む。
基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、シクロアル
キル基または異項原子として酸素原子、窒素原子または
硫黄原子を含む３から７員環の複素環基における置換基
としては、水酸基、アミノ基、ハロゲン原子、ニトリル
基、アルキルオキシ基、メルカプト基、アシル基、カル
バモイル基等を示し、さらにシクロアルキル基または異
項原子として酸素原子、窒素原子または硫黄原子を含む
３から７員環の複素環基における置換基としては、低級
アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、ア
リール基、アラルキル基等の炭化水素基も含む。
【００１０】陰イオンとは、塩素イオン、臭素イオン、
ヨウ素イオン、カルボキシレートイオン、スルホネート
イオン等を示す。また、塩を形成する酸としては、塩
酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸などの無機酸およ
び酢酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、メタンスル
ホン酸などの有機酸があげられる。
ヨウ素イオン、カルボキシレートイオン、スルホネート
イオン等を示す。また、塩を形成する酸としては、塩
酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸などの無機酸およ
び酢酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、メタンスル
ホン酸などの有機酸があげられる。
【００１１】本発明の化合物（Ｉ）は、例えば化合物
（ＩＩ）を酸化反応に付した後、必要に応じアルキル化
や脱保護を行うことにより製造することができる。
（ＩＩ）を酸化反応に付した後、必要に応じアルキル化
や脱保護を行うことにより製造することができる。
【００１２】
【化３】 〔式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 およびＹは前記と同一
の意味を示す〕。
の意味を示す〕。
【００１３】該酸化反応に用いられる酸化剤としてはク
ロム酸や酸化マンガンなどの金属酸化剤やジメチルスル
ホキシドなどの有機化合物を用いる酸化剤などがあげら
れる。アルキル化は塩基の存在下または非存在下、不活
性溶媒中アルキルハライド、アクリル酸誘導体などのア
ルキル化剤を作用させることによって行うことができ
る。塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、ナトリ
ウムアルコキシド、カリウムアルコキシド、アルキルリ
チウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナト
リウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムなどの金属
塩基やトリエチルアミン、トリメチルアミン、ジイソプ
ロピルエチルアミン、ピリジンなどの有機塩基が用いら
れる。不活性溶媒としてはメタノール、エタノール、プ
ロパノール、クロロホルム、塩化メチレン、エーテル、
テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドな
どが用いられる。アルキルハライドのアルキル基とは、
不飽和結合や、水酸基、アミノ基、ハロゲン原子、ニト
リル基、アルキルオキシ基、メルカプト基、ホルミル基
などの置換基を有してもよい炭素数１−６の枝分かれし
てもよい炭素鎖を示し、アルキルハライドとしては上記
のアルキル基の塩化物、臭化物、ヨウ化物が用いられ、
アクリル酸誘導体としては、アクリル酸、アクリル酸エ
ステル、アクリロニトリル、アクロレインなどが用いら
れる。
ロム酸や酸化マンガンなどの金属酸化剤やジメチルスル
ホキシドなどの有機化合物を用いる酸化剤などがあげら
れる。アルキル化は塩基の存在下または非存在下、不活
性溶媒中アルキルハライド、アクリル酸誘導体などのア
ルキル化剤を作用させることによって行うことができ
る。塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、ナトリ
ウムアルコキシド、カリウムアルコキシド、アルキルリ
チウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナト
リウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムなどの金属
塩基やトリエチルアミン、トリメチルアミン、ジイソプ
ロピルエチルアミン、ピリジンなどの有機塩基が用いら
れる。不活性溶媒としてはメタノール、エタノール、プ
ロパノール、クロロホルム、塩化メチレン、エーテル、
テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドな
どが用いられる。アルキルハライドのアルキル基とは、
不飽和結合や、水酸基、アミノ基、ハロゲン原子、ニト
リル基、アルキルオキシ基、メルカプト基、ホルミル基
などの置換基を有してもよい炭素数１−６の枝分かれし
てもよい炭素鎖を示し、アルキルハライドとしては上記
のアルキル基の塩化物、臭化物、ヨウ化物が用いられ、
アクリル酸誘導体としては、アクリル酸、アクリル酸エ
ステル、アクリロニトリル、アクロレインなどが用いら
れる。
【００１４】本発明化合物（Ｉ）は、後記の試験例から
明らかなように、ＥＭ−５２３と異なり、酸性条件下で
活性の低下がみられず、また経口投与で強い消化管運動
促進作用を示したことから、とくに経口剤として哺乳動
物の消化管の収縮運動促進剤として有用である。
明らかなように、ＥＭ−５２３と異なり、酸性条件下で
活性の低下がみられず、また経口投与で強い消化管運動
促進作用を示したことから、とくに経口剤として哺乳動
物の消化管の収縮運動促進剤として有用である。
【００１５】以下、本発明化合物の製造について、実施
例に基づいてさらに詳細に説明するが、本発明はこれら
の例によって制限されるものではない。
例に基づいてさらに詳細に説明するが、本発明はこれら
の例によって制限されるものではない。
【００１６】
【実施例１】２′−Ｏ−アセチル−４″−Ｏ−ホルミル
−８，９−アンヒドロエリスロマイシンＡ ６，９−ヘ
ミケタール（化合物１）〔文献：Ｊ．Ｔａｄａｎｉｅｒ
ら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍ
ｉｓｔｒｙ，３９，２４９５（１９７４）〕２５ｇ、ジ
メチルスルホキシド２４．６ｍｌ、ジシクロヘキシルカ
ルボジイミド１９．７ｇの混合物の塩化メチレン４００
ｍｌ溶液に、氷冷下、ピリジニウムトリフルオロアセテ
ート１８．４ｇを加えた。室温にて４時間攪はんした
後、不溶物を濾過した。濾液を水で洗浄後、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣をシ
リカゲルクロマトグラフィー〔展開溶媒：クロロホルム
−メタノール−濃アンモニア水（３０：１：０．１）〕
にて精製して２′−Ｏ−アセチル−４″−Ｏ−ホルミル
−１１−オキソ−８，９−アンヒドロエリスロマイシン
Ａ ６，９−ヘミケタール（化合物２）の白色粉末１
６．８ｇ（収率６７％）を得た。
−８，９−アンヒドロエリスロマイシンＡ ６，９−ヘ
ミケタール（化合物１）〔文献：Ｊ．Ｔａｄａｎｉｅｒ
ら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍ
ｉｓｔｒｙ，３９，２４９５（１９７４）〕２５ｇ、ジ
メチルスルホキシド２４．６ｍｌ、ジシクロヘキシルカ
ルボジイミド１９．７ｇの混合物の塩化メチレン４００
ｍｌ溶液に、氷冷下、ピリジニウムトリフルオロアセテ
ート１８．４ｇを加えた。室温にて４時間攪はんした
後、不溶物を濾過した。濾液を水で洗浄後、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣をシ
リカゲルクロマトグラフィー〔展開溶媒：クロロホルム
−メタノール−濃アンモニア水（３０：１：０．１）〕
にて精製して２′−Ｏ−アセチル−４″−Ｏ−ホルミル
−１１−オキソ−８，９−アンヒドロエリスロマイシン
Ａ ６，９−ヘミケタール（化合物２）の白色粉末１
６．８ｇ（収率６７％）を得た。
【００１７】
【化４】
【００１８】
【実施例２】化合物２（１５．８ｇ）のジメチルホルム
アミド３００ｍｌ溶液を氷冷し、攪はん下に、６０％水
素化ナトリウム１．２０ｇを加え、２０分攪はん後、ヨ
ウ化メチル２．５ｍｌを加えた。そのまま２時間攪はん
した後、飽和炭酸水素ナトリウム水を加え、酢酸エチル
で抽出した。有機層は水および飽和食塩水で洗浄後、無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた
残渣をメタノール１５０ｍｌに溶解し、飽和炭酸水素ナ
トリウム水１０ｍｌを加えて、室温にて一夜攪はんし
た。反応液をクロロホルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。得
られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー〔展開溶
媒：クロロホルム−メタノール−濃アンモニア水（６
０：１：０．１）〕にて精製して１２−Ｏ−メチル−１
１−オキソ−８，９−アンヒドロエリスロマイシンＡ
６，９−ヘミケタール（化合物３）の白色粉末７．４ｇ
（収率５１％）を得た。
アミド３００ｍｌ溶液を氷冷し、攪はん下に、６０％水
素化ナトリウム１．２０ｇを加え、２０分攪はん後、ヨ
ウ化メチル２．５ｍｌを加えた。そのまま２時間攪はん
した後、飽和炭酸水素ナトリウム水を加え、酢酸エチル
で抽出した。有機層は水および飽和食塩水で洗浄後、無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた
残渣をメタノール１５０ｍｌに溶解し、飽和炭酸水素ナ
トリウム水１０ｍｌを加えて、室温にて一夜攪はんし
た。反応液をクロロホルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。得
られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー〔展開溶
媒：クロロホルム−メタノール−濃アンモニア水（６
０：１：０．１）〕にて精製して１２−Ｏ−メチル−１
１−オキソ−８，９−アンヒドロエリスロマイシンＡ
６，９−ヘミケタール（化合物３）の白色粉末７．４ｇ
（収率５１％）を得た。
【００１９】
【化５】
【００２０】
【実施例３】化合物３（６．９ｇ）および酢酸ナトリウ
ム３．９ｇの８０％メタノール／水９０ｍｌ溶液を５０
℃に加温し、攪はん下に、ヨウ素３．６ｇを加えた。こ
の温度で２時間攪はんしたが、この間溶液をｐＨ８〜９
に保持するため、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を適量添
加した。反応液を濃アンモニア水７ｍｌを含む水３５０
ｍｌに注入し、クロロホルムで抽出した後、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣をシ
リカゲルクロマトグラフィー〔展開溶媒：クロロホルム
−メタノール−濃アンモニア水（４０：１：０．１）〕
にて精製してデ（Ｎ−メチル）−１２−Ｏ−メチル−１
１−オキソ−８，９−アンヒドロエリスロマイシンＡ
６，９−ヘミケタール（化合物４）の白色粉末５．２１
ｇ（収率７７％）を得た。
ム３．９ｇの８０％メタノール／水９０ｍｌ溶液を５０
℃に加温し、攪はん下に、ヨウ素３．６ｇを加えた。こ
の温度で２時間攪はんしたが、この間溶液をｐＨ８〜９
に保持するため、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を適量添
加した。反応液を濃アンモニア水７ｍｌを含む水３５０
ｍｌに注入し、クロロホルムで抽出した後、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣をシ
リカゲルクロマトグラフィー〔展開溶媒：クロロホルム
−メタノール−濃アンモニア水（４０：１：０．１）〕
にて精製してデ（Ｎ−メチル）−１２−Ｏ−メチル−１
１−オキソ−８，９−アンヒドロエリスロマイシンＡ
６，９−ヘミケタール（化合物４）の白色粉末５．２１
ｇ（収率７７％）を得た。
【００２１】
【化６】
【００２２】
【実施例４】化合物４（１６０ｍｇ）をメタノール５ｍ
ｌに溶解し、ジイソプロピルエチルアミン２９０ｍｇお
よびヨウ化エチル１．４ｇを加えて４０℃にて２０時間
攪はんした。反応液は溶媒留去した後、クロロホルムで
希釈し、水および飽和食塩水で洗浄した。このクロロホ
ルム溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去し
た。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー〔展
開溶媒：クロロホルム−メタノール−濃アンモニア水
（８０：１：０．１）〕にて精製してエチル−ノル−１
２−Ｏ−メチル−１１−オキソ−８，９−アンヒドロエ
リスロマイシンＡ６，９−ヘミケタール（化合物５）の
白色粉末１０５ｍｇ（収率６３％）を得た。
ｌに溶解し、ジイソプロピルエチルアミン２９０ｍｇお
よびヨウ化エチル１．４ｇを加えて４０℃にて２０時間
攪はんした。反応液は溶媒留去した後、クロロホルムで
希釈し、水および飽和食塩水で洗浄した。このクロロホ
ルム溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去し
た。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー〔展
開溶媒：クロロホルム−メタノール−濃アンモニア水
（８０：１：０．１）〕にて精製してエチル−ノル−１
２−Ｏ−メチル−１１−オキソ−８，９−アンヒドロエ
リスロマイシンＡ６，９−ヘミケタール（化合物５）の
白色粉末１０５ｍｇ（収率６３％）を得た。
【００２３】
【化７】
【００２４】
【実施例５】化合物４（４８５ｍｇ）をメタノール１０
ｍｌに溶解し、ジイソプロピルエチルアミン８７７ｍｇ
およびヨウ化イソプロピル４．６２ｇを加えて６０℃に
て５日間攪はんした。反応液は溶媒留去した後、クロロ
ホルムで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄した。この
クロロホルム溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒
を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフ
ィー〔展開溶媒：クロロホルム−メタノール−濃アンモ
ニア水（１００：１：０．１）〕にて精製してイソプロ
ピル−ノル−１２−Ｏ−メチル−１１−オキソ−８，９
−アンヒドロエリスロマイシンＡ ６，９−ヘミケター
ル（化合物６）の白色粉末２６２ｍｇ（収率５０％）を
得た。
ｍｌに溶解し、ジイソプロピルエチルアミン８７７ｍｇ
およびヨウ化イソプロピル４．６２ｇを加えて６０℃に
て５日間攪はんした。反応液は溶媒留去した後、クロロ
ホルムで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄した。この
クロロホルム溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒
を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフ
ィー〔展開溶媒：クロロホルム−メタノール−濃アンモ
ニア水（１００：１：０．１）〕にて精製してイソプロ
ピル−ノル−１２−Ｏ−メチル−１１−オキソ−８，９
−アンヒドロエリスロマイシンＡ ６，９−ヘミケター
ル（化合物６）の白色粉末２６２ｍｇ（収率５０％）を
得た。
【００２５】
【化８】
【００２６】
【実施例６】化合物４（２５０ｍｇ）をメタノール４ｍ
ｌに溶解し、ジイソプロピルエチルアミン４５３ｍｇお
よび１−ヨードプロパン２．３８ｇを加えて５０℃にて
１日間攪はんした。反応液は溶媒留去した後、クロロホ
ルムで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄した。このク
ロロホルム溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を
留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィ
ー〔展開溶媒：クロロホルム−メタノール−濃アンモニ
