JPH07196613A - ４−フエニル−３−置換１，４−ジヒドロピリジンエステル - Google Patents

４−フエニル−３−置換１，４−ジヒドロピリジンエステル

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JPH07196613A
JPH07196613A JP6330293A JP33029394A JPH07196613A JP H07196613 A JPH07196613 A JP H07196613A JP 6330293 A JP6330293 A JP 6330293A JP 33029394 A JP33029394 A JP 33029394A JP H07196613 A JPH07196613 A JP H07196613A
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JP
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dihydro
dimethylpyridine
dicarboxylate
difluorophenyl
dicarboxylic acid
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JP6330293A
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English (en)
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Heinrich Meier
ハインリヒ・マイヤー
Wolfgang Hartwig
ボルフガング・ハルトビヒ
Bodo Junge
ボド・ユンゲ
Rudolf Schohe-Loop
ルドルフ・シヨーエ−ロープ
Zhan Gao
ザン・ガオ
Bernard Schmidt
ベルナルト・シユミツト
Maarten De Dr Jonge
マールテン・デ・ヨンゲ
Teunis Schuurman
テウニス・シユールマン
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Bayer AG
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】 一般式（Ｉ）で表される４−フェニル−３−
置換１，４−ジヒドロピリジンエステル及びそれらの
塩、それらの製造法ならびに当該化合物もしくはその塩
を含む医薬品。 ［式中、Ｒ1は置換もしくは未置換のアルキル又はシク
ロアルキルを示し；Ｒ2及びＲ3は同一又は相異なりハロ
ゲン又はシアノを示すか、あるいはＲ2又はＲ3は水素を
示し；Ｒ4はシクロアルキル、フッ素、シアノ、フェニ
ル、ピリジン、Ｃ3〜Ｃ6−シクロアルコキシ、１−メチ
ル−シクロプロパン−１−イル、２−メトキシフェニル
等で置換されているＣ1〜Ｃ8アルキルを示す］ 【効果】 中枢神経系の処置のための医薬品中の活性化
合物として、特に脳治療薬として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は４−フェニル−３−置換１，４−
ジヒドロピリジンエステル、それらの製造法及び医薬品
における、特に脳に対する作用を有する薬剤としてのそ
れらの利用に関する。
【０００２】いくつかのジヒドロピリジン、例えばニモ
ジピンが脳に対する活性を有することは既知である［ド
イツ特許公開第２８ １５ ５７８号参照］。さらに４
位にハロゲノフェニル環を有するジヒドロピリジンも既
知である（ドイツ特許公開第１ ９６３ １８８号、ド
イツ特許公開第２ １１７ ５７２号、ドイツ特許公開
第２ １１７ ５７３号及びＥＰ ００７ ２９３参
照）。
【０００３】本発明は一般式（Ｉ）
【０００４】
【化９】
【０００５】［式中、Ｒ1は場合により炭素数が３〜６
のシクロアルキルにより、又はヒドロキシルにより、又
は炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキシ
により置換されていてもよい炭素数が最高８の直鎖状も
しくは分枝鎖状アルキルを示すか、あるいは炭素数が３
〜８のシクロアルキルを示し、Ｒ2及びＲ3は同一又は相
異なりハロゲン又はシアノを示すか、あるいはＲ2又は
Ｒ3は水素を示し、Ｒ4は炭素数が３〜６のシクロアルキ
ル、フッ素、シアノ、フェニル、ピリジンにより、又は
式
【０００６】
【化１０】
【０００７】の基により置換されている炭素数が最高８
の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、ここでＲ5
は炭素数が３〜６のシクロアルキル、最高５つのフッ素
原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状フルオロアルキ
ル、又は炭素数が最高８の直鎖状もしくは分枝鎖状アル
キルを示し、これはさらにメトキシ、エトキシ又は炭素
数が３〜７のシクロアルキルにより置換されている］の
選ばれた新規４−フェニル−３−置換１，４−ジヒドロ
ピリジンエステル及びそれらの塩に関する。
【０００８】生理学的に許容し得る塩は、本発明の化合
物と無機又は有機酸との塩である。好ましい塩は塩酸、
臭化水素酸、リン酸又は硫酸などの無機酸との塩、ある
いは例えば酢酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、ク
エン酸、酒石酸、乳酸、安息香酸又はメタンスルホン
酸、エタンスルホン酸、フェニルスルホン酸、トルエン
スルホン酸又はナフタレンジスルホン酸などの有機カル
ボン酸又はスルホン酸との塩である。
【０００９】本発明の化合物は鏡像として挙動するか
（エナンチオマー）又は鏡像として挙動しない（ジアス
テレオマー）立体異性体の形態で存在する。本発明は対
掌体及びラセミ体の両方、ならびにジアステレオマー混
合物に関する。ラセミ体はジアステレオマーと同様に既
知の方法で立体異性体的に均一な成分に分離することが
できる。
【００１０】一般式（Ｉ）の好ましい化合物は、Ｒ1が
場合によりシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘ
キシル、ヒドロキシルにより、又は炭素数が最高５の直
鎖状もしくは分枝鎖状アルコキシにより置換されていて
もよい炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキ
ルを示すか、あるいはシクロペンチル、シクロヘキシル
又はシクロヘプチルを示し、Ｒ2及びＲ3が同一又は相異
なりフッ素、塩素、臭素又はシアノを示すか、あるいは
Ｒ2又はＲ3が水素を示し、Ｒ4がフッ素、シアノ、フェ
ニル、ピリジン、シクロプロピル、シクロペンチル、シ
クロヘキシルにより、又は式
【００１１】
【化１１】
【００１２】の基により置換されている炭素数が最高６
の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、ここでＲ5
がシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、
最高４つのフッ素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状
フルオロアルキル、又は炭素数が最高６の直鎖状もしく
は分枝鎖状アルキルを示し、これはさらにメトキシ、エ
トキシ又はシクロプロピルにより置換されている化合物
及びそれらの塩である。
【００１３】一般式（Ｉ）の特に好ましい化合物は、Ｒ
1が場合によりシクロペンチル、シクロヘキシル又はヒ
ドロキシルにより、又は炭素数が最高４の直鎖状もしく
は分枝鎖状アルコキシにより置換されていてもよい炭素
数が最高５の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示す
か、あるいはシクロペンチル、シクロヘキシル又はシク
ロヘプチルを示し、Ｒ2及びＲ3が同一又は相異なりフッ
素、塩素、臭素又はシアノを示すか、あるいはＲ2又は
Ｒ3のいずれかが水素を示し、Ｒ4がフッ素、シアノ、シ
クロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェ
ニル、ピリジンにより、又は式
【００１４】
【化１２】
【００１５】の基により置換されている炭素数が最高５
の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、ここでＲ5
がシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、
最高３つのフッ素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状
フルオロアルキル、又は炭素数が最高５の直鎖状もしく
は分枝鎖状アルキルを示し、これはさらにメトキシ又は
シクロプロピルにより置換されている化合物である。
【００１６】式（Ｉ）の新規化合物には、次の群から選
ばれるものが含まれる：４−（２−クロロ−６−フルオ
ロフェニル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチルピ
リジン−３，５−ジカルボン酸２−シアノエチル シク
