JPH07634B2 - ２―アミノ―９―（２，３，５―トリ―０―ベンジル―β―Ｄ―アラビノフラノシル）アデニンの製造方法および新規な中間体 - Google Patents

２―アミノ―９―（２，３，５―トリ―０―ベンジル―β―Ｄ―アラビノフラノシル）アデニンの製造方法および新規な中間体

Info

Publication number
JPH07634B2
JPH07634B2 JP3501945A JP50194591A JPH07634B2 JP H07634 B2 JPH07634 B2 JP H07634B2 JP 3501945 A JP3501945 A JP 3501945A JP 50194591 A JP50194591 A JP 50194591A JP H07634 B2 JPH07634 B2 JP H07634B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
reaction mixture
water
tri
benzyl
organic solvent
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
JP3501945A
Other languages
English (en)
Other versions
JPH04504268A (ja
Inventor
ブラムバーグス，ピーター
カーン，モハメッド，エス．
カラマス，リチャード，エル．
Original Assignee
アシュ スチーブンス，インコーポレイテッド
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=23768933&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=JPH07634(B2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by アシュ スチーブンス，インコーポレイテッド filed Critical アシュ スチーブンス，インコーポレイテッド
Publication of JPH04504268A publication Critical patent/JPH04504268A/ja
Publication of JPH07634B2 publication Critical patent/JPH07634B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals
    • C07H19/20—Purine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 （１）技術分野 本発明は、２−アミノ−９−（2,3,5−トリ−Ｏ−ベン
ジル−β−Ｄ−アラビノフラノシル）アデニン（Ｖ）の
製造方法、および２−フルオロ−アラ−AMP.細胞毒剤の
製造に有用な、ある新規な中間体に関する。詳しくは本
発明は、保護した化合物2,6−ジ（アルコキシアセトア
ミド）プリン（II）を、2,3,5−トリ−Ｏ−ベンジル−
α−Ｄ−アラビノフラノシルクロライド（III）と反応
させて、2,6−ジ（アルコキシアセトアミド）−９−
（2,3,5−トリ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−アラビノフラ
ノシル）プリン（IV）を作り、次にアルコキシアセチル
基を除去して、標題の糖で保護した化合物Ｖを高収率で
製造する方法に関する。
（２）先行技術 John A.Montgomeryの米国特許第4,188,378号（1980年２
月12日）の実施例2Bは、２−アミノ−９−（2,3,5−ト
リ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−アラビノフラノシル）アデ
ニン（Ｖ）の製造を示している。これを達成するため、
2,3,5−トリ−Ｏ−ベンジル−１−Ｏ−ｐ−ニトロベン
ゾイル−β−Ｄ−アラビノフラノースを、エチレンクロ
ライド中でフラノシルクロライド（III）に変換し、2,6
−ジアセトアミドプリン（II）と反応させる。生成した
中間体（IV）を、つぎにメタノール中でソジウムメトキ
サイドで処理して２つのアセチル基を除去し、目標とす
る２−アミノアデニン（Ｖ）を全体として34％の収率で
得る。これはMontgomery等によりJ.Hetero.Chem.16,157
（1979）に以前に報告されたのと同じ経路であり、同誌
では全体の収率は40％であると報告されている。この方
法は明らかに収率が低い方法である。引用した特許の実
施例2Aにおいて、Montgomeryは、別の反応順序により化
合物（Ｖ）製造している。これは2,6−ジクロロプリン
を前もって製造しておき（示されていない）、それを次
にエタノール中でソジウムアジドで処理して、実施例１
に記載されたように2,6−ジアジドプリンを製造する。
これを接触的水素化し、化合物（Ｖ）を得る。これは明
らかに長い、望ましくない経路である。
