JPH05178793A - 新規な化合物および該化合物を有効成分とする５−リポキシゲナーゼ阻害剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】５−リポキシゲナーゼ阻害作用を有し、抗アレ
ルギー剤等の医薬品として有用な物質を提供する。 【構成】生薬細辛から単離することができる新規モノテ
ルペン［式Ｉ］、それを誘導して得られる新規化合物
［式II］および新規Ｃ₆−Ｃ₁化合物［式III］ならびに
前記した化合物類を有効成分とする５−リポキシゲナー
ゼ阻害剤。

Description

【発明の詳細な説明】 【産業上の利用分野】

【０００１】本発明は、５−リポキシゲナーゼ阻害作用
を有し、アレルギー性疾患の予防および治療に有効な医
薬品として有用な新規化合物に関するものである。

【０００２】

【従来の技術および課題】近年我が国の公害問題や環境
変化に伴い、気管支喘息や花粉症等のアレルギー性疾患
の患者が増加し、大きな社会問題になっている。

【０００３】これらアレルギー性疾患の成因として、リ
ン脂質の代謝経路の一つであるリポキシゲナーゼ経路が
注目されている。リポキシゲナーゼ経路は、リン脂質か
らホスホリパーゼＡ₂やジアシルグリセロールリパーゼ
の作用により遊離されたアラキドン酸がロイコトリエン
Ｃ₄、Ｄ₄、Ｅ₄およびＢ₄に変換される代謝経路である。
リポキシゲナーゼ経路の変換を触媒する酵素の一つを５
−リポキシゲナーゼといい、この酵素が経路の律速酵素
の一つであると考えられている。そこで、５−リポキシ
ゲナーゼを阻害し、アレルギー性疾患の予防および治療
に有効な医薬品の開発が望まれていた。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記の課
題を解決すべく鋭意検討を行った結果、小青竜湯、当帰
四逆加呉茱萸生姜湯等の漢方薬において処方されている
生薬細辛から新規なモノテルペン類およびＣ₁〜Ｃ₆化合
物を単離することに成功した。

【０００５】さらに該化合物の作用について検討を行っ
たところ、求めていた５−リポキシゲナーゼ阻害作用を
有することを見出し、また単離した化合物を誘導するこ
とによってより活性の強い物質が得られることを見出
し、本発明を完成するに至った。

【０００６】すなわち本発明は、以下に示すごとくであ
る。

【０００７】下記式Ｉ （式中、Ｒ₁は水酸基、パラブロモベンゾイルオキシル
基またはアセトキシル基を示す。）で表される新規モノ
テルペン、下記式ＩＩ で表される新規モノテルペン誘導体および下記式ＩＩＩ で表される新規Ｃ₆−Ｃ₁化合物（以下、式Ｉ、式ＩＩお
よび式ＩＩＩで表される化合物をまとめて本発明の化合
物という。）ならびに本発明の化合物を有効成分とする
５−リポキシゲナーゼ阻害剤である。

【０００８】本発明の化合物は、例えば次のような方法
により得ることができる。

【０００９】細辛を水、メタノール、エタノール、アセ
トン、酢酸エチルから選ばれる一種またはそれ以上の混
合溶媒を用いて、０°Ｃから使用する溶媒の沸点以下の
温度で還流下に抽出するか、あるいは０°Ｃから室温で
超音波抽出して抽出液を得る。

【００１０】この抽出液を水に懸濁し、ベンゼン、クロ
ロホルム、エーテル、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン等
の低極性溶媒を用いて分配抽出を行い、低極性夾雑物を
除去した残りの水可溶部を、酢酸エチルおよび／または
ｎ−ブタノールを用いて分配抽出をして抽出液を得る。

【００１１】上記抽出液を、そのままもしくは乾燥して
カラムクロマトグラフィーまたは高速液体クロマトグラ
フィーに１回または数回付し、精製することにより本発
明の化合物を含む画分を得る。

【００１２】クロマトグラフィーの溶出溶媒としては、
水、メタノール、エタノール、アセトン、テトラヒドロ
フラン、酢酸エチル、アセトニトリル、クロロホルム、
ベンゼン、エーテル、石油エーテル、ｎ−ヘキサン等の
単独または混合溶媒を使用することができる。