ロペンチル、４−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニ
ル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチルピリジン−
３，５−ジカルボン酸シクロペンチル ２−フルオロエ
チル、４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１，４−
ジヒドロ−２，６−ジメチルピリジン−３，５−ジカル
ボン酸シクロヘキシルメチル ２−メトキシエチル、４
−（３，４−ジフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ
−２，６−ジメチルピリジン−３，５−ジカルボン酸２
−シクロヘキシルエチル ２−メトキシエチル、４−
（３，４−ジフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−
２，６−ジメチルピリジン−３，５−ジカルボン酸３−
シクロヘキシルプロピル ２−メトキシエチル、４−
（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−１，４−ジヒ
ドロ−２，６−ジメチルピリジン−３，５−ジカルボン
酸イソプロピル ２−（２−メトキシエトキシ）エチ
ル、４−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−１，
４−ジヒドロ−２，６−ジメチルピリジン−３，５−ジ
カルボン酸シクロペンチル ２−（２−メトキシエトキ
シ）エチル、４−（３−シアノフェニル）−１，４−ジ
ヒドロ−２，６−ジメチルピリジン−３，５−ジカルボ
ン酸イソプロピル ２−（２，２，２−トリフルオロエ
トキシ）−エチル、４−（３−シアノフェニル）−１，
４−ジヒドロ−２，６−ジメチルピリジン−３，５−ジ
カルボン酸２−シクロヘキシルオキシエチル イソプロ
ピル、４−（３−シアノフェニル）−１，４−ジヒドロ
−２，６−ジメチルピリジン−３，５−ジカルボン酸ｔ
−ブチル ２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）
−エチル、４−（３−シアノフェニル）−１，４−ジヒ
ドロ−２，６−ジメチルピリジン−３，５−ジカルボン
酸シクロペンチル ２−（２，２，２−トリフルオロエ
トキシ）−エチル、４−（３−シアノフェニル）−１，
４−ジヒドロ−２，６−ジメチルピリジン−３，５−ジ
カルボン酸２−シクロヘキシルオキシエチル シクロペ
ンチル、４−（３−シアノフェニル）−１，４−ジヒド
ロ−２，６−ジメチルピリジン−３，５−ジカルボン酸
シクロヘキシルメチル ２−メトキシエチル、４−
（２，３−ジクロロフェニル）−１，４−ジヒドロ−
２，６−ジメチルピリジン−３，５−ジカルボン酸イソ
プロピル−３−フェニルプロピル、４−（２，３−ジク
ロロフェニル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル
ピリジン−３，５−ジカルボン酸２−メトキシエチル
３−フェニルプロピル、４−（３−クロロ−２−シアノ
フェニル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチルピリ
ジン−３，５−ジカルボン酸シクロプロピルメチル ２
−メトキシエチル、４−（３−クロロ−２−シアノフェ
ニル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチルピリジン
−３，５−ジカルボン酸２−メトキシエチル （１−メ
チルシクロプロピル）メチル、４−（２，３−ジフルオ
ロフェニル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチルピ
リジン−３，５−ジカルボン酸シクロペンチル ２−
（２−ピリジル）エチル、４−（２，３−ジフルオロフ
ェニル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチルピリジ
ン−３，５−ジカルボン酸シクロペンチル ２−（２−
ピリジル）メチル、４−（２，３−ジフルオロフェニ
ル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチルピリジン−
３，５−ジカルボン酸イソプロピル ２−メトキシベン
ジル、４−（２，３−ジフルオロフェニル）−１，４−
ジヒドロ−２，６−ジメチルピリジン−３，５−ジカル
ボン酸イソプロピル （Ｓ）−メトキシ−２−フェニル
エチル、４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１，４
−ジヒドロ−２，６−ジメチルピリジン−３，５−ジカ
ルボン酸２−フルオロエチル イソプロピル、４−
（２，５−ジフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−
２，６−ジメチルピリジン−３，５−ジカルボン酸シク
ロペンチル ２−フルオロエチル、４−（２，３−ジフ
ルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチ
ルピリジン−３，５−ジカルボン酸イソプロピル ２−
（２−ピリジル）エチル、４−（２，３−ジフルオロフ
ェニル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチルピリジ
ン−３，５−ジカルボン酸イソプロピル ２−（２−ピ
リジル）メチル、４−（２−クロロ−３−シアノフェニ
ル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチルピリジン−
３，５−ジカルボン酸２−シアノエチル イソプロピ
ル、４−（２，３−ジフルオロフェニル）−１，４−ジ
ヒドロ−２，６−ジメチルピリジン−３，５−ジカルボ
ン酸シクロペンチル ２−メトキシベンジル、４−
（２，３−ジフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−
２，６−ジメチルピリジン−３，５−ジカルボン酸シク
ロプロピル （Ｓ）−２−メトキシ−２−フェニルエチ
ル、４−（２，３−ジフルオロフェニル）−１，４−ジ
ヒドロ−２，６−ジメチルピリジン−３，５−ジカルボ
ン酸イソプロピル （Ｒ）−２−メトキシ−２−フェニ
ルエチル、４−（２，３−ジフルオロフェニル）−１，
４−ジヒドロ−２，６−ジメチルピリジン−３，５−ジ
カルボン酸メチル ２−（２−ピリジル）エチル、４−
（２，３−ジフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−
２，６−ジメチルピリジン−３，５−ジカルボン酸シク
ロペンチルメチル ２−メトキシエチル、４−（２，３
−ジフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−２，６−
ジメチルピリジン−３，５−ジカルボン酸シクロペンチ
ルメチル ２−メトキシプロピル、４−（２，３−ジフ
ルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチ
ルピリジン−３，５−ジカルボン酸シクロヘキシルメチ
ル ２−メトキシエチル、４−（２，３−ジフルオロフ
ェニル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチルピリジ
ン−３，５−ジカルボン酸シクロヘキシルメチル ２−
メトキシプロピル、４−（２，３−ジフルオロフェニ
ル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチルピリジン−
３，５−ジカルボン酸シクロヘキシルメチル ２−（２
−ピリジル）エチル、４−（２，３−ジフルオロフェニ
ル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチルピリジン−
３，５−ジカルボン酸シクロペンチルメチル ２−（２
−ピリジル）エチル、４−（２−クロロフェニル）−
１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチルピリジン−３，５
−ジカルボン酸イソプロピル ２−（２−ピリジル）エ
チル。
【００１７】さらに、本発明の一般式（Ｉ）の化合物の
製造法が見いだされ、それは［Ａ］一般式（ＩＩ）
【００１８】
【化１３】
【００１９】［式中、Ｒ2及びＲ3は上記の意味を有す
る］のアルデヒドを最初に一般式（ＩＩＩ） Ｈ3Ｃ−ＣＯ−ＣＨ2−ＣＯ2Ｒ1 （ＩＩＩ） ［式中、Ｒ1は上記の意味を有する］のアセト酢酸エス
テルと反応させ、適宜対応する一般式（ＩＶ）
【００２０】
【化１４】
【００２１】［式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は上記の意味を
有する］のイリデン化合物を単離し、次いで生成物を一
般式（Ｖ） ＣＨ3−ＣＯ−ＣＨ2−ＣＯ2Ｒ4 （Ｖ） ［式中、Ｒ4は上記の意味を有する］の化合物と不活性
溶媒中でアンモニア又はアンモニウム塩の存在下で反応
させるか、又は一般式（ＶＩ）
【００２２】
【化１５】
【００２３】［式中、Ｒ4は上記の意味を有する］のエ
ナミノ誘導体と直接反応させるか、あるいは［Ｂ］一般
式（ＩＩ）のアルデヒドを最初に一般式（Ｖ）の化合物
と反応させ、適宜一般式（ＶＩＩ）
