JPH07100699B2 - ４‐メチルイミダゾールの製造方法 - Google Patents
４‐メチルイミダゾールの製造方法Info
- Publication number
- JPH07100699B2 JPH07100699B2 JP62307487A JP30748787A JPH07100699B2 JP H07100699 B2 JPH07100699 B2 JP H07100699B2 JP 62307487 A JP62307487 A JP 62307487A JP 30748787 A JP30748787 A JP 30748787A JP H07100699 B2 JPH07100699 B2 JP H07100699B2
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- Japan
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- ammonia
- reaction
- dmi
- salt exchange
- exchange reaction
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Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は高純度４−メチルイミダゾール（以下、４−MI
と略記する。）の製造方法に関する。
と略記する。）の製造方法に関する。
４−MIは医薬品を製造するための価値ある中間体であ
る。
る。
〔従来の技術〕 ４−MIの製造方法としては米国特許第3,715,365号に記
載がある。該発明は電離定数が１×10-3より大きい酸の
アンモニウム塩を用い、PH7以下の水媒体中でグリオキ
ザール又はメチルグリオキザール（以下、MGXと略記す
る。）をホルムアルデヒドと反応させて、イミダゾール
類を製造するものであり、該酸として特に硫酸アンモニ
ウム及び蓚酸を挙げている。MGXから４−MIを製造する
具体例としては、MGX、硫酸アンモニウム及びホルムア
ルデヒドを混合し、これにアンモニア水を滴下して、PH
4.7からPH4.4で反応せしめ、その後、水酸化カルシウム
を添加して、アンモニアを飛散させ、硫酸根を硫酸カル
シウムとして沈澱させ、沈澱物を濾別した後、脱水、蒸
留して４−MIを得ると開示している。
載がある。該発明は電離定数が１×10-3より大きい酸の
アンモニウム塩を用い、PH7以下の水媒体中でグリオキ
ザール又はメチルグリオキザール（以下、MGXと略記す
る。）をホルムアルデヒドと反応させて、イミダゾール
類を製造するものであり、該酸として特に硫酸アンモニ
ウム及び蓚酸を挙げている。MGXから４−MIを製造する
具体例としては、MGX、硫酸アンモニウム及びホルムア
ルデヒドを混合し、これにアンモニア水を滴下して、PH
4.7からPH4.4で反応せしめ、その後、水酸化カルシウム
を添加して、アンモニアを飛散させ、硫酸根を硫酸カル
シウムとして沈澱させ、沈澱物を濾別した後、脱水、蒸
留して４−MIを得ると開示している。
しかしながら、その製品純度はガスクロマトグラフ分析
による面積純度で77.2％、収率は59％であり、医薬品中
間体として用いるには更に精製操作が必要となり、その
ため収率も低下し、その方法は満足なものではない。
による面積純度で77.2％、収率は59％であり、医薬品中
間体として用いるには更に精製操作が必要となり、その
ため収率も低下し、その方法は満足なものではない。
また、特開昭57−9766号は前記米国特許を改良する方法
として、PHが７以上の条件下、原料の供給順序に特徴を
もたせて、アンモニアとアルデヒドとMGXを反応させ
て、４−MIを得ることが開示し、PHが７以上で、且つア
ンモニアを用いることにより反応器の腐食の問題及び大
量の無機塩溶液による余分の操作が必要なくなり、米国
特許第3,715,365号より有利であることも開示してい
る。しかし、実施例に示される如く、PH9.2〜9.4の領域
で反応するとMGXの分解が起こり、アセトアルデヒドが
生成し、2,4−ジメチルイミダゾール（以下、2,4−DMI
と略記する。）の副生が多くなる。該特許では、この副
生を抑制するために希薄溶液で実施しているが完全では
ない。
として、PHが７以上の条件下、原料の供給順序に特徴を
もたせて、アンモニアとアルデヒドとMGXを反応させ
て、４−MIを得ることが開示し、PHが７以上で、且つア
ンモニアを用いることにより反応器の腐食の問題及び大
量の無機塩溶液による余分の操作が必要なくなり、米国
