JPH072841A - 新規シアノメチルピリジン誘導体 - Google Patents

新規シアノメチルピリジン誘導体

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JPH072841A
JPH072841A JP6076436A JP7643694A JPH072841A JP H072841 A JPH072841 A JP H072841A JP 6076436 A JP6076436 A JP 6076436A JP 7643694 A JP7643694 A JP 7643694A JP H072841 A JPH072841 A JP H072841A
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acid
quinolylmethoxy
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JP6076436A
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Elena Carceller
エレナ、カルセレル
Pere J Jimenez
ペレ、ホタ、イメネス
Carmen Almansa
カルメン、アルマンサ
Javier Bartroli
ハビエル、バルトロリ
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Noucor Health SA
Original Assignee
J Uriach y Cia SA
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 ＰＡＦ（血小板活性化因子）拮抗作用、５−
リポキシゲナーゼ阻害作用を有する新規な化合物を提供
する。 【構成】 次式Ｉで示されるシアノメチルピリジン誘導
体、その製造方法および当該化合物を含んでなるＰＡＦ
および／または５−リポキシゲナーゼが関与する疾患の
治療・予防用医薬組成物。 （式中、Ｙは、ＮまたはＣＨであり、Ｒ１は、水素、フ
ルオロ、クロロ、ジフルオロまたはジクロロであり、Ｒ
２は、水素、またはＣ１〜４アルキルであり、ｎは、０
または１であり、ｐは、０または１であり、Ａは、共有
結合であるか、または式−ＣＯＮＨＣＨ（Ａｒ）−、−
ＮＨＣＨ（Ａｒ）−、−ＳＯ２ＮＨＣＨ（Ａｒ）−、−
ＮＨＣＯＮＨＣＨ（Ａｒ）−、または−ＯＣＯＮＨＣＨ
（Ａｒ）−の基であり、ｐが１であるときには、Ａは−
ＣＨ（Ａｒ）ＮＨ−であることもでき、Ａｒは、ハロゲ
ン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシまたはＣＦ
３で置換されていてもよいフェニルである）

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】発明の分野 本発明は、強力なＰＡＦ（血小板活性化因子）拮抗薬お
よび／または５−リポキシゲナーゼ酵素阻害剤である新
規なシアノメチルピリジン誘導体に関する。また本発明
は、それらの製造法、それらを含む医薬組成物およびＰ
ＡＦおよび／または５−リポキシゲナーゼが関与する疾
患の治療におけるそれらの使用に関する。
【０００２】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】先行技術の説明 血小板活性化因子（ＰＡＦ）または（１−Ｏ−アルキル
−２−アセチル−ｓｎ−グリセリル−３−ホスホリルコ
リン）は、アセチルグリセリルエーテルホスホリルコリ
ン（ＡＧＥＰＣ）あるいはＰＡＦ−アセーテルとも呼ば
れ、生物体の様々な細胞（好塩基性球、マクロファー
ジ、好中球、血小板）および組織（心臓、肺および腎
臓）によって合成される天然リン脂質である。
【０００３】ＰＡＦは当初、強力な血小板凝集剤として
報告された。後になって、これが例えば末梢血管の拡
張、血管透過性の増加、気管支収縮の誘発および気道機
能昂進などイン・ビボにおける他の生物学的活性を有す
ることが証明された。またＰＡＦは、ラット、モルモッ
ト、ウサギおよびイヌにおいて肺および腎性高血圧に伴