【００１３】また、カラムクロマトグラフィーまたは高
速液体クロマトグラフィーの吸着剤の具体例としては、
シリカゲル、ＯＤＳ−シリカゲル、ポーラスポリマーゲ
ル等が挙げられる。

【００１４】このようにして得た本発明の化合物を含む
画分を、適当な溶媒から再結晶または粉末化することに
より、本発明の化合物を得ることができる。

【００１５】再結晶または粉末化する時は、水、メタノ
ール、エタノール、アセトン、酢酸エチル、テトラヒド
ロフラン、ベンゼン、クロロホルム、エーテル、石油エ
ーテル、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン等の単独または
それ以上の混合溶媒を使用する。

【００１６】また必要に応じて、適宜アセチル化または
パラブロモベンゾイル化することによって本発明の化合
物を得ることができる。

【００１７】アセチル化は、一般的なアセチル化剤を使
用することができ、例えばピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチル
アミノピリジン中、無水酢酸でアセチル化するのが好ま
しい。

【００１８】パラブロモベンゾイル化は、一般的なパラ
ブロモベンゾイル化剤を使用することができ、例えばピ
リジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン中、パラブロ
モベンゾイルクロライドでパラブロモベンゾイル化する
のが好ましい。

【００１９】次に本発明の化合物が優れた５−リポキシ
ゲナーゼ阻害作用を有し、抗アレルギー剤、抗炎症剤等
の医薬品として有用であることについて実験例を挙げて
説明する。

【００２０】実験例１ ＲＢＬ１培養細胞を５×１０⁶細胞／ｍｌとなるように
１ｍＭエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）および１０
％エチレングリコールを含む５０ｍＭリン酸緩衝液（ｐ
Ｈ７．４）に浮遊し、超音波処理後、１０，０００×Ｇ
で１０分間、さらに１０５，０００×Ｇで６０分間遠心
した上清を５−リポキシゲナーゼ酵素標品とした。

【００２１】基質として１０μＭアラキドン酸、上記の
ように調製して得た酵素標品および具体例または実施例
で得た化合物のアセトン溶液を終濃度１０μＭとなるよ
うに試験管にとり、３７℃で１０分間反応させた。内部
標準として０．２５ｍＭのブチル−３，５−ジニトロベ
ンゾエート１０μｌを添加し、ヘキサン１．８ｍｌで抽
出した。この中の５−ＨＥＴＥの量を高速液体クロマト
グラフィー［カラム，ＴＳＫ−ｇｅｌ ＯＤＳ−８０Ｔ
Ｍ（ＴＯＹＯ ＳＯＤＡ）；移動相，テトラヒドロフラ
ン：アセトニトリル：１％酢酸（５：５：９）；流速，
１ｍｌ／分；検出，紫外線（２３５ｎｍ）］により測定
した。

【００２２】この結果から、阻害率を次式により算出
し、阻害率（％）を求めた。 Ｃ：実施例または具体例で得た化合物を含まない場合の
５−ＨＥＴＥのピーク面積（内部標準により補正） Ｓ：実施例または具体例で得た化合物を添加した場合の
５−ＨＥＴＥのピーク面積（内部標準により補正）

【００２３】実施例で得た化合物の阻害率を表１に示
す。

【００２４】表１

【００２５】表１より明らかなように、本発明の化合物
は優れた５−リポキシゲナーゼ阻害作用を有することが
確認された。

【００２６】次に、本発明の化合物の投与量および製剤
化について説明する。

【００２７】本発明の化合物はそのまま、あるいは慣用
の製剤担体と共に動物および人に投与することができ
る。投与形態としては、特に限定がなく、必要に応じ適
宜選択して使用され、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒
剤、散剤等の経口剤、注射剤、坐剤等の非経口剤が挙げ
られる。

【００２８】経口剤として所期の効果を発揮するために
は、患者の年令、体重、疾患の程度により異なるが、通
常成人で本発明の化合物の重量として、１０ｍｇ〜１ｇ
を、１日数回に分けての服用が適当と思われる。