特許第3,715,365号より有利であることも開示してい
る。しかし、実施例に示される如く、PH9.2〜9.4の領域
で反応するとMGXの分解が起こり、アセトアルデヒドが
生成し、2,4−ジメチルイミダゾール（以下、2,4−DMI
と略記する。）の副生が多くなる。該特許では、この副
生を抑制するために希薄溶液で実施しているが完全では
ない。
更に特開昭60−104072号及び特開昭60−105664号では、
米国特許第3,716,365号の改良法として、MGXに対して総
水量を規制することにより、高純度の４−MIを高収率で
得ているが、米国特許と同じようにアンモニア源として
蓚酸アンモニウムを用いるために、４−MIの蓚酸塩の濾
過及びアンモニアで同塩を分解した後の蓚酸アンモニウ
ムの濾過と濾過工程が多く、プロセスが複雑となり、経
済的でない。
米国特許第3,716,365号の改良法として、MGXに対して総
水量を規制することにより、高純度の４−MIを高収率で
得ているが、米国特許と同じようにアンモニア源として
蓚酸アンモニウムを用いるために、４−MIの蓚酸塩の濾
過及びアンモニアで同塩を分解した後の蓚酸アンモニウ
ムの濾過と濾過工程が多く、プロセスが複雑となり、経
済的でない。
本発明者らは、2,4−DMIの副生及び４−MI2モルとホル
ムアルデヒド１モルより生成するメチレンビスイミダゾ
ール類の副生を抑制し、且つ反応濃度が濃く、濾過等の
複雑な工程を含まない、簡略化された工業的に容易に実
施可能な、高純度、高収率の４−MIが得られるプロセス
を開発すべく検討した結果、PH2〜４に調節しながら、M
GXとホルマリンとアンモニアを硫酸アンモニウム存在
下、水媒体中で反応させて好結果を得、先に出願した
（特開平１−139567号）。
ムアルデヒド１モルより生成するメチレンビスイミダゾ
ール類の副生を抑制し、且つ反応濃度が濃く、濾過等の
複雑な工程を含まない、簡略化された工業的に容易に実
施可能な、高純度、高収率の４−MIが得られるプロセス
を開発すべく検討した結果、PH2〜４に調節しながら、M
GXとホルマリンとアンモニアを硫酸アンモニウム存在
下、水媒体中で反応させて好結果を得、先に出願した
（特開平１−139567号）。
しかし、MGX、ホルムアルデヒドとアンモニアを硫酸ア
ンモニウム存在下で反応させて４−MIの硫酸塩を得た
後、アンモニアを用いて塩交換反応を行い、遊離の４−
MIと硫酸アンモニウムとする際、4,5−ジメチルイミダ
ゾール（以下、4,5−DMIと略記する。）の副生が増大す
るという大きな欠点を有し、４−MIと4,5−DMIが簡単に
分離することが困難であるため純度低下の原因となるこ
とが判明した。
ンモニウム存在下で反応させて４−MIの硫酸塩を得た
後、アンモニアを用いて塩交換反応を行い、遊離の４−
MIと硫酸アンモニウムとする際、4,5−ジメチルイミダ
ゾール（以下、4,5−DMIと略記する。）の副生が増大す
るという大きな欠点を有し、４−MIと4,5−DMIが簡単に
分離することが困難であるため純度低下の原因となるこ
とが判明した。
本発明者らは、塩交換反応を行う際、4,5−DMIの副生を
抑制すべく鋭意検討した結果、4,5−DMIの副生は原料MG
X中に不純物として存在するジアセチル体が原因である
のか、また、副生する中間体の転移反応で生成するのか
不明であるが、塩交換反応を50℃以下で実施すれば抑制
できることを見出し、本発明を完成させるに至った。
抑制すべく鋭意検討した結果、4,5−DMIの副生は原料MG
X中に不純物として存在するジアセチル体が原因である
のか、また、副生する中間体の転移反応で生成するのか
不明であるが、塩交換反応を50℃以下で実施すれば抑制
できることを見出し、本発明を完成させるに至った。
即ち、本発明は、メチルグリオキザールと、ホルムアル
デヒドとおよびアンモニアとを硫酸アンモニウム存在下
で反応させて４−メチルイミダゾールの硫酸塩を得た
後、アンモニアを用いて塩交換反応を行い、遊離の４−
メチルイミダゾールと硫酸アンモニウムとする際、塩交
換反応を50℃以下で実施することを特徴とする４−メチ
ルイミダゾールの製造方法である。
デヒドとおよびアンモニアとを硫酸アンモニウム存在下
で反応させて４−メチルイミダゾールの硫酸塩を得た
後、アンモニアを用いて塩交換反応を行い、遊離の４−
メチルイミダゾールと硫酸アンモニウムとする際、塩交
換反応を50℃以下で実施することを特徴とする４−メチ
ルイミダゾールの製造方法である。
塩交換反応温度が50℃を越えると、4,5−DMIの副生が多
くなり、４−MIと4,5−DMIが簡単に分離することが困難
なため純度が低下する。
