JPH0699312B2 - オピオイド分解酵素阻害剤 - Google Patents
オピオイド分解酵素阻害剤Info
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- JPH0699312B2 JPH0699312B2 JP33503592A JP33503592A JPH0699312B2 JP H0699312 B2 JPH0699312 B2 JP H0699312B2 JP 33503592 A JP33503592 A JP 33503592A JP 33503592 A JP33503592 A JP 33503592A JP H0699312 B2 JPH0699312 B2 JP H0699312B2
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Landscapes
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は有機ゲルマニウム化合物
を有効成分とするオピオイド分解酵素阻害剤に関するも
のである。
を有効成分とするオピオイド分解酵素阻害剤に関するも
のである。
【０００２】
【従来の技術】金属の一種であるゲルマニウムＧｅは、
半導体として旧くから研究の対象になっていたものであ
るが、最近になってその有機化合物に関する研究が進ん
で研究成果の発表が活発に行なわれるようになった結
果、ゲルマニウム、とりわけその有機化合物は種々の技
術分野から注目されるようになった。
半導体として旧くから研究の対象になっていたものであ
るが、最近になってその有機化合物に関する研究が進ん
で研究成果の発表が活発に行なわれるようになった結
果、ゲルマニウム、とりわけその有機化合物は種々の技
術分野から注目されるようになった。
【０００３】例えば、式（ＧｅＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯＨ）2
Ｏ3で表わされるカルボキシエチルゲルマニウムセスキ
オキサイドという化合物が、極めて強力な血圧降下作用
や抗腫瘍作用等の生理活性を示す半面、全く毒性や副作
用が見られないものであることは医薬学会では周知の事
実をなっている如くである。
Ｏ3で表わされるカルボキシエチルゲルマニウムセスキ
オキサイドという化合物が、極めて強力な血圧降下作用
や抗腫瘍作用等の生理活性を示す半面、全く毒性や副作
用が見られないものであることは医薬学会では周知の事
実をなっている如くである。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】而して、前記カルボキ
シエチルゲルマニウムセスキオキサイドの発揮する血圧
降下作用や抗腫瘍作用等のメカニズムは未だ明確には解
明されてはいないが、網目状で且つシート状の化合物で
ある前記カルボキシエチルゲルマニウムセスキオキサイ
ドとは異なったゲルマニウム含有化合物が、上述した公
知化合物と異なる薬理作用を発揮することは十分に期待
される。
シエチルゲルマニウムセスキオキサイドの発揮する血圧
降下作用や抗腫瘍作用等のメカニズムは未だ明確には解
明されてはいないが、網目状で且つシート状の化合物で
ある前記カルボキシエチルゲルマニウムセスキオキサイ
ドとは異なったゲルマニウム含有化合物が、上述した公
知化合物と異なる薬理作用を発揮することは十分に期待
される。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明は上述した従来技
術を背景として、有機ゲルマニウム化合物を有効成分と
するオピオイド分解酵素阻害剤を提供することを目的と
してなされたもので、その構成は、一般式
術を背景として、有機ゲルマニウム化合物を有効成分と
するオピオイド分解酵素阻害剤を提供することを目的と
してなされたもので、その構成は、一般式
【化２】 （式中、Ｒ1はメチル基、エチル基等の低級アルキル基
を、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4は水素原子又はＲ1と同様の低級アル