【００２９】本発明において錠剤、カプセル剤、顆粒剤
等の経口剤は、例えばデンプン、乳糖、白糖、マンニッ
ト、カルボキシメチルセルロース、コーンスターチ、無
機塩類等を用いて常法に従って製造される。

【００３０】この種の製剤には、適宜前記賦形剤の他
に、結合剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤、流動性促進
剤、矯味剤、着色剤、香料等を使用することができる。
それぞれの具体例は以下に示すごとくである。

【００３１】［結合剤］デンプン、デキストリン、アラ
ビアゴム末、ゼラチン、ヒドロキシプロピルスターチ、
メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリ
ウム、ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロー
ス、エチルセルロース、ポリビニルピロリドン、マクロ
ゴール。

【００３２】［崩壊剤］デンプン、ヒドロキシプロピル
スターチ、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カ
ルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチ
ルセルロース、低置換ヒドロキシプロピルセルロース。

【００３３】［界面活性剤］ラウリル硫酸ナトリウム、
大豆レシチン、ショ糖脂肪酸エステル、ポリソルベート
８０。

【００３４】［滑沢剤］タルク、ロウ類、水素添加植物
油、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸マグネシウ
ム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸アルミニウ
ム、ポリエチレングリコール。

【００３５】［流動性促進剤］軽質無水ケイ酸、乾燥水
酸化アルミニウムゲル、合成ケイ酸アルミニウム、ケイ
酸マグネシウム。

【００３６】また本発明の化合物は、懸濁液、エマルジ
ョン剤、シロップ剤、エリキシル剤としても投与するこ
とができ、これらの各種剤形には、矯味矯臭剤、着色剤
を含有してもよい。

【００３７】非経口剤として所期の効果を発揮するため
には、患者の年令、体重、疾患の程度により異なるが、
通常成人で本発明の化合物の重量として１日０．１ｍｇ
〜１００ｍｇまでの静注、点滴静注、皮下注射、筋肉注
射が適当と思われる。

【００３８】この非経口剤は常法に従って製造され、希
釈剤として一般に注射用蒸留水、生理食塩水、ブドウ糖
水溶液、注射用植物油、ゴマ油、ラッカセイ油、ダイズ
油、トウモロコシ油、プロピレングリコール、ポリエチ
レングリコール等を用いることができる。さらに必要に
応じて、殺菌剤、防腐剤、安定剤を加えてもよい。ま
た、この非経口剤は安定性の点から、バイアル等に充填
後冷凍し、通常の凍結乾燥技術により水分を除去し、使
用直前に凍結乾燥物から液剤を再調製することもでき
る。さらに、必要に応じて適宜、等張化剤、安定剤、防
腐剤、無痛化剤等を加えても良い。

【００３９】その他の非経口剤としては、外用液剤、軟
膏等の塗布剤、直腸内投与のための坐剤等が挙げられ、
常法に従って製造される。

【００４０】次に実施例を示して本発明についてさらに
詳細に説明するが、本発明はこれによりなんら制限され
るものではない。

【００４１】実施例１ 細辛１００ｋｇを１０ｋｇずつに分け、それぞれメタノ
ール９６ｌを用い、２時間加熱還流抽出を２回行った。
得られた抽出液を合わせ、減圧下、溶媒を留去し、乾燥
エキス６．２ｋｇを得た。

【００４２】この乾燥エキスを水３０ｌに懸濁し、ヘキ
サン１０ｌで５回分配抽出した。

【００４３】水層をｎ−ブタノール１０ｌで５回分配抽
出し、ｎ−ブタノールエキスを得、減圧下、溶媒を留去
し、乾燥エキス２．２ｋｇを得た。

【００４４】この乾燥エキスを水３ｌに懸濁し、ポーラ
スポリマーゲル（ダイアイオンＨＰ−２０、三菱化成社
製）カラムクロマトグラフィーに付し、水７０ｌ、４０
％メタノール１００ｌ、メタノール８０ｌおよびアセト
ン７０ｌで順次溶出した。