くなり、４−MIと4,5−DMIが簡単に分離することが困難
なため純度が低下する。
本発明の製造方法によれば、MGX、ホルムアルデヒドと
アンモニアを硫酸アンモニウム存在下で反応させて４−
MIの硫酸塩を得た後、アンモニアを用いて塩交換反応を
行い遊離の４−MIと硫酸アンモニウムとするが、塩交換
反応で用いるアンモニアの量は反応液中の酸分を中和す
るに足りる量を用いれば十分である。又該硫酸塩は、MG
Xとホルムアルデヒドとを、反応温度50〜100℃、反応時
間２〜５時間、PH2〜４もしくは初期PH値＝硫酸アンモ
ニウム水溶液のPH値とし反応中PH2〜４に調節するとい
う条件下で、硫酸アンモニウムの存在下、アンモニアを
反応させて得られる。
アンモニアを硫酸アンモニウム存在下で反応させて４−
MIの硫酸塩を得た後、アンモニアを用いて塩交換反応を
行い遊離の４−MIと硫酸アンモニウムとするが、塩交換
反応で用いるアンモニアの量は反応液中の酸分を中和す
るに足りる量を用いれば十分である。又該硫酸塩は、MG
Xとホルムアルデヒドとを、反応温度50〜100℃、反応時
間２〜５時間、PH2〜４もしくは初期PH値＝硫酸アンモ
ニウム水溶液のPH値とし反応中PH2〜４に調節するとい
う条件下で、硫酸アンモニウムの存在下、アンモニアを
反応させて得られる。
塩交換反応に用いるアンモニアは、アンモニア水溶液或
いはアンモニアガスを用いる。
いはアンモニアガスを用いる。
塩交換反応時間は、特に規定する必要がなく、反応温度
が50℃以下となるように時間を調節する。塩交換反応方
法としては、反応進行中の温度を50℃以下に維持しなが
ら、反応液にアンモニア水溶液或いはアンモニアガスを
加えて塩交換反応を実施する。
が50℃以下となるように時間を調節する。塩交換反応方
法としては、反応進行中の温度を50℃以下に維持しなが
ら、反応液にアンモニア水溶液或いはアンモニアガスを
加えて塩交換反応を実施する。
前記の方法で塩交換反応が終了した液に、水に不溶な有
機溶媒、例えば、イソブタノール等を加えて４−MIを抽
出し、抽出液を減圧蒸留して４−MIを分取する。
機溶媒、例えば、イソブタノール等を加えて４−MIを抽
出し、抽出液を減圧蒸留して４−MIを分取する。
以下に実施例を挙げ本発明を具体的に説明する。
実施例１ 攪拌機、還流コンデンサー付の3lガラス製セパラブルフ
ラスコに蒸留水1331g、硫酸アンモニウム608gを仕込
み、溶解後80℃まで昇温し、95重量％硫酸53gを仕込ん
でPHを２とした。その後40重量％MGX水溶液750gと37重
量％ホルマリン338gの混合液を２時間で滴下した。その
間PH2を維持するために28重量％アンモニア水溶液239g
を追加しながら行った。滴下終了後、同じPH値で２時間
熟成反応を行い、反応を完結させた。HPLC分析結果、４
−MI収率（対MGX、以下同じ）は87.5％、4,5−DMIの４
−MIに対する液体クロマトグラフ分析（以下、液クロ分
析と略記する。）による面積％は0.08％であった。
ラスコに蒸留水1331g、硫酸アンモニウム608gを仕込
み、溶解後80℃まで昇温し、95重量％硫酸53gを仕込ん
でPHを２とした。その後40重量％MGX水溶液750gと37重
量％ホルマリン338gの混合液を２時間で滴下した。その
間PH2を維持するために28重量％アンモニア水溶液239g
を追加しながら行った。滴下終了後、同じPH値で２時間
熟成反応を行い、反応を完結させた。HPLC分析結果、４
−MI収率（対MGX、以下同じ）は87.5％、4,5−DMIの４
−MIに対する液体クロマトグラフ分析（以下、液クロ分
析と略記する。）による面積％は0.08％であった。
この反応液200gを用い、28重量％アンモニア水溶液31.8
gを温度20℃を保つように加え、塩交換反応を行った。
その結果4,5−DMIの４−MIに対する液クロ分析による面
積％は0.20％であった。
gを温度20℃を保つように加え、塩交換反応を行った。
その結果4,5−DMIの４−MIに対する液クロ分析による面
積％は0.20％であった。
実施例２ 実施例１で得られた反応液200gを用い、28重量％アンモ
ニア水溶液31.8gを温度40℃を保つように加え、塩交換
反応を行った。その結果4,5−DMIの４−MIに対する液ク
ロ分析による面積％は0.20％であった。
ニア水溶液31.8gを温度40℃を保つように加え、塩交換
反応を行った。その結果4,5−DMIの４−MIに対する液ク
ロ分析による面積％は0.20％であった。
実施例３ 実施例１で得られた反応液200gを用い、28重量％アンモ
ニア水溶液31.8gを温度50℃を保つように加え、塩交換