目的 それ故、2,6−ジアミノ−９−（2,3,5−トリ−Ｏ−ベン
ジル−β−Ｄ−アラビノフラノシル）プリンを、高収率
で製造する方法を提供するのが本発明の目的である。さ
らに、新規な中間体を提供するのも本発明の目的であ
る。さらに、経済的である方法を提供することも本発明
の目的である。これ等および他の目的は、以下の記載に
より一層明らかになるであろう。
一般的記述 本発明は、化合物、2,6−ジアミノ−９−（2,3,5−トリ
−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−アラビノフラノシル）プリン
（Ｖ）の製造方法に関し、その方法は、 （ａ）2,6−ジ（アルコキシアセトアミド）プリン（I
I）を、2,3,5−トリ−Ｏ−ベンジル−α−Ｄ−アラビノ
フラノシルクロライド（III）（アルキ（alk）とは直鎖
は分枝の、１〜６個の炭素素子を有する低級アルキル基
をいう）と、非極性水不溶性有機溶媒中において、塩酸
受容体存在下に反応させ、2,6−ジ（アルコキシアセト
アミド）−９−（2,3,5−トリ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ
−アラビノフラノシル）プリン（IV）を最初の反応混合
物中に作り、 （ｂ）その最初の反応物から、中間体（IV）を、非極性
有機溶媒を除去することにより分離し、 （ｃ）中間体（IV）から2,6−ジアルコキシアセチル基
を除去して、化合物（Ｖ）を製造する。化合物（II）と
して化合物、2,6−ジ（メトキシアセトアミド））プリ
ンが好ましい。
本発明は、新規な中間体、2,6−ジ（アルコキシアセト
アミド）−９−（2,3,5−トリ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ
−アラビノフラノシル）プリン（IV）に関する。
アルキ（alk）は好ましくはメチル基である。中間体（I
V）、シロップは定量的収率で得られ、ソジウムメトキ
サイドで容易に変換され、本発明の方法により、高収率
で目標とする化合物（Ｖ）を形成する。
中間体（II）および（IV）中のアルキル基は、直鎖また
は分枝の、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチ
ル、またはヘキシル基から選択する。メチルが好まし
い。
工程（ａ）における非極性溶媒は、ジクロロメタン、ま
たはアセトニトリルとすることができる。
工程（ａ）における反応は、好ましくは80℃〜85℃での
間の温度で行う。75℃と100℃の間の高い温度を用いる
ことができる。反応混合物は通常、少くとも約18時間溶
媒中で還流する。
酸受容体は、任意の適合したアミン、または他のルイス
塩基である。ジイソプロピルエチルアミンが好ましい。
分枝篩（モレキュラーシーブ）も用いることができる。
水は工程（ｂ）において反応混合物から除去する。ｎ−
プロパノールのような種々の脱水剤を用いることができ
る。
工程（ｃ）で、2,6−ジアルコキシアセチル基を除き、
2,3,5−トリ−Ｏ−ベンジル−2,6−ジアミノプリン（I
V）を提供する反応のために、反応混合物を低級アルカ
ノール中、約45℃および55℃の間の温度に保つ。低級ア
ルカノールはメチルまたはエチルアルコールとすること
ができる。これらの基を除去する他の方法は、閉鎖系中
における、メタノール中のメチルアミンまたはアンモニ
ア、メタノールまたはエタノールである。
具体的な記述 改良された方法による２−フルオロ−アラ−AMPの製造
のための８工程の順序は次の通りである。
本方法における最も顕著な改良は、2,6−ジアミノプリ
ンについて、２つの保護アセチル基をメトキシアセチル
基で置換することである。2,6−ジアミノプリンおよび
メトキシ酢酸無水物から90％の収率で製造した、2,6−
ジ（メトキシアセトアミド）プリン（II）は、保護した
１−クロロ−α−Ｄ−アラビノースと非常に良く結合
し、結合した生成物（IV）を、本質的に100％収率で与
える。これは、上の先行技術で記述した、クロロシュガ
ーとわずか34〜40％収率で結合する2,6−ジアセトアミ
ドプリンと極めて対照的である。さらに反応時間は、５
日に対して、16〜18時間（一晩）に減少し、そして酸受
容体としての分子篩（反応中にこわれる）をジイソプロ
ピルエチルアミンに置きかえることができる。
さらに、中間体（II）の高い溶解性のため、カップリン
グ工程に用いる溶媒（エチレンジクロライド）の容積を
10倍減らすことができ、かくて中間体（IV）の大規模生
産を容易にする。
保護されたジアミン（Ｖ）の２−フルオロ誘導体（VI）
への低温ジアゾ化−フルオル化は十分に研究され、反応
を300gレベルまで、そしてより不利だが500gまで、のス
ケールとすることができる。保護されたヌクレオシド
（VI）のヌクレオシド（VII）への水素化−脱ベンジル
化は80％の平均収率で良好に進行した。炭素触媒上への
パラジウムを本質的にシュミレートするために、より安
価なパラジウムクロライドを活性炭存在下に用いた。
さらに以前の報告（前に述べたMontgomery,米国特許お