【００４５】４０％メタノール溶出部は、減圧下溶媒を
留去し、乾燥エキス１３０．２ｇを得た。このエキスを
シリカゲル（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ６０、７０〜２３０メ
ッシュ、メルク社製）を使用したカラムクロマトグラフ
ィー（１０ｃｍφ× ６０ｃｍ）に付し、クロロホルム
−メタノール（９８：２）の混合溶媒で溶出したフラク
ションを、中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー
（ＣＩＧカラム、２５ｃｍφ×４０ｃｍ、草野科学社
製）に付し、クロロホルムで溶出したフラクションを減
圧下、濃縮した。

【００４６】得られた残留物１．２２ｇを高速液体クロ
マトグラフィー［カラム；ＹＭＣｐａｃｋ（Ｉ−１５，
ＯＤＳ）Ｓ−３４３，移動相；水：メタノール（３：
１），流速；５ｍｌ／ｍｉｎ，検出；ＵＶ２５４ｎｍ］
に付した。

【００４７】保持時間５６〜６４分に溶出したフラクシ
ョンを減圧濃縮して無色油状物質５２３．０ｍｇを得
た。

【００４８】この無色油状物質の理化学的性質は、以下
に示す如くであり、これらのデータから５−ヒドロキシ
−４，７，７−トリメチル−８−オキサビシクロ［３．
２．１］ヘプト−３−エン−２−オン［５−ｈｙｄｒｏ
ｘｙ−４，７，７−ｔｒｉｍｅｔｈｙｌ−８−ｏｘａｂ
ｉｃｙｃｌｏ［３．２．１］ ｈｅｐｔ−３−ｅｎ−２
−ｏｎｅ］と決定された。

【００４９】なお、本化合物については光学異性体が存
在するが、本発明においてはそれぞれの異性体を含むこ
とはいうまでもない。

【００５０】赤外線吸収スペクトル（ＩＲ，ν ｍａｘ
ｃｍ^-1，ＣＣｌ₄）：３３８０，１７１０ 紫外線吸収スペクトル［λ ｍａｘ ｎｍ（ｌｏｇ
ε），ＭｅＯＨ］：２３３（３．８５） マススペクトル（ＧＣ−ＥＩ−ＭＳ）ｍ／ｚ（％）：１
８２（Ｍ⁺，５０），１１１（１００） 高分解能マススペクトル Ｃ₁₀Ｈ₁₄Ｏ₃（Ｍ⁺）： 計算値：１８２．０９４３ 実測値：１８２．０９４８ プロトン核磁気共鳴スペクトル（δ ｐｐｍ ｉｎ Ｃ
ＤＣｌ₃）：０．９８（３Ｈ，ｓ），１．３７（３Ｈ，
ｓ），１．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ），１．
９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ），２．０４（３
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），４．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
１．５Ｈｚ），５．８１（１Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝１．
５Ｈｚ）¹³ Ｃ−核磁気共鳴スペクトル（δ ｐｐｍ ｉｎ ＣＤ
Ｃｌ₃）：１７．８（ｑ），２４．８（ｑ），３１．６
（ｑ），３９．４（ｓ），４９．７（ｔ），９０．８
（ｄ），１０４．８（ｓ），１２４．２（ｄ），１６
７．１（ｓ），１９７．０（ｓ）

【００５１】実施例２ 実施例１で得た化合物１００ｍｇを乾燥ピリジン１ｍｌ
および無水酢酸０．５ｍｌに溶解し、Ｎ，Ｎ−ジメチル
アミノピリジン１００ｍｇを加え、室温で２時間撹拌し
た後、反応液を氷水中に放置し、クロロホルム１００ｍ
ｌで分配抽出した。

【００５２】クロロホルム層を硫酸ナトリウムで乾燥
後、減圧下、溶媒を留去することにより得られた残留物
を、ｎ−ヘキサン−酢酸エチルの混合溶媒で再結晶する
ことにより、無色板状物質を１０６ｍｇ得た。