ア水（１５０：１：０．１）〕にて精製してプロピル−
ノル−１２−Ｏ−メチル−１１−オキソ−８，９−アン
ヒドロエリスロマイシンＡ ６，９−ヘミケタール（化
合物７）の白色粉末１７０ｍｇ（収率６４％）を得た。
ｌに溶解し、ジイソプロピルエチルアミン４５３ｍｇお
よび１−ヨードプロパン２．３８ｇを加えて５０℃にて
１日間攪はんした。反応液は溶媒留去した後、クロロホ
ルムで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄した。このク
ロロホルム溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を
留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィ
ー〔展開溶媒：クロロホルム−メタノール−濃アンモニ
ア水（１５０：１：０．１）〕にて精製してプロピル−
ノル−１２−Ｏ−メチル−１１−オキソ−８，９−アン
ヒドロエリスロマイシンＡ ６，９−ヘミケタール（化
合物７）の白色粉末１７０ｍｇ（収率６４％）を得た。
【００２７】
【化９】
【００２８】
【実施例７】化合物４（２５０ｍｇ）をメタノール４ｍ
ｌに溶解し、炭酸水素ナトリウム５９ｍｇおよびアリル
ブロミド０．０５０ｍｌを加えて４０℃にて一夜攪はん
した。反応液は溶媒留去した後、クロロホルムで希釈
し、水および飽和食塩水で洗浄した。このクロロホルム
溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。
得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー〔展開溶
媒：クロロホルム−メタノール−濃アンモニア水（１５
０：１：０．１）〕にて精製してアリル−ノル−１２−
Ｏ−メチル−１１−オキソ−８，９−アンヒドロエリス
ロマイシンＡ ６，９−ヘミケタール（化合物８）の白
色粉末１５６ｍｇ（収率５９％）を得た。
ｌに溶解し、炭酸水素ナトリウム５９ｍｇおよびアリル
ブロミド０．０５０ｍｌを加えて４０℃にて一夜攪はん
した。反応液は溶媒留去した後、クロロホルムで希釈
し、水および飽和食塩水で洗浄した。このクロロホルム
溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。
得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー〔展開溶
媒：クロロホルム−メタノール−濃アンモニア水（１５
０：１：０．１）〕にて精製してアリル−ノル−１２−
Ｏ−メチル−１１−オキソ−８，９−アンヒドロエリス
ロマイシンＡ ６，９−ヘミケタール（化合物８）の白
色粉末１５６ｍｇ（収率５９％）を得た。
【００２９】
【化１０】
【００３０】
【実施例８】化合物４（２５０ｍｇ）をメタノール４ｍ
ｌに溶解し、炭酸水素ナトリウム５９ｍｇおよびプロパ
ルギルブロミド０．０３４ｍｌを加えて５０℃にて２時
間攪はんした。反応液は溶媒留去した後、クロロホルム
で希釈し、水および飽和食塩水で洗浄した。このクロロ
ホルム溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去
した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー
〔展開溶媒：クロロホルム−メタノール−濃アンモニア
水（５０：１：０．１）〕にて精製してプロパルギル−
ノル−１２−Ｏ−メチル−１１−オキソ−８，９−アン
ヒドロエリスロマイシンＡ ６，９−ヘミケタール（化
合物９）の白色粉末１０５ｍｇ（収率４０％）を得た。
ｌに溶解し、炭酸水素ナトリウム５９ｍｇおよびプロパ
ルギルブロミド０．０３４ｍｌを加えて５０℃にて２時
間攪はんした。反応液は溶媒留去した後、クロロホルム
で希釈し、水および飽和食塩水で洗浄した。このクロロ
ホルム溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去
した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー
〔展開溶媒：クロロホルム−メタノール−濃アンモニア
水（５０：１：０．１）〕にて精製してプロパルギル−
ノル−１２−Ｏ−メチル−１１−オキソ−８，９−アン
ヒドロエリスロマイシンＡ ６，９−ヘミケタール（化
合物９）の白色粉末１０５ｍｇ（収率４０％）を得た。
【００３１】
【化１１】
【００３２】
【実施例９】化合物４（２５０ｍｇ）をメタノール４ｍ
ｌに溶解し、ジイソプロピルエチルアミン４５３ｍｇお
よび４−ブロモ−１−ブテン１．４１ｇを加えて５０℃
にて１日間攪はんした。反応液は溶媒留去した後、クロ
ロホルムで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄した。こ
のクロロホルム溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶
媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラ
フィー〔展開溶媒：クロロホルム−メタノール−濃アン
モニア水（１５０：１：０．１）〕にて精製して３−ブ
テニル−ノル−１２−Ｏ−メチル−１１−オキソ−８，
９−アンヒドロエリスロマイシンＡ ６，９−ヘミケタ
ール（化合物１０）の白色粉末１５２ｍｇ（収率５６
％）を得た。
ｌに溶解し、ジイソプロピルエチルアミン４５３ｍｇお
よび４−ブロモ−１−ブテン１．４１ｇを加えて５０℃
にて１日間攪はんした。反応液は溶媒留去した後、クロ
ロホルムで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄した。こ
のクロロホルム溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶
媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラ
フィー〔展開溶媒：クロロホルム−メタノール−濃アン
モニア水（１５０：１：０．１）〕にて精製して３−ブ
テニル−ノル−１２−Ｏ−メチル−１１−オキソ−８，
９−アンヒドロエリスロマイシンＡ ６，９−ヘミケタ
ール（化合物１０）の白色粉末１５２ｍｇ（収率５６
％）を得た。
【００３３】
【化１２】
【００３４】
【実施例１０】化合物４（２５０ｍｇ）をメタノール４
ｍｌに溶解し、ジイソプロピルエチルアミン４５３ｍｇ
およびブロモエタノール１．７５ｇを加えて５０℃にて
１日間攪はんした。反応液は溶媒留去した後、クロロホ
ルムで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄した。このク
ロロホルム溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を
留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィ
ー〔展開溶媒：クロロホルム−メタノール−濃アンモニ
ア水（８０：１：０．１）〕にて精製して２−ヒドロキ
シエチル−ノル−１２−Ｏ−メチル−１１−オキソ−
８，９−アンヒドロエリスロマイシンＡ ６，９−ヘミ
ケタール（化合物１１）の白色粉末２０５ｍｇ（収率７
７％）を得た。
ｍｌに溶解し、ジイソプロピルエチルアミン４５３ｍｇ
およびブロモエタノール１．７５ｇを加えて５０℃にて
１日間攪はんした。反応液は溶媒留去した後、クロロホ
ルムで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄した。このク
ロロホルム溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を
留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィ
ー〔展開溶媒：クロロホルム−メタノール−濃アンモニ
ア水（８０：１：０．１）〕にて精製して２−ヒドロキ
シエチル−ノル−１２−Ｏ−メチル−１１−オキソ−
８，９−アンヒドロエリスロマイシンＡ ６，９−ヘミ
ケタール（化合物１１）の白色粉末２０５ｍｇ（収率７
７％）を得た。
【００３５】
【化１３】
【００３６】
【実施例１１】化合物４（２７０ｍｇ）のアクリロニト
リル３ｍｌ溶液を３時間加熱還流した。反応液は溶媒留
去した後、クロロホルムで希釈し、飽和炭酸水素ナトリ
ウム水および飽和食塩水で洗浄した。このクロロホルム
溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。
得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー〔展開溶
媒：クロロホルム−メタノール−濃アンモニア水（２０
０：１：０．１）〕にて精製して２−シアノエチル−ノ
ル−１２−Ｏ−メチル−１１−オキソ−８，９−アンヒ
ドロエリスロマイシンＡ ６，９−ヘミケタール（化合
物１２）の白色粉末１８９ｍｇ（収率６５％）を得た。
リル３ｍｌ溶液を３時間加熱還流した。反応液は溶媒留
去した後、クロロホルムで希釈し、飽和炭酸水素ナトリ
ウム水および飽和食塩水で洗浄した。このクロロホルム
溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。
得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー〔展開溶
媒：クロロホルム−メタノール−濃アンモニア水（２０
０：１：０．１）〕にて精製して２−シアノエチル−ノ
ル−１２−Ｏ−メチル−１１−オキソ−８，９−アンヒ
ドロエリスロマイシンＡ ６，９−ヘミケタール（化合
物１２）の白色粉末１８９ｍｇ（収率６５％）を得た。
【００３７】
【化１４】
【００３８】
【実施例１２】反応容器に無水エタノール７５ｍｌを入
れ、窒素で２０分間空気を排除した。次に、金属ナトリ
ウム１６１ｍｇを加え、ナトリウムが溶解した時、溶液
を氷冷した。続いて、化合物４（１．０ｇ）を加え、さ
らにヨウ素１．７８ｇを加えた。窒素雰囲気下、氷冷に
て４時間攪はんした後、反応液はチオ硫酸ナトリウム
３．０ｇと濃アンモニア水２．５ｍｌを加えた水３００
ｍｌ中に注入した。この混合液をクロロホルムで抽出
し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマ
トグラフィー〔展開溶媒：クロロホルム−メタノール−
濃アンモニア水（５０：１：０．１）〕にて精製してビ
ス〔デ（Ｎ−メチル）〕−１２−Ｏ−メチル−１１−オ
キソ−８，９−アンヒドロエリスロマイシンＡ ６，９
−ヘミケタール（化合物１３）の白色粉末８９０ｍｇ
（収率９０％）を得た。
れ、窒素で２０分間空気を排除した。次に、金属ナトリ
ウム１６１ｍｇを加え、ナトリウムが溶解した時、溶液
を氷冷した。続いて、化合物４（１．０ｇ）を加え、さ
らにヨウ素１．７８ｇを加えた。窒素雰囲気下、氷冷に
て４時間攪はんした後、反応液はチオ硫酸ナトリウム
３．０ｇと濃アンモニア水２．５ｍｌを加えた水３００
ｍｌ中に注入した。この混合液をクロロホルムで抽出
し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマ
トグラフィー〔展開溶媒：クロロホルム−メタノール−
濃アンモニア水（５０：１：０．１）〕にて精製してビ
ス〔デ（Ｎ−メチル）〕−１２−Ｏ−メチル−１１−オ
キソ−８，９−アンヒドロエリスロマイシンＡ ６，９
−ヘミケタール（化合物１３）の白色粉末８９０ｍｇ
（収率９０％）を得た。
【００３９】
【化１５】
【００４０】
【実施例１３】化合物１３（７００ｍｇ）をメタノール
１０ｍｌに溶解し、炭酸水素ナトリウム３３６ｍｇおよ
びヨウ化エチル３．１ｇを加えて５０℃にて６時間攪は
んした。反応液は溶媒留去した後、クロロホルムで希釈
し、水および飽和食塩水で洗浄した。このクロロホルム
溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。
得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー〔展開溶
媒：クロロホルム−メタノール−濃アンモニア水（１２
０：１：０．１）〕にて精製してジエチル−ジノル−１
２−Ｏ−メチル−１１−オキソ−８，９−アンヒドロエ
リスロマイシンＡ６，９−ヘミケタール（化合物１４）
の白色粉末７４ｍｇ（収率１０％）およびエチル−ジノ
ル−１２−Ｏ−メチル−１１−オキソ−８，９−アンヒ
ドロエリスロマイシンＡ ６，９−ヘミケタール（化合
物１５）の白色粉末１７２ｍｇ（収率２４％）を得た。
１０ｍｌに溶解し、炭酸水素ナトリウム３３６ｍｇおよ
びヨウ化エチル３．１ｇを加えて５０℃にて６時間攪は
んした。反応液は溶媒留去した後、クロロホルムで希釈
し、水および飽和食塩水で洗浄した。このクロロホルム
溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。
得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー〔展開溶
媒：クロロホルム−メタノール−濃アンモニア水（１２
０：１：０．１）〕にて精製してジエチル−ジノル−１
２−Ｏ−メチル−１１−オキソ−８，９−アンヒドロエ
リスロマイシンＡ６，９−ヘミケタール（化合物１４）
の白色粉末７４ｍｇ（収率１０％）およびエチル−ジノ
ル−１２−Ｏ−メチル−１１−オキソ−８，９−アンヒ
ドロエリスロマイシンＡ ６，９−ヘミケタール（化合
物１５）の白色粉末１７２ｍｇ（収率２４％）を得た。
【００４１】
【化１６】
【００４２】
【実施例１４】化合物１３（９９５ｍｇ）をメタノール
２０ｍｌに溶解し、ジイソプロピルエチルアミン３．６
７ｇおよびアリルブロミド１．７２ｇを加えて５０℃に
て１０時間攪はんした。反応液は溶媒留去した後、クロ
ロホルムで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄した。こ
のクロロホルム溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶
媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラ
フィー〔展開溶媒：クロロホルム−メタノール−濃アン
モニア水（２００：１：０．１）〕にて精製してジアリ
ル−ジノル−１２−Ｏ−メチル−１１−オキソ−８，９
−アンヒドロエリスロマイシンＡ ６，９−ヘミケター
ル（化合物１６）の白色粉末４９０ｍｇ（収率４４％）
を得た。
２０ｍｌに溶解し、ジイソプロピルエチルアミン３．６
７ｇおよびアリルブロミド１．７２ｇを加えて５０℃に
て１０時間攪はんした。反応液は溶媒留去した後、クロ
ロホルムで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄した。こ
のクロロホルム溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶
媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラ
フィー〔展開溶媒：クロロホルム−メタノール−濃アン
モニア水（２００：１：０．１）〕にて精製してジアリ
ル−ジノル−１２−Ｏ−メチル−１１−オキソ−８，９
−アンヒドロエリスロマイシンＡ ６，９−ヘミケター
ル（化合物１６）の白色粉末４９０ｍｇ（収率４４％）
を得た。
【００４３】
【化１７】
【００４４】
【実施例１５】化合物１３（４４０ｍｇ）をメタノール
１０ｍｌに溶解し、炭酸水素ナトリウム１５８ｍｇおよ
びアリルブロミド０．１１ｍｌを加えて５０℃にて３時
間攪はんした。反応液は溶媒留去した後、クロロホルム
で希釈し、水および飽和食塩水で洗浄した。このクロロ
ホルム溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去
した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー
〔展開溶媒：クロロホルム−メタノール−濃アンモニア
水（１００：１：０．１）〕にて精製してアリル−ジノ
ル−１２−Ｏ−メチル−１１−オキソ−８，９−アンヒ
ドロエリスロマイシンＡ ６，９−ヘミケタール（化合
物１７）の白色粉末８０ｍｇ（収率１７％）を得た。
１０ｍｌに溶解し、炭酸水素ナトリウム１５８ｍｇおよ
びアリルブロミド０．１１ｍｌを加えて５０℃にて３時
間攪はんした。反応液は溶媒留去した後、クロロホルム
で希釈し、水および飽和食塩水で洗浄した。このクロロ
ホルム溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去