よびJ.Het.Chem）は接触的水素化は部分的脱フルオル化
をもたらすと述べている。本発明書に記載した方法は、
水素化を塩酸存在下で行う場合、脱フルオル化がなく、
精製工程を簡単にする。
最後に、ヌクレオシド（VII）の、目標とする５′−ホ
スフェート（VIII）へのホスホリル化で起る一定しない
収率という問題は、本質的に無水のヌクレオシドを用い
ることにより解決した。反応均一性を達成するための時
間は20分からほぼ３時間に伸びたが、良好品質生産物の
75〜79％（平均76％）という再現性ある収率が達成でき
た。良好な収率を維持するために、反応混合物中に痕跡
の水分を提供する注意をはらわねばならないことが見出
された。
実験 メトキシ酢酸無水物（Ｉ） メトキシ酢酸（360g、４モル）および無水酢酸（409g、
４モル）の混合物を、バブルプレート（bubble-plate）
蒸溜カラムおよびフラクションカッター（fraction cut
ter）を備えた2lの３つ口フラスコ中で、攪拌しながら
加熱した。酢酸および無水酢酸を、内部温度が164℃に
達する迄、大気圧で蒸溜した。圧力を下げ、生成物を、
65〜71℃、0.2mmHgで集め、229g（71％）の純粋な標記
化合物を得た。全体で34.8kgのメトキシ酢酸を処理して
26.1kg（83％）の無水物（Ｉ）を得た。
材料 メトキシ酢酸 無水酢酸 2,6−ジ（メトキシアセトアミド）プリン（II） 2,6−ジアミノプリン−水和物（504g、3.0モル）とメト
キシ酢酸無水物（1.53kg、9.46モル）とのピリジン（3.
5L）中の混合物を、攪拌しながら加熱（スチームバス）
した。温度を約10分内に88℃に上げ、混合物は均一にな
った。そのあと温度は自発的に103℃に上昇した（発
熱）。反応混合物を一時間攪拌し、その間に温度は97℃
に下がり、固体が沈澱し始めた。加熱を止め反応温度は
58℃に下がった。反応混合物をメチルエチルケトン（3.
5l）で徐々に希釈し、次にゆっくり一晩攪拌した。その
固体を集め、フィルターケーキをメチルエチルケトン
（800ml）で洗浄した。そのケーキをビーカーに移し、
メチルエチルケトン（6l）とともに攪拌した。その固体
生成物を濾過により集め、メチルエチルケトン（2l）で
洗い、一晩風乾した。風乾した物質は、次に80〜85℃/
0.3mmHgで18時間恒量まで乾燥し、790g（90％）の標記
ジアミド（II）、融点219〜220℃を得た。
この方法で、全量で7.35kgの2,6−ジアミノプリンと22.
33kgのメトキシ酢酸無水物（Ｉ）を処理して、11.70kg
（91％）の標記ジアミド（II）を得た。
元素分析．C11H14N6O4（294.27）に対する計算値:C,44.
89;H,4.79;N,28.56。測定値:C,44.91;H,4.71;N,28.36。
材料 2,6−ジアミノプリン メチルエチルケトン メトキシ酢酸無水物 ピリジン 2,3,5−トリ−Ｏ−ベンジル−α−Ｄ−アラビノシルク
ロライド（III） メチレンクロライド（6.25l）中の2,3,5−トリ−Ｏ−ベ
ンジル−１−Ｏ−ｐ−ニトロベンゾイル−β−Ｄ−アラ
ビノフラノース（1.25kg、2.2モル）の機械的に攪拌し
た溶液に、４〜６℃で２時間、塩化水素をバブルした。
反応混合物を16℃に温め、N2を10分間パージし、焼結ガ
ラス分散管を通して濾過した。残った固体、ｐ−ニトロ
安息香酸をメチレンクロライドで洗浄した（２×1.25
l）。溶媒を、大部分のメチレンクロライドが除去され
るまで、攪拌しながら23〜27℃（内部）で除去した（ア
スピレーター）。エチレンジクロライド（EDC,1.25l）
を加え、次に内部温度37℃まで除去した（アスピレータ
ー）。
遊離したｐ−ニトロ安息香酸を滴定すると、クロロシュ
ガー（III）の収率は、シロップの重量 975g、101％と
一致して、本質的に定量的であることがわかった。
材料 2,3,5−トリ−Ｏ−ベンジル−１−Ｏ−ｐ−ニトロベン
ゾイル−β−Ｄ−アラビノース メチレンクロライド 塩化水素、気体 エチレンジクロライド 2,6−ジ（メトキシアセトアミド）−９−（2,3,5−トリ
−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−アラビノフラノシル）プリン
（IV） 2,6−ジ（メトキシアセトアミド）プリン（II）（646
g、2.20モル）をエチレンジクロライド（EDC）（4.8l）
中に懸濁した。その混合物を、蒸溜により、600mlのEDC
を除去することにより乾燥した。上で作ったα−クロロ
シュガー（III）（2.20モル）の濃縮した溶液、続いて
新たに蒸溜したジイソプロピルエチルアミン（354g、2.
75モル）を、該懸濁液に加えた。その混合物を攪拌しな
がら一晩還流させ（スチームバス）、その熱溶液を脱イ
オン化した水（4l）中に攪拌しながら注いだ。有機層を
分離し、水相をEDC（1.5l）で洗浄した。いっしょにし
た有機層を脱イオン水（２×2l）で洗浄した。EDCを攪
拌しながら除去した（アスピレーター、スチームバ