【００５３】この無色板状物質の理化学的性質は、以下
に示す如くであり、これらのデータから５−アセトキシ
−４，７，７−トリメチル−８−オキサビシクロ［３．
２．１］ヘプト−３−エン−２−オン［５−ａｃｅｔｏ
ｘｙ−４，７，７−ｔｒｉｍｅｔｈｙｌ−８−ｏｘａｂ
ｉｃｙｃｌｏ［３．２．１］ ｈｅｐｔ−３−ｅｎ−２
−ｏｎｅ］と決定された。

【００５４】融点：７１〜７２°Ｃ 赤外線吸収スペクトル（ＩＲ，ν ｍａｘ ｃｍ^-1，Ｋ
Ｂｒ）：２９６８，１７５６，１６８４，１６２０，１
２６８，１２２６，１１９２，１１４４，１１１６，１
０５０ 紫外線吸収スペクトル［λ ｍａｘ ｎｍ（ｌｏｇ
ε），ＭｅＯＨ］：２３４（４．０６） マススペクトル（ＥＩ−ＭＳ）ｍ／ｚ（％）：２２４
（Ｍ⁺，７），１８２（３０），１１１（１００） 高分解能マススペクトル Ｃ₁₂Ｈ₁₇Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）⁺： 計算値：２２５．１１２７ 実測値：２２５．１１２７ プロトン核磁気共鳴スペクトル（δ ｐｐｍ ｉｎ Ｃ
ＤＣｌ₃）：１．０１（３Ｈ，ｓ），１．３９（３Ｈ，
ｓ），１．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ），１．
９５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），２．１３（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ），２．１６（３Ｈ，ｓ），４．
１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），５．８４（１Ｈ，
ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）¹³ Ｃ−核磁気共鳴スペクトル（δ ｐｐｍ ｉｎ ＣＤ
Ｃｌ₃）：１７．５（ｑ），２１．３（ｑ），２４．７
（ｑ），３１．４（ｑ），３８．２（ｓ），４８．０
（ｔ），９１．８（ｄ），１０６．１（ｓ），１２４．
５（ｄ），１６４．５（ｓ），１６８．４（ｓ），１９
４．９（ｓ）

【００５５】実施例３ 実施例１で得た化合物５０ｍｇを乾燥ピリジン３ｍｌに
溶解し、パラブロモベンゾイルクロライドおよびＮ，Ｎ
−ジメチルアミノピリジンをそれぞれ１００ｍｇ加え、
室温で３時間撹拌後、反応液を氷水中に放置し、クロロ
ホルム１００ｍｌで分配抽出した。

【００５６】クロロホルム層を硫酸ナトリウムで乾燥、
減圧下、溶媒を留去することにより得られた残留物を、
中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＩＧカラ
ム、２５ｃｍφ×４０ｃｍ、草野科学社製）に付し、ベ
ンゼン−酢酸エチル（３５：１）の混合溶媒で溶出して
得られた残留物を、ｎ−ヘキサン−酢酸エチルの混合溶
媒で再結晶することにより無色板状物質２４ｍｇを得
た。

【００５７】この無色板状物質の理化学的性質は、以下
に示す如くであり、これらのデータから５−パラブロモ
ベンゾイルオキシ−４，７，７−トリメチル−８−オキ
サビシクロ［３．２．１］ヘプト−３−エン−２−オン
［５−ｐ−ｂｒｏｍｏｂｅｎｚｏｙｌｏｘｙ−４，７，
７−ｔｒｉｍｅｔｈｙｌ−８−ｏｘａｂｉｃｙｃｌｏ
［３．２．１］ｈｅｐｔ−３−ｅｎ−２−ｏｎｅ］と決
定された。