キル基若しくは置換或いは無置換のフェニル基をそれぞ
れ表わす）で表わされる有機ゲルマニウム化合物を有効
成分とすることを特徴とするものである。
を、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4は水素原子又はＲ1と同様の低級アル
キル基若しくは置換或いは無置換のフェニル基をそれぞ
れ表わす）で表わされる有機ゲルマニウム化合物を有効
成分とすることを特徴とするものである。
【０００６】以下本発明を詳細に説明する。
【０００７】本発明のオピオイド分解酵素阻害剤は、上
記式（１）で表わされる有機ゲルマニウム化合物を有効
成分とするので、まずこの化合物について説明すれば、
これは、あたかも、二つの置換基Ｒ1及び一つの水酸基
ＯＨを有するゲルマニウム原子に、置換基Ｒ2、Ｒ3、Ｒ
4を有するプロピオン酸残基の結合したハイドロキシゲ
ルミルプロピオン酸誘導体が、当該分子内でエステル結
合を形成した、即ち、γ−ラクトン型の化合物である。
記式（１）で表わされる有機ゲルマニウム化合物を有効
成分とするので、まずこの化合物について説明すれば、
これは、あたかも、二つの置換基Ｒ1及び一つの水酸基
ＯＨを有するゲルマニウム原子に、置換基Ｒ2、Ｒ3、Ｒ
4を有するプロピオン酸残基の結合したハイドロキシゲ
ルミルプロピオン酸誘導体が、当該分子内でエステル結
合を形成した、即ち、γ−ラクトン型の化合物である。
【０００８】ここで、式（１）中の置換基Ｒ1はメチル
基、エチル基又はプロピル基等の低級アルキル基を表わ
し、又、置換基Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4は水素原子又はＲ1と同様
の低級アルキル基若しくは置換され或いは無置換のフェ
ニル基をそれぞれ表わしており、従って、本発明で使用
する有機ゲルマニウム化合物は、例えば以下に示すよう
な化合物により代表される。
基、エチル基又はプロピル基等の低級アルキル基を表わ
し、又、置換基Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4は水素原子又はＲ1と同様
の低級アルキル基若しくは置換され或いは無置換のフェ
ニル基をそれぞれ表わしており、従って、本発明で使用
する有機ゲルマニウム化合物は、例えば以下に示すよう
な化合物により代表される。
【化３】
【０００９】このような構造の有機ゲルマニウムは種々
の方法により合成することができるが、例えば下記反応
式に示すように、置換基Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4を有するトリハ
ロゲノゲルミルプロピオン酸誘導体（２）を、置換基Ｒ
1を含むグリニャール試薬（３）と反応させてトリアル
キルゲルミルプロピオン酸誘導体（４）とし、このトリ
アルキルゲルミルプロピオン酸誘導体（４）に例えばブ
ロムＢｒ2等を作用させてＧｅ−Ｒ1結合を切断すると共
にゲルマニウムをブロム化してモノブロム体（５）と
し、該モノブロム体（５）を加水分解反応に付せば良い
のである。
の方法により合成することができるが、例えば下記反応
式に示すように、置換基Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4を有するトリハ
ロゲノゲルミルプロピオン酸誘導体（２）を、置換基Ｒ
1を含むグリニャール試薬（３）と反応させてトリアル
キルゲルミルプロピオン酸誘導体（４）とし、このトリ
アルキルゲルミルプロピオン酸誘導体（４）に例えばブ
ロムＢｒ2等を作用させてＧｅ−Ｒ1結合を切断すると共
にゲルマニウムをブロム化してモノブロム体（５）と
し、該モノブロム体（５）を加水分解反応に付せば良い
のである。
【化４】
【００１０】尚、最後の加水分解反応は水のみにより行
ってもよいが、塩基若しくはＡｇ2Ｏのような塩類の存
在下に反応させてもよい。
ってもよいが、塩基若しくはＡｇ2Ｏのような塩類の存
在下に反応させてもよい。
【００１１】以上のようにして得られた有機ゲルマニウ
ム化合物は、いずれも無色の結晶であって、親水性と親