ス）。残渣をｎ−プロパノール（2l）と共に共沸させ、
ｎ−プロパノールは蒸溜により除去し、化合物IVを、シ
ロップとして得た。収量は1.55kg、101％であり、本質
的に定量的であった。
材料 2,6−ジ（メトキシアセトアミド）プリン（II） α−クロロシュガー（III） エチレンジクロライド ジイソプロピルエチルアミン ｎ−プロパノール ２−アミノ−９−（2,3,5−トリ−Ｏ−ベンジル−β−
Ｄ−アラビノフラノシル）アデニン（Ｖ） 保護した2,6−ジ（メトキシアセトアミド）プリン（I
V）（1.55kg、2.20モル）を攪拌しながらメタノール
（3.6l）に溶解し、46〜48℃に温めた。ソジウムメトキ
サイドの溶液（250mlのメタノール中30g、95％、0.55モ
ル）を加え、その溶液を61℃に加温した。反応は約１時
間で完了し（t1c）、その時点で生成物は沈澱し始め
た。混合物を30℃に冷却し、次に一晩冷蔵した。その生
成物を集め、氷−冷メタノール（800ml）で洗浄し、風
乾して、標記化合物（Ｖ）823g（68％）、融点60〜62％
を得た。
材料 中間体（IV） ソジウムメトキサイド（95％） メタノール、無水（Ｒ） エーテル、無水（Ｒ） ９−（2,3,5−トリ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−アラビノ
フラノシル）−２−フルオロアデニン（VI） テトラヒドロフラン（1.125l）中の、保護したヌクレオ
シドＶ（300g、0.543モル）の機械的に攪拌した溶液を
−32℃に冷却した（ドライアイス−アセトン）。フルオ
ロホウ酸（48％、150ml）を35〜40分かけて加えた。温
度を添加の間−23℃〜21℃に上げ、その温度を冷却によ
り維持した。水（75ml）中の亜硝酸ナトリウム（62g、
0.899モル）の溶液を10分かけて、次に残りのフリオロ
ホウ酸（１）を55分かけて、温度を−23℃〜−21℃の
間に維持しながら、添加した。混合物を−23℃〜−21℃
で、2.5時間攪拌し、次に攪拌しながら、酢酸エチル
（1.5l）と氷（1.5kg）の混合物中に注いだ。水中に水
酸化ナトリウム（510ml）の50％溶液を加えて、pHを８
に調節した。酢酸エチル相を分離し、水相を酢酸エチル
で抽出した（１、600ml）。酢酸エチル相および抽出
液をいっしょにし、脱イオン水（２×500ml）で洗浄し
（２×500ml）、濃縮した（アスピレーター、スチーム
バス）。残渣をベンゼンで共沸させ（２×750ml）、半
固体状の塊をエタノール（360ml）に溶解した。ベンゼ
ン（70ml）を溶液に加え、攪拌し、固体が沈澱しはじめ
た時、43℃に冷却した。この時点で、アンモニアで飽和
した冷エタノール（360ml）を加え、混合物を24℃まで
急速に冷却した（アイスバス）。その混合物を次に冷蔵
庫に一晩貯蔵した。その沈澱を集め、エタノール（250m
l）および石油エーテル（400ml）で洗浄し、風乾して、
有機性の副生物および残りの塩を含む、129gの粗生成
物、融点155〜７℃を得た。
この方法で、3.10kgの出発物質（Ｖ）を処理して、1.25
kg（40.1％）の粗生成物（VI）を得た。このものを下に
記載したように（方法Ａ）再結晶して、1.00kg（32.1
％）の精製した生成物、融点156.5〜158℃と、２番目の
収穫物（crop）80g（2.6％）を得た。また同じ方法で、
2.40kgの前駆体Ｖを処理し、1.02kg（42.3％）の粗VIを
得た。２番目の収穫物、100gを母液から単離した。粗
（VI）1.02kgを、上記の80gの２番目の収穫物といっし
ょにし、再結晶し（方法Ｂ）、910gの精製した生成物
と、97gの２番目の収穫物を得た。かくして全体で5.50k
gの前駆体（Ｖ）を処理して、次の工程で用いる1.91kg
（34.5％）の純粋な物質と、207g（3.7％）の２番目の
収穫物を得た。
化合物（VI）の精製工程 方法A:粗生成物（1.25kg）を、90％エタノール−ベンゼ
ンに（10ml/g;還流まで予熱）、２つのバッチ、900gお
よび350g、で溶解した。ノリット（Norit）Ａを、スチ
ームでジャケットした漏斗を用いて、セライトパッドを
通して濾過した熱溶液に、加えた。濾過したケーキを、
90％エタノール−ベンゼン（１）で洗浄した。いっし
ょにした濾液を室温に一晩冷却した。固体を集め、エタ
ノール（１）、および石油エーテル（1.5l）で洗浄
し、60℃、0.3mmHgで２時間乾燥し、1.00kgの精製した
生成物、融点156〜158℃を得た。母液は1.8lに濃縮した
（アスピレーター、スチームバス）。沈澱した固体を、
混合物を還流するまで加熱することにより、溶解した。
その溶液を室温まで冷却した。生じた混合物を濾過し、
80gの第２の収穫物を得た。
方法B:方法は、再結晶溶媒が90％エタノール−ベンゼン
（10ml/g）ではなく、92％エタノール−トルエン（10ml
/g）である点を除いて、上と同じであった。
材料 ２−アミノ−９−（2,3,5−トリ−Ｏ−ベンジル−β−