【００５８】融点：１２２〜１２３°Ｃ 赤外線吸収スペクトル（ＩＲ，ν ｍａｘ ｃｍ^-1，Ｋ
Ｂｒ）：２９６０，１７３６，１６８８，１６２４，１
５９０，１４５４，１２８０，１２５８，１１４２，１
０１０，７５２ 紫外線吸収スペクトル［λ ｍａｘ ｎｍ（ｌｏｇ
ε），ＭｅＯＨ］：２４８（４．２７） マススペクトル（ＥＩ−ＭＳ）ｍ／ｚ（％）：３６６
［Ｃ₁₇Ｈ₁₇Ｏ₄ ⁸¹Ｂｒ（Ｍ⁺），９］，３６４［Ｃ₁₇Ｈ₁₇
Ｏ₄ ⁷⁹Ｂｒ（Ｍ⁺），９］，１５７（１００），１５５
（１００） 高分解能マススペクトル Ｃ₁₇Ｈ₁₈Ｏ₄ ⁸¹Ｂｒ（Ｍ＋Ｈ）⁺： 計算値：３６７．０３６９ 実測値：３６７．０３６９ Ｃ₁₇Ｈ₁₈Ｏ₄ ⁷⁹Ｂｒ（Ｍ＋Ｈ）⁺： 計算値：３６５．０３８９ 実測値：３６５．０３８２ プロトン核磁気共鳴スペクトル（δ ｐｐｍ ｉｎ Ｃ
ＤＣｌ₃）：１．０６（３Ｈ，ｓ），１．４４（３Ｈ，
ｓ），１．９９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），２．０
９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ），２．３２（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ），４．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
１．５Ｈｚ），５．９０（１Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝１．
５Ｈｚ），７．６３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．３
Ｈｚ），７．９３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．３Ｈ
ｚ）¹³ Ｃ−核磁気共鳴スペクトル（δ ｐｐｍ ｉｎ ＣＤ
Ｃｌ₃）：１７．６（ｑ），２４．８（ｑ），３１．５
（ｑ），３８．４（ｓ），４８．０（ｔ），９１．８
（ｄ），１０６．８（ｓ），１２４．７（ｄ），１２
８．１（ｓ），１２９．２（ｓ），１３１．５（ｄ），
１３２．０（ｄ），１６３．４（ｓ），１６４．３
（ｓ），１９４．８（ｓ）

【００５９】実施例４ 実施例３で示した中圧シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーにおけるベンゼン−酢酸エチル（３５：１）の混合
溶媒で溶出した残留物を、ｎ−ヘキサン−酢酸エチルの
混合溶媒で再結晶することにより、無色板状物質２０ｍ
ｇを得た。

【００６０】この無色板状物質の理化学的性質は、以下
に示す如くであり、これらのデータから５−パラブロモ
ベンゾイルオキシ−２，６，６−トリメチルシクロヘプ
ト−２−エン−１，４−ジオン［５−ｐ−ｂｒｏｍｏｂ
ｅｎｚｏｙｌｏｘｙ−２，６，６−ｔｒｉｍｅｔｈｙｌ
ｃｙｃｌｏｈｅｐｔ−２−ｅｎ−１，４−ｄｉｏｎｅ］
と決定された。

【００６１】融点：１２４〜１２５°Ｃ 赤外線吸収スペクトル（ＩＲ，ν ｍａｘ ｃｍ^-1，Ｋ
Ｂｒ）：２９７２，１７５４，１７２８，１６８６，１
６１６，１５９２，１４４２，１３７２，１２７２，１
１１６，１１０４，１０１２，８５０，７５６ 紫外線吸収スペクトル［λ ｍａｘ ｎｍ（ｌｏｇ
ε），ＭｅＯＨ］：２４７（４．０７） マススペクトル（ＥＩ−ＭＳ）ｍ／ｚ（％）：３６６
［Ｃ₁₇Ｈ₁₇Ｏ₄ ⁸¹Ｂｒ（Ｍ⁺），３］，３６４［Ｃ₁₇Ｈ₁₇
Ｏ₄ ⁷⁹Ｂｒ（Ｍ⁺），３］，１８５（１００），１８３
（１００） 高分解能マススペクトル Ｃ₁₇Ｈ₁₈Ｏ₄ ⁸¹Ｂｒ（Ｍ＋Ｈ）⁺： 計算値：３６７．０３６９ 実測値：３６７．０３７２ Ｃ₁₇Ｈ₁₈Ｏ₄ ⁷⁹Ｂｒ（Ｍ＋Ｈ）⁺： 計算値：３６５．０３８９ 実測値：３６５．０３９２ プロトン核磁気共鳴スペクトル（δ ｐｐｍ ｉｎ Ｃ
ＤＣｌ₃）：１．２４（３Ｈ，ｓ），１．２５（３Ｈ，
ｓ），２．０１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），２．７
０（２Ｈ，ｓ），５．１０（１Ｈ，ｓ），６．４５（１
Ｈ，ｑ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），７．６１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝８．６，２．２Ｈｚ），７．８６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
８．６，２．２Ｈｚ）¹³ Ｃ−核磁気共鳴スペクトル（δ ｐｐｍ ｉｎ ＣＤ
Ｃｌ₃）：１９．３（ｑ），２３．９（ｑ），２７．２
（ｑ），３３．７（ｓ），５５．５（ｔ），８５．５
（ｄ），１２８．１（ｓ），１２８．９（ｓ），１３
１．３（ｄ）×２，１３２．０（ｄ）×２，１３２．５
（ｄ），１５０．８（ｓ），１６５．０（ｓ），１９
５．１（ｓ），２００．０（ｓ）