【００２４】
【化１６】
【００２５】［式中、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は上記の意味を
有する］のイリデン化合物を単離し、次の段階で生成物
を一般式（ＩＩＩ）の化合物と、不活性溶媒中でアンモ
ニア又はアンモニウム塩の存在下で反応させるか、又は
一般式（ＶＩＩＩ）
【００２６】
【化１７】
【００２７】［式中、Ｒ1は上記の意味を有する］のエ
ナミノカルボン酸誘導体と直接反応させるか、あるいは
［Ｃ］一般式（ＩＸ）
【００２８】
【化１８】
【００２９】［式中、Ｒ2及びＲ3は上記の意味を有し、
Ｒ6はＲ1又はＲ4の場合に示した意味の範囲を含み、Ｙ
は−ＣＯ基と一緒になって反応性カルボン酸誘導体を形
成する］の化合物を不活性溶媒中で塩基の存在下に一般
式（Ｘ） Ｒ7−ＯＨ （Ｘ） ［式中、Ｒ7はＲ6の場合に示した意味を有する］と反応
させ、純粋なエステルエナンチオマーの場合には、エナ
ンチオマー的に純粋なカルボン酸を、適宜最初に反応性
酸誘導体の段階を介して対応するアルコールと反応させ
ることを特徴とするものである。
【００３０】本発明の方法は、次の式によって例示する
ことができる：
【００３１】
【化１９】
【００３２】
【化２０】
【００３３】この場合の方法［Ａ］及び［Ｂ］に適した
溶媒は、反応条件下で変化しないすべての不活性有機溶
媒である。これらには好ましくはアルコール、例えばメ
タノール、エタノール、プロパノール又はイソプロパノ
ール、あるいはエーテル、例えばジエチルエーテル、ジ
オキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエ
ーテル又はジエチレングリコールジメチルエーテル、ア
セトニトリル又はアミド、例えばヘキサメチルリン酸ト
リアミド又はジメチルホルムアミド、あるいは酢酸又は
ハロゲン化炭化水素、例えばメチレンクロリド、四塩化
炭素、あるいは炭化水素、例えばベンゼン又はトルエン
が含まれる。上記の溶媒の混合物を用いることもでき
る。イソプロパノール、テトラヒドロフラン、メタノー
ル、ジオキサン及びジメチルホルムアミドが好ましい。
【００３４】方法［Ｃ］に適した溶媒はアルコール及び
酢酸を除いた上記の溶媒である。
【００３５】カルボン酸の活性化に適した塩基は一般に
アルカリ金属水素化物又はアルコレート、例えば水素化
ナトリウム又はカリウムｔｅｒｔ−ブチレート又は環状
アミン、例えばピペリジン、ジメチルアミノピリジン又
はＣ1−Ｃ4−アルキルアミン、例えばトリエチルアミン
である。特定の反応段階によりピペリジン、ジメチルア
ミノピリジン及びピリジン、ピリジン、水素化ナトリウ
ム及びカリウムｔｅｒｔ−ブチレートが好ましい。
【００３６】用いるのが好ましい助剤は縮合剤であり、
塩基であることもできる。この場合通常の縮合剤、例え
ばカーボジイミド、例えばＮ，Ｎ’−ジエチル−、Ｎ，
Ｎ’−ジプロピル−、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピル又は
Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカーボジイミドあるいはＮ
−（３−ジメチルアミノイソプロピル）−Ｎ’−エチル
カーボジイミドヒドロクロリド、あるいはカルボニル化
合物、例えばカルボニルジイミダゾール、あるいは１，
２−オキサゾリウム化合物、例えば２−エチル−５−フ
ェニル−１，２−オキサゾリウム−３−スルホネート又
は２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−イソオキサゾリ
ウムパークロレート、あるいはアシルアミノ化合物、例
えば２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−
ジヒドロキノリン、あるいはプロパンホスホン酸無水物
又はイソブチルクロロホルメート、又はベンゾトリアゾ
リルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）−ホスホニウム
ヘキサフルオロホスホネートが好ましい。Ｎ，Ｎ’−ジ
シクロヘキシルカーボジイミド及びカルボニルジイミダ
ゾールが好ましい。
【００３７】適した塩基は一般にアルカリ金属炭酸塩、
例えば炭酸ナトリウム又は炭酸カリウム、あるいはトリ
アルキルアミンなどの有機塩基、例えばトリエチルアミ
ン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン又は
ジイソプロピルエチルアミンあるいはジメチルアミノピ
リジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−
ウンデセン（ＤＢＵ）又は１，５−ジアザビシクロ
［４．３．０］−５−ノネン（ＤＢＮ）である。ジメチ
ルアミノピリジンが好ましい。
【００３８】一般に塩基は一般式（ＩＩ）又は（ＩＸ）
の化合物の１モルに対してそれぞれの場合に０．０１モ
ル〜１モル、好ましくは０．０５モル〜０．１モルの量
で用いられる。
【００３９】助剤は一般に一般式（ＩＩ）及び（ＩＸ）
の化合物の１モルに対してそれぞれの場合に１モル〜３
モル、好ましくは１モル〜１．５モルの量で用いられ
る。
【００４０】方法［Ａ］及び［Ｂ］の反応温度は比較的
広範囲内で変えることができる。一般に反応は−２０℃
〜２００℃、好ましくは０℃〜１００℃の範囲で行われ
る。方法は常圧、高圧又は減圧下で行うことができ（例
えば０．５〜５バール）、常圧下が好ましい。
【００４１】本発明の方法を行う場合、反応に関与する
物質の所望の比率を用いることができる。しかし一般に
モル量の反応物を用いて反応が行われる。
【００４２】カルボン酸の活性化には無機ハライド、例
えばチオニルクロリド、三塩化リン又は五塩化リン、あ
るいはカルボニルジイミダゾール、カーボジイミド、例
えばシクロヘキシルカーボジイミド又は１−シクロヘキ
シル−３−［２−（Ｎ−メチルモルホリノ）エチル］−
カーボジイミドｐ−トルエンスルホン酸塩、又はＮ−ヒ
ドロキシフタルイミド又はＮ−ヒドロキシベンゾトリア
ゾールなどの通常の試薬が適している。
【００４３】さらにエナンチオマー的に純粋な形態は、
例えばＲ1又はＲ4がエナンチオマー的に純粋なキラルア
ルコールから誘導された一般式（Ｉ）の化合物のジアス
テレオマー混合物を通常の方法で分離し、続いてエナン
チオマー的に純粋なカルボン酸を製造し、適宜これらを
対応するアルコールを用いたエステル化によりエナンチ
オマー的に純粋なジヒドロピリジンに変換することによ
り得ることができる。適したキラルエステル基は例えば
１−フェニルエタノール、乳酸、乳酸エステル、マンデ
リン酸、マンデリン酸エステル、２−アミノ−アルコー
ル、糖誘導体などのエナンチオマー的に純粋なアルコー
ル及び他の多くのエナンチオマー的に純粋なアルコール
のエステルすべてである。
【００４４】ジアステレオマーの分離は一般に分別結晶
化により、カラムクロマトグラフィーにより、又はＣｒ
ａｉｇ分配（Ｃｒａｉｇ ｐａｒｔｉｔｉｏｎ）により
行われる。場合により最適の方法が決定されねばなら
ず、個別の方法の組み合わせを用いるのが良いこともあ
る。
【００４５】エナンチオマー的に純粋なジヒドロピリジ
ンは、ジエチルエーテル又はテトラヒドロフランなどの
エーテル、ジメチルホルムアミド、メチレンクロリド、
クロロホルム、アセトニトリル又はトルエン中でエステ
ル化するのが好ましい。
【００４６】一般式（ＩＩ）のアルデヒドはそれ自体既
知であるか、又は通常の方法により製造することができ
る。
【００４７】一般式（ＩＩＩ）及び（Ｖ）のアセト酢酸
エステル、ならびに一般式（ＶＩ）及び（ＶＩＩＩ）の
エナミノ誘導体も同様に既知である。
【００４８】一般式（ＩＸ）の活性酸誘導体はある場合
には既知であるか、又は新規化合物であり、その場合は
通常の方法により製造することができる。
【００４９】一般式（Ｘ）の化合物はそれ自体既知であ
る。
【００５０】一般式（ＩＶ）及び（ＶＩＩ）の化合物は
ほとんどの場合既知であるか、又は通常の方法により製
造することができる。
【００５１】上記の製造法は単に例示のために示すもの
である。一般式（Ｉ）の化合物の製造はこれらの方法に
制限されず、これらの方法のいずれの修正法も同様に、
本発明の化合物の製造に用いることができる。
【００５２】本発明の化合物は予想外の、有用な薬理学
的作用範囲を示す。
【００５３】本発明の化合物は中枢神経系のＬ−型カル
シウムチャンネルに対する選択性を有するカルシウムチ
ャンネルリガンドである。この選択性は、例えばラット
脳及びラット心臓におけるＤＨＰ結合部位への結合親和
性の比較により示すことができる。
【００５４】化合物は水迷路（ｗａｔｅｒ ｌａｂｙｒ
ｉｎｔｈ）、モリス迷路（Ｍｏｒｒｉｓ ｌａｂｙｒｉ
ｎｔｈ）、受動性回避（ｐａｓｓｉｖｅ ａｖｏｉｄａ
ｎｃｅ）及び自動化スキナー箱における記憶試験などの
典型的学習及び記憶モデルにおけるラットへのその記憶
−増進作用が示す通り、学習及び記憶性能に正の影響を
及ぼす。それらはＰｏｒｓｏｌｔのラット水泳試験（ｒ
ａｔ ｓｗｉｍｍｉｎｇ ｔｅｓｔ）におけるその活性
に示される通り、抗うつ力を有する。
【００５５】結合アッセイ：ラット脳又はラット心臓に
おけるＰＮ ２００−１１０結合部位への結合親和力を
Ｒａｍｐ Ｄ．Ｒ．，Ｍｕｔｌｅｄｇｅ Ａ．，Ｊａｎ