した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー
〔展開溶媒：クロロホルム−メタノール−濃アンモニア
水（１００：１：０．１）〕にて精製してアリル−ジノ
ル−１２−Ｏ−メチル−１１−オキソ−８，９−アンヒ
ドロエリスロマイシンＡ ６，９−ヘミケタール（化合
物１７）の白色粉末８０ｍｇ（収率１７％）を得た。
【００４５】
【化１８】
【００４６】
【実施例１６】化合物６（１８０ｍｇ）および酢酸ナト
リウム９８ｍｇの８０％メタノール／水３ｍｌ溶液を５
０℃に加温し、攪はん下に、ヨウ素９１ｍｇを加えた。
この温度で２時間攪はんしたが、この間溶液をｐＨ８〜
９に保持するため、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を適量
添加した。反応液を濃アンモニア水１ｍｌを含む水２０
ｍｌに注入し、クロロホルムで抽出した後、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣をシ
リカゲルクロマトグラフィー〔展開溶媒：クロロホルム
−メタノール−濃アンモニア水（８０：１：０．１）〕
にて精製してイソプロピル−ジノル−１２−Ｏ−メチル
−１１−オキソ−８，９−アンヒドロエリスロマイシン
Ａ ６，９−ヘミケタール（化合物１８）の白色粉末７
０ｍｇ（収率４０％）を得た。
リウム９８ｍｇの８０％メタノール／水３ｍｌ溶液を５
０℃に加温し、攪はん下に、ヨウ素９１ｍｇを加えた。
この温度で２時間攪はんしたが、この間溶液をｐＨ８〜
９に保持するため、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を適量
添加した。反応液を濃アンモニア水１ｍｌを含む水２０
ｍｌに注入し、クロロホルムで抽出した後、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣をシ
リカゲルクロマトグラフィー〔展開溶媒：クロロホルム
−メタノール−濃アンモニア水（８０：１：０．１）〕
にて精製してイソプロピル−ジノル−１２−Ｏ−メチル
−１１−オキソ−８，９−アンヒドロエリスロマイシン
Ａ ６，９−ヘミケタール（化合物１８）の白色粉末７
０ｍｇ（収率４０％）を得た。
【００４７】
【化１９】
【００４８】
【実施例１７】化合物３（２５０ｍｇ）をクロロホルム
３ｍｌに溶解し、ヨウ化メチル０．０９６ｍｌを加えて
室温にて４時間攪はんした。反応液は溶媒留去した後、
エーテルを加え生じた沈澱を濾過した。沈澱をエーテル
で洗浄し、乾燥して１２−Ｏ−メチル−１１−オキソ−
８，９−アンヒドロエリスロマイシンＡ ６，９−ヘミ
ケタール メチルヨージド（化合物１９）の白色粉末２
０６ｍｇ（収率６９％）を得た。
３ｍｌに溶解し、ヨウ化メチル０．０９６ｍｌを加えて
室温にて４時間攪はんした。反応液は溶媒留去した後、
エーテルを加え生じた沈澱を濾過した。沈澱をエーテル
で洗浄し、乾燥して１２−Ｏ−メチル−１１−オキソ−
８，９−アンヒドロエリスロマイシンＡ ６，９−ヘミ
ケタール メチルヨージド（化合物１９）の白色粉末２
０６ｍｇ（収率６９％）を得た。
【００４９】
【化２０】
【００５０】
【実施例１８】化合物３（２５０ｍｇ）をクロロホルム
３ｍｌに溶解し、プロパルギルブロミド０．２１ｍｌを
加えて室温にて６時間攪はんした。反応液は溶媒留去し
た後、エーテルを加え生じた沈澱を濾過した。沈澱をエ
ーテルで洗浄後、シリカゲルクロマトグラフィー〔展開
溶媒：クロロホルム−メタノール−濃アンモニア水（１
０：１：０．１）〕にて精製して１２−Ｏ−メチル−１
１−オキソ−８，９−アンヒドロエリスロマイシンＡ
６，９−ヘミケタールプロパルギルブロミド（化合物２
０）の白色粉末１９８ｍｇ（収率６８％）を得た。
３ｍｌに溶解し、プロパルギルブロミド０．２１ｍｌを
加えて室温にて６時間攪はんした。反応液は溶媒留去し
た後、エーテルを加え生じた沈澱を濾過した。沈澱をエ
ーテルで洗浄後、シリカゲルクロマトグラフィー〔展開
溶媒：クロロホルム−メタノール−濃アンモニア水（１
０：１：０．１）〕にて精製して１２−Ｏ−メチル−１
１−オキソ−８，９−アンヒドロエリスロマイシンＡ
６，９−ヘミケタールプロパルギルブロミド（化合物２
０）の白色粉末１９８ｍｇ（収率６８％）を得た。
【００５１】
【化２１】
【００５２】
【実施例１９】化合物３（６９４ｍｇ）のクロロホルム
１０ｍｌ溶液を氷冷し、攪はん下に、ピリジン０．３０
ｍｌ、続いて無水酢酸０．３０ｍｌを加えた。氷冷で１
５分攪はんし、さらに室温にて１時間攪はんした後、飽
和炭酸水素ナトリウム水を加え、クロロホルムで抽出し
た。このクロロホルム溶液を飽和食塩水で洗浄後、無水
硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残
渣とジメチルスルホキシド０．７３ｍｌ、ジシクロヘキ
シルカルボジイミド５８８ｍｇの混合物の塩化メチレン
１０ｍｌ溶液に、氷冷下、ピリジニウムトリフルオロア
セテート５５０ｍｇを加えた。室温にて４時間攪はんし
た後、不溶物を濾過した。濾液を水で洗浄後、無水硫酸
ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣を
シリカゲルクロマトグラフィー〔展開溶媒：クロロホル
ム−メタノール−濃アンモニア水（２００：１：０．
１）〕にて精製して２′−Ｏ−アセチル−１２−Ｏ−メ
チル−４″，１１−ジオキソ−８，９−アンヒドロエリ
スロマイシンＡ ６，９−ヘミケタール（化合物２１）
の白色粉末４２８ｍｇ（収率５８％）を得た。
１０ｍｌ溶液を氷冷し、攪はん下に、ピリジン０．３０
ｍｌ、続いて無水酢酸０．３０ｍｌを加えた。氷冷で１
５分攪はんし、さらに室温にて１時間攪はんした後、飽
和炭酸水素ナトリウム水を加え、クロロホルムで抽出し
た。このクロロホルム溶液を飽和食塩水で洗浄後、無水
硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残
渣とジメチルスルホキシド０．７３ｍｌ、ジシクロヘキ
シルカルボジイミド５８８ｍｇの混合物の塩化メチレン
１０ｍｌ溶液に、氷冷下、ピリジニウムトリフルオロア
セテート５５０ｍｇを加えた。室温にて４時間攪はんし
た後、不溶物を濾過した。濾液を水で洗浄後、無水硫酸
ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣を
シリカゲルクロマトグラフィー〔展開溶媒：クロロホル
ム−メタノール−濃アンモニア水（２００：１：０．
１）〕にて精製して２′−Ｏ−アセチル−１２−Ｏ−メ
チル−４″，１１−ジオキソ−８，９−アンヒドロエリ
スロマイシンＡ ６，９−ヘミケタール（化合物２１）
の白色粉末４２８ｍｇ（収率５８％）を得た。
【００５３】
【化２２】
【００５４】
【実施例２０】化合物２１（３８３ｍｇ）のメタノール
５ｍｌ溶液を室温にて２０時間攪はんした。反応液を溶
媒留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィ
ー〔展開溶媒：クロロホルム−メタノール−濃アンモニ
ア水（２００：１：０．１）〕にて精製して１２−Ｏ−
メチル−４″，１１−ジオキソ−８，９−アンヒドロエ
リスロマイシンＡ ６，９−ヘミケタール（化合物２
２）の白色粉末２９４ｍｇ（収率８１％）を得た。
５ｍｌ溶液を室温にて２０時間攪はんした。反応液を溶
媒留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィ
ー〔展開溶媒：クロロホルム−メタノール−濃アンモニ
ア水（２００：１：０．１）〕にて精製して１２−Ｏ−
メチル−４″，１１−ジオキソ−８，９−アンヒドロエ
リスロマイシンＡ ６，９−ヘミケタール（化合物２
２）の白色粉末２９４ｍｇ（収率８１％）を得た。
【００５５】
【化２３】
【００５６】
【実施例２１】化合物２（２．１５ｇ）をメタノール３
０ｍｌに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水３ｍｌを加
えて、室温にて一夜攪はんした。反応液をクロロホルム
で抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで
乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルク
ロマトグラフィー〔展開溶媒：クロロホルム−メタノー
ル−濃アンモニア水（７０：１：０．１）〕にて精製し
て１１−オキソ−８，９−アンヒドロエリスロマイシン
Ａ ６，９−ヘミケタール（化合物２３）の白色粉末
１．８４ｇ（収率９３％）を得た。
０ｍｌに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水３ｍｌを加
えて、室温にて一夜攪はんした。反応液をクロロホルム
で抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで
乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルク
ロマトグラフィー〔展開溶媒：クロロホルム−メタノー
ル−濃アンモニア水（７０：１：０．１）〕にて精製し
て１１−オキソ−８，９−アンヒドロエリスロマイシン
Ａ ６，９−ヘミケタール（化合物２３）の白色粉末
１．８４ｇ（収率９３％）を得た。
【００５７】
【化２４】
【００５８】
【実施例２２】化合物２３（６５６ｍｇ）および酢酸ナ
トリウム３７７ｍｇの８０％メタノール／水１０ｍｌ溶
液を５０℃に加温し、攪はん下に、ヨウ素３５０ｍｇを
加えた。この温度で２時間攪はんしたが、この間溶液を
ｐＨ８〜９に保持するため、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶
液を適量添加した。反応液を濃アンモニア水３ｍｌを含
む水５０ｍｌに注入し、クロロホルムで抽出した後、無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた
残渣をシリカゲルクロマトグラフィー〔展開溶媒：クロ
ロホルム−メタノール−濃アンモニア水（３０：１：
０．１）〕にて精製してデ（Ｎ−メチル）−１１−オキ
ソ−８，９−アンヒドロエリスロマイシンＡ６，９−ヘ
ミケタール（化合物２４）の白色粉末４２８ｍｇ（収率
６６％）を得た。ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ ７０１（ＭＨ
+ ）。
トリウム３７７ｍｇの８０％メタノール／水１０ｍｌ溶
液を５０℃に加温し、攪はん下に、ヨウ素３５０ｍｇを
加えた。この温度で２時間攪はんしたが、この間溶液を
ｐＨ８〜９に保持するため、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶
液を適量添加した。反応液を濃アンモニア水３ｍｌを含
む水５０ｍｌに注入し、クロロホルムで抽出した後、無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた
残渣をシリカゲルクロマトグラフィー〔展開溶媒：クロ
ロホルム−メタノール−濃アンモニア水（３０：１：
０．１）〕にて精製してデ（Ｎ−メチル）−１１−オキ
ソ−８，９−アンヒドロエリスロマイシンＡ６，９−ヘ
ミケタール（化合物２４）の白色粉末４２８ｍｇ（収率
６６％）を得た。ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ ７０１（ＭＨ
+ ）。
【００５９】化合物２４（２０５ｍｇ）をメタノール５
ｍｌに溶解し、ジイソプロピルエチルアミン３７８ｍｇ
およびヨウ化エチル１．８３ｇを加えて４０℃にて２０
時間攪はんした。反応液は溶媒留去した後、クロロホル
ムで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄した。このクロ
ロホルム溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留
去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー
〔展開溶媒：クロロホルム−メタノール−濃アンモニア
水（６０：１：０．１）〕にて精製してエチル−ノル−
１１−オキソ−８，９−アンヒドロエリスロマイシンＡ
６，９−ヘミケタール（化合物２５）の白色粉末１３
９ｍｇ（収率６５％）を得た。
ｍｌに溶解し、ジイソプロピルエチルアミン３７８ｍｇ
およびヨウ化エチル１．８３ｇを加えて４０℃にて２０
時間攪はんした。反応液は溶媒留去した後、クロロホル
ムで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄した。このクロ
ロホルム溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留
去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー
〔展開溶媒：クロロホルム−メタノール−濃アンモニア
水（６０：１：０．１）〕にて精製してエチル−ノル−
１１−オキソ−８，９−アンヒドロエリスロマイシンＡ
６，９−ヘミケタール（化合物２５）の白色粉末１３
９ｍｇ（収率６５％）を得た。
【００６０】
【化２５】
【００６１】
【実施例２３】化合物２４（４２８ｍｇ）をメタノール
７ｍｌに溶解し、ジイソプロピルエチルアミン７９０ｍ
ｇおよびヨウ化イソプロピル４．１６ｇを加えて６０℃
にて５日間攪はんした。反応液は溶媒留去した後、クロ
ロホルムで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄した。こ
のクロロホルム溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶
媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラ
フィー〔展開溶媒：クロロホルム−メタノール−濃アン
モニア水（１００：１：０．１）〕にて精製してイソプ
ロピル−ノル−１１−オキソ−８，９−アンヒドロエリ
スロマイシンＡ６，９−ヘミケタール（化合物２６）の
白色粉末２９０ｍｇ（収率６４％）を得た。
７ｍｌに溶解し、ジイソプロピルエチルアミン７９０ｍ
ｇおよびヨウ化イソプロピル４．１６ｇを加えて６０℃
にて５日間攪はんした。反応液は溶媒留去した後、クロ
ロホルムで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄した。こ
のクロロホルム溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶
媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラ
フィー〔展開溶媒：クロロホルム−メタノール−濃アン
モニア水（１００：１：０．１）〕にて精製してイソプ
ロピル−ノル−１１−オキソ−８，９−アンヒドロエリ
スロマイシンＡ６，９−ヘミケタール（化合物２６）の
白色粉末２９０ｍｇ（収率６４％）を得た。
【００６２】
【化２６】
【００６３】
【実施例２４】化合物２３（３８３ｍｇ）をクロロホル
ム４ｍｌに溶解し、プロパルギルブロミド０．３４ｍｌ
を加えて室温にて６時間攪はんした。反応液は溶媒留去
した後、エーテルを加えて生じた沈澱を濾過した。沈澱
はエーテルで洗浄後、シリカゲルクロマトグラフィー
〔展開溶媒：クロロホルム−メタノール−濃アンモニア
水（１０：１：０．１）〕にて精製して１１−オキソ−
８，９−アンヒドロエリスロマイシンＡ ６，９−ヘミ
ケタールプロパルギルブロミド（化合物２７）の白色粉
末２５１ｍｇ（収率５６％）を得た。
ム４ｍｌに溶解し、プロパルギルブロミド０．３４ｍｌ
を加えて室温にて６時間攪はんした。反応液は溶媒留去
した後、エーテルを加えて生じた沈澱を濾過した。沈澱
はエーテルで洗浄後、シリカゲルクロマトグラフィー
〔展開溶媒：クロロホルム−メタノール−濃アンモニア
水（１０：１：０．１）〕にて精製して１１−オキソ−
８，９−アンヒドロエリスロマイシンＡ ６，９−ヘミ
ケタールプロパルギルブロミド（化合物２７）の白色粉
末２５１ｍｇ（収率５６％）を得た。
【００６４】
【化２７】
【００６５】
【実施例２５】化合物４（３００ｍｇ）をメタノール５
ｍｌに溶解し、ジイソプロピルエチルアミン５９７ｍｇ
および３−クロロ−１−ブテン４５６ｍｇを加えて６０
℃にて４０時間攪はんした。反応液は溶媒留去した後、
クロロホルムで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄し