【００６２】実施例５ 実施例１で示したクロロホルム−メタノール（９８：
２）の混合溶媒で溶出したフラクションを、中圧シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＩＧカラム、２５ｃ
ｍφ×４０ｃｍ、草野科学社製）に付し、クロロホルム
で溶出したフラクションを減圧下、濃縮した。

【００６３】得られた残留物０．６５ｇを、再度中圧シ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＩＧカラム、２
５ｃｍφ×４０ｃｍ、草野科学社製）に付し、ｎ−ヘキ
サン−酢酸エチル（１：１）の混合溶媒で溶出したフラ
クションを減圧下、濃縮して白色粉末２８０ｍｇを得
た。

【００６４】この白色粉末の理化学的性質は以下に示す
如くであり、これらのデータから３−ヒドロキシ−４，
５−（メチレンジオキシ）ベンジルアルコール［３−ｈ
ｙｄｒｏｘｙ−４，５−（ｍｅｔｈｙｌｅｎｅｄｉｏｘ
ｙ）−ｂｅｎｚｙｌａｌｃｏｈｏｌと決定した。

【００６５】赤外線吸収スペクトル（ＩＲ，ν ｍａｘ
ｃｍ^-1，ＫＢｒ）：３４００，３０５２，１６４４，
１５１２，１４５０，１２３６，１０６４，１０３２，
８４６，８０２ 紫外線吸収スペクトル［λ ｍａｘ ｎｍ（ｌｏｇ
ε），ＭｅＯＨ］：２７４（２．９１），２４２（３．
５３） マススペクトル（ＥＩ−ＭＳ）ｍ／ｚ（％）：１６８
（Ｍ⁺，１００），１５１（５７） 高分解能マススペクトル Ｃ₈Ｈ₈Ｏ₄（Ｍ）⁺： 計算値：１６８．０４２３ 実測値：１６８．０４２４ プロトン核磁気共鳴スペクトル（δ ｐｐｍ ｉｎ Ｃ
Ｄ₃ＯＤ）：４．４３（２Ｈ，ｓ），５．８７（２Ｈ，
ｓ），６．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），６．４
３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）¹³ Ｃ−核磁気共鳴スペクトル（δ ｐｐｍ ｉｎ ＣＤ
₃ＯＤ）：６５．３（ｔ），１００．８（ｄ），１０
２．２（ｔ），１１１．０（ｄ），１３４．８（ｓ），
１３７．３（ｓ），１４１．９（ｓ），１５０．４
（ｓ）

【００６６】実施例６ コーンスターチ ４４ｇ 結晶セルロース ４０ｇ カルボキシメチルセルロースカルシウム ５ｇ 軽質無水ケイ酸 ０．５ｇ ステアリン酸マグネシウム ０．５ｇ 実施例１で得た化合物 １０ｇ 計 １００ｇ

【００６７】上記の処方に従って〜を均一に混合
し、打錠機にて圧縮成型して一錠２００ｍｇの錠剤を得
た。この錠剤一錠には、実施例１で得た化合物２０ｍｇ
が含有されており、成人１日３〜１０錠を数回にわけて
服用する。

【００６８】実施例７ 結晶セルロース ８４．５ｇ ステアリン酸マグネシウム ０．５ｇ カルボキシメチルセルロースカルシウム ５ｇ 実施例２で得た化合物 １０ｇ 計 １００ｇ