ｉｓ Ｒ．Ａ．，Ｔｒｉｇｇｌｅ Ｄ．Ｊ．：Ｃａｎ．
Ｊｏｕｒｎ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．６
５，（１９８７）１４５２に従って決定した。
【００５６】水迷路：老ウィスター（Ｗｉｓｔａｒ）ラ
ット（２４カ月）を、冷水（１４〜１５o）を満たした
プラスチックの槽（１２０ｘ５０ｘ４０ｃｍ）の出発位
置に置き、垂直な障壁で分ける。動物が水から逃げるこ
とができるはしごに達するために、彼らはこれらの障壁
の回りを泳がねばならない。出口を見つけるのに要した
時間及びそこまでの経路に関する間違いの数を記録す
る。間違いは、行き止まりに泳ぎ入ること、又は槽が細
分されている想像上の四角の境界上を出口から離れる方
向で泳ぐこととして定義する。
【００５７】ラットは出口を見つけるまで迷路に止まる
が、最長で３００秒である。その後ラットを取り出し、
乾燥し、赤い光の下で暖める。その後ラットをそれが住
んでいるカゴに戻す。
【００５８】典型的な実験の場合、２つの同等の動物群
（プラシーボ、試験物質、それぞれｎ＝１５）を予備実
験を用いて決定する。続いて動物に６試験セッションを
１日当たり２回行う。試験物質又はプラシーボは、実験
の３０分前に経口的に投与する。出口に達するまでの時
間の短縮、間違いの数の減少、及び出口を見つける動物
の全体としての数の増加が、プラシーボと比較した試験
化合物の学習−及び記憶−増進作用の尺度である。
【００５９】Ｐｏｒｓｏｌｔのラット水泳試験 予備試験の間に、２５℃で１７ｃｍの高さに水を入れた
ガラスのシリンダー（高さ４０ｃｍ、直径２０ｃｍ）に
若いラットを置く。水中で２０分後、動物を取り出し、
ランプの下で３０分間暖める。この予備試験において、
すべてのラットは約１５分後に静止したままとなる
（“行動絶望（ｂｅｈａｖｉｏｕｒａｌ ｄｅｓｐａｉ
ｒ）”）までシリンダーから出ようとする。２４時間
後、試験セッションを開始し、ラットを前日のようにガ
ラスシリンダーに入れるが、今回は５分間だけである。
この５分の間に静止したままである時間を記録する。水
中で直立を保ち、頭を水上に保つために最小の動きのみ
を行っているラットを静止とみなす。プラシーボ又は試
験物質（０．２５、０．５、１、５、１０ｍｇ／ｋｇ；
各群においてｎ＝６）は試験セッションの２３、５及び
１時間前の３回、経口的に投与する（予備試験後１、１
９及び２３時間）。試験化合物の抗うつ効果は、プラシ
ーボ値と比較した静止の持続時間の短縮に見られる。
【００６０】その薬理学的性質に基づき、化合物は例え
ば痴呆（多発梗塞性痴呆（ＭＩＤ）、原発性退化性痴呆
（ＰＤＤ）、老年前及び老年性アルツハイマー病、ＨＩ
Ｖ痴呆及び他の形態の痴呆）、パーキンソン病又は筋萎
縮性側索硬化症に起こる中枢退化性疾患（ｃｅｎｔｒａ
ｌ ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）の
処置のための医薬品の調製に用いることができる。
【００６１】活性化合物はさらに老令における中枢機能
障害、器質性精神病（ＯＢＳ）及び年令性記憶障害（ａ
ｇｅ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｍｅｍｏｒｙ ｉｍｐａ
ｉｒｍｅｎｔ（ＡＡＭＩ））の処置に適している。
【００６２】化合物は脳虚血、卒中及びクモ膜下出血な
どの脳循環器における疾患の後遺症の予防及び防除に有
用である。
【００６３】化合物はうつ病及び躁病の処置に適してい
る。他の利用領域は片頭痛の処置、例えば外傷、糖尿病
などの代謝異常、中毒、微生物又は自己免疫疾患によっ
て起こるニューロパシーの処置、及び嗜癖及び離脱症状
の処置である。
【００６４】本発明の化合物は中枢神経系のＬ−型Ｃａ
2+チャンネルに対する選択性を有するＣａ2+拮抗剤であ
る。
【００６５】この選択性は、脳に対する活性を有する既
知のＣａ2+拮抗性ジヒドロピリジンであるニモジピン及
びニカルジピンより優れている。これは、例えばラット
脳及びラット心臓におけるＤＨＰ（ＰＮ−２００ １１
０）結合部位に対する結合親和性の比較により現れる
［Ｒａｍｐｅ，Ｄ．Ｒ．，Ｒｕｔｌｅｄｇｅ，Ａ．，Ｊ
ａｎｉｓ，Ｒ．Ａ．，Ｔｒｉｇｇｌｅ，Ｄ．Ｊ．，Ｃａ
ｎ．Ｊｏｕｒｎ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏ
ｌ．６５（１９８７），１４５２を参照］。
【００６６】 実施例番号 Ｋi（脳）[ｎＭ] Ｋi（心臓）[ｎＭ] 選択性 ニモジピン ２．４ ４．６ １．９ ニカルジピン ３２ １４ ０．４４ ２１ １３ ７８ ６．０ 本発明は不活性、無毒性の製薬学的に適した助剤及び賦
形剤の他に一般式（Ｉ）の化合物を１種又はそれ以上含
む、あるいは１種又はそれ以上の式（Ｉ）の活性化合物
から成る製薬学的組成物、及びこれらの組成物の製造法
を含む。
【００６７】式（Ｉ）の活性化合物はこれらの組成物中
において、混合物全体の０．１〜９９．５重量％、好ま
しくは０．５〜９５重量％の濃度で存在しなければなら
ない。
【００６８】製薬学的組成物は、式（Ｉ）の活性化合物
に加えて他の製薬学的活性化合物を含むこともできる。
【００６９】上記の製薬学的組成物は、例えば賦形剤又
は助剤を用いた通常のやり方による既知の方法で調製す
ることができる。
【００７０】一般に式（Ｉ）の活性化合物を、２４時間
毎に体重１ｋｇ当たり約０．０１〜約１００ｍｇの合計
量、好ましくは約０．１ｍｇ〜２０ｍｇの合計量で、適
宜数個の個別の投薬量の形態で投与するのが所望の結果
を得るために有利であることがわかった。
【００７１】しかし特に処置される患者の性質及び体
重、医薬品に対する患者の挙動、疾患の性質及び重度、
調製及び投与の性質、ならびに投与を行う時間及び間隔
により上記の量から適宜変動させるのが有利であること
もある。
【００７２】示される特定のＲf値は、他に記載がなけ
ればシリカゲル上の薄層クロマトグラフィー（アルミニ
ウム箔、シリカゲル ６０ Ｆ ２５４、Ｅ．Ｍｅｒｃ
ｋ）により決定した。物質のスポットは、ＵＶ光下の観
察により、及び／又は１％濃度の過マンガン酸カリウム
溶液もしくはモリブデートリン酸溶液（ｍｏｌｙｂｄａ
ｔａｏｐｈｏｓｐｈｏｒｉｃ ａｃｉｄ ｓｏｌｕｔｉ
ｏｎ）を噴霧することにより視覚化した。
【００７３】フラッシュクロマトグラフィーはシリカゲ
ル ６０、０．０４０−０．０６４ｍｍ、Ｍｅｒｃｋ上
で行った（Ｓｔｉｌｌ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃ
ｈｅｍ．４３，２９２３，１９７８を参照；より簡単な
分離の問題に関してＡｌｄｒｉｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔ
ａ １８，２５，１９８５を参照）。溶媒勾配を用いた
溶離は、純粋な非極性溶媒混合物成分を用いて開始し、
極性可動相成分を所望の生成物が溶離されるまで（薄層
クロマトグラフィーにより監視）量を増加させて混合す
ることを意味する。
【００７４】すべての生成物の場合に、溶媒を最終的に
約０．１ｍｍＨｇにおいて蒸留した。
【００７５】
【実施例】出発化合物 実施例Ｉ ２−アセチル−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−
２−プロペン酸２−メトキシエチル
【００７６】
【化２１】
【００７７】５．０ｇ（３５ミリモル）の２，４−ジフ
ルオロベンズアルデヒドを５．７ｇ（３５ミリモル）の
アセト酢酸２−メトキシエチルと共に１００ｍｌのイソ
プロパノールに溶解する。新しく調製した５ｍｌのイソ
プロパノール中の１．０ｍｌのピペリジン及び０．５ｍ
ｌの氷酢酸の溶液を加え、混合物を４０℃で終夜撹拌す
る。混合物を濃縮し、残留物をトルエン中に取り上げ、
この混合物を再濃縮し、残留物を１００ｍｌのシリカゲ
ル上で濾過することにより精製し（可動相：トルエン／
酢酸エチル １００：１）、５ｇの目的化合物を黄色油
として得、直後にそれをさらに反応させる。
【００７８】実施例ＩＩ ４−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−１，４−
ジヒドロ−２，６−ジメチルピリジン−３，５−ジカル
ボン酸モノシクロペンチルエステル
【００７９】
【化２２】
【００８０】９８ｇ（０．２２モル）の４−（２−クロ
ロ−６−フルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−２，
６−ジメチルピリジン−３，５−ジカルボン酸２−シア
ノエチル シクロペンチルを４００ｍｌの１，２−ジメ
トキシエタンに溶解し、溶液を４００ｍｌの１Ｎ水酸化
ナトリウム溶液と共に室温で終夜撹拌する。溶媒の体積
を約半分に減らし、濃縮液をメチレンクロリドで洗浄
し、水相を２Ｎ塩酸で酸性化する（ｐＨ＝２）。メチレ
ンクロリドで２回抽出し、有機相を水で洗浄し、硫酸ナ
トリウム上で乾燥し、濃縮し、エーテルから結晶化し、
４２ｇの目的化合物を融点が約１２０℃（分解）の固体
として得る。
【００８１】実施例ＩＩＩ ４−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−１，４−
ジヒドロ−５−（１−イミダゾリルカルボニル）−２，
６−ジメチルピリジン−３−カルボン酸シクロペンチル