Ｄ−アラビノフラノシル）アデニン（Ｖ） THF フルオロボリックアシッド（48％） 亜硝酸ナトリウム 酢酸エチル 水酸化ナトリウム、50％水溶液 エタノール、3A、特別に変性 アンモニア、気体 ベンゼン トルエン 石油エーテル（35〜60℃） ノリットＡ、酸で洗浄 セライト、分析グレード ９−β−Ｄ−アラビノフラノシル−２−フルオロアデニ
ン（VII） 濃塩酸（0.5ml/gヌクレオシド、50ml、0.608モル）を、
メトキシエタノール（500ml）中の中間体VI（100g、0.1
80モル）の懸濁液に加え、均一な黄色溶液とし、その溶
液に塩化パラジウム（3.0g）およびノリットＡ（10g）
を加えた。その混合物に水素をフラッシュし（２×20ps
ig）、水素圧を50psigに上げた。10分後、2psigに下っ
た圧力を50psigに戻した。その方法を、もはや水素吸収
がなくなるまでもう２回繰り返した（全時間、50分）。
出発物質はt1cでは存在しなかった。触媒をセライトベ
ッドを通して除去し、フィルターケーキをメトキシエタ
ノールで洗浄した（２×50ml）。濾液を冷却し（アイス
バス）、濃水酸化アンモニウム（〜55ml）をpH〜８まで
加えた（明るいピンク色）。沈澱（NH4Cl）を濾過によ
り除去し、濾液を絶乾近くまで濃縮した。生じた固体を
水（150ml）でスラリーにし、濾過し、エタノール（50m
l）で洗浄し、55gの粗生成物を得た（風乾）。粗生成物
を、熱エタノール−水（1.6l、1:1v/v）から再結晶し、
風乾後、44g（一水和物として81％）の標記ヌクレオシ
ドVII、融点264〜266℃（分解）を得た。
この方法で、全量3.15kgの保護したヌクレオシドを処理
し、1.53kgの粗製の風乾した生成物を得た。粗生成物は
熱エタノール−水（30ml/g、46l、1:1v/v）から再結晶
し、90℃、0.3mmHgで24時間乾燥し、純粋な無水の標記
化合物（VII）、1.295kg（80％、平均収率）、融点264
〜266℃（分解）を得た。λmax(H2O)261nm（ε＝15、10
0） 元素分析値．C10H12FN5O4（285.24）に対する計算値:C,
42.11;H,4.24;F,6.66;N,24.55.測定値:C,42.00;H,4.40;
F,6.60;N,24.61. 材料 ２−メトキシエタノール 塩化パラジウム 濃塩酸（37.3％） ノリットＡ 濃水酸化アンモニウム エタノール、3A、特別に変性 セルロース粉末、CF-11 ９−β−Ｄ−アラビノフラノシル−２−フルオロアデニ
ン−５′−ホスフェート（VIII） NSC 312887 最後の785gの中間体（VII）を処理するのに用いる典型
的な100gの実験を記述する。オキシ塩化リン（80.0g、4
9ml、523ミリモル）を、冷たい（０℃、アイスバス）ト
リメチルホスフェート（１）に加え、その溶液を０℃
に１時間保った。９−β−Ｄ−アラビノフラノシル−２
−フルオロアデニン（VII）（100.0g、350.6ミリモル）
を攪拌しながら一度に加えた。反応混合物は２時間50分
後均一になった（明るい黄色の溶液）。反応混合物を冷
蔵庫（〜１℃）に15時間置いた。出発物質はtlcでは存
在しなかった。水（70ml）を加え、その溶液を、３時間
０℃で攪拌した。その混合物を次に、冷たい（〜０℃、
アイスバス）メチレンクロライド（8l）中に攪拌しなが
ら注ぎ、攪拌しながら、透明なメチレンクロライドの相
が得られるまでアイスバス中に保持した（１時間）。メ
チレンクロライドはデカンテーションにより除き、残り
の黄色のゴム状（gummy）の塊りを、温い（〜50℃）水
（700ml）に溶解した。その溶液に結晶種を入れ、室温
で一晩放置した。生じた結晶生成物を濾過により集め、
水（50ml）およびエタノール（２×50ml）で洗浄した。
その生成物を、室温、0.3mmHgで４時間乾燥し、78.5gの
最初の収穫物（crop material）（tlcで痕跡の不純
物）、融点200〜205℃（分解）を得た（〜185℃で前も
って褐色化）。
粗製のゴム状生成物を単離した後に残ったメチレンクロ
ライド上澄液を水で抽出した（３×500ml）。水抽出物
をいっしょにし、ダウエックス−50（酸型）樹脂を入れ
たカラム（560×80mm）にしみ渡らせた。そのカラムを
水で溶出し、生成物を含むフラクション（UVモニターお
よびtlcによる）を集めた。その水溶液を、次に少体積
（約250ml）まで濃縮し（アスピレーター）、常温まで
一晩冷やした。生じた結晶性固体を濾過により除き、少
量の水、引き続きエタノールで洗浄し、上のように乾燥
し、最初の収穫物と同じ純度（tlcによる）を有する11.
0gの生成物を得た。同じ方法で、最初の収穫物からの母
液を上に記述したように処理し、他の収穫物と同じ純度
（tlcによる）の、10.5gの生成物を得た。いっしょにし
た収量は100gである（一水和物として計算した70％）。
この方法で、785gのよく乾燥した（24時間、90℃、0.3m
mHg）、本質的に無水の出発ヌクレオシド（VII）を処理
して、799g（一水和物として計算して76％）の良好な品