【００６９】上記の処方に従って、およびの一部
を均一に混合し、圧縮成型した後、粉砕し、および
の残量を加えて混合し、打錠機にて圧縮成型して一錠２
００ｍｇの錠剤を得た。

【００７０】この錠剤一錠には、実施例２で得た化合物
２０ｍｇが含有されており、成人１日３〜１０錠を数回
にわけて服用する。

【００７１】実施例８ 結晶セルロース ７９．５ｇ １０％ヒドロキシプロピルセルロースエタノール溶液 ５０ｇ カルボキシメチルセルロースカルシウム ５ｇ ステアリン酸マグネシウム ０．５ｇ 実施例３で得た化合物 １０ｇ 計 １４５ｇ

【００７２】上記の処方に従って、およびを均一
に混合し、常法によりねつ和し、押し出し造粒機により
造粒し、乾燥・解砕した後、およびを混合し、打錠
機にて圧縮成型して一錠２００ｍｇの錠剤を得た。

【００７３】この錠剤一錠には、実施例３で得た化合物
２０ｍｇが含有されており、成人１日３〜１０錠を数回
にわけて服用する。

【００７４】実施例９ コーンスターチ ８４ｇ ステアリン酸マグネシウム ０．５ｇ カルボキシメチルセルロースカルシウム ５ｇ 軽質無水ケイ酸 ０．５ｇ 実施例４で得た化合物 １０ｇ 計 １００ｇ

【００７５】上記の処方に従って〜を均一に混合
し、圧縮成型機にて圧縮成型後、破砕機により粉砕し、
篩別して顆粒剤を得た。

【００７６】この顆粒剤１ｇには、実施例４で得た化合
物１００ｍｇが含有されており、成人１日０．６〜２ｇ
を数回にわけて服用する。

【００７７】実施例１０ 結晶セルロース ８６．５ｇ １０％ヒドロキシプロピルセルロースエタノール溶液 ３５ｇ 実施例５で得た化合物 １０ｇ 計 １３１．５ｇ

【００７８】上記の処方に従って〜を均一に混合
し、ねつ和した。押し出し造粒機により造粒後、乾燥
し、篩別して顆粒剤を得た。

【００７９】この顆粒剤１ｇには、実施例５で得た化合
物１００ｍｇが含有されており、成人１日０．６〜２ｇ
を数回にわけて服用する。

【００８０】実施例１１ コーンスターチ ８９．５ｇ 軽質無水ケイ酸 ０．５ｇ 実施例１で得た化合物 １０ｇ 計 １００ｇ

【００８１】上記の処方に従って〜を均一に混合
し、２００ｍｇを２号カプセルに充填した。

【００８２】このカプセル剤１カプセルには、実施例１
で得た化合物２０ｍｇが含有されており、成人１日３〜
１０カプセルを数回にわけて服用する。

【００８３】実施例１２ 注射用蒸留水 適量 ブドウ糖 ２００ｍｇ 実施例２で得た化合物 １０ｍｇ 全量 １５ｍｌ

【００８４】注射用蒸留水におよびを溶解させた
後、５ｍｌのアンプルに注入し、１２１°Ｃで１５分間
加圧滅菌を行って注射剤を得た。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 493/08 Ｂ 7329−4Ｃ // Ａ６１Ｋ 35/78 Ｃ 7180−4Ｃ

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】下記式Ｉ （式中、Ｒ₁は水酸基、パラブロモベンゾイルオキシル
   基またはアセトキシル基を示す。）で表される新規モノ
   テルペン。
2. 【請求項２】下記式ＩＩ で表される新規モノテルペン誘導体。
3. 【請求項３】下記式ＩＩＩ で表される新規Ｃ₆−Ｃ₁化合物。
4. 【請求項４】下記式Ｉ、 （式中、Ｒ₁は水酸基、パラブロモベンゾイルオキシル
   基またはアセトキシル基を示す。） 下記式ＩＩ または下記式ＩＩＩ で表される化合物を有効成分とする５−リポキシゲナー
   ゼ阻害剤。