【００８２】
【化２３】
【００８３】１３．６ｇ（８３ミリモル）のカルボニル
ジイミダゾールを３５０ｍｌのテトラヒドロフラン中の
３３．０ｇ（８３ミリモル）の４−（２−クロロ−６−
フルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメ
チルピリジン−３，５−ジカルボン酸モノシクロペンチ
ルエステルに加え、混合物を３時間加熱還流する。薄層
クロマトグラフィー（シリカゲル、トルエン／酢酸エチ
ル １：１）による監視により完全な変換が示され、そ
の後反応混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチル中に取り
上げ、混合物を水で２回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾
燥し、再濃縮する。目的化合物は、融点が１５０℃の白
色結晶の形態でエーテルから沈澱する。
【００８４】収量：２９．７ｇ製造実施例 実施例１ ４−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−１，４−
ジヒドロ−２，６−ジメチルピリジン−３，５−ジカル
ボン酸２−シアノエチル シクロペンチル
【００８５】
【化２４】
【００８６】２８０ｇ（０．６３モル）の２−アセチル
−３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−２−プ
ロペン酸シクロペンチルを４００ｍｌのイソプロパノー
ルに９７．２ｇ（０．６３モル）の３−アミノ−２−ブ
テン酸２−シアノエチルと共に溶解し、薄層クロマトグ
ラフィー（シリカゲル、トルエン／酢酸エチル ５：
１）による監視により完全な変換が示されるまで溶液を
約８時間加熱還流する。反応混合物を濃縮し、残留物を
トルエンで２回取り上げ、混合物を再濃縮する。各回２
ｌのシリカゲル上でトルエン／酢酸エチル勾配を用いて
２回濾過することにより、１６０ｇの目的化合物が油状
で得られる。一部をシリカゲル上のクロマトグラフィー
によりさらに精製し、エーテルから結晶化し、融点が１
３５〜１３６℃の結晶性固体を得る。
【００８７】実施例２ ４−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−１，４−
ジヒドロ−２，６−ジメチルピリジン−３，５−ジカル
ボン酸シクロペンチル ２−フルオロエチル
【００８８】
【化２５】
【００８９】２．０ｇの実施例ＩＩＩからの化合物を２
０ｍｌのフルオロエタノール中で１００℃において１２
時間撹拌し、続いて過剰のアルコールを蒸留する。残っ
た粗生成物をトルエン中のシリカゲル上の濾過により、
及びメチレンクロリド／酢酸エチル ２０：１中でシリ
カゲル上のクロマトグラフィーにより精製する。０．９
ｇの目的化合物が泡の形態で得られる。
【００９０】融点：５５℃ Ｒf（ＳｉＯ2、トルエン／酢酸エチル ５／１）＝０．
３０ 表１、２及び３に挙げる化合物を実施例１及び２の指示
と同様にして製造する：
【００９１】
【表１】
【００９２】
【表２】
【００９３】
【表３】
【００９４】実施例１４ ５−（３−フェニルプロポキシカルボニル）−２，６−
ジメチル−４−（２，３−ジクロロフェニル）−１，４
−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸イソプロピル
【００９５】
【化２６】
【００９６】４．３４ｇ（１０ミリモル）の４−（２，
３−ジクロロフェニル）−１，４−ジヒドロ−２，６−
ジメチルピリジン−３−イソプロポキシカルホボニル−
３−カルボン酸イミダゾリド、１．６３ｇ（１２ミリモ
ル）の３−フェニルプロパノール及び３６０ｍｇ（１２
ミリモル）のＮａＨ（８０％濃度懸濁液）を３０ｍｌの
無水テトラヒドロフラン中の４０℃で１時間撹拌する
（薄層クロマトグラフィーで監視）。溶媒を真空中で蒸
留し、残留物を３０ｍｌの酢酸エチル中に取り上げ、混
合物を２ＮのＨＣｌ溶液及び飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄す
る。Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥した後、混合物を蒸発させ、残
留物をシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製す
る（溶離剤：トルエン／酢酸エチル １０：１）。
【００９７】収率：４３．１％ Ｒf＝０．３６（トルエン／酢酸エチル ５：１）実施例１５ ４−（２，３−ジクロロフェニル）−１，４−ジヒドロ
−２，６−ジメチルピリジン−３，５−ジカルボン酸２
−メトキシエチル ３−フェニルプロピル
【００９８】
【化２７】
【００９９】２．４９ｇ（１１．３ミリモル）のアセト
酢酸３−フェニルプロピル及び１．８１ｇ（１１．３ミ
リモル）のβ−アミノクロトン酸２−メトキシエチルを
２３ｍｌのエタノール中の２．００ｇ（１１．３ミリモ
ル）の２，３−ジクロロベンズアルデヒドの懸濁液に加
え、変換が完了するまで混合物を還流する。仕上げのた
めに反応混合物を３００ｍｌの酢酸エチル中に取り上
げ、混合物を水、重炭酸ナトリウム溶液、水、及び飽和
塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾
燥する。溶媒の濃縮後、残留物をシリカゲル上のクロマ
トグラフィー（トルエン／酢酸エチル ３：１）にか
け、得られた粗生成物を酢酸エチル／石油エーテルから
結晶化し、１．４７ｇ（理論値の２６％）の目的化合物
を得る。
【０１００】表４に挙げる化合物を実施例１、２、１４
及び１５の指示と同様にして製造する：
【０１０１】
【表４】
【０１０２】
【表５】
【０１０３】
【表６】
【０１０４】表５に挙げる化合物を実施例１４の指示と
同様にして対応するイミダゾリドから製造する：
【０１０５】
【表７】
【０１０６】
【表８】
【０１０７】
【表９】
【０１０８】本発明の主たる特徴及び態様は以下の通り
である。
【０１０９】１．一般式
【０１１０】
【化２８】
【０１１１】［式中、Ｒ1は場合により炭素数が３〜６
のシクロアルキルにより、又はヒドロキシルにより、又
は炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキシ
により置換されていてもよい炭素数が最高８の直鎖状も
しくは分枝鎖状アルキルを示すか、あるいは炭素数が３
〜８のシクロアルキルを示し、Ｒ2及びＲ3は同一又は相
異なりハロゲン又はシアノを示すか、あるいはＲ2又は
Ｒ3は水素を示し、Ｒ4は炭素数が３〜６のシクロアルキ
ル、フッ素、シアノ、フェニル、ピリジンにより、又は
式
【０１１２】
【化２９】
【０１１３】の基により置換されている炭素数が最高８
の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、ここでＲ5
は炭素数が３〜６のシクロアルキル、最高５つのフッ素
原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状フルオロアルキ
ル、又は炭素数が最高８の直鎖状もしくは分枝鎖状アル
キルを示し、これはさらにメトキシ、エトキシ又は炭素
数が３〜７のシクロアルキルにより置換されている］の
新規４−フェニル−３−置換１，４−ジヒドロピリジン
エステル及びそれらの塩。
【０１１４】２．Ｒ1が場合によりシクロプロピル、シ
クロペンチル、シクロヘキシル、ヒドロキシルにより、
又は炭素数が最高５の直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキ
シにより置換されていてもよい炭素数が最高６の直鎖状
もしくは分枝鎖状アルキルを示すか、あるいはシクロペ
ンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルを示し、Ｒ
2及びＲ3が同一又は相異なりフッ素、塩素、臭素又はシ
アノを示すか、あるいはＲ2又はＲ3が水素を示し、Ｒ4
がフッ素、シアノ、フェニル、ピリジン、シクロプロピ
ル、シクロペンチル、シクロヘキシルにより、又は式
【０１１５】
【化３０】
【０１１６】の基により置換されている炭素数が最高６
の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、ここでＲ5
がシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、
最高４つのフッ素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状
フルオロアルキル、又は炭素数が最高６の直鎖状もしく
は分枝鎖状アルキルを示し、これはさらにメトキシ、エ
トキシ又はシクロプロピルにより置換されている 上記１項に記載の新規４−フェニル−３−置換１，４−
ジヒドロピリジンエステル及びそれらの塩。
【０１１７】３．Ｒ1が場合によりシクロペンチル、シ
クロヘキシル又はヒドロキシルにより、又は炭素数が最
高４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキシにより置換さ
れていてもよい炭素数が最高５の直鎖状もしくは分枝鎖
状アルキルを示すか、あるいはシクロペンチル、シクロ
ヘキシル又はシクロヘプチルを示し、Ｒ2及びＲ3が同一