た。このクロロホルム溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマ
トグラフィー〔展開溶媒：クロロホルム−メタノール−
濃アンモニア水（２００：１：０．１）〕にて精製して
（３−ブテン−２−イル）−ノル−１２−Ｏ−メチル−
１１−オキソ−８，９−アンヒドロエリスロマイシンＡ
６，９−ヘミケタール（化合物２８）の白色粉末８１
ｍｇ（収率２５％）を得た。
ｍｌに溶解し、ジイソプロピルエチルアミン５９７ｍｇ
および３−クロロ−１−ブテン４５６ｍｇを加えて６０
℃にて４０時間攪はんした。反応液は溶媒留去した後、
クロロホルムで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄し
た。このクロロホルム溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマ
トグラフィー〔展開溶媒：クロロホルム−メタノール−
濃アンモニア水（２００：１：０．１）〕にて精製して
（３−ブテン−２−イル）−ノル−１２−Ｏ−メチル−
１１−オキソ−８，９−アンヒドロエリスロマイシンＡ
６，９−ヘミケタール（化合物２８）の白色粉末８１
ｍｇ（収率２５％）を得た。
【００６６】
【化２８】
【００６７】
【実施例２６】化合物４（３００ｍｇ）をアセトニトリ
ル５ｍｌに溶解し、ジイソプロピルエチルアミン５４３
ｍｇおよびトリフルオロメタンスルフォン酸 ２−
（１，３−ジフルオロプロピル）４２３ｍｇを加えて５
０℃にて３０分間攪はんした。反応液は溶媒留去した
後、クロロホルムで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄
した。このクロロホルム溶液を無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロ
マトグラフィー〔展開溶媒：クロロホルム−メタノール
−濃アンモニア水（２５０：１：０．１）〕にて精製し
て（１，３−ジフルオロ−２−プロピル）−ノル−１２
−Ｏ−メチル−１１−オキソ−８，９−アンヒドロエリ
スロマイシンＡ ６，９−ヘミケタール（化合物２９）
の白色粉末１６７ｍｇ（収率５０％）を得た。
ル５ｍｌに溶解し、ジイソプロピルエチルアミン５４３
ｍｇおよびトリフルオロメタンスルフォン酸 ２−
（１，３−ジフルオロプロピル）４２３ｍｇを加えて５
０℃にて３０分間攪はんした。反応液は溶媒留去した
後、クロロホルムで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄
した。このクロロホルム溶液を無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロ
マトグラフィー〔展開溶媒：クロロホルム−メタノール
−濃アンモニア水（２５０：１：０．１）〕にて精製し
て（１，３−ジフルオロ−２−プロピル）−ノル−１２
−Ｏ−メチル−１１−オキソ−８，９−アンヒドロエリ
スロマイシンＡ ６，９−ヘミケタール（化合物２９）
の白色粉末１６７ｍｇ（収率５０％）を得た。
【００６８】
【化２９】
【００６９】
【実施例２７】化合物４（２００ｍｇ）をジメチルホル
ムアミド５ｍｌに溶解し、ジイソプロピルエチルアミン
３６２ｍｇ、１−ブロモ−２−フルオロエタン１．０ｇ
およびよう化ナトリウム４２０ｍｇを加えて８０℃にて
１１時間攪はんした。反応液は酢酸エチルで希釈し、水
および飽和食塩水で洗浄した。この酢酸エチル溶液を無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた
残渣をシリカゲルクロマトグラフィー〔展開溶媒：クロ
ロホルム−メタノール−濃アンモニア水（２５０：１：
０．１）〕にて精製して２−フルオロエチル−ノル−１
２−Ｏ−メチル−１１−オキソ−８，９−アンヒドロエ
リスロマイシンＡ ６，９−ヘミケタール（化合物３
０）の白色粉末１３３ｍｇ（収率６３％）を得た。
ムアミド５ｍｌに溶解し、ジイソプロピルエチルアミン
３６２ｍｇ、１−ブロモ−２−フルオロエタン１．０ｇ
およびよう化ナトリウム４２０ｍｇを加えて８０℃にて
１１時間攪はんした。反応液は酢酸エチルで希釈し、水
および飽和食塩水で洗浄した。この酢酸エチル溶液を無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた
残渣をシリカゲルクロマトグラフィー〔展開溶媒：クロ
ロホルム−メタノール−濃アンモニア水（２５０：１：
０．１）〕にて精製して２−フルオロエチル−ノル−１
２−Ｏ−メチル−１１−オキソ−８，９−アンヒドロエ
リスロマイシンＡ ６，９−ヘミケタール（化合物３
０）の白色粉末１３３ｍｇ（収率６３％）を得た。
【００７０】
【化３０】
【００７１】
【実施例２８】化合物４（２５０ｍｇ）をメタノール４
ｍｌに溶解し、シクロブタノン０．１１ｍｌおよびシア
ノ水素化ほう素ナトリウム５３ｍｇを加えて室温にて一
晩攪はんした。反応液は溶媒留去した後、クロロホルム
で希釈し、水および飽和食塩水で洗浄した。このクロロ
ホルム溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去
した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー
〔展開溶媒：クロロホルム−メタノール−濃アンモニア
水（１５０：１：０．１）〕にて精製してシクロブチル
−ノル−１２−Ｏ−メチル−１１−オキソ−８，９−ア
ンヒドロエリスロマイシンＡ ６，９−ヘミケタール
（化合物３１）の白色粉末１９２ｍｇ（収率７１％）を
得た。
ｍｌに溶解し、シクロブタノン０．１１ｍｌおよびシア
ノ水素化ほう素ナトリウム５３ｍｇを加えて室温にて一
晩攪はんした。反応液は溶媒留去した後、クロロホルム
で希釈し、水および飽和食塩水で洗浄した。このクロロ
ホルム溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去
した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー
〔展開溶媒：クロロホルム−メタノール−濃アンモニア
水（１５０：１：０．１）〕にて精製してシクロブチル
−ノル−１２−Ｏ−メチル−１１−オキソ−８，９−ア
ンヒドロエリスロマイシンＡ ６，９−ヘミケタール
（化合物３１）の白色粉末１９２ｍｇ（収率７１％）を
得た。
【００７２】
【化３１】
【００７３】
【実施例２９】化合物４（３５０ｍｇ）をメタノール６
ｍｌに溶解し、シクロペンタノン０．１９ｍｌおよびシ
アノ水素化ほう素ナトリウム７４ｍｇを加えて室温にて
一日間攪はんした。反応液は溶媒留去した後、クロロホ
ルムで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄した。このク
ロロホルム溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を
留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィ
ー〔展開溶媒：クロロホルム−メタノール−濃アンモニ
ア水（１５０：１：０．１）〕にて精製してシクロペン
チル−ノル−１２−Ｏ−メチル−１１−オキソ−８，９
−アンヒドロエリスロマイシンＡ ６，９−ヘミケター
ル（化合物３２）の白色粉末２５０ｍｇ（収率６５％）
を得た。
ｍｌに溶解し、シクロペンタノン０．１９ｍｌおよびシ
アノ水素化ほう素ナトリウム７４ｍｇを加えて室温にて
一日間攪はんした。反応液は溶媒留去した後、クロロホ
ルムで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄した。このク
ロロホルム溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を
留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィ
ー〔展開溶媒：クロロホルム−メタノール−濃アンモニ
ア水（１５０：１：０．１）〕にて精製してシクロペン
チル−ノル−１２−Ｏ−メチル−１１−オキソ−８，９
−アンヒドロエリスロマイシンＡ ６，９−ヘミケター
ル（化合物３２）の白色粉末２５０ｍｇ（収率６５％）
を得た。
【００７４】
【化３２】
【００７５】
【実施例３０】化合物４（２７８ｍｇ）をメタノール６
ｍｌに溶解し、テトラヒドロフラン−３−オン１４４ｍ
ｇおよびシアノ水素化ほう素ナトリウム５９ｍｇを加え
て室温にて一晩攪はんした。反応液は溶媒留去した後、
クロロホルムで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄し
た。このクロロホルム溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマ
トグラフィー〔展開溶媒：クロロホルム−メタノール−
濃アンモニア水（１５０：１：０．１）〕にて精製して
３−テトラヒドロフラニル−ノル−１２−Ｏ−メチル−
１１−オキソ−８，９−アンヒドロエリスロマイシンＡ
６，９−ヘミケタール（化合物３３）の白色粉末１７
７ｍｇ（収率５８％）を得た。
ｍｌに溶解し、テトラヒドロフラン−３−オン１４４ｍ
ｇおよびシアノ水素化ほう素ナトリウム５９ｍｇを加え
て室温にて一晩攪はんした。反応液は溶媒留去した後、
クロロホルムで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄し
た。このクロロホルム溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマ
トグラフィー〔展開溶媒：クロロホルム−メタノール−
濃アンモニア水（１５０：１：０．１）〕にて精製して
３−テトラヒドロフラニル−ノル−１２−Ｏ−メチル−
１１−オキソ−８，９−アンヒドロエリスロマイシンＡ
６，９−ヘミケタール（化合物３３）の白色粉末１７
７ｍｇ（収率５８％）を得た。
【００７６】
【化３３】
【００７７】
【実施例３１】化合物４（２００ｍｇ）をメタノール５
ｍｌに溶解し、テトラヒドロチオフェン−３−オン２４
６ｍｇおよびシアノ水素化ほう素ナトリウム８４ｍｇを
加えて室温にて二日間攪はんした。反応液は溶媒留去し
た後、クロロホルムで希釈し、水および飽和食塩水で洗
浄した。このクロロホルム溶液を無水硫酸ナトリウムで
乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルク
ロマトグラフィー〔展開溶媒：クロロホルム−メタノー
ル−濃アンモニア水（２３０：１：０．１）〕にて精製
して３−テトラヒドロチオフェニル−ノル−１２−Ｏ−
メチル−１１−オキソ−８，９−アンヒドロエリスロマ
イシンＡ ６，９−ヘミケタール（化合物３４）の白色
粉末１４６ｍｇ（収率６５％）を得た。
ｍｌに溶解し、テトラヒドロチオフェン−３−オン２４
６ｍｇおよびシアノ水素化ほう素ナトリウム８４ｍｇを
加えて室温にて二日間攪はんした。反応液は溶媒留去し
た後、クロロホルムで希釈し、水および飽和食塩水で洗
浄した。このクロロホルム溶液を無水硫酸ナトリウムで
乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルク
ロマトグラフィー〔展開溶媒：クロロホルム−メタノー
ル−濃アンモニア水（２３０：１：０．１）〕にて精製
して３−テトラヒドロチオフェニル−ノル−１２−Ｏ−
メチル−１１−オキソ−８，９−アンヒドロエリスロマ
イシンＡ ６，９−ヘミケタール（化合物３４）の白色
粉末１４６ｍｇ（収率６５％）を得た。
【００７８】
【化３４】
【００７９】
【実施例３２】化合物４（４７８ｍｇ）をメタノール１
０ｍｌに溶解し、１−ベンズヒドリルアゼチジン−３−
オン６８２ｍｇおよびシアノ水素化ほう素ナトリウム１
０１ｍｇを加えて室温にて一晩攪はんした。反応液は溶
媒留去した後、クロロホルムで希釈し、水および飽和食
塩水で洗浄した。このクロロホルム溶液を無水硫酸ナト
リウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリ
カゲルクロマトグラフィー〔展開溶媒：クロロホルム−
メタノール−濃アンモニア水（２５０：１：０．１）〕
にて精製して（１−ベンズヒドリル−３−アゼチジニ
ル）−ノル−１２−Ｏ−メチル−１１−オキソ−８，９
−アンヒドロエリスロマイシンＡ ６，９−ヘミケター
ル（化合物３５）の白色粉末６６７ｍｇ（収率定量的）
を得た。
０ｍｌに溶解し、１−ベンズヒドリルアゼチジン−３−
オン６８２ｍｇおよびシアノ水素化ほう素ナトリウム１
０１ｍｇを加えて室温にて一晩攪はんした。反応液は溶
媒留去した後、クロロホルムで希釈し、水および飽和食
塩水で洗浄した。このクロロホルム溶液を無水硫酸ナト
リウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリ
カゲルクロマトグラフィー〔展開溶媒：クロロホルム−
メタノール−濃アンモニア水（２５０：１：０．１）〕
にて精製して（１−ベンズヒドリル−３−アゼチジニ
ル）−ノル−１２−Ｏ−メチル−１１−オキソ−８，９
−アンヒドロエリスロマイシンＡ ６，９−ヘミケター
ル（化合物３５）の白色粉末６６７ｍｇ（収率定量的）
を得た。
【００８０】
【化３５】
【００８１】
【実施例３３】化合物３５（２３５ｍｇ）を酢酸６ｍｌ
溶解し、パールマン触媒５０ｍｇを加えて水素気流下、
室温にて一晩攪拌した。濾過により触媒を除いた後、ジ
クロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
および飽和食塩水で洗浄した。このジクロロメタン溶液
を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。得ら
れた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー〔展開溶媒：
クロロホルム−メタノール−濃アンモニア水（１０：
１：０．１）〕にて精製して３−アゼチジニル−ノル−
１２−Ｏ−メチル−１１−オキソ−８，９−アンヒドロ
エリスロマイシンＡ６，９−ヘミケタール（化合物３
６）の白色粉末８７ｍｇ（収率４１％）を得た。
溶解し、パールマン触媒５０ｍｇを加えて水素気流下、
室温にて一晩攪拌した。濾過により触媒を除いた後、ジ
クロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
および飽和食塩水で洗浄した。このジクロロメタン溶液
を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。得ら
れた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー〔展開溶媒：
クロロホルム−メタノール−濃アンモニア水（１０：
１：０．１）〕にて精製して３−アゼチジニル−ノル−
１２−Ｏ−メチル−１１−オキソ−８，９−アンヒドロ
エリスロマイシンＡ６，９−ヘミケタール（化合物３
６）の白色粉末８７ｍｇ（収率４１％）を得た。
【００８２】
【化３６】
【００８３】
【実施例３４】化合物４（２５０ｍｇ）をメタノール５
ｍｌに溶解し、３−オキセタノン２００ｍｇおよびシア
ノ水素化ほう素ナトリウム５３ｍｇを加えて室温にて
２．５時間攪はんした。反応液は溶媒留去した後、クロ
ロホルムで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄した。こ
のクロロホルム溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶
媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラ
フィー〔展開溶媒：クロロホルム−メタノール−濃アン
モニア水（１５０：１：０．１）〕にて精製して３−オ
キセタニル−ノル−１２−Ｏ−メチル−１１−オキソ−
８，９−アンヒドロエリスロマイシンＡ ６，９−ヘミ
ケタール（化合物３７）の白色粉末１２０ｍｇ（収率４
４％）を得た。
ｍｌに溶解し、３−オキセタノン２００ｍｇおよびシア
ノ水素化ほう素ナトリウム５３ｍｇを加えて室温にて
２．５時間攪はんした。反応液は溶媒留去した後、クロ
ロホルムで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄した。こ
のクロロホルム溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶
媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラ
フィー〔展開溶媒：クロロホルム−メタノール−濃アン