う即時型低血圧を引き起こし、これまでに報告されたも
のの中で最も強力な潰瘍誘発物質であると評価されてい
る。従って、ＰＡＦは喘息、敗血症ショック、移植拒
絶、血栓症、潰瘍形成、炎症および腎疾患のような一連
の広汎な病理学的過程に関与する媒介物質である。
【０００４】一方、ロイコトリエンのような他の細胞媒
介物質は、幾つかの炎症性疾患、例えば喘息、慢性関節
リューマチ、乾癬および炎症性腸疾患などにおける重要
な媒介物質として関与している。このロイコトリエン
は、酵素５−リポキシゲナーゼの作用によるアラキドン
酸の酸化から得られる生成物である。この酵素の阻害剤
として作用することによりロイコトリエンの合成を阻害
する化合物は、前記の疾患の治療における治療薬として
大きな期待がもてるものと考えられてきた。
【０００５】以上を鑑みるに、ＰＡＦ拮抗薬並びに５−
リポキシゲナーゼ阻害剤としての２種類の活性を示す化
合物は、喘息、アレルギー性疾患および他の炎症性疾患
のような複合疾患の治療において、極めて有用な治療薬
となることができるであろう。構造上の見地から見た最
も関連のある先行技術は、本発明者らの欧州特許出願第
EP 441226 号および第528172号明細書に開示の化合物で
あってＰＡＦ拮抗薬活性を有するシアノメチルピリジン
に関するものと思われる。そこに開示されている生成物
とは異なり、本発明の化合物は、５−リポキシゲナーゼ
阻害剤活性も有する。これらは２種類の異なる経路で炎
症性疾患に作用することから、医薬として極めて有用で
ある。
【０００６】
【課題を解決するための手段】発明の説明 本発明は、ラセミ体、ジアステレオ異性体混合物または
光学活性な形態としての一般式Ｉ
【化６】 （式中、Ｙは、ＮまたはＣＨであり、Ｒ１は、水素、フ
ルオロ、クロロ、ジフルオロまたはジクロロであり、Ｒ
２は、水素またはＣ１〜４アルキルであり、ｎは、０ま
たは１であり、ｐは、０または１であり、Ａは、共有結
合であるか、または式−ＣＯＮＨＣＨ（Ａｒ）−、−Ｎ
ＨＣＨ（Ａｒ）−、−ＳＯ２ＮＨＣＨ（Ａｒ）−、−Ｎ
ＨＣＯＮＨＣＨ（Ａｒ）−または−ＯＣＯＮＨＣＨ（Ａ
ｒ）−の基であり、ｐが１であるときには、Ａは−ＣＨ
（Ａｒ）ＮＨ−であることもでき、Ａｒは、フェニルで
あるかまたはハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ア
ルコキシまたはトリフルオロメチルで置換されたフェニ
ルである）の新規なシアノメチルピリジン誘導体、およ
びその塩および溶媒和物に関する。
【０００７】また本発明は、式Ｉの化合物または薬学上
許容可能なその塩または溶媒和物の有効量と、薬学上許
容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物も提供する。
更に本発明は、式Ｉの化合物または薬学上許容可能なそ
の塩または溶媒和物の有効量と、薬学上許容可能な賦形
剤を含んでなる医薬組成物を、ＰＡＦおよび／または５
−リポキシゲナーゼが関与する疾患の治療または防止の
ために提供する。アレルギーおよび炎症に関連する疾
患、例えば喘息、皮膚炎、尋麻疹、関節炎および乾癬、
炎症性腸疾患、並びに虚血およびショック状態、例えば
敗血症性ショック、アナフィラキシーショック、出血性
ショックおよび心筋虚血の治療または予防のための医薬
組成物が好ましい。
【０００８】更にまた本発明は、一般式ＩＩ
【化７】 （式中、Ａ、Ｒ、ｎおよびｐは、前記で定義した通りで
ある）の酸またはその反応性誘導体、例えば酸塩化物
を、式III の化合物
【化８】 （式中、ＹおよびＲ２は、前記で定義した通りである）
と、標準の実験条件下で反応させるか、あるいは式ＩＶ
の化合物
【化９】 ［式中、Ｒ１およびｎは、前記に定義した意味を有し、
およびＱは、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ２Ｃｌ、−ＯＣ（＝
Ｏ）Ｇ１（式中、Ｇ１は、ハロゲン原子または−ＯＰｈ
である）、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＰｈまた
は−ＮＣＯである］を、式Ｖの化合物