又は相異なりフッ素、塩素、臭素又はシアノを示すか、
あるいはＲ2又はＲ3のいずれかが水素を示し、Ｒ4がフ
ッ素、シアノ、フェニル、シクロプロピル、シクロペン
チル、シクロヘキシル、ピリジンにより、又は式
【０１１８】
【化３１】
【０１１９】の基により置換されている炭素数が最高５
の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、ここでＲ5
がシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、
最高３つのフッ素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状
フルオロアルキル、又は炭素数が最高５の直鎖状もしく
は分枝鎖状アルキルを示し、これはさらにメトキシ又は
シクロプロピルにより置換されている 上記１項に記載の新規４−フェニル−３−置換１，４−
ジヒドロピリジンエステル。
【０１２０】４．４−（２−クロロ−６−フルオロ−フ
ェニル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチルピリジ
ン−３，５−ジカルボン酸２−シアノエチル シクロペ
ンチル、４−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）
−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチルピリジン−３，
５−ジカルボン酸シクロペンチル ２−フルオロエチ
ル、４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１，４−ジ
ヒドロ−２，６−ジメチルピリジン−３，５−ジカルボ
ン酸シクロヘキシルメチル ２−メトキシエチル、４−
（３，４−ジフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−
２，６−ジメチルピリジン−３，５−ジカルボン酸２−
シクロヘキシルエチル ２−メトキシエチル、４−
（３，４−ジフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−
２，６−ジメチルピリジン−３，５−ジカルボン酸３−
シクロヘキシルプロピル ２−メトキシエチル、４−
（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−１，４−ジヒ
ドロ−２，６−ジメチルピリジン−３，５−ジカルボン
酸イソプロピル ２−（２−メトキシエトキシ）エチ
ル、４−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−１，
４−ジヒドロ−２，６−ジメチルピリジン−３，５−ジ
カルボン酸シクロペンチル ２−（２−メトキシエトキ
シ）エチル、４−（３−シアノフェニル）−１，４−ジ
ヒドロ−２，６−ジメチルピリジン−３，５−ジカルボ
ン酸イソプロピル ２−（２，２，２−トリフルオロエ
トキシ）−エチル、４−（３−シアノフェニル）−１，
４−ジヒドロ−２，６−ジメチルピリジン−３，５−ジ
カルボン酸２−シクロヘキシルオキシエチル イソプロ
ピル、４−（３−シアノフェニル）−１，４−ジヒドロ
−２，６−ジメチルピリジン−３，５−ジカルボン酸ｔ
−ブチル ２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）
−エチル、４−（３−シアノフェニル）−１，４−ジヒ
ドロ−２，６−ジメチルピリジン−３，５−ジカルボン
酸シクロペンチル ２−（２，２，２−トリフルオロエ
トキシ）−エチル、４−（３−シアノフェニル）−１，
４−ジヒドロ−２，６−ジメチルピリジン−３，５−ジ
カルボン酸２−シクロヘキシルオキシエチル シクロペ
ンチル、４−（３−シアノフェニル）−１，４−ジヒド
ロ−２，６−ジメチルピリジン−３，５−ジカルボン酸
シクロヘキシルメチル ２−メトキシエチル、４−
（２，３−ジクロロフェニル）−１，４−ジヒドロ−
２，６−ジメチルピリジン−３，５−ジカルボン酸イソ
プロピル−３−フェニルプロピル、４−（２，３−ジク
ロロフェニル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル
ピリジン−３，５−ジカルボン酸２−メトキシエチル
３−フェニルプロピル、４−（３−クロロ−２−シアノ
フェニル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチルピリ
ジン−３，５−ジカルボン酸シクロプロピルメチル ２
−メトキシエチル、４−（３−クロロ−２−シアノフェ
ニル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチルピリジン
−３，５−ジカルボン酸２−メトキシエチル （１−メ
チルシクロプロピル）メチル、４−（２，３−ジフルオ
ロフェニル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチルピ
リジン−３，５−ジカルボン酸シクロペンチル ２−
（２−ピリジル）エチル、４−（２，３−ジフルオロフ
ェニル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチルピリジ
ン−３，５−ジカルボン酸シクロペンチル ２−（２−
ピリジル）メチル、４−（２，３−ジフルオロフェニ
ル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチルピリジン−
３，５−ジカルボン酸イソプロピル ２−メトキシベン
ジル、４−（２，３−ジフルオロフェニル）−１，４−
ジヒドロ−２，６−ジメチルピリジン−３，５−ジカル
ボン酸イソプロピル （Ｓ）−メトキシ−２−フェニル
エチル、４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１，４
−ジヒドロ−２，６−ジメチルピリジン−３，５−ジカ
ルボン酸２−フルオロエチル イソプロピル、４−
（２，５−ジフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−
２，６−ジメチルピリジン−３，５−ジカルボン酸シク
ロペンチル ２−フルオロエチル、４−（２，３−ジフ
ルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチ
ルピリジン−３，５−ジカルボン酸イソプロピル ２−
（２−ピリジル）エチル、４−（２，３−ジフルオロフ
ェニル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチルピリジ
ン−３，５−ジカルボン酸イソプロピル ２−（２−ピ
リジル）メチル、４−（２−クロロ−３−シアノフェニ
ル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチルピリジン−
３，５−ジカルボン酸２−シアノエチル イソプロピ
ル、４−（２，３−ジフルオロフェニル）−１，４−ジ
ヒドロ−２，６−ジメチルピリジン−３，５−ジカルボ
ン酸シクロペンチル ２−メトキシベンジル、４−
（２，３−ジフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−
２，６−ジメチルピリジン−３，５−ジカルボン酸シク
ロプロピル （Ｓ）−２−メトキシ−２−フェニルエチ
ル、４−（２，３−ジフルオロフェニル）−１，４−ジ
ヒドロ−２，６−ジメチルピリジン−３，５−ジカルボ
ン酸イソプロピル （Ｒ）−２−メトキシ−２−フェニ
ルエチル、４−（２，３−ジフルオロフェニル）−１，
４−ジヒドロ−２，６−ジメチルピリジン−３，５−ジ
カルボン酸メチル ２−（２−ピリジル）エチル、４−
（２，３−ジフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−
２，６−ジメチルピリジン−３，５−ジカルボン酸シク
ロペンチルメチル ２−メトキシエチル、４−（２，３
−ジフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−２，６−
ジメチルピリジン−３，５−ジカルボン酸シクロペンチ
ルメチル ２−メトキシプロピル、４−（２，３−ジフ
ルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチ
ルピリジン−３，５−ジカルボン酸シクロヘキシルメチ
ル ２−メトキシエチル、４−（２，３−ジフルオロフ
ェニル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチルピリジ
ン−３，５−ジカルボン酸シクロヘキシルメチル ２−
メトキシプロピル、４−（２，３−ジフルオロフェニ
ル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチルピリジン−
３，５−ジカルボン酸シクロヘキシルメチル ２−（２
−ピリジル）エチル、４−（２，３−ジフルオロフェニ
ル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチルピリジン−
３，５−ジカルボン酸シクロペンチルメチル ２−（２
−ピリジル）エチル、及び４−（２−クロロフェニル）