モニア水（１５０：１：０．１）〕にて精製して３−オ
キセタニル−ノル−１２−Ｏ−メチル−１１−オキソ−
８，９−アンヒドロエリスロマイシンＡ ６，９−ヘミ
ケタール（化合物３７）の白色粉末１２０ｍｇ（収率４
４％）を得た。
【００８４】
【化３７】
【００８５】
【実施例３５】化合物４（２０５ｍｇ）をアセトニトリ
ル５ｍｌに溶解し、ジイソプロピルエチルアミン２９７
ｍｇおよびトリフルオロメタンスルフォン酸２，２，２
−トリフルオロエチル６５０ｍｇを加えて５０℃にて一
晩攪はんした。反応液は溶媒留去した後、クロロホルム
で希釈し、水および飽和食塩水で洗浄した。このクロロ
ホルム溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去
した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー
〔展開溶媒：クロロホルム−メタノール−濃アンモニア
水（２００：１：０．１）〕にて精製して２，２，２−
トリフルオロエチル−ノル−１２−Ｏ−メチル−１１−
オキソ−８，９−アンヒドロエリスロマイシンＡ ６，
９−ヘミケタール（化合物３８）の白色粉末１３２ｍｇ
（収率５７％）を得た。
ル５ｍｌに溶解し、ジイソプロピルエチルアミン２９７
ｍｇおよびトリフルオロメタンスルフォン酸２，２，２
−トリフルオロエチル６５０ｍｇを加えて５０℃にて一
晩攪はんした。反応液は溶媒留去した後、クロロホルム
で希釈し、水および飽和食塩水で洗浄した。このクロロ
ホルム溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去
した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー
〔展開溶媒：クロロホルム−メタノール−濃アンモニア
水（２００：１：０．１）〕にて精製して２，２，２−
トリフルオロエチル−ノル−１２−Ｏ−メチル−１１−
オキソ−８，９−アンヒドロエリスロマイシンＡ ６，
９−ヘミケタール（化合物３８）の白色粉末１３２ｍｇ
（収率５７％）を得た。
【００８６】
【化３８】
【００８７】
【実施例３６】化合物４（３００ｍｇ）をメタノール７
ｍｌに溶解し、ジイソプロピルエチルアミン５４３ｍｇ
および２−ヨードブタン３．０９ｇを加えて６０℃にて
４日間攪はんした。反応液は溶媒留去した後、クロロホ
ルムで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄した。このク
ロロホルム溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を
留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィ
ー〔展開溶媒：クロロホルム−メタノール−濃アンモニ
ア水（１５０：１：０．１）〕にて精製して２−ブチル
−ノル−１２−Ｏ−メチル−１１−オキソ−８，９−ア
ンヒドロエリスロマイシンＡ ６，９−ヘミケタール
（化合物３９）の白色粉末６３ｍｇ（収率２０％）を得
た。
ｍｌに溶解し、ジイソプロピルエチルアミン５４３ｍｇ
および２−ヨードブタン３．０９ｇを加えて６０℃にて
４日間攪はんした。反応液は溶媒留去した後、クロロホ
ルムで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄した。このク
ロロホルム溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を
留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィ
ー〔展開溶媒：クロロホルム−メタノール−濃アンモニ
ア水（１５０：１：０．１）〕にて精製して２−ブチル
−ノル−１２−Ｏ−メチル−１１−オキソ−８，９−ア
ンヒドロエリスロマイシンＡ ６，９−ヘミケタール
（化合物３９）の白色粉末６３ｍｇ（収率２０％）を得
た。
【００８８】
【化３９】
【００８９】
【実施例３７】化合物４（２００ｍｇ）をメタノール４
ｍｌに溶解し、ピバルアルデヒド０．２６ｍｌおよびシ
アノ水素化ほう素ナトリウム８４ｍｇを加えて室温にて
４０時間攪はんした。反応液は溶媒留去した後、クロロ
ホルムで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄した。この
クロロホルム溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒
を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフ
ィー〔展開溶媒：クロロホルム−メタノール−濃アンモ
ニア水（２００：１：０．１）〕にて精製して２，２−
ジメチルプロピル−ノル−１２−Ｏ−メチル−１１−オ
キソ−８，９−アンヒドロエリスロマイシンＡ ６，９
−ヘミケタール（化合物４０）の白色粉末１２８ｍｇ
（収率５８％）を得た。
ｍｌに溶解し、ピバルアルデヒド０．２６ｍｌおよびシ
アノ水素化ほう素ナトリウム８４ｍｇを加えて室温にて
４０時間攪はんした。反応液は溶媒留去した後、クロロ
ホルムで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄した。この
クロロホルム溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒
を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフ
ィー〔展開溶媒：クロロホルム−メタノール−濃アンモ
ニア水（２００：１：０．１）〕にて精製して２，２−
ジメチルプロピル−ノル−１２−Ｏ−メチル−１１−オ
キソ−８，９−アンヒドロエリスロマイシンＡ ６，９
−ヘミケタール（化合物４０）の白色粉末１２８ｍｇ
（収率５８％）を得た。
【００９０】
【化４０】
【００９１】
【実施例３８】化合物４（２５０ｍｇ）をアセトニトリ
ル６ｍｌに溶解し、ジイソプロピルエチルアミン４５２
ｍｇおよびＮ−（２−ブロモエチル）フタルイミド２．
８４ｇを加えて５０℃にて一日攪はんした。反応液は溶
媒留去した後、クロロホルムで希釈し、水および飽和食
塩水で洗浄した。このクロロホルム溶液を無水硫酸ナト
リウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリ
カゲルクロマトグラフィー〔展開溶媒：クロロホルム−
メタノール−濃アンモニア水（１００：１：０．１）〕
にて精製して２−（Ｎ−フタルイミド）エチル−ノル−
１２−Ｏ−メチル−１１−オキソ−８，９−アンヒドロ
エリスロマイシンＡ ６，９−ヘミケタール（化合物４
１）の白色粉末１９０ｍｇ（収率６１％）を得た。
ル６ｍｌに溶解し、ジイソプロピルエチルアミン４５２
ｍｇおよびＮ−（２−ブロモエチル）フタルイミド２．
８４ｇを加えて５０℃にて一日攪はんした。反応液は溶
媒留去した後、クロロホルムで希釈し、水および飽和食
塩水で洗浄した。このクロロホルム溶液を無水硫酸ナト
リウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリ
カゲルクロマトグラフィー〔展開溶媒：クロロホルム−
メタノール−濃アンモニア水（１００：１：０．１）〕
にて精製して２−（Ｎ−フタルイミド）エチル−ノル−
１２−Ｏ−メチル−１１−オキソ−８，９−アンヒドロ
エリスロマイシンＡ ６，９−ヘミケタール（化合物４
１）の白色粉末１９０ｍｇ（収率６１％）を得た。
【００９２】化合物４１（１９０ｍｇ）をメタノール３
ｍｌに溶解し、４０％メチルアミン−メタノール溶液１
ｍｌを加えて室温にて２時間攪はんした。反応液は溶媒
留去した後、クロロホルムで希釈し、水および飽和食塩
水で洗浄した。このクロロホルム溶液を無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカ
ゲルクロマトグラフィー〔展開溶媒：クロロホルム−メ
タノール−濃アンモニア水（１５：１：０．１）〕にて
精製して２−アミノエチル−ノル−１２−Ｏ−メチル−
１１−オキソ−８，９−アンヒドロエリスロマイシンＡ
６，９−ヘミケタール（化合物４２）の白色粉末１１
４ｍｇ（収率７０％）を得た。
ｍｌに溶解し、４０％メチルアミン−メタノール溶液１
ｍｌを加えて室温にて２時間攪はんした。反応液は溶媒
留去した後、クロロホルムで希釈し、水および飽和食塩
水で洗浄した。このクロロホルム溶液を無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカ
ゲルクロマトグラフィー〔展開溶媒：クロロホルム−メ
タノール−濃アンモニア水（１５：１：０．１）〕にて
精製して２−アミノエチル−ノル−１２−Ｏ−メチル−
１１−オキソ−８，９−アンヒドロエリスロマイシンＡ
６，９−ヘミケタール（化合物４２）の白色粉末１１
４ｍｇ（収率７０％）を得た。
【００９３】
【化４１】
【００９４】
【実施例３９】化合物４（２００ｍｇ）をアセトニトリ
ル５ｍｌに溶解し、ジイソプロピルエチルアミン３６２
ｍｇおよびα−クロロアセトン７７７ｍｇを加えて室温
にて一晩攪はんした。反応液は溶媒留去した後、クロロ
ホルムで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄した。この
クロロホルム溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒
を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフ
ィー〔展開溶媒：クロロホルム−メタノール−濃アンモ
ニア水（６０：１：０．１）〕にて精製して２−オキソ
プロピル−ノル−１２−Ｏ−メチル−１１−オキソ−
８，９−アンヒドロエリスロマイシンＡ ６，９−ヘミ
ケタール（化合物４３）の白色粉末１９６ｍｇ（収率９
１％）を得た。
ル５ｍｌに溶解し、ジイソプロピルエチルアミン３６２
ｍｇおよびα−クロロアセトン７７７ｍｇを加えて室温
にて一晩攪はんした。反応液は溶媒留去した後、クロロ
ホルムで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄した。この
クロロホルム溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒
を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフ
ィー〔展開溶媒：クロロホルム−メタノール−濃アンモ
ニア水（６０：１：０．１）〕にて精製して２−オキソ
プロピル−ノル−１２−Ｏ−メチル−１１−オキソ−
８，９−アンヒドロエリスロマイシンＡ ６，９−ヘミ
ケタール（化合物４３）の白色粉末１９６ｍｇ（収率９
１％）を得た。
【００９５】
【化４２】
【００９６】
【実施例４０】化合物４３（１７５ｍｇ）のメタノール
３ｍｌ溶液に、氷冷下、水素化ほう素ナトリウム３０ｍ
ｇを加え、室温にて７時間攪拌した。反応液は溶媒留去
した後、クロロホルムで希釈し、水および飽和食塩水で
洗浄した。このクロロホルム溶液を無水硫酸ナトリウム
で乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲル
クロマトグラフィー〔展開溶媒：クロロホルム−メタノ
ール−濃アンモニア水（７０：１：０．１）〕にて精製
して２−ヒドロキシプロピル−ノル−１２−Ｏ−メチル
−１１−オキソ−８，９−アンヒドロエリスロマイシン
Ａ ６，９−ヘミケタール（化合物４４）の白色粉末１
３２ｍｇ（収率７５％）を得た。
３ｍｌ溶液に、氷冷下、水素化ほう素ナトリウム３０ｍ
ｇを加え、室温にて７時間攪拌した。反応液は溶媒留去
した後、クロロホルムで希釈し、水および飽和食塩水で
洗浄した。このクロロホルム溶液を無水硫酸ナトリウム
で乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲル
クロマトグラフィー〔展開溶媒：クロロホルム−メタノ
ール−濃アンモニア水（７０：１：０．１）〕にて精製
して２−ヒドロキシプロピル−ノル−１２−Ｏ−メチル
−１１−オキソ−８，９−アンヒドロエリスロマイシン
Ａ ６，９−ヘミケタール（化合物４４）の白色粉末１
３２ｍｇ（収率７５％）を得た。
【００９７】
【化４３】
【００９８】
【実施例４１】化合物４（１９１ｍｇ）をアセトニトリ
ル４ｍｌとメタノール４ｍｌに溶解し、ジイソプロピル
エチルアミン３４６ｍｇおよび２−クロロアセトアミド
７５０ｍｇを加えて５０℃にて一晩攪はんした。反応液
は溶媒留去した後、クロロホルムで希釈し、水および飽
和食塩水で洗浄した。このクロロホルム溶液を無水硫酸
ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣を
シリカゲルクロマトグラフィー〔展開溶媒：クロロホル
ム−メタノール−濃アンモニア水（６０：１：０．
１）〕にて精製してカルバモイルメチル−ノル−１２−
Ｏ−メチル−１１−オキソ−８，９−アンヒドロエリス
ロマイシンＡ ６，９−ヘミケタール（化合物４５）の
白色粉末１４１ｍｇ（収率６８％）を得た。
ル４ｍｌとメタノール４ｍｌに溶解し、ジイソプロピル
エチルアミン３４６ｍｇおよび２−クロロアセトアミド
７５０ｍｇを加えて５０℃にて一晩攪はんした。反応液
は溶媒留去した後、クロロホルムで希釈し、水および飽
和食塩水で洗浄した。このクロロホルム溶液を無水硫酸
ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣を
シリカゲルクロマトグラフィー〔展開溶媒：クロロホル
ム−メタノール−濃アンモニア水（６０：１：０．
１）〕にて精製してカルバモイルメチル−ノル−１２−
Ｏ−メチル−１１−オキソ−８，９−アンヒドロエリス
ロマイシンＡ ６，９−ヘミケタール（化合物４５）の
白色粉末１４１ｍｇ（収率６８％）を得た。
【００９９】
【化４４】
【０１００】
【実施例４２】化合物４（６０５ｍｇ）をジメチルホル
ムアミド６ｍｌに溶解し、ジイソプロピルエチルアミン
１．０９ｇおよびイソブチルブロミド３．４８ｇを加え
て５０℃にて一日間攪はんした。反応液は溶媒留去した
後、クロロホルムで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄
した。このクロロホルム溶液を無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロ
マトグラフィー〔展開溶媒：クロロホルム−メタノール
−濃アンモニア水（３００：１：０）〕にて精製してイ
ソブチル−ノル−１２−Ｏ−メチル−１１−オキソ−
８，９−アンヒドロエリスロマイシンＡ ６，９−ヘミ
ケタール（化合物４６）の白色粉末３１０ｍｇ（収率４
７％）を得た。
ムアミド６ｍｌに溶解し、ジイソプロピルエチルアミン
１．０９ｇおよびイソブチルブロミド３．４８ｇを加え
て５０℃にて一日間攪はんした。反応液は溶媒留去した
後、クロロホルムで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄
した。このクロロホルム溶液を無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロ
マトグラフィー〔展開溶媒：クロロホルム−メタノール
−濃アンモニア水（３００：１：０）〕にて精製してイ
ソブチル−ノル−１２−Ｏ−メチル−１１−オキソ−
８，９−アンヒドロエリスロマイシンＡ ６，９−ヘミ
ケタール（化合物４６）の白色粉末３１０ｍｇ（収率４
７％）を得た。
【０１０１】
【化４５】
【０１０２】
【実施例４３】化合物１３（２００ｍｇ）をメタノール
７ｍｌに溶解し、α，α′−ジフルオロアセトン３８４
ｍｇおよびシアノ水素化ほう素ナトリウム１８０ｍｇを
加えて室温にて一日間攪はんした。反応液は溶媒留去し
た後、クロロホルムで希釈し、水および飽和食塩水で洗
浄した。このクロロホルム溶液を無水硫酸ナトリウムで
乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルク
ロマトグラフィー〔展開溶媒：クロロホルム−メタノー
ル−濃アンモニア水（２５０：１：０．１）〕にて精製
して（１，３−ジフルオロ−２−プロピル）−ジノル−
１２−Ｏ−メチル−１１−オキソ−８，９−アンヒドロ
エリスロマイシンＡ ６，９−ヘミケタール（化合物４
７）の白色粉末１４３ｍｇ（収率６４％）を得た。
７ｍｌに溶解し、α，α′−ジフルオロアセトン３８４
ｍｇおよびシアノ水素化ほう素ナトリウム１８０ｍｇを
加えて室温にて一日間攪はんした。反応液は溶媒留去し
た後、クロロホルムで希釈し、水および飽和食塩水で洗
浄した。このクロロホルム溶液を無水硫酸ナトリウムで
乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルク
ロマトグラフィー〔展開溶媒：クロロホルム−メタノー
ル−濃アンモニア水（２５０：１：０．１）〕にて精製
して（１，３−ジフルオロ−２−プロピル）−ジノル−
１２−Ｏ−メチル−１１−オキソ−８，９−アンヒドロ
エリスロマイシンＡ ６，９−ヘミケタール（化合物４
７）の白色粉末１４３ｍｇ（収率６４％）を得た。
【０１０３】
【化４６】
【０１０４】
【実施例４４】化合物１３（４００ｍｇ）をメタノール
１０ｍｌに溶解し、３−ペンタノン４９２ｍｇおよびシ
アノ水素化ほう素ナトリウム１０８ｍｇを加えて室温に
て一晩攪はんした。反応液は溶媒留去した後、クロロホ
ルムで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄した。このク
ロロホルム溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を
留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィ
ー〔展開溶媒：クロロホルム−メタノール−濃アンモニ
ア水（７５：１：０．１）〕にて精製して３−ペンチル
−ジノル−１２−Ｏ−メチル−１１−オキソ−８，９−
アンヒドロエリスロマイシンＡ ６，９−ヘミケタール
（化合物４８）の白色粉末１９４ｍｇ（収率４４％）を
得た。
１０ｍｌに溶解し、３−ペンタノン４９２ｍｇおよびシ
アノ水素化ほう素ナトリウム１０８ｍｇを加えて室温に
て一晩攪はんした。反応液は溶媒留去した後、クロロホ
ルムで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄した。このク
ロロホルム溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を
留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィ
ー〔展開溶媒：クロロホルム−メタノール−濃アンモニ
ア水（７５：１：０．１）〕にて精製して３−ペンチル
−ジノル−１２−Ｏ−メチル−１１−オキソ−８，９−
アンヒドロエリスロマイシンＡ ６，９−ヘミケタール
（化合物４８）の白色粉末１９４ｍｇ（収率４４％）を
得た。
【０１０５】化合物４８（１９４ｍｇ）をアセトニトリ
ル６ｍｌに溶解し、ホルムアルデヒド液２１６ｍｇおよ
びシアノ水素化ほう素ナトリウム４０ｍｇ、さらに酢酸
一滴を加えて室温にて１時間攪はんした。反応液は溶媒
留去した後、クロロホルムで希釈し、水および飽和食塩
水で洗浄した。このクロロホルム溶液を無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカ
ゲルクロマトグラフィー〔展開溶媒：クロロホルム−メ
タノール−濃アンモニア水（１５０：１：０．１）〕に
て精製して３−ペンチル−ノル−１２−Ｏ−メチル−１
１−オキソ−８，９−アンヒドロエリスロマイシンＡ
６，９−ヘミケタール（化合物４９）の白色粉末１５４
ｍｇ（収率７８％）を得た。
ル６ｍｌに溶解し、ホルムアルデヒド液２１６ｍｇおよ
びシアノ水素化ほう素ナトリウム４０ｍｇ、さらに酢酸
一滴を加えて室温にて１時間攪はんした。反応液は溶媒
留去した後、クロロホルムで希釈し、水および飽和食塩
水で洗浄した。このクロロホルム溶液を無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカ
ゲルクロマトグラフィー〔展開溶媒：クロロホルム−メ
タノール−濃アンモニア水（１５０：１：０．１）〕に
て精製して３−ペンチル−ノル−１２−Ｏ−メチル−１
１−オキソ−８，９−アンヒドロエリスロマイシンＡ
６，９−ヘミケタール（化合物４９）の白色粉末１５４
ｍｇ（収率７８％）を得た。
【０１０６】
【化４７】
【０１０７】
【実施例４５】化合物１３（５００ｍｇ）をジメチルホ
ルムアミド５ｍｌに溶解し、ジイソプロピルエチルアミ
ン４６１ｍｇおよび１，５−ジブロモペンタン２．４ｇ
を加えて５０℃にて一晩攪はんした。反応液は溶媒留去
した後、クロロホルムで希釈し、水および飽和食塩水で
洗浄した。このクロロホルム溶液を無水硫酸ナトリウム
で乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲル
クロマトグラフィー〔展開溶媒：クロロホルム−メタノ
ール−濃アンモニア水（３００：１：０）〕にて精製し
てデ（ジメチルアミノ）−３′−ピペリジノ−１２−Ｏ
−メチル−１１−オキソ−８，９−アンヒドロエリスロ
マイシンＡ ６，９−ヘミケタール（化合物５０）の白
色粉末１８４ｍｇ（収率３３％）を得た。
ルムアミド５ｍｌに溶解し、ジイソプロピルエチルアミ
ン４６１ｍｇおよび１，５−ジブロモペンタン２．４ｇ
を加えて５０℃にて一晩攪はんした。反応液は溶媒留去
した後、クロロホルムで希釈し、水および飽和食塩水で
洗浄した。このクロロホルム溶液を無水硫酸ナトリウム
で乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲル
クロマトグラフィー〔展開溶媒：クロロホルム−メタノ
ール−濃アンモニア水（３００：１：０）〕にて精製し
てデ（ジメチルアミノ）−３′−ピペリジノ−１２−Ｏ
−メチル−１１−オキソ−８，９−アンヒドロエリスロ
マイシンＡ ６，９−ヘミケタール（化合物５０）の白
色粉末１８４ｍｇ（収率３３％）を得た。
【０１０８】
【化４８】
【０１０９】
【実施例４６】化合物１３（４００ｍｇ）をジメチルホ
ルムアミド５ｍｌに溶解し、ジイソプロピルエチルアミ
ン３６９ｍｇおよび１，４−ジブロモブタン１．８５ｇ
を加えて５０℃にて一晩攪はんした。反応液は溶媒留去
した後、クロロホルムで希釈し、水および飽和食塩水で
洗浄した。このクロロホルム溶液を無水硫酸ナトリウム
で乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲル
クロマトグラフィー〔展開溶媒：クロロホルム−メタノ
ール−濃アンモニア水（６０：１：０．１）〕にて精製
してデ（ジメチルアミノ）−３′−ピロリジノ−１２−
Ｏ−メチル−１１−オキソ−８，９−アンヒドロエリス
ロマイシンＡ ６，９−ヘミケタール（化合物５１）の
白色粉末１２４ｍｇ（収率２９％）を得た。
ルムアミド５ｍｌに溶解し、ジイソプロピルエチルアミ
ン３６９ｍｇおよび１，４−ジブロモブタン１．８５ｇ
を加えて５０℃にて一晩攪はんした。反応液は溶媒留去
した後、クロロホルムで希釈し、水および飽和食塩水で
洗浄した。このクロロホルム溶液を無水硫酸ナトリウム
で乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲル
クロマトグラフィー〔展開溶媒：クロロホルム−メタノ
ール−濃アンモニア水（６０：１：０．１）〕にて精製
してデ（ジメチルアミノ）−３′−ピロリジノ−１２−
Ｏ−メチル−１１−オキソ−８，９−アンヒドロエリス
ロマイシンＡ ６，９−ヘミケタール（化合物５１）の
白色粉末１２４ｍｇ（収率２９％）を得た。
【０１１０】
【化４９】
【０１１１】
【実施例４７】化合物２２（５００ｍｇ）をメタノール
１０ｍｌに溶解し、酢酸アンモニウム５３１ｍｇおよび
シアノ水素化ほう素ナトリウム８６ｍｇを加えて室温に
て一日間攪はんした。反応液は溶媒留去した後、クロロ
ホルムで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄した。この
クロロホルム溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒
を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフ
ィー〔展開溶媒：クロロホルム−メタノール−濃アンモ
ニア水（４０：１：０．１）〕にて精製して４″−デオ
キシ−４″−アミノ−１２−Ｏ−メチル−１１−オキソ
−８，９−アンヒドロエリスロマイシンＡ ６，９−ヘ
ミケタール（化合物５２）の白色粉末１２３ｍｇ（収率
２５％）を得た。
１０ｍｌに溶解し、酢酸アンモニウム５３１ｍｇおよび
シアノ水素化ほう素ナトリウム８６ｍｇを加えて室温に
て一日間攪はんした。反応液は溶媒留去した後、クロロ
ホルムで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄した。この
クロロホルム溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒
を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフ
ィー〔展開溶媒：クロロホルム−メタノール−濃アンモ
ニア水（４０：１：０．１）〕にて精製して４″−デオ
キシ−４″−アミノ−１２−Ｏ−メチル−１１−オキソ
−８，９−アンヒドロエリスロマイシンＡ ６，９−ヘ
ミケタール（化合物５２）の白色粉末１２３ｍｇ（収率
２５％）を得た。
【０１１２】
【化５０】
【０１１３】
【実施例４８】化合物２２（２００ｍｇ）をメタノール
１０ｍｌに溶解し、ヒドロキシルアミン塩酸塩９６ｍｇ
を加えて室温にて一日間攪はんした。反応液は溶媒留去
した後、クロロホルムで希釈し、水および飽和食塩水で
洗浄した。このクロロホルム溶液を無水硫酸ナトリウム
で乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲル
クロマトグラフィー〔展開溶媒：クロロホルム−メタノ
ール−濃アンモニア水（４０：１：０．１）〕にて精製
して４″−デオキシ−４″−オキシミノ−１２−Ｏ−メ
チル−１１−オキソ−８，９−アンヒドロエリスロマイ
シンＡ ６，９−ヘミケタール（化合物５３）の白色粉
末１０９ｍｇ（収率５３％）を得た。
１０ｍｌに溶解し、ヒドロキシルアミン塩酸塩９６ｍｇ
を加えて室温にて一日間攪はんした。反応液は溶媒留去
した後、クロロホルムで希釈し、水および飽和食塩水で
洗浄した。このクロロホルム溶液を無水硫酸ナトリウム
で乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲル
クロマトグラフィー〔展開溶媒：クロロホルム−メタノ
ール−濃アンモニア水（４０：１：０．１）〕にて精製
して４″−デオキシ−４″−オキシミノ−１２−Ｏ−メ
チル−１１−オキソ−８，９−アンヒドロエリスロマイ
シンＡ ６，９−ヘミケタール（化合物５３）の白色粉
末１０９ｍｇ（収率５３％）を得た。
【０１１４】
【化５１】
【０１１５】
【実施例４９】化合物２４（４．９０ｇ）を１，２−ジ
クロロエタン８０ｍｌ溶液に、氷冷下、ジメチルアミノ
ピリジン８．５ｇとベンジルオキシカルボニルクロリド
８．０ｍｌを加え、そのまま１時間攪拌した後、室温で
さらに１９時間攪拌した。反応液に水を加え、ジクロロ
メタンで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。このジクロロ
メタン溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去
した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー
〔展開溶媒：クロロホルム−メタノール−濃アンモニア
水（７０：１：０）〕にて精製してＮ−デメチル−２′
−Ｏ，４″−Ｏ，３′−Ｎ−トリス（ベンジルオキシカ
ルボニル）−１１−オキソ−８，９−アンヒドロエリス
ロマイシンＡ ６，９−ヘミケタール（化合物５４）の
白色粉末１．３８ｇ（収率１８％）を得た。
クロロエタン８０ｍｌ溶液に、氷冷下、ジメチルアミノ
ピリジン８．５ｇとベンジルオキシカルボニルクロリド
８．０ｍｌを加え、そのまま１時間攪拌した後、室温で
さらに１９時間攪拌した。反応液に水を加え、ジクロロ
メタンで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。このジクロロ
メタン溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去
した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー
〔展開溶媒：クロロホルム−メタノール−濃アンモニア
水（７０：１：０）〕にて精製してＮ−デメチル−２′
−Ｏ，４″−Ｏ，３′−Ｎ−トリス（ベンジルオキシカ
ルボニル）−１１−オキソ−８，９−アンヒドロエリス
ロマイシンＡ ６，９−ヘミケタール（化合物５４）の
白色粉末１．３８ｇ（収率１８％）を得た。
【０１１６】化合物５４（６００ｍｇ）のジメチルホル
ムアミド１０ｍｌ溶液に、氷冷下、水素化ナトリウム３
３ｍｇを加えた。１５分間攪拌後、よう化エチル０．０
８５ｍｌを加えて１時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水
素ナトリウム水を加え、酢酸エチルで抽出した。この酢
酸エチル溶液は水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸
ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣を
シリカゲルクロマトグラフィー〔展開溶媒：クロロホル
ム−メタノール−濃アンモニア水（１００：１：０）〕
にて精製してＮ−デメチル−２′−Ｏ，４″−Ｏ，３′
−Ｎ−トリス（ベンジルオキシカルボニル）−１２−Ｏ
−エチル−１１−オキソ−８，９−アンヒドロエリスロ
マイシンＡ ６，９−ヘミケタール（化合物５５）の白
色粉末３０５ｍｇ（収率５３％）を得た。
ムアミド１０ｍｌ溶液に、氷冷下、水素化ナトリウム３
３ｍｇを加えた。１５分間攪拌後、よう化エチル０．０
８５ｍｌを加えて１時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水
素ナトリウム水を加え、酢酸エチルで抽出した。この酢
酸エチル溶液は水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸
ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣を
シリカゲルクロマトグラフィー〔展開溶媒：クロロホル
ム−メタノール−濃アンモニア水（１００：１：０）〕
にて精製してＮ−デメチル−２′−Ｏ，４″−Ｏ，３′
−Ｎ−トリス（ベンジルオキシカルボニル）−１２−Ｏ
−エチル−１１−オキソ−８，９−アンヒドロエリスロ
マイシンＡ ６，９−ヘミケタール（化合物５５）の白
色粉末３０５ｍｇ（収率５３％）を得た。
【０１１７】化合物５５（３００ｍｇ）のエタノール８
ｍｌ溶液に、１０％パラジウム炭素５０ｍｇを加えて、
水素気流下、室温にて一晩攪拌した。そののち、ホルム
アルデヒド液２２８ｍｇを加えて、水素気流下、さらに
６時間攪拌した。反応液を濾過し、溶媒を留去した。得
られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー〔展開溶
媒：クロロホルム−メタノール−濃アンモニア水（４
０：１：０．１）〕にて精製して１２−Ｏ−エチル−１
１−オキソ−８，９−アンヒドロエリスロマイシンＡ
６，９−ヘミケタール（化合物５６）の白色粉末１４６
ｍｇ（収率７４％）を得た。
ｍｌ溶液に、１０％パラジウム炭素５０ｍｇを加えて、
水素気流下、室温にて一晩攪拌した。そののち、ホルム
アルデヒド液２２８ｍｇを加えて、水素気流下、さらに
６時間攪拌した。反応液を濾過し、溶媒を留去した。得
られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー〔展開溶
媒：クロロホルム−メタノール−濃アンモニア水（４
０：１：０．１）〕にて精製して１２−Ｏ−エチル−１
１−オキソ−８，９−アンヒドロエリスロマイシンＡ
６，９−ヘミケタール（化合物５６）の白色粉末１４６
ｍｇ（収率７４％）を得た。
【０１１８】
【化５２】
【０１１９】
【実施例５０】化合物５４（２１９ｍｇ）のジメチルホ
ルムアミド３ｍｌ溶液に、氷冷下、水素化ナトリウム１
２ｍｇを加えた。１５分間攪拌後、ベンジルブロミド
０．０４７ｍｌを加えて１時間攪拌した。反応液に飽和
炭酸水素ナトリウム水を加え、酢酸エチルで抽出した。
この酢酸エチル溶液は水および飽和食塩水で洗浄後、無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた
残渣をシリカゲルクロマトグラフィー〔展開溶媒：酢酸
エチル−ｎ−ヘキサン（１：２）〕にて精製してＮ−デ
メチル−２′−Ｏ，４″−Ｏ，３′−Ｎ−トリス（ベン
ジルオキシカルボニル）−１２−Ｏ−ベンジル−１１−
オキソ−８，９−アンヒドロエリスロマイシンＡ ６，