【化１０】 （式中、Ｙ、Ｒ２、Ａｒおよびｐは、前記で定義した通
りである）と、標準の実験条件下で反応させ、および場
合によっては、式Ｉの化合物を酸と反応させて、対応す
る酸付加塩を得ることを特徴とする式Ｉの化合物の調製
法も提供する。
【０００９】前記の定義において、Ｃ１〜４アルキル基
は、１〜４個の炭素原子を含む線状または分枝したアル
キル鎖を意味する。これには、メチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第二ブチルお
よび第三ブチルがあり、この中ではメチルおよびエチル
が好ましく、メチルがさらに好ましい。Ｃ１〜４アルコ
キシ基は、Ｃ１〜４アルキル基がエーテル官能基の酸素
原子に結合したものから誘導される基を意味する。例え
ば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキ
シ、ブトキシ、イソブトキシ、第二ブトキシおよび第三
ブトキシが挙げられる。
【００１０】本発明の化合物では、Ｒ１は、水素、フル
オロ、クロロ、ジフルオロまたはジクロロである。Ｒ１
が水素と異なるとき、置換基は、好ましくはキノリン環
の６−および／または７−位にある。従って、好ましい
置換パターンは、６−フルオロ、６−クロロ、７−フル
オロ、７−クロロ、６，７−ジフルオロおよび６，７−
ジクロロである。本発明の化合物では、Ｒ２は、水素ま
たはＣ１〜４アルキルであるが、好ましくは水素または
メチルである。
【００１１】本発明の好ましい態様は、式Ｉの化合物で
あって２−キノリルメトキシ基がベンゼン環のパラまた
はメタ位にあり、Ｒ１、Ｒ２、Ａ、Ｙ、ｎおよびｐが前
記で定義した通りのものである。本発明の更に好ましい
態様は、式Ｉの化合物であって２−キノリルメトキシ基
が、ベンゼン環のパラまたはメタ位にあり、Ａが共有結
合または式−ＣＯＮＨＣＨ（Ａｒ）−または−ＣＨ（Ａ
ｒ）ＮＨ−の基であり、およびＲ１、Ｒ２、Ｙ、ｎおよ
びｐは、前記で定義した通りのものである。
【００１２】本発明の更に好ましい態様は、式Ｉの化合
物であって２−キノリルメトキシ基が、ベンゼン環のパ
ラまたはメタ位にあり、Ａが共有結合または式−ＣＯＮ
ＨＣＨ（Ａｒ）−または−ＣＨ（Ａｒ）ＮＨ−の基であ
り、Ｒ２が、水素またはメチルであり、Ｒ１、Ｙ、ｎお
よびｐが、前記で定義した通りのものである。
【００１３】幾つかの具体例な化合物の式を、その製造
について記載のある例に対応する番号と共に下記に示
す。
【化１１】
【化１２】
【化１３】 式Ｉの化合物は、１または２個以上の塩基性窒素原子を
含んでおり、従って酸と塩を形成することができ、それ
も本発明に包含される。これらの塩を治療の目的に用い
るときに、薬学上許容可能であり、当該技術分野におい
て周知の通り、遊離化合物と比較して活性の減少（また
は許容不可能なほどの活性の減少）がなく、または毒性
の増加（または許容不可能なほどの毒性の増加）がない
ものである限り、これらの塩の性質に制限はない。これ
らの塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素
酸、硝酸、過塩素酸、硫酸またはリン酸のような無機酸
との塩、およびメタンスルホン酸、トリフルオロメタン
スルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、
ｐ−トルエンスルホン酸、フマル酸、シュウ酸またはマ
レイン酸のような有機酸との塩が挙げられる。これらの
塩は、遊離塩基を通常の方法で塩を製造するのに十分な
量の所望な酸と反応させることによって製造する。遊離
塩基とその塩は、溶解度など特定の物理的特性が異なる
が、本発明の目的には同等のものである。本発明の化合
物は、溶媒和していない形態でもあるいは水和した形態
などの溶媒和した形態でも存在することができる。通
常、薬学上許容可能な溶媒、例えば水、エタノール等と
溶媒和した形態は、本発明の目的には溶媒和しない形態
と同等である。
【００１４】本発明の化合物は、その骨格に不斉炭素を
有するので、様々なジアステレオ異性体および／または
光学異性体として存在することができる。これらの立体
異性体およびその混合物は、総て本発明に包含される。