−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチルピリジン−３，
５−ジカルボン酸イソプロピル ２−（２−ピリジル）
エチルより成る群からの、上記１項に記載の式（Ｉ）の
新規化合物。
【０１２１】５．疾患の防除において使用するための上
記１〜４項に記載の新規１，４−ジヒドロピリジンエス
テル。
【０１２２】６．［Ａ］一般式（ＩＩ）
【０１２３】
【化３２】
【０１２４】［式中、Ｒ2及びＲ3は上記の意味を有す
る］のアルデヒドを最初に一般式（ＩＩＩ） Ｈ3Ｃ−ＣＯ−ＣＨ2−ＣＯ2Ｒ1 （ＩＩＩ） ［式中、Ｒ1は上記の意味を有する］のアセト酢酸エス
テルと反応させ、適宜対応する一般式（ＩＶ）
【０１２５】
【化３３】
【０１２６】［式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は上記の意味を
有する］のイリデン化合物を単離し、次いで生成物を一
般式（Ｖ） ＣＨ3−ＣＯ−ＣＨ2−ＣＯ2Ｒ4 （Ｖ） ［式中、Ｒ4は上記の意味を有する］の化合物と不活性
溶媒中でアンモニア又はアンモニウム塩の存在下に反応
させるか、又は一般式（ＶＩ）
【０１２７】
【化３４】
【０１２８】［式中、Ｒ4は上記の意味を有する］のエ
ナミノ誘導体と直接反応させるか、あるいは［Ｂ］一般
式（ＩＩ）のアルデヒドを最初に一般式（Ｖ）の化合物
と反応させ、適宜一般式（ＶＩＩ）
【０１２９】
【化３５】
【０１３０】［式中、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は上記の意味を
有する］のイリデン化合物を単離し、次の段階で生成物
を一般式（ＩＩＩ）の化合物と、不活性溶媒中でアンモ
ニア又はアンモニウム塩の存在下に反応させるか、又は
一般式（ＶＩＩＩ）
【０１３１】
【化３６】
【０１３２】［式中、Ｒ1は上記の意味を有する］のエ
ナミノカルボン酸誘導体と直接反応させるか、あるいは
［Ｃ］一般式（ＩＸ）
【０１３３】
【化３７】
【０１３４】［式中、Ｒ2及びＲ3は上記の意味を有し、
Ｒ6はＲ1又はＲ4の場合に示した意味の範囲を含み、Ｙ
は−ＣＯ基と一緒になって反応性カルボン酸誘導体を形
成する］の化合物を不活性溶媒中で塩基の存在下に一般
式（Ｘ） Ｒ7−ＯＨ （Ｘ） ［式中、Ｒ7はＲ6の場合に示した意味を有する］と反応
させ、純粋なエステルエナンチオマーの場合には、エナ
ンチオマー的に純粋なカルボン酸を、適宜最初に反応性
酸誘導体の段階を介して対応するアルコールと反応させ
ることを特徴とする上記１〜４項に記載の新規４−フェ
ニル−３−置換１，４−ジヒドロピリジンエステルの製
造法。
【０１３５】７．上記１〜４項に記載の４−フェニル−
３−置換１，４−ジヒドロピリジンを少なくとも１種含
む医薬品。
【０１３６】８．脳及び記憶性能(performance)におけ
る障害の中枢退化疾患(centrally degenerative diseas
es)の処置、脳循環における障害の後遺症(consequence
s)の処置又は予防、及びうつ病の処置のための、上記７
項に記載の医薬品。
【０１３７】９．少なくとも１種の４−フェニル−３−
置換１，４−ジヒドロピリジンエステルを適宜通常の助
剤及び添加剤を用いて適当な投与形態に変換することを
特徴とする上記８項に記載の医薬品の製造法。
【０１３８】１０．脳性能及び記憶における障害の中枢
退化疾患、脳循環における障害及びうつ病の処置のため
の医薬品の製造のための、上記１項に記載の新規４−フ
ェニル−３−置換１，４−ジヒドロピリジンエステルの
利用。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 //(Ｃ０７Ｄ 401/12 211:90 213:16） (72)発明者 ボド・ユンゲ ドイツ42399ブツペルタール・シユピーケ ルン23 (72)発明者 ルドルフ・シヨーエ−ロープ ドイツ42327ブツペルタール・アルントシ ユトラーセ10アー (72)発明者 ザン・ガオ 中華人民共和国・北京100016・グアングミ ングアパートメント２−16 (72)発明者 ベルナルト・シユミツト ドイツ51789リンドラー・インデルフール ８ (72)発明者 マールテン・デ・ヨンゲ ドイツ51491オフエラート・アムクロイツ ベルク９ (72)発明者 テウニス・シユールマン ドイツ53797ローマー・ロールベルクシユ トラーセ20

Claims (5)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式 【化１】 ［式中、 Ｒ1は場合により炭素数が３〜６のシクロアルキルによ
    り、又はヒドロキシルにより、又は炭素数が最高６の直
    鎖状もしくは分枝鎖状アルコキシにより置換されていて
    もよい炭素数が最高８の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキ
    ルを示すか、あるいは炭素数が３〜８のシクロアルキル
    を示し、 Ｒ2及びＲ3は同一又は相異なりハロゲン又はシアノを示
    すか、あるいはＲ2又はＲ3は水素を示し、 Ｒ4は炭素数が３〜６のシクロアルキル、フッ素、シア
    ノ、フェニル、ピリジンにより、又は式 【化２】 の基により置換されている炭素数が最高８の直鎖状もし
    くは分枝鎖状アルキルを示し、ここでＲ5は炭素数が３
    〜６のシクロアルキル、最高５つのフッ素原子を有する
    直鎖状もしくは分枝鎖状フルオロアルキル、又は炭素数
    が最高８の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、こ
    れはさらにメトキシ、エトキシ又は炭素数が３〜７のシ
    クロアルキルにより置換されている］の新規４−フェニ
    ル−３−置換１，４−ジヒドロピリジンエステル及びそ
    れらの塩。
  2. 【請求項２】 ４−（２−クロロ−６−フルオロ−フェ
    ニル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチルピリジン
    −３，５−ジカルボン酸２−シアノエチルシクロペンチ
    ル、４−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−
    １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチルピリジン−３，５
    −ジカルボン酸シクロペンチル ２−フルオロエチル、
    ４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１，４−ジヒド
    ロ−２，６−ジメチルピリジン−３，５−ジカルボン酸
    シクロヘキシルメチル ２−メトキシエチル、４−
    （３，４−ジフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−
    ２，６−ジメチルピリジン−３，５−ジカルボン酸２−
    シクロヘキシルエチル ２−メトキシエチル、４−
    （３，４−ジフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−
    ２，６−ジメチルピリジン−３，５−ジカルボン酸３−
    シクロヘキシルプロピル ２−メトキシエチル、４−
    （２−クロロ−６−フルオロフェニル）−１，４−ジヒ
    ドロ−２，６−ジメチルピリジン−３，５−ジカルボン
    酸イソプロピル ２−（２−メトキシエトキシ）エチ
    ル、４−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−１，
    ４−ジヒドロ−２，６−ジメチルピリジン−３，５−ジ
    カルボン酸シクロペンチル ２−（２−メトキシエトキ
    シ）エチル、４−（３−シアノフェニル）−１，４−ジ
    ヒドロ−２，６−ジメチルピリジン−３，５−ジカルボ
    ン酸イソプロピル ２−（２，２，２−トリフルオロエ
    トキシ）−エチル、４−（３−シアノフェニル）−１，
    ４−ジヒドロ−２，６−ジメチルピリジン−３，５−ジ
    カルボン酸２−シクロヘキシルオキシエチル イソプロ
    ピル、４−（３−シアノフェニル）−１，４−ジヒドロ
    −２，６−ジメチルピリジン−３，５−ジカルボン酸ｔ
    −ブチル ２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）
    −エチル、４−（３−シアノフェニル）−１，４−ジヒ
    ドロ−２，６−ジメチルピリジン−３，５−ジカルボン
    酸シクロペンチル ２−（２，２，２−トリフルオロエ
    トキシ）−エチル、４−（３−シアノフェニル）−１，
    ４−ジヒドロ−２，６−ジメチルピリジン−３，５−ジ
    カルボン酸２−シクロヘキシルオキシエチル シクロペ
    ンチル、４−（３−シアノフェニル）−１，４−ジヒド
    ロ−２，６−ジメチルピリジン−３，５−ジカルボン酸
    シクロヘキシルメチル ２−メトキシエチル、４−
    （２，３−ジクロロフェニル）−１，４−ジヒドロ−
    ２，６−ジメチルピリジン−３，５−ジカルボン酸イソ
    プロピル−３−フェニルプロピル、４−（２，３−ジク