９−ヘミケタール（化合物５７）の白色粉末１７９ｍｇ
（収率７５％）を得た。
ルムアミド３ｍｌ溶液に、氷冷下、水素化ナトリウム１
２ｍｇを加えた。１５分間攪拌後、ベンジルブロミド
０．０４７ｍｌを加えて１時間攪拌した。反応液に飽和
炭酸水素ナトリウム水を加え、酢酸エチルで抽出した。
この酢酸エチル溶液は水および飽和食塩水で洗浄後、無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた
残渣をシリカゲルクロマトグラフィー〔展開溶媒：酢酸
エチル−ｎ−ヘキサン（１：２）〕にて精製してＮ−デ
メチル−２′−Ｏ，４″−Ｏ，３′−Ｎ−トリス（ベン
ジルオキシカルボニル）−１２−Ｏ−ベンジル−１１−
オキソ−８，９−アンヒドロエリスロマイシンＡ ６，
９−ヘミケタール（化合物５７）の白色粉末１７９ｍｇ
（収率７５％）を得た。
【０１２０】化合物５７（１７５ｍｇ）のエタノール４
ｍｌ溶液に、１０％パラジウム炭素２７ｍｇを加えて、
水素気流下、室温にて一晩攪拌した。そののち、ホルム
アルデヒド液７１ｍｇを加えて、水素気流下、さらに８
時間攪拌した。反応液を濾過し、溶媒を留去した。得ら
れた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー〔展開溶媒：
クロロホルム−メタノール−濃アンモニア水（７０：
１：０．１）〕にて精製して１２−Ｏ−ベンジル−１１
−オキソ−８，９−アンヒドロエリスロマイシンＡ
６，９−ヘミケタール（化合物５８）の白色粉末１２１
ｍｇ（収率定量的）を得た。
ｍｌ溶液に、１０％パラジウム炭素２７ｍｇを加えて、
水素気流下、室温にて一晩攪拌した。そののち、ホルム
アルデヒド液７１ｍｇを加えて、水素気流下、さらに８
時間攪拌した。反応液を濾過し、溶媒を留去した。得ら
れた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー〔展開溶媒：
クロロホルム−メタノール−濃アンモニア水（７０：
１：０．１）〕にて精製して１２−Ｏ−ベンジル−１１
−オキソ−８，９−アンヒドロエリスロマイシンＡ
６，９−ヘミケタール（化合物５８）の白色粉末１２１
ｍｇ（収率定量的）を得た。
【０１２１】
【化５３】
【０１２２】
【実施例５１】化合物５４（２６４ｍｇ）のジメチルホ
ルムアミド３ｍｌ溶液に、氷冷下、水素化ナトリウム１
９ｍｇを加えた。１５分間攪拌後、よう化ｎ−プロピル
０．０７０ｍｌを加えて２時間攪拌した。反応液に飽和
炭酸水素ナトリウム水を加え、酢酸エチルで抽出した。
この酢酸エチル溶液は水および飽和食塩水で洗浄後、無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた
残渣をシリカゲルクロマトグラフィー〔展開溶媒：酢酸
エチル−ｎ−ヘキサン（１：２）〕にて精製してＮ−デ
メチル−２′−Ｏ，４″−Ｏ，３′−Ｎ−トリス（ベン
ジルオキシカルボニル）−１２−Ｏ−プロピル−１１−
オキソ−８，９−アンヒドロエリスロマイシンＡ ６，
９−ヘミケタール（化合物５９）の白色粉末１３３ｍｇ
（収率４８％）を得た。
ルムアミド３ｍｌ溶液に、氷冷下、水素化ナトリウム１
９ｍｇを加えた。１５分間攪拌後、よう化ｎ−プロピル
０．０７０ｍｌを加えて２時間攪拌した。反応液に飽和
炭酸水素ナトリウム水を加え、酢酸エチルで抽出した。
この酢酸エチル溶液は水および飽和食塩水で洗浄後、無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた
残渣をシリカゲルクロマトグラフィー〔展開溶媒：酢酸
エチル−ｎ−ヘキサン（１：２）〕にて精製してＮ−デ
メチル−２′−Ｏ，４″−Ｏ，３′−Ｎ−トリス（ベン
ジルオキシカルボニル）−１２−Ｏ−プロピル−１１−
オキソ−８，９−アンヒドロエリスロマイシンＡ ６，
９−ヘミケタール（化合物５９）の白色粉末１３３ｍｇ
（収率４８％）を得た。
【０１２３】化合物５９（１３３ｍｇ）のエタノール４
ｍｌ溶液に、１０％パラジウム炭素２０ｍｇを加えて、
水素気流下、室温にて一晩攪拌した。そののち、ホルム
アルデヒド液９６ｍｇを加えて、水素気流下、さらに５
時間攪拌した。反応液を濾過し、溶媒を留去した。得ら
れた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー〔展開溶媒：
クロロホルム−メタノール−濃アンモニア水（７０：
１：０．１）〕にて精製して１２−Ｏ−プロピル−１１
−オキソ−８，９−アンヒドロエリスロマイシンＡ
６，９−ヘミケタール（化合物６０）の白色粉末８０ｍ
ｇ（収率９１％）を得た。
ｍｌ溶液に、１０％パラジウム炭素２０ｍｇを加えて、
水素気流下、室温にて一晩攪拌した。そののち、ホルム
アルデヒド液９６ｍｇを加えて、水素気流下、さらに５
時間攪拌した。反応液を濾過し、溶媒を留去した。得ら
れた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー〔展開溶媒：
クロロホルム−メタノール−濃アンモニア水（７０：
１：０．１）〕にて精製して１２−Ｏ−プロピル−１１
−オキソ−８，９−アンヒドロエリスロマイシンＡ
６，９−ヘミケタール（化合物６０）の白色粉末８０ｍ
ｇ（収率９１％）を得た。
【０１２４】
【化５４】
【０１２５】
【実施例５２】化合物６（１０．５ｇ）のジクロロメタ
ン７０ｍｌ溶液に、ピリジン４．５ｍｌおよび無水酢酸
２．６ｍｌを加え、室温にて２時間攪拌した。反応液に
飽和炭酸水素ナトリウム水を加え、ジクロロメタンで抽
出した。このジクロロメタン溶液を無水硫酸ナトリウム
で乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲル
クロマトグラフィー〔展開溶媒：クロロホルム−メタノ
ール（２５０：１）〕にて精製してイソプロピル−ノル
−２′−Ｏ−アセチル−１２−Ｏ−メチル−１１−オキ
ソ−８，９−アンヒドロエリスロマイシンＡ ６，９−
ヘミケタール（化合物６１）の白色粉末８．５ｇ（収率
７６％）を得た。
ン７０ｍｌ溶液に、ピリジン４．５ｍｌおよび無水酢酸
２．６ｍｌを加え、室温にて２時間攪拌した。反応液に
飽和炭酸水素ナトリウム水を加え、ジクロロメタンで抽
出した。このジクロロメタン溶液を無水硫酸ナトリウム
で乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲル
クロマトグラフィー〔展開溶媒：クロロホルム−メタノ
ール（２５０：１）〕にて精製してイソプロピル−ノル
−２′−Ｏ−アセチル−１２−Ｏ−メチル−１１−オキ
ソ−８，９−アンヒドロエリスロマイシンＡ ６，９−
ヘミケタール（化合物６１）の白色粉末８．５ｇ（収率
７６％）を得た。
【０１２６】
【実施例５３】化合物６１（８．５ｇ）のジクロロメタ
ン７０ｍｌ溶液に、ジメチルアミノピリジン５．２０ｇ
と１，１′−チオカルボニルジイミダゾール６．３３ｇ
を加えて、室温にて３日間攪拌した。反応液に濃アンモ
ニア水３ｍｌを加えて１５分間攪拌後、ジクロロメタン
を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水で洗浄した。有機層
を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。得ら
れた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー〔展開溶媒：
クロロホルム−メタノール（４００：１）〕にて精製し
てイソプロピル−ノル−２′−Ｏ−アセチル−４″−Ｏ
−チオカルボニルイミダゾリル−１２−Ｏ−メチル−１
１−オキソ−８，９−アンヒドロエリスロマイシンＡ
６，９−ヘミケタール（化合物６２）の白色粉末７．５
０ｇ（収率７７％）を得た。
ン７０ｍｌ溶液に、ジメチルアミノピリジン５．２０ｇ
と１，１′−チオカルボニルジイミダゾール６．３３ｇ
を加えて、室温にて３日間攪拌した。反応液に濃アンモ
ニア水３ｍｌを加えて１５分間攪拌後、ジクロロメタン
を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水で洗浄した。有機層
を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。得ら
れた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー〔展開溶媒：
クロロホルム−メタノール（４００：１）〕にて精製し
てイソプロピル−ノル−２′−Ｏ−アセチル−４″−Ｏ
−チオカルボニルイミダゾリル−１２−Ｏ−メチル−１
１−オキソ−８，９−アンヒドロエリスロマイシンＡ
６，９−ヘミケタール（化合物６２）の白色粉末７．５
０ｇ（収率７７％）を得た。
【０１２７】化合物６２（３５０ｍｇ）、トリフェニル
スズヒドリド２４３ｍｇおよびα，α′−アゾビス（イ
ソブチロニトリル）１３ｍｇのトルエン７ｍｌ溶液を２
時間加熱還流した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水
を加え、酢酸エチルで抽出した。この酢酸エチル溶液を
無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られ
た残渣をシリカゲルクロマトグラフィー〔展開溶媒：酢
酸エチル−ヘキサン（１：２）〕にて精製してイソプロ
ピル−ノル−２′−Ｏ−アセチル−４″−デオキシ−１
２−Ｏ−メチル−１１−オキソ−８，９−アンヒドロエ
リスロマイシンＡ ６，９−ヘミケタール（化合物６
３）の白色粉末１５６ｍｇ（収率５２％）を得た。
スズヒドリド２４３ｍｇおよびα，α′−アゾビス（イ
ソブチロニトリル）１３ｍｇのトルエン７ｍｌ溶液を２
時間加熱還流した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水
を加え、酢酸エチルで抽出した。この酢酸エチル溶液を
無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られ
た残渣をシリカゲルクロマトグラフィー〔展開溶媒：酢
酸エチル−ヘキサン（１：２）〕にて精製してイソプロ
ピル−ノル−２′−Ｏ−アセチル−４″−デオキシ−１
２−Ｏ−メチル−１１−オキソ−８，９−アンヒドロエ
リスロマイシンＡ ６，９−ヘミケタール（化合物６
３）の白色粉末１５６ｍｇ（収率５２％）を得た。
【０１２８】化合物６３（１５３ｍｇ）にメタノール３
ｍｌとジクロロメタン０．５ｍｌを加えて溶解し、飽和
炭酸水素ナトリウム水０．３ｍｌを加えて室温にて一晩
攪拌した。反応液に水を加え、ジクロロメタンで抽出し
た。このジクロロメタン溶液を無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロ
マトグラフィー〔展開溶媒：クロロホルム−メタノール
−濃アンモニア水（１００：１：０．１）〕にて精製し
てイソプロピル−ノル−４″−デオキシ−１２−Ｏ−メ
チル−１１−オキソ−８，９−アンヒドロエリスロマイ
シンＡ ６，９−ヘミケタール（化合物６４）の白色粉
末１２９ｍｇ（収率８９％）を得た。
ｍｌとジクロロメタン０．５ｍｌを加えて溶解し、飽和
炭酸水素ナトリウム水０．３ｍｌを加えて室温にて一晩
攪拌した。反応液に水を加え、ジクロロメタンで抽出し
た。このジクロロメタン溶液を無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロ
マトグラフィー〔展開溶媒：クロロホルム−メタノール
−濃アンモニア水（１００：１：０．１）〕にて精製し
てイソプロピル−ノル−４″−デオキシ−１２−Ｏ−メ
チル−１１−オキソ−８，９−アンヒドロエリスロマイ
シンＡ ６，９−ヘミケタール（化合物６４）の白色粉
末１２９ｍｇ（収率８９％）を得た。
【０１２９】
【化５５】
【０１３０】
【実施例５４】化合物６４（３．６０ｇ）および酢酸ナ
トリウム２．０ｇの８０％メタノール／水７０ｍｌ溶液
を５５℃に加温し、攪はん下に、ヨウ素１．８５ｇを加
えた。この温度で１時間攪拌したが、この間溶液をｐＨ
８〜９に保持するため、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を
適量添加した。反応液を濃アンモニア水３ｍｌを含む水
５０ｍｌに注入し、クロロホルムで抽出した後、無水硫
酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣
をシリカゲルクロマトグラフィー〔展開溶媒：クロロホ
ルム−メタノール−濃アンモニア水（１５：１：０．
１）〕にて精製してデ（Ｎ−メチル）−４″−デオキシ
−１２−Ｏ−メチル−１１−オキソ−８，９−アンヒド
ロエリスロマイシンＡ ６，９−ヘミケタール（化合物
６５）の白色粉末７１２ｍｇ（収率２１％）を得た。
トリウム２．０ｇの８０％メタノール／水７０ｍｌ溶液
を５５℃に加温し、攪はん下に、ヨウ素１．８５ｇを加
えた。この温度で１時間攪拌したが、この間溶液をｐＨ
８〜９に保持するため、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を
適量添加した。反応液を濃アンモニア水３ｍｌを含む水
５０ｍｌに注入し、クロロホルムで抽出した後、無水硫
酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣
をシリカゲルクロマトグラフィー〔展開溶媒：クロロホ
ルム−メタノール−濃アンモニア水（１５：１：０．
１）〕にて精製してデ（Ｎ−メチル）−４″−デオキシ
−１２−Ｏ−メチル−１１−オキソ−８，９−アンヒド
ロエリスロマイシンＡ ６，９−ヘミケタール（化合物
６５）の白色粉末７１２ｍｇ（収率２１％）を得た。
【０１３１】化合物６５（４３０ｍｇ）のエタノール１
０ｍｌ溶液に、ホルムアルデヒド液５２８ｍｇ、酢酸
０．０７０ｍｌおよび１０％パラジウム炭素９０ｍｇを
加えて、水素気流下、室温にて１日間攪拌した。反応液
を濾過し、溶媒を留去し得た残渣に飽和炭酸水素ナトリ
ウム水を加え、ジクロロメタンで抽出した。このジクロ
ロメタン溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留
去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー
〔展開溶媒：クロロホルム−メタノール−濃アンモニア
水（１００：１：０．１）〕にて精製して４″−デオキ
シ−１２−Ｏ−メチル−１１−オキソ−８，９−アンヒ
ドロエリスロマイシンＡ ６，９−ヘミケタール（化合
物６６）の白色粉末３２７ｍｇ（収率７４％）を得た。
０ｍｌ溶液に、ホルムアルデヒド液５２８ｍｇ、酢酸
０．０７０ｍｌおよび１０％パラジウム炭素９０ｍｇを
加えて、水素気流下、室温にて１日間攪拌した。反応液
を濾過し、溶媒を留去し得た残渣に飽和炭酸水素ナトリ
ウム水を加え、ジクロロメタンで抽出した。このジクロ
ロメタン溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留
去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー
〔展開溶媒：クロロホルム−メタノール−濃アンモニア
水（１００：１：０．１）〕にて精製して４″−デオキ
シ−１２−Ｏ−メチル−１１−オキソ−８，９−アンヒ
ドロエリスロマイシンＡ ６，９−ヘミケタール（化合
物６６）の白色粉末３２７ｍｇ（収率７４％）を得た。
【０１３２】
【化５６】
【０１３３】
【実施例５５】化合物６５（２７８ｍｇ）をメタノール
５ｍｌに溶解し、ジイソプロピルエチルアミン０．５６
ｍｌおよびよう化エチル０．１９ｍｌを加えて、室温に
て５日間攪拌した。反応液は溶媒留去した後、クロロホ
ルムで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄した。このク
ロロホルム溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を
留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィ
ー〔展開溶媒：クロロホルム−メタノール−濃アンモニ
ア水（１００：１：０．１）〕にて精製してエチル−ノ
ル−４″−デオキシ−１２−Ｏ−メチル−１１−オキソ
−８，９−アンヒドロエリスロマイシンＡ ６，９−ヘ
ミケタール（化合物６７）の白色粉末１４９ｍｇ（収率
５１％）を得た。
５ｍｌに溶解し、ジイソプロピルエチルアミン０．５６
ｍｌおよびよう化エチル０．１９ｍｌを加えて、室温に
て５日間攪拌した。反応液は溶媒留去した後、クロロホ
ルムで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄した。このク