反応を行った。その結果4,5−DMIの４−MIに対する液ク
ロ分析による面積％は0.24％であった。
ニア水溶液31.8gを温度50℃を保つように加え、塩交換
反応を行った。その結果4,5−DMIの４−MIに対する液ク
ロ分析による面積％は0.24％であった。
比較例１ 実施例１で得られた反応液200gを用い、28重量％アンモ
ニア水溶液31.8gを温度60℃を保つように加え、塩交換
反応を行った。その結果4,5−DMIの４−MIに対する液ク
ロ分析による面積％は0.65％であった。
ニア水溶液31.8gを温度60℃を保つように加え、塩交換
反応を行った。その結果4,5−DMIの４−MIに対する液ク
ロ分析による面積％は0.65％であった。
比較例２ 実施例１で得られた反応液200gを用い、28重量％アンモ
ニア水溶液31.8gを温度80℃を保つように加え、塩交換
反応を行った。その結果4,5−DMIの４−MIに対する液ク
ロ分析による面積％は1.15％であった。
ニア水溶液31.8gを温度80℃を保つように加え、塩交換
反応を行った。その結果4,5−DMIの４−MIに対する液ク
ロ分析による面積％は1.15％であった。
本発明の方法は、2,4−DMI、4,5−DMI及び二量体の副生
を抑制し、高純度、高収率の４−MIが得られる、簡略化
されたプロセスである。
を抑制し、高純度、高収率の４−MIが得られる、簡略化
されたプロセスである。
本発明の方法によって得られた４−MIは、特別の精製を
しなくても純度97％以上で、4,5−DMIの４−MIに対する
液クロ分析による面積％は0.5％以下である。
しなくても純度97％以上で、4,5−DMIの４−MIに対する
液クロ分析による面積％は0.5％以下である。
Claims (1)
- 【請求項１】メチルグリオキザールと、ホルムアルデヒ
ドとおよびアンモニアとを硫酸アンモニウム存在下で反
応させて４−メチルイミダゾールの硫酸塩を得た後、ア
ンモニアを用いて塩交換反応を行い、遊離の４−メチル
イミダゾールと硫酸アンモニウムとする際、塩交換反応
を50℃以下で実施することを特徴とする４−メチルイミ
ダゾールの製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP62307487A JPH07100699B2 (ja) | 1987-12-07 | 1987-12-07 | ４‐メチルイミダゾールの製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP62307487A JPH07100699B2 (ja) | 1987-12-07 | 1987-12-07 | ４‐メチルイミダゾールの製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH01149769A JPH01149769A (ja) | 1989-06-12 |
| JPH07100699B2 true JPH07100699B2 (ja) | 1995-11-01 |
Family
ID=17969681
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62307487A Expired - Lifetime JPH07100699B2 (ja) | 1987-12-07 | 1987-12-07 | ４‐メチルイミダゾールの製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH07100699B2 (ja) |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3715365A (en) | 1971-02-08 | 1973-02-06 | Jefferson Chem Co Inc | Imidazole synthesis |
-
1987
- 1987-12-07 JP JP62307487A patent/JPH07100699B2/ja not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3715365A (en) | 1971-02-08 | 1973-02-06 | Jefferson Chem Co Inc | Imidazole synthesis |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH01149769A (ja) | 1989-06-12 |
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