質の標記化合物（VIII）を得た。しかし、最初のシリー
ズの実験においては、一水和物として510gのヌクレオシ
ドを処理してわずか351g（54％）を得たのみである。こ
れは1295gの前駆体（VII）からの、全体の収量1150g（6
8％）に対応する（注１を参照のこと）。
最終の再結晶（注２を参照） 上記物質1134gを、５バッチで、前もって加熱した脱イ
オン水に溶解した（82℃、15ml/g）。その化合物は３〜
５分のうちに73〜75℃で溶解した。５つのバッチからの
溶液を濾紙を通して濾過し、濾液を22lフラスコに移し
た。その溶液を攪拌し、生成物分解を最小にするため45
〜50℃に急速に冷却した。この時点で、生成物は結晶し
始め、混合物を、沈澱が本質的に完了するまで、約一時
間かけてゆっくり冷やした（注３を参照）。その溶液
は、次に２時間かけて22℃に冷やし（ウォターバス）、
次に一時間冷却した（アイスバス）。生じた沈澱（ミル
ク状スラリー）をフィルタークロスを通す濾過により、
４バッチで集めた。完了に６時間要した。フィルターケ
ーキを冷たい脱イオン水（1.25l）およびエタノール
（1.8l）で逐次洗浄した。
その生成物を室温、0.3mmHgで、24時間乾燥し、この時
点で0.8水和物として916gの重量があった。その生成物
をさらに、55〜60℃、0.3mmHgで72時間乾燥し、881g（8
2％回収）の無水の物質を得た。前駆体ヌクレオシドVII
からの平均収率は56％であった。母液を再処理し、更な
る生成物を単離した。
注1:予備実験でヌクレオシド（VII）を風乾後、真空
下、室温で数日間乾燥して、一水和物を得た。その一水
和物は反応が進行するに従い、反応媒体中に容易に溶解
し（〜20分）、過剰のオキシ塩化リンが水和水をこわす
のに適当なようであり、収率は65〜68％であった。現在
の研究では、10gでの探索実験および、次の３回の100g
での実験のうち２回は意にかなった収率を与えた。しか
し最後の２回の100gでの実験（同時に行った）では、収
率は平均して41％であり、試みの試験を問題をなくすた
めに、再び行なった。
先ずそのヌクレオシドを24時間、0.33mmHg、90℃で乾燥
し、本質的に無水の物質を得た。トリメチルホスフェー
ト反応溶媒を蒸溜し、初溜および後溜部分を廃てた。こ
の変化により、均一な反応系を得るための時間は２時間
50分に伸びた。しかし、室温、0.3mmHgで４時間乾燥し
た後の、一水和物としての生成物（VIII）に基づく収率
は再現性があり、かつ著しく改善された（75〜79％、平
均76％）。
注2:最後の工程における広範な取扱いを考慮して、最後
の再結晶は偶然に入った水溶性不純物を除去するために
必要である。しかしながら、その酸性の生成物は熱水中
で不安定である。再結晶中に幾分かの分解が起こり、純
度の真の改良がなされない。最終工程における注意深い
取扱いによって、最後の再結晶を避けることができる。
注3:沈澱が完結する以前に温度を32〜33℃に下げると、
その生成物はゲルとして沈澱するであろう。
材料 トリメチルホスフェート オキシ塩化リン（ｄ＝1.645） メチレンクロライド モレキュラーシーブ、4A ダウエックス 50W-X2、50〜100メッシュ アルコール、3A、特別に変性 物理的および分析データ ２−フルオロ−アラ−アデノシン ５′−ホスフェー
ト、NSC312887 ロット番号３ 融点:202-203℃（分解）、190℃で褐色 元素分析：C10H13FN5O7Pとして計算（365.21） 計算値 測定値 Ｃ 32.89 32.77 Ｈ 3.59 3.74 Ｎ 19.17 19.04 Ｆ 5.20 4.96 Ｐ 8.48 8.40 紫外吸収データ （pH7緩衝液） λmax(H2O)262nm ε14,900 （0.1N HCl） λmax(H2O)262nm ε13,100 （0.1N NaOH） λmax(H2O)261nm ε15,600 薄層クロマトグラフ：（EMシリカゲル 60 F-254,240） iso-PrOH-H2O-NH4OH（7:2:1）、 Rf＝0.30、痕跡の不純物 n-PrOH-MeOH-H2O-NH4OH（4:3:2:1）、Rf＝0.41、痕跡の
不純物 MeOH-H2O-NH4OH（75:25:1）、 Rf＝0.70、痕跡の不純物 溶解性データ:25℃、加熱なし フリーの酸： 水:9mg/ml（8.7および9.3mg/ml）、 2det′ns、pH〜２ エタノール：不溶 ナトリウム塩： 水：＞100mg/ml（上限は測定せず） 上記の記述は、本発明の説明のためのみであり、本発明
は以下の請求の範囲によってのみ限定されるものである
ことを意図する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 カラマス，リチャード，エル. アメリカ合衆国48192 ミシガン州ワイア ンドッテ，ウイルソン コート 18151 (56)参考文献 Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ ｔｒａｍｓ．１，1975（Ｎｏ．10）Ｐ. 934−942