ロロホルム溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を
留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィ
ー〔展開溶媒：クロロホルム−メタノール−濃アンモニ
ア水（１００：１：０．１）〕にて精製してエチル−ノ
ル−４″−デオキシ−１２−Ｏ−メチル−１１−オキソ
−８，９−アンヒドロエリスロマイシンＡ ６，９−ヘ
ミケタール（化合物６７）の白色粉末１４９ｍｇ（収率
５１％）を得た。
【０１３４】
【化５７】
【０１３５】
【実施例５６】化合物６５（５９１ｍｇ）をメタノール
１０ｍｌに溶解し、ジイソプロピルエチルアミン１．０
９ｇおよび２−ヨードブタン６．２３ｇを加えて、５０
℃にて４日間攪拌した。反応液は溶媒を留去した後、ク
ロロホルムで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄した。
このクロロホルム溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、
溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグ
ラフィー〔展開溶媒：クロロホルム−メタノール（４０
０：１）〕にて精製して２−ブチル−ノル−４″−デオ
キシ−１２−Ｏ−メチル−１１−オキソ−８，９−アン
ヒドロエリスロマイシンＡ ６，９−ヘミケタール（化
合物６８）の白色粉末２６１ｍｇ（収率４０％）を得
た。
１０ｍｌに溶解し、ジイソプロピルエチルアミン１．０
９ｇおよび２−ヨードブタン６．２３ｇを加えて、５０
℃にて４日間攪拌した。反応液は溶媒を留去した後、ク
ロロホルムで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄した。
このクロロホルム溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、
溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグ
ラフィー〔展開溶媒：クロロホルム−メタノール（４０
０：１）〕にて精製して２−ブチル−ノル−４″−デオ
キシ−１２−Ｏ−メチル−１１−オキソ−８，９−アン
ヒドロエリスロマイシンＡ ６，９−ヘミケタール（化
合物６８）の白色粉末２６１ｍｇ（収率４０％）を得
た。
【０１３６】
【化５８】
【０１３７】
【実施例５７】化合物６（１８７ｍｇ）とフマル酸２
８．５ｍｇを熱時メタノール０．３ｍｌに溶解し、イソ
プロピルアルコール１．０ｍｌを加えて室温にて放置
し、結晶を析出させた。析出した結晶を濾取し、無色棒
状結晶のイソプロピル−ノル−１２−Ｏ−メチル−１１
−オキソ−８，９−アンヒドロエリスロマイシンＡ
６，９−ヘミケタールフマル酸塩一水和物（化合物６
９）１３９ｍｇを得た。ｍ．ｐ．１３５−１３７℃、元
素分析値 Ｃ42Ｈ73ＮＯ15 理論値（％）：Ｃ６０．６
３，Ｈ８．８４，Ｎ１．６８ 実測値（％）：Ｃ６０．
６７，Ｈ８．７８，Ｎ１．７１
８．５ｍｇを熱時メタノール０．３ｍｌに溶解し、イソ
プロピルアルコール１．０ｍｌを加えて室温にて放置
し、結晶を析出させた。析出した結晶を濾取し、無色棒
状結晶のイソプロピル−ノル−１２−Ｏ−メチル−１１
−オキソ−８，９−アンヒドロエリスロマイシンＡ
６，９−ヘミケタールフマル酸塩一水和物（化合物６
９）１３９ｍｇを得た。ｍ．ｐ．１３５−１３７℃、元
素分析値 Ｃ42Ｈ73ＮＯ15 理論値（％）：Ｃ６０．６
３，Ｈ８．８４，Ｎ１．６８ 実測値（％）：Ｃ６０．
６７，Ｈ８．７８，Ｎ１．７１
【化５９】
【０１３８】
【実施例５８】化合物６（１００ｍｇ）とコハク酸１
５．６ｍｇを熱時メタノール０．３ｍｌに溶解し、イソ
プロピルアルコール１．０ｍｌを加えて室温にて放置
し、結晶を析出させた。析出した結晶を濾取し、無色棒
状結晶のイソプロピル−ノル−１２−Ｏ−メチル−１１
−オキソ−８，９−アンヒドロエリスロマイシンＡ
６，９−ヘミケタールコハク酸塩（化合物７０）２６ｍ
ｇを得た。ｍ．ｐ．１１５−１２１℃
５．６ｍｇを熱時メタノール０．３ｍｌに溶解し、イソ
プロピルアルコール１．０ｍｌを加えて室温にて放置
し、結晶を析出させた。析出した結晶を濾取し、無色棒
状結晶のイソプロピル−ノル−１２−Ｏ−メチル−１１
−オキソ−８，９−アンヒドロエリスロマイシンＡ
６，９−ヘミケタールコハク酸塩（化合物７０）２６ｍ
ｇを得た。ｍ．ｐ．１１５−１２１℃
【化６０】 上記実施例１〜５８で得られた化合物２〜７０（但し、
化合物２４、４１、４８、５４、５５、５７、５９、６
１−６３及び６５を除く）の種々の物性値を表１及び表
２にまとめて示す。
化合物２４、４１、４８、５４、５５、５７、５９、６
１−６３及び６５を除く）の種々の物性値を表１及び表
２にまとめて示す。
【０１３９】
【表１】
【表２】
【０１４０】
【試験例１】モチリンレセプター結合試験は次に示す方
法で行った〔Ｖ．Ｂｏｒｍａｎｓら、Ｒｅｇｕｌ，Ｐｅ
ｐｔｉｄｅｓ，１５，１４３（１９８６）〕。屠殺した
ウサギより、十二指腸を摘出し、筋層から粘膜を剥離し
た後、５０ｍＭ、Ｔｒｉｓ溶液（ｐＨ７．４）中でｈｏ
ｍｏｇｅｎｉｚｅして蛋白液とした。 125Ｉラベルモチ
リン（大塚アッセイ研より購入）２５ｐＭと蛋白液を２
５℃で１２０分インキュベートした後、蛋白中の放射活
性をγカウンターで測定し、何も添加しなかった際の放
射活性と大過剰のモチリン（１×１０-7Ｍ）を添加した
際の放射活性の差を特異的結合とした。検体の効力は特
異的結合を５０％に減少させる薬剤の濃度ＩＣ50（Ｍ）
で表した。薬剤はＤＭＳＯ溶液に溶解し、蛋白液に添加
した（最終ＤＭＳＯ濃度は１％）。また酸に対する抵抗
性を検討する実験では薬物を塩酸溶液（ｐＨ２．５）に
溶解し、室温で１２０分放置した後に蛋白液に添加し実
験に供した。
法で行った〔Ｖ．Ｂｏｒｍａｎｓら、Ｒｅｇｕｌ，Ｐｅ
ｐｔｉｄｅｓ，１５，１４３（１９８６）〕。屠殺した
ウサギより、十二指腸を摘出し、筋層から粘膜を剥離し
た後、５０ｍＭ、Ｔｒｉｓ溶液（ｐＨ７．４）中でｈｏ
ｍｏｇｅｎｉｚｅして蛋白液とした。 125Ｉラベルモチ
リン（大塚アッセイ研より購入）２５ｐＭと蛋白液を２
５℃で１２０分インキュベートした後、蛋白中の放射活
性をγカウンターで測定し、何も添加しなかった際の放
射活性と大過剰のモチリン（１×１０-7Ｍ）を添加した
際の放射活性の差を特異的結合とした。検体の効力は特
異的結合を５０％に減少させる薬剤の濃度ＩＣ50（Ｍ）
で表した。薬剤はＤＭＳＯ溶液に溶解し、蛋白液に添加
した（最終ＤＭＳＯ濃度は１％）。また酸に対する抵抗
性を検討する実験では薬物を塩酸溶液（ｐＨ２．５）に
溶解し、室温で１２０分放置した後に蛋白液に添加し実
験に供した。
【０１４１】その結果、ＤＭＳＯ溶液でのＩＣ50（Ｍ）
はＥＭ−５２３ ２．６×１０-9に対し化合物６は４．
１×１０-9でありこの２検体の活性は同等であった（表
３）。塩酸溶液ではＥＭ−５２３のＩＣ50（Ｍ）は２．
６×１０-7となりＤＭＳＯ溶液と比べ活性が１００分の
１に低下したが化合物６のＩＣ50（Ｍ）は９．１×１０
-9でありＤＭＳＯ溶液と殆ど差がなかった（表３）。こ
のことから化合物６はＥＭ−５２３よりも酸で分解され
にくいことが証明された。
はＥＭ−５２３ ２．６×１０-9に対し化合物６は４．
１×１０-9でありこの２検体の活性は同等であった（表
３）。塩酸溶液ではＥＭ−５２３のＩＣ50（Ｍ）は２．
６×１０-7となりＤＭＳＯ溶液と比べ活性が１００分の
１に低下したが化合物６のＩＣ50（Ｍ）は９．１×１０
-9でありＤＭＳＯ溶液と殆ど差がなかった（表３）。こ
のことから化合物６はＥＭ−５２３よりも酸で分解され
にくいことが証明された。
【０１４２】
【表３】
【０１４３】
【試験例２】消化管収縮運動測定は次に示す方法で行っ
た〔伊藤漸、日本平滑筋学会雑誌、１３，３３（１９７
６）〕。体重約１０ｋｇのビーグル犬をあらかじめ全身
麻酔下に開腹し、胃前庭部、十二指腸および空腸の漿膜
面にそれぞれの輪状筋の収縮が測定できる方向に、フォ
ース・トランスジューサーを慢性縫着した。また胃内に
薬物を直接投与するために医療用シリコンチューブを胃
内に留置した。フォース・トランスジューサーの導線お
よびシリコンチューブは、背部から引出し、皮膚に固定
した。手術後イヌは実験用個別ケージの中で飼育し、餌
は１日１回与えた。
た〔伊藤漸、日本平滑筋学会雑誌、１３，３３（１９７
６）〕。体重約１０ｋｇのビーグル犬をあらかじめ全身
麻酔下に開腹し、胃前庭部、十二指腸および空腸の漿膜
面にそれぞれの輪状筋の収縮が測定できる方向に、フォ
ース・トランスジューサーを慢性縫着した。また胃内に
薬物を直接投与するために医療用シリコンチューブを胃
内に留置した。フォース・トランスジューサーの導線お
よびシリコンチューブは、背部から引出し、皮膚に固定
した。手術後イヌは実験用個別ケージの中で飼育し、餌
は１日１回与えた。
【０１４４】フォース・トランスジューサーの原理は、
縫着した部分の消化管が収縮し、トランスジューサーに
曲げの歪みがかかると、その力に比例した波形をペン書
きオシログラフ上に記録するものであり、フォース・ト
ランスジューサーからの導線をオシログラフに接続する
ことにより直ちに収縮波形を記録することができる。消
化管の収縮運動は、その収縮パターンから食後の時期と
空腹の時期に二大別される。
縫着した部分の消化管が収縮し、トランスジューサーに
曲げの歪みがかかると、その力に比例した波形をペン書
きオシログラフ上に記録するものであり、フォース・ト
ランスジューサーからの導線をオシログラフに接続する
ことにより直ちに収縮波形を記録することができる。消
化管の収縮運動は、その収縮パターンから食後の時期と
空腹の時期に二大別される。
【０１４５】実験は手術２週間後より開始し、空腹期
で、胃に空腹期収縮の起きていない休止期に行った。す
なわち、胃内に留置したシリコンチューブを介し、約１
０秒かけて試料を胃内に直接注入した。薬剤はあらかじ
めエタノールに溶解した後生理食塩水で希釈し、全量を
３ｍｌとした。
で、胃に空腹期収縮の起きていない休止期に行った。す
なわち、胃内に留置したシリコンチューブを介し、約１
０秒かけて試料を胃内に直接注入した。薬剤はあらかじ
めエタノールに溶解した後生理食塩水で希釈し、全量を
３ｍｌとした。
【０１４６】消化管収縮運動促進効果を定量的に表すた
め、胃における運動が静止状態の時の基線と収縮波形と
の間の面積をＭｏｔｏｒ Ｉｎｄｅｘ（ＭＩ）とし、胃
運動量の指標とした〔Ｉｎａｔｏｍｉら、Ｊ．Ｐｈａｒ
ｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，２５１，７０７（１
９８９）〕。ＭＩは、胃に縫着したフォース・トランス
ジューサーからの信号をコンピューター（ＰＣ−９８０
１，ＮＥＣ）に入力し、計算した。空腹期に自然に起こ
る空腹期伝播性収縮の胃運動量はこの方法で計算された
ＭＩで表すとＭＩ＝１００から２００となる。そこでＭ
Ｉ＝１５０を表すのに必要な薬剤の投与量をＭＩ150 と
して薬剤の消化管運動促進効果の指標とした。
め、胃における運動が静止状態の時の基線と収縮波形と
の間の面積をＭｏｔｏｒ Ｉｎｄｅｘ（ＭＩ）とし、胃
運動量の指標とした〔Ｉｎａｔｏｍｉら、Ｊ．Ｐｈａｒ
ｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，２５１，７０７（１
９８９）〕。ＭＩは、胃に縫着したフォース・トランス
ジューサーからの信号をコンピューター（ＰＣ−９８０
１，ＮＥＣ）に入力し、計算した。空腹期に自然に起こ
る空腹期伝播性収縮の胃運動量はこの方法で計算された
ＭＩで表すとＭＩ＝１００から２００となる。そこでＭ
Ｉ＝１５０を表すのに必要な薬剤の投与量をＭＩ150 と
して薬剤の消化管運動促進効果の指標とした。
【０１４７】胃内に投与することにより、ＥＭ−５２３
および化合物６はそれぞれ消化管運動促進作用を示し、
それぞれのＭＩ150 は、１４．６μｇ／ｋｇおよび３．
８μｇ／ｋｇであった。化合物６はＥＭ−５２３に比
べ、胃内投与において約４倍強い消化管運動促進作用を
示した。
および化合物６はそれぞれ消化管運動促進作用を示し、
それぞれのＭＩ150 は、１４．６μｇ／ｋｇおよび３．
８μｇ／ｋｇであった。化合物６はＥＭ−５２３に比
べ、胃内投与において約４倍強い消化管運動促進作用を
示した。
【０１４８】
【発明の効果】消化管運動促進活性を有する本発明のエ
リスロマイシン誘導体は、従来公知のエリスロマイシン
誘導体と比べて、酸で分解される度合が著しく低いとい
う特徴を有する。このため、本発明のエリスロマイシン
誘導体は経口投与で用いても、公知のエリスロマイシン
誘導体とは異なり、胃酸でさほど分解されることがない
ので強い消化管運動促進作用を示す。
リスロマイシン誘導体は、従来公知のエリスロマイシン
誘導体と比べて、酸で分解される度合が著しく低いとい
う特徴を有する。このため、本発明のエリスロマイシン
誘導体は経口投与で用いても、公知のエリスロマイシン
誘導体とは異なり、胃酸でさほど分解されることがない
ので強い消化管運動促進作用を示す。
Claims (1)
- 【請求項１】 一般式 【化１】 〔式中、Ｒ1 は水素原子またはアシル基を、Ｒ2 および
Ｒ3 は同一または異なって水素原子、水酸基，アシルオ
キシ基、アミノ基または一緒になって＝Ｏ、＝ＮＯＲ10
を示す。ここで、Ｒ10は水素原子または低級アルキル基
を示す。Ｒ4 は水素原子または低級アルキル基を、Ｙは
−ＮＲ5 Ｒ6 または−Ｎ+ Ｒ7 Ｒ8 Ｒ9 Ｘ- をそれぞれ
示す。ここでＲ5 、Ｒ6 、Ｒ7 、Ｒ8 およびＲ9 は同一
または異なって水素原子または置換基を有していてもよ
い、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニ
ル基、シクロアルキル基または異項原子として酸素原
子、窒素原子または硫黄原子を含む３から７員環の複素
環基を、Ｘは陰イオンをそれぞれ示す。また、Ｒ5 とＲ
6 、Ｒ7 とＲ8 はそれぞれ一緒になって隣接する窒素原
子とともにアザシクロアルキル基を形成してもよい。〕
で表される化合物またはその塩。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5124514A JP3068367B2 (ja) | 1992-05-26 | 1993-05-26 | エリスロマイシン誘導体 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4-133828 | 1992-05-26 | ||
| JP13382892 | 1992-05-26 | ||
| JP5124514A JP3068367B2 (ja) | 1992-05-26 | 1993-05-26 | エリスロマイシン誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0656873A true JPH0656873A (ja) | 1994-03-01 |
| JP3068367B2 JP3068367B2 (ja) | 2000-07-24 |
Family
ID=15113997
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5124514A Expired - Fee Related JP3068367B2 (ja) | 1992-05-26 | 1993-05-26 | エリスロマイシン誘導体 |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5658888A (ja) |
| EP (1) | EP0643068B1 (ja) |
| JP (1) | JP3068367B2 (ja) |
| KR (1) | KR100226311B1 (ja) |
| CN (1) | CN1036199C (ja) |
| AT (1) | ATE169927T1 (ja) |
| AU (1) | AU659740B2 (ja) |
| CA (1) | CA2117883C (ja) |
| DE (1) | DE69320476T2 (ja) |
| DK (1) | DK0643068T3 (ja) |
| ES (1) | ES2120499T3 (ja) |
| HR (1) | HRP930926B1 (ja) |
| IL (1) | IL105810A (ja) |
| MY (1) | MY113693A (ja) |
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