油性の双方を示し、元素分析（ＥＡ）や質量分析（ＭＡ
ＳＳ）の結果及び核磁気共鳴吸収（ＮＭＲ）スペクトル
や赤外線吸収（ＩＲ）スペクトルの結果は、すべて合成
した化合物が一般式（１）で表わされるべきものである
ことを良く支持するものであった。
ム化合物は、いずれも無色の結晶であって、親水性と親
油性の双方を示し、元素分析（ＥＡ）や質量分析（ＭＡ
ＳＳ）の結果及び核磁気共鳴吸収（ＮＭＲ）スペクトル
や赤外線吸収（ＩＲ）スペクトルの結果は、すべて合成
した化合物が一般式（１）で表わされるべきものである
ことを良く支持するものであった。
【００１２】そして、上記有機ゲルマニウム化合物を、
オピオイドと総称されるペプタイド（モルヒネ等の投与
により生体内に遊離し当該生体の自己鎮痛作用を営むと
されている）を分解してしまうオピオイド分解酵素に対
し作用させてみると、当該化合物は、極めて低い濃度に
おいて、しかも特定のオピオイド分解酵素に対し、強力
な阻害作用を示した。
オピオイドと総称されるペプタイド（モルヒネ等の投与
により生体内に遊離し当該生体の自己鎮痛作用を営むと
されている）を分解してしまうオピオイド分解酵素に対
し作用させてみると、当該化合物は、極めて低い濃度に
おいて、しかも特定のオピオイド分解酵素に対し、強力
な阻害作用を示した。
【００１３】従って、上記有機ゲルマニウム化合物を有
効成分とする本発明オピオイド分解酵素阻害剤は、投与
されるモルヒネ等の生体内での有効利用を図ると共に、
耽溺性の強いモルヒネ等の投与量を減ずることができる
優れたものである。
効成分とする本発明オピオイド分解酵素阻害剤は、投与
されるモルヒネ等の生体内での有効利用を図ると共に、
耽溺性の強いモルヒネ等の投与量を減ずることができる
優れたものである。
【００１４】以下に本発明を実施例により説明する。
【００１５】
１．有機ゲルマニウム化合物の合成 ａ．化合物（４）の合成 ３−トリクロルゲルミルプロピオン酸〔式（２）におい
てＲ2＝Ｒ3＝Ｒ4＝Ｈ、Ｘ＝Ｃｌの化合物〕１００ｇ
（０．４０ｍｏｌ）を無水エチルエーテルに溶解し、氷
冷下メチルマグネシウムヨーダイド〔式（３）において
Ｒ1＝ＣＨ3の化合物〕を１．８０ｍｏｌ含有するエーテ
ル溶液を加えた後、３０分間加熱還流した。反応終了
後、希塩酸（３．５％）で加水分解し、エーテル層を分
取してから該エーテル層に無水硫酸ナトリウムを加えて
脱水し、エーテルを留去してから残渣を減圧蒸留に付す
と、３−トリメチルゲルミルプロピオン酸〔式（４）に
おいてＲ1＝ＣＨ3、Ｒ2＝Ｒ3＝Ｒ4＝Ｈの化合物〕の無
色透明の留分を６０．９ｇ得た。
てＲ2＝Ｒ3＝Ｒ4＝Ｈ、Ｘ＝Ｃｌの化合物〕１００ｇ
（０．４０ｍｏｌ）を無水エチルエーテルに溶解し、氷
冷下メチルマグネシウムヨーダイド〔式（３）において
Ｒ1＝ＣＨ3の化合物〕を１．８０ｍｏｌ含有するエーテ
ル溶液を加えた後、３０分間加熱還流した。反応終了
後、希塩酸（３．５％）で加水分解し、エーテル層を分
取してから該エーテル層に無水硫酸ナトリウムを加えて
脱水し、エーテルを留去してから残渣を減圧蒸留に付す
と、３−トリメチルゲルミルプロピオン酸〔式（４）に
おいてＲ1＝ＣＨ3、Ｒ2＝Ｒ3＝Ｒ4＝Ｈの化合物〕の無
色透明の留分を６０．９ｇ得た。
【００１６】他の化合物（４）も上記と略同様の合成操
作により得ることができた。合成した化合物（４）の物
理化学的データを次の表１及び表２に例示する。
作により得ることができた。合成した化合物（４）の物
理化学的データを次の表１及び表２に例示する。
【表１】
【表２】
【００１７】ｂ．化合物（５）の合成 上記合成した３−トリメチルゲルミルプロピオン酸３
８．２ｇ（０．２ｍｏｌ）に対し、氷冷下で臭素（Ｂｒ
2）３２．０ｇ（０．２ｍｏｌ）の四塩化炭素溶液を加
えて１時間攪拌した。反応終了後、析出する結晶をヘキ
サンより再結晶すると、３−ブロモジメチルゲルミルプ
ロピオン酸〔式（５）においてＲ1＝ＣＨ3、Ｒ2＝Ｒ3＝
Ｒ4＝Ｈの化合物〕を４７．０ｇ得た。
８．２ｇ（０．２ｍｏｌ）に対し、氷冷下で臭素（Ｂｒ
2）３２．０ｇ（０．２ｍｏｌ）の四塩化炭素溶液を加
えて１時間攪拌した。反応終了後、析出する結晶をヘキ