Claims (17)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式（Ｖ） で表わされる2,6−ジアミノ−９−（2,3,5−トリ−Ｏ−
    ベンジル−β−Ｄ−アラビノフラノシル）プリン（Ｖ）
    の製造方法であって、 （ａ）式（II） （式中、Ｒは、直鎖または分枝鎖の、C1-6アルコキシメ
    チルである）で表わされる2,6−ジ（アルコキシアセト
    アミド）プリン（II）を、式（III） で表わされる2,3,5−トリ−Ｏ−ベンジル−１−クロロ
    −α−Ｄ−アラビノフラノース（III）と、非極性水不
    溶性有機溶媒中で、塩酸受容体の存在下に反応させて、
    式（IV） （式中、Ｒは前記定義に同じである）で表わされる2,6
    −ジ（アルコキシアセトアミド）−９−（2,3,5−トリ
    −Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−アラビノフラノシル）プリン
    （IV）を最初の反応混合物中で製造し、 （ｂ）非極性有機溶媒を除去することにより、最初の反
    応混合物から中間体（IV）を分離し、 （ｃ）中間体（IV）から2,6−ジアルコキシアセト基を
    除去する、 ことによりなり、2,6−ジアミノ−９−（2,3,5−トリ−
    Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−アラビノフラノシル）プリン
    （Ｖ）の製造方法。
  2. 【請求項２】式（Ｖ） で表わされる2,6−ジアミノ−９−（2,3,5−トリ−Ｏ−
    ベンジル−β−Ｄ−アラビノフラノシル）プリン（Ｖ）
    の製造方法であって、 （ａ）式 （式中、Ｒは直鎖または分枝鎖の、C1-6アルコキシメチ
    ルである）で表わされる2,6−ジ（アルコキシアセトア
    ミド）プリン（II）を、式（III） で表わされる2,3,5−トリ−Ｏ−ベンジル−１−クロロ
    −α−Ｄ−アラビノフラノース（III）と、非極性水不
    溶性有機溶媒中で，塩酸受容体存在下に反応させて、式
    （IV） （式中、Ｒは前記定義に同じである）で表わされる2,6
    −ジ（アルコキシアセトアミド）−９−（2,3,5−トリ
    −Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−アラビノフラノシル）プリン
    （IV）を最初の反応混合物中で製造し、 （ｂ）非極性水不溶性有機溶媒を除去することにより、
    最初の反応混合物から中間体（IV）を分離し、 （ｃ）中間体（IV）をソジウムメトキサイドと、エタノ
    ールおよびメタノールからなる群より選択された低級ア
    ルカノール中で反応させ、 （ｄ）第二の反応混合物から、沈澱により、目的とする
    2,6−ジアミノ−９−（2,3,5−トリ−Ｏ−ベンジル−β
    −Ｄ−アラビノフラノシル）プリン（Ｖ）を分離する： ことによりなる、2,6−ジアミノ−９−（2,3,5−トリ−
    Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−アラビノフラノシル）プリン
    （Ｖ）の製造方法。
  3. 【請求項３】非極性水不溶性有機溶媒がジクロロエタン
    であり、低級アルカリノールがメタノールである、請求
    項２に記載の方法。
  4. 【請求項４】塩酸受容体が有機溶媒中に供給されたジイ
    ソプロピルエチルアミンである、請求項２に記載の方
    法。
  5. 【請求項５】塩酸受容体が非極性水不溶性有機溶媒中に
    供給されたモレキュラーシーブである、請求項３に記載
    の方法。
  6. 【請求項６】非極性水不溶性有機溶媒がジクロロエタン
    であり、塩酸受容体がジイソプロピルエチルアミンであ
    り、反応を約80〜85℃の温度で行う、請求項２に記載の
    方法。
  7. 【請求項７】非極性水不溶性有機溶媒がジクロロエタン
    であり、最初の反応混合物を少くとも約18時間還流させ
    る、請求項２に記載の方法。
  8. 【請求項８】還流した後の最初の反応混合物を、水で抽
    出し、水を最初の反応混合物から分離し、次に中間体
    （IV）を非極性水不溶性有機溶媒から分離する、請求項
    ７に記載の方法。
  9. 【請求項９】ｎ−プロパノールを、水を反応混合物から
    分離した後に、最初の反応混合物に加え、残った水およ
    びジクロロエタンをその非極性水不溶性有機溶媒中で共
    沸させ、次にｎ−プロパノールを反応混合物から除去す
    る、請求項８に記載の方法。
  10. 【請求項１０】第二の反応混合物中において、低級アル
    カノールがメタノールであり、第二の反応混合物を45〜
    55℃の間の温度に少くとも約３時間保持し、そして常温
    で少くとも約18時間保持する。請求項２に記載の方法。
  11. 【請求項１１】非極性水不溶性有機溶媒がジクロロエタ
    ンであり、最初の反応混合物を少くとも約18時間還流
    し、第二の反応混合物中の低級アルカノールがメタノー
    ルであり、第二の反応混合物を、約45〜55℃の間の温度
    に、少くとも約３時間維持する、請求項２に記載の方
    法。
  12. 【請求項１２】還流した後の最初の反応混合物を、水で
    抽出する請求項11に記載の方法。
  13. 【請求項１３】ｎ−プロパノールを、水を最初の反応混
    合物から分離した後に、最初の反応混合物に加え、残っ
    た水およびジクロロエタンをその非極性水不溶性有機溶
    媒中で共沸させ、次にｎ−プロパノールを反応混合物か
    ら除去する、請求項12に記載の方法。
  14. 【請求項１４】第二の反応混合物の温度が約45〜55℃で
    ある、請求項11に記載の方法。
  15. 【請求項１５】式（II）においてＲがメトキシメチル基
    である、請求項２に記載の方法。
  16. 【請求項１６】式（IV） （式中、Ｒは、直鎖または分枝鎖の、C1-6アルコキシメ
    チルである）で表わされる2,6−ジ（アルコキシアセト
    アミド）−９−（2,3,5−トリ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ
    −アラビノフラノシル）プリン。
  17. 【請求項１７】式（IV）においてＲがメトキシメチル基
    である、請求項16に記載の化合物。
JP3501945A 1989-12-04 1990-11-30 ２―アミノ―９―（２，３，５―トリ―０―ベンジル―β―Ｄ―アラビノフラノシル）アデニンの製造方法および新規な中間体 Expired - Fee Related JPH07634B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/445,446 US5110919A (en) 1989-12-04 1989-12-04 Process for the preparation of 2-amino-9-(2,3,5-tri-o-benzyl-beta-d-arabinofuranosyl) adenine and novel intermediates
US445,446 1989-12-04
PCT/US1990/007004 WO1991008215A1 (en) 1989-12-04 1990-11-30 Process for the preparation of 2-amino-9-(2,3,5-tri-0-benzyl-beta-d-arabinofuranosyl)adenine and novel intermediates