    ロロフェニル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル
    ピリジン−３，５−ジカルボン酸２−メトキシエチル
    ３−フェニルプロピル、４−（３−クロロ−２−シアノ
    フェニル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチルピリ
    ジン−３，５−ジカルボン酸シクロプロピルメチル ２
    −メトキシエチル、４−（３−クロロ−２−シアノフェ
    ニル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチルピリジン
    −３，５−ジカルボン酸２−メトキシエチル （１−メ
    チルシクロプロピル）メチル、４−（２，３−ジフルオ
    ロフェニル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチルピ
    リジン−３，５−ジカルボン酸シクロペンチル ２−
    （２−ピリジル）エチル、４−（２，３−ジフルオロフ
    ェニル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチルピリジ
    ン−３，５−ジカルボン酸シクロペンチル ２−（２−
    ピリジル）メチル、４−（２，３−ジフルオロフェニ
    ル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチルピリジン−
    ３，５−ジカルボン酸イソプロピル ２−メトキシベン
    ジル、４−（２，３−ジフルオロフェニル）−１，４−
    ジヒドロ−２，６−ジメチルピリジン−３，５−ジカル
    ボン酸イソプロピル （Ｓ）−メトキシ−２−フェニル
    エチル、４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１，４
    −ジヒドロ−２，６−ジメチルピリジン−３，５−ジカ
    ルボン酸２−フルオロエチル イソプロピル、４−
    （２，５−ジフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−
    ２，６−ジメチルピリジン−３，５−ジカルボン酸シク
    ロペンチル ２−フルオロエチル、４−（２，３−ジフ
    ルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチ
    ルピリジン−３，５−ジカルボン酸イソプロピル ２−
    （２−ピリジル）エチル、４−（２，３−ジフルオロフ
    ェニル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチルピリジ
    ン−３，５−ジカルボン酸イソプロピル ２−（２−ピ
    リジル）メチル、４−（２−クロロ−３−シアノフェニ
    ル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチルピリジン−
    ３，５−ジカルボン酸２−シアノエチル イソプロピ
    ル、４−（２，３−ジフルオロフェニル）−１，４−ジ
    ヒドロ−２，６−ジメチルピリジン−３，５−ジカルボ
    ン酸シクロペンチル ２−メトキシベンジル、４−
    （２，３−ジフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−
    ２，６−ジメチルピリジン−３，５−ジカルボン酸シク
    ロプロピル （Ｓ）−２−メトキシ−２−フェニルエチ
    ル、４−（２，３−ジフルオロフェニル）−１，４−ジ
    ヒドロ−２，６−ジメチルピリジン−３，５−ジカルボ
    ン酸イソプロピル （Ｒ）−２−メトキシ−２−フェニ
    ルエチル、４−（２，３−ジフルオロフェニル）−１，
    ４−ジヒドロ−２，６−ジメチルピリジン−３，５−ジ
    カルボン酸メチル ２−（２−ピリジル）エチル、４−
    （２，３−ジフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−
    ２，６−ジメチルピリジン−３，５−ジカルボン酸シク
    ロペンチルメチル ２−メトキシエチル、４−（２，３
    −ジフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−２，６−
    ジメチルピリジン−３，５−ジカルボン酸シクロペンチ
    ルメチル ２−メトキシプロピル、４−（２，３−ジフ
    ルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチ
    ルピリジン−３，５−ジカルボン酸シクロヘキシルメチ
    ル ２−メトキシエチル、４−（２，３−ジフルオロフ
    ェニル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチルピリジ
    ン−３，５−ジカルボン酸シクロヘキシルメチル ２−
    メトキシプロピル、４−（２，３−ジフルオロフェニ
    ル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチルピリジン−
    ３，５−ジカルボン酸シクロヘキシルメチル ２−（２
    −ピリジル）エチル、４−（２，３−ジフルオロフェニ
    ル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチルピリジン−
    ３，５−ジカルボン酸シクロペンチルメチル ２−（２
    −ピリジル）エチル、及び４−（２−クロロフェニル）
    −１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチルピリジン−３，
    ５−ジカルボン酸イソプロピル ２−（２−ピリジル）
    エチルより成る群からの、請求項１に記載の式（Ｉ）の
    新規化合物。
  3. 【請求項３】 ［Ａ］一般式（ＩＩ） 【化３】 ［式中、 Ｒ2及びＲ3は上記の意味を有する］のアルデヒドを最初
    に一般式（ＩＩＩ） Ｈ3Ｃ−ＣＯ−ＣＨ2−ＣＯ2Ｒ1 （ＩＩＩ） ［式中、 Ｒ1は上記の意味を有する］のアセト酢酸エステルと反
    応させ、適宜対応する一般式（ＩＶ） 【化４】 ［式中、 Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は上記の意味を有する］のイリデン化
    合物を単離し、次いで生成物を一般式（Ｖ） ＣＨ3−ＣＯ−ＣＨ2−ＣＯ2Ｒ4 （Ｖ） ［式中、 Ｒ4は上記の意味を有する］の化合物と不活性溶媒中で
    アンモニア又はアンモニウム塩の存在下で反応させる
    か、又は一般式（ＶＩ） 【化５】 ［式中、 Ｒ4は上記の意味を有する］のエナミノ誘導体と直接反
    応させるか、あるいは［Ｂ］一般式（ＩＩ）のアルデヒ
    ドを最初に一般式（Ｖ）の化合物と反応させ、適宜一般
    式（ＶＩＩ） 【化６】 ［式中、 Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は上記の意味を有する］のイリデン化
    合物を単離し、次の段階で生成物を一般式（ＩＩＩ）の
    化合物と、不活性溶媒中でアンモニア又はアンモニウム
    塩の存在下に反応させるか、又は一般式（ＶＩＩＩ） 【化７】 ［式中、 Ｒ1は上記の意味を有する］のエナミノカルボン酸誘導
    体と直接反応させるか、あるいは［Ｃ］一般式（ＩＸ） 【化８】 ［式中、 Ｒ2及びＲ3は上記の意味を有し、 Ｒ6はＲ1又はＲ4の場合に示した意味の範囲を含み、 Ｙは−ＣＯ基と一緒になって反応性カルボン酸誘導体を
    形成する］の化合物を不活性溶媒中の塩基の存在下で一
    般式（Ｘ） Ｒ7−ＯＨ （Ｘ） ［式中、 Ｒ7はＲ6の場合に示した意味を有する］と反応させ、純
    粋なエステルエナンチオマーの場合には、エナンチオマ
    ー的に純粋なカルボン酸を、適宜最初に反応性酸誘導体
    の段階を介して対応するアルコールと反応させることを
    特徴とする請求項１又は２に記載の新規４−フェニル−
    ３−置換１，４−ジヒドロピリジンエステルの製造法。
  4. 【請求項４】 請求項１又は２に記載の４−フェニル−
    ３−置換１，４−ジヒドロピリジンを少なくとも１種含
    む医薬品。
  5. 【請求項５】 脳性能（ｃｅｒｅｂｒａｌ ｐｅｒｆｏ
    ｒｍａｎｃｅ）及び記憶における障害の中枢退化疾患
    （ｃｅｎｔｒａｌｌｙ ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ ｄ
    ｉｓｅａｓｅｓ）、脳循環における障害及びうつ病の処
    置のための医薬品の調製のための、請求項１に記載の新
    規４−フェニル−３−置換１，４−ジヒドロピリジンエ
    ステルの利用。
JP6330293A 1993-12-10 1994-12-07 ４−フエニル−３−置換１，４−ジヒドロピリジンエステル Pending JPH07196613A (ja)

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