サンより再結晶すると、３−ブロモジメチルゲルミルプ
ロピオン酸〔式（５）においてＲ1＝ＣＨ3、Ｒ2＝Ｒ3＝
Ｒ4＝Ｈの化合物〕を４７．０ｇ得た。
【００１８】他の化合物（５）も上記と略同様の合成操
作により得ることができた。合成した化合物（５）の物
理化学的データを次の表３及び表４に例示する。
作により得ることができた。合成した化合物（５）の物
理化学的データを次の表３及び表４に例示する。
【表３】
【表４】
【００１９】ｃ．化合物（１）の合成 上記合成した３−ブロモジメチルゲルミルプロピオン酸
２５．５ｇ（０．０１ｍｏｌ）に対し水５０ｍｌを加
え、攪拌した。反応終了後、水酸化ナトリウム水溶液に
より液性が中性となるように中和し、水を留去して、析
出する結晶をアセトン抽出し、アセトンを留去して得ら
れる結晶をベンゼンから再結晶すると、４，４−ジメチ
ル−４−ゲルマガンマブチロラクトン〔式（１）におい
てＲ1＝ＣＨ3、Ｒ2＝Ｒ3＝Ｒ4＝Ｈの化合物〕を１．５
４ｇ得た。
２５．５ｇ（０．０１ｍｏｌ）に対し水５０ｍｌを加
え、攪拌した。反応終了後、水酸化ナトリウム水溶液に
より液性が中性となるように中和し、水を留去して、析
出する結晶をアセトン抽出し、アセトンを留去して得ら
れる結晶をベンゼンから再結晶すると、４，４−ジメチ
ル−４−ゲルマガンマブチロラクトン〔式（１）におい
てＲ1＝ＣＨ3、Ｒ2＝Ｒ3＝Ｒ4＝Ｈの化合物〕を１．５
４ｇ得た。
【００２０】他の化合物（１）も上記と略同様の合成操
作により得ることができた。本発明オピオイド分解酵素
阻害剤の有効成分である化合物（１）の物理化学的デー
タを次の表５及び６に例示する。
作により得ることができた。本発明オピオイド分解酵素
阻害剤の有効成分である化合物（１）の物理化学的デー
タを次の表５及び６に例示する。
【表５】
【表６】
【００２１】２．本発明オピオイド分解酵素阻害剤の薬
理作用 現在では多種類のオピオイドペプタイド及び対応するオ
ピオイドペプタイド分解酵素が発見されているので、本
発明オピオイド分解酵素阻害剤の薬理作用活性はオピオ
イドペプタイド分解酵素の阻害効果をｉｎ Ｖｉｔｒｏ
で検定することとした。
理作用 現在では多種類のオピオイドペプタイド及び対応するオ
ピオイドペプタイド分解酵素が発見されているので、本
発明オピオイド分解酵素阻害剤の薬理作用活性はオピオ
イドペプタイド分解酵素の阻害効果をｉｎ Ｖｉｔｒｏ
で検定することとした。
【００２２】即ち、上記有機ゲルマニウム化合物の存在
下、オピオイドペプタイド又はそのモデル化合物にオピ
オイドペプタイド分解酵素を作用させ、上記有機ゲルマ
ニウム化合物の阻害効果を測定したのであり、この結
果、下記の表７に示すように、上記有機ゲルマニウム化
合物は低濃度であってもオピオイドペプタイド分解酵素
の作用を良く阻害し、しかも今回使用したオピオイドペ
プタイド分解酵素に関しては、ゲルマニウムに結合する
置換基の種類によって、猿脳由来のアミノペプチデース
或いはジペプチジルアミノペプチデースの一方を阻害
し、つまり選択性を有していることが明らかとなったの
である。
下、オピオイドペプタイド又はそのモデル化合物にオピ
オイドペプタイド分解酵素を作用させ、上記有機ゲルマ
ニウム化合物の阻害効果を測定したのであり、この結
果、下記の表７に示すように、上記有機ゲルマニウム化
合物は低濃度であってもオピオイドペプタイド分解酵素
の作用を良く阻害し、しかも今回使用したオピオイドペ
プタイド分解酵素に関しては、ゲルマニウムに結合する
置換基の種類によって、猿脳由来のアミノペプチデース
或いはジペプチジルアミノペプチデースの一方を阻害
し、つまり選択性を有していることが明らかとなったの
である。
【表７】
【００２３】尚、上掲の表７に示した数値は、有機ゲル
マニウム化合物を１ｍｇ／ｍｌの濃度で使用した場合の
阻止率を％で表示したものであり、又、ＡＰはアミノペ
プチデース、ＤＰＰはジペプチジアルアミノペプチデー
ス、ＡＣＥはアンジオテンシン変換酵素をそれぞれ表わ
している。
マニウム化合物を１ｍｇ／ｍｌの濃度で使用した場合の
阻止率を％で表示したものであり、又、ＡＰはアミノペ