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP6149934A Division JPH07108912B2 (ja) 1989-12-04 1994-06-30 ９−β−Ｄ−アラビノフラノシル−２−フルオロアデニンの製造方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPH04504268A JPH04504268A (ja) 1992-07-30
JPH07634B2 true JPH07634B2 (ja) 1995-01-11

Family

ID=23768933

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP3501945A Expired - Fee Related JPH07634B2 (ja) 1989-12-04 1990-11-30 ２―アミノ―９―（２，３，５―トリ―０―ベンジル―β―Ｄ―アラビノフラノシル）アデニンの製造方法および新規な中間体
JP6149934A Expired - Fee Related JPH07108912B2 (ja) 1989-12-04 1994-06-30 ９−β−Ｄ−アラビノフラノシル−２−フルオロアデニンの製造方法

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP6149934A Expired - Fee Related JPH07108912B2 (ja) 1989-12-04 1994-06-30 ９−β−Ｄ−アラビノフラノシル−２−フルオロアデニンの製造方法

Country Status (9)

Country Link
US (2) US5110919A (ja)
EP (1) EP0456817B1 (ja)
JP (2) JPH07634B2 (ja)
AT (1) ATE133682T1 (ja)
DE (2) DE456817T1 (ja)
DK (1) DK0456817T3 (ja)
ES (1) ES2038094T3 (ja)
GR (2) GR920300026T1 (ja)
WO (1) WO1991008215A1 (ja)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5110919A (en) * 1989-12-04 1992-05-05 Ash Stevens, Inc. Process for the preparation of 2-amino-9-(2,3,5-tri-o-benzyl-beta-d-arabinofuranosyl) adenine and novel intermediates
CA2091732C (en) * 1992-07-08 1998-07-21 Anica Markovac A process for the preparation of 2-fluoro-9-(2,3,5-tri-o-benzyl-beta-d-arabinofuranosyl) adenine
US5602246A (en) * 1992-11-25 1997-02-11 Schering Aktiengesellschaft Process for the preparation of fludarabine or fludarabine phosphate from guanosine
JP4261051B2 (ja) * 1997-12-11 2009-04-30 バイエル・シエーリング・ファーマ アクチエンゲゼルシャフト リン酸フルダラビンのリチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム及びマグネシウム塩の製造方法、リン酸フルダラビンを製造するための精製方法及び少なくとも９９．５％の純度を有するリン酸フルダラビン
AU3851601A (en) * 2000-02-18 2001-08-27 Southern Res Inst Methods for synthesizing 2-chloro-9-(2-deoxy-2-fluoro-beta-d-arabinofuranosyl)-9h- purin-6-amine
DE10164510A1 (de) * 2001-12-20 2003-07-10 Schering Ag Orale Fludara reinst Formulierung mit schneller Freisetzung des Wirkstoffes
US7491725B2 (en) 2004-02-06 2009-02-17 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing 2-aminothiazole-5-aromatic carboxamides as kinase inhibitors
US10669302B2 (en) * 2015-08-28 2020-06-02 Zhejianf Hisun Pharmaceutical Co., Ltd. Crystal form of fludarabine phosphate, preparation method therefor, and application thereof

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3008969A (en) * 1958-05-21 1961-11-14 American Cyanamid Co 4-substituted-7-carboalkoxyamino-coumarins
USRE29835E (en) * 1971-06-01 1978-11-14 Icn Pharmaceuticals 1,2,4-Triazole nucleosides
US4188378A (en) * 1978-01-04 1980-02-12 The United States Of America As Represented By The Department Of Health, Education And Welfare Anticancer and antiviral activity of 9-β-D-arabinofuranosyl-2-fluoroadenine
US5110919A (en) * 1989-12-04 1992-05-05 Ash Stevens, Inc. Process for the preparation of 2-amino-9-(2,3,5-tri-o-benzyl-beta-d-arabinofuranosyl) adenine and novel intermediates

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎｔｒａｍｓ．１，１９７５（Ｎｏ．１０）Ｐ．９３４−９４２

Also Published As

Publication number Publication date
ATE133682T1 (de) 1996-02-15
EP0456817A4 (en) 1992-04-22
ES2038094T3 (es) 1996-06-01
GR920300026T1 (en) 1992-08-26
DE69025176D1 (de) 1996-03-14
JPH04504268A (ja) 1992-07-30
ES2038094T1 (es) 1993-07-16
WO1991008215A1 (en) 1991-06-13
US5296589A (en) 1994-03-22
GR3019656T3 (en) 1996-07-31
JPH07138280A (ja) 1995-05-30
DK0456817T3 (da) 1996-04-29
US5110919A (en) 1992-05-05
EP0456817B1 (en) 1996-01-31
DE69025176T2 (de) 1996-05-30
EP0456817A1 (en) 1991-11-21
JPH07108912B2 (ja) 1995-11-22
DE456817T1 (de) 1992-04-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPS6147839B2 (ja)
JPS60502102A (ja) オリゴヌクレオチドの製造法
JPH06293764A (ja) グアニン誘導体及びその製造方法及びそれを含有する製薬組成物
JPH07634B2 (ja) ２―アミノ―９―（２，３，５―トリ―０―ベンジル―β―Ｄ―アラビノフラノシル）アデニンの製造方法および新規な中間体
JP3906488B2 (ja) プリン誘導体の製造方法
NZ252109A (en) Adenosine derivatives and pharmaceutical compositions
CA1288098C (en) 4-(guanin-9-yl)butanals and their 3-oxa, 3-thia and 2-ene derivatives having antiviral and antitumor activity
JPH05230087A (ja) （２Ｒ）−２−〔ジ（２−プロピル）ホスホニルメトキシ〕−３−ｐ−トルエンスルホニロキシ−１−トリメチルアセトキシプロパン、その製造及び利用
KR100573859B1 (ko) 9-[4-아세톡시-3-(아세톡시메틸)부트-1-일]-2-아미노푸린의제조방법
CA1075237A (en) Purine derivatives
CA2079960A1 (en) Synthesis of a 3,4-dihydroxy-1- cyclopentanylpurinone from a 2,3- unsaturated-1-cyclopentanylpurinone
JPH05500375A (ja) ９―ベータ―ｄ―アラビノフラノシル―２―フルオロアデニン　５’―ホスフェートの製造法
EP0806425B1 (en) An improved regiospecific process for synthesis of acyclic nucleosides
JP2002510692A (ja) プリン誘導体の製造方法
KR100448640B1 (ko) 페닐프로피온산 유도체의 제조방법
US5821367A (en) Regiospecific process for synthesis of acyclic nucleosides
EP0564006A2 (en) Process for preparing purine derivatives and novel purine derivatives
EP0461407B1 (en) Improved process for the preparation of 2-amino(2,3,5-tri-O-benzyl-beta-D-arabinofuranosyl)adenine
JPH08510228A (ja) フルオロ−ヌクレオシド類の調製及びそれにおいて使用するための中間体
CN118005693A (zh) 一种富马酸替诺福韦艾拉酚胺杂质的制备方法
JP5192807B2 (ja) シュードウリジン保護体の安定結晶
EP1957511B1 (en) Process for the large scale production of stavudine
JPH02164895A (ja) ヌクレオシド誘導体の製造方法
JPH11255768A (ja) 抗ウイルス剤の製造方法
JP2005255528A (ja) 新規炭酸エステル誘導体及びそれらを利用する核酸合成法

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Cancellation because of no payment of annual fees