プチデース、ＤＰＰはジペプチジアルアミノペプチデー
ス、ＡＣＥはアンジオテンシン変換酵素をそれぞれ表わ
している。
【００２４】更に、有機ゲルマニウム化合物（１ａ）及
び（１ｃ）について５０％阻止率（ＩＣ50）を算出して
みると、それぞれ１７０μｇ／ｍｌ、１９０μｇ／ｍｌ
と良好な値であった。
び（１ｃ）について５０％阻止率（ＩＣ50）を算出して
みると、それぞれ１７０μｇ／ｍｌ、１９０μｇ／ｍｌ
と良好な値であった。
【００２５】本発明は以上の通りであるから、オピオイ
ド分解酵素阻害剤として産業上の利用性大なるものがあ
る。
ド分解酵素阻害剤として産業上の利用性大なるものがあ
る。
Claims (1)
- 【請求項１】 一般式 【化１】 （式中、Ｒ1はメチル基、エチル基等の低級アルキル基
を、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4は水素原子又はＲ1と同様の低級アル
キル基若しくは置換或いは無置換のフェニル基をそれぞ
れ表わす）で表わされる有機ゲルマニウム化合物を有効
成分とすることを特徴とするオピオイド分解酵素阻害
剤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59-281002 | 1984-12-29 | ||
| JP28100284 | 1984-12-29 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP27175085A Division JPS61267591A (ja) | 1984-12-29 | 1985-12-03 | 有機ゲルマニウム化合物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05238935A JPH05238935A (ja) | 1993-09-17 |
| JPH0699312B2 true JPH0699312B2 (ja) | 1994-12-07 |
Family
ID=17632898
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP27175085A Granted JPS61267591A (ja) | 1984-12-29 | 1985-12-03 | 有機ゲルマニウム化合物 |
| JP33503592A Expired - Lifetime JPH0699312B2 (ja) | 1984-12-29 | 1992-11-19 | オピオイド分解酵素阻害剤 |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP27175085A Granted JPS61267591A (ja) | 1984-12-29 | 1985-12-03 | 有機ゲルマニウム化合物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (2) | JPS61267591A (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2724397B2 (ja) * | 1989-01-30 | 1998-03-09 | 株式会社浅井ゲルマニウム研究所 | 有機ゲルマニウム化合物及びその製造方法 |
-
1985
- 1985-12-03 JP JP27175085A patent/JPS61267591A/ja active Granted
-
1992
- 1992-11-19 JP JP33503592A patent/JPH0699312B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH05238935A (ja) | 1993-09-17 |
| JPS61267591A (ja) | 1986-11-27 |
| JPH0583558B2 (ja) | 1993-11-26 |
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