ジアステレオ異性体は、クロマトグラフィーまたは分別
結晶のような通常の技術によって分離することができ
る。光学異性体は、通常の光学分割法のいずれかを用い
て分割し、光学的に純粋な異性体を得ることができる。
このような分割は、任意のキラル合成中間体でも、一般
式Ｉの生成物でも行うことができる。また光学的に純粋
な異性体は、鏡像特異的(enantiospecific) 合成によっ
て個別に得ることもできる。前記の通り、本発明は、合
成によって得られるか、または物理的混合によって得ら
れるかには関係なく、個々の異性体もそれらの混合物
（例えばラセミ体）も包含する。
【００１５】また本発明は、式Ｉの化合物の製造法も提
供する。本発明の所定の化合物の製造で用いる正確な方
法は、その化学構造に応じて変えることができる。下記
のスキームは、その製造の一般的方法を示している。
【化１４】 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ａ、Ｙ、ｎおよびｐは、前記で定
義した通りである。）
【００１６】式Ｉの化合物は、式III のアミンと一般式
IIのカルボン酸の間の脱水過程によって製造される。こ
の方法は、下記の工程のような通常のアミド結合形成の
いずれの反応を用いて行うこともできる。 ａ） 一般式IIの酸を、１−ヒドロキシベンゾトリアゾ
ールおよびジシクロヘキシルカルボジイミドと反応さ
せ、ｉｎ ｓｉｔｕで活性化エステルを形成した後、こ
のエステルを式III のアミンと反応させる。当業者が認
める通り、多種多様な活性化エステルを１−ヒドロキシ
ベンゾトリアゾールによって形成したものの代わりに用
いることができる。更に、ジシクロヘキシルカルボジイ
ミド以外のジイミドを用いることもできる。この反応
は、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニトリ
ル、クロロホルムまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
などの反応に不活性な溶媒中で行う。この反応は、０〜
60℃の温度範囲で６〜24時間行う。 ｂ） アミンIII を、ピリジンまたはトリエチルアミン
のようなプロトンスカベンジャーアミンの存在下、ジク
ロロメタンまたはクロロホルムのような好適な溶媒中
で、一般式IIの酸から誘導した酸塩化物または無水物と
反応させることによるもので、前記と同じプロトンスカ
ベンジャーアミンを溶媒として用いることもできる。反
応は、０℃〜溶媒の沸点の間の温度で、30分〜24時間行
う。こうして得た化合物は、フラッシュクロマトグラフ
ィーまたは結晶化のような標準的方法によって精製する
ことができる。
【００１７】また、Ａが−ＣＯＮＨＣＨ（Ａｒ）−であ
る式Ｉの化合物は、Ｒ１およびｎが前記で定義した通り
であり、Ｑが−ＣＯＯＨまたは−ＣＯＣｌである式IVの
化合物から、Ｙ、Ｒ２、Ａｒおよびｐが前記で定義した
通りである式Ｖのアミンと、IIとIII の反応で前記に示
したのと同じ実験条件下で反応させることによって製造
することもできる。
【化１５】
【００１８】更に、Ａが式−ＳＯ２ＮＨＣＨ（Ａｒ）
−、−ＯＣＯＮＨＣＨ（Ａｒ）−または−ＮＨＣＯＮＨ
ＣＨ（Ａｒ）−の基である式Ｉの化合物は、式IVの化合
物（式中、Ｒ１およびｎはそれぞれ前記で定義した通り
であり、Ｑは−ＳＯ２Ｃｌ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｇ１（式
中、Ｇ１はハロゲン原子または−ＯＰｈである）、−Ｎ
ＨＣ（＝Ｏ）ＯＰｈまたは−ＮＣＯである）から、適当
な溶媒中で式Ｖのアミンと反応させることによって製造
することもできる。好適な溶媒の例としては、ジエチル
エーテル、ジオキサンおよびテトラヒドロフランなどの
エーテル、クロロホルムおよびジクロロメタンなどのハ
ロゲン化炭化水素、ベンゼンおよびトルエンなどの芳香
族炭化水素、およびジメチルホルムアミドが挙げられ
る。この反応は、ピリジンまたはトリエチルアミンのよ
うな芳香族または第三アミンの存在下で行うことがで
き、この場合アミン自身を溶媒として用いることができ
る。反応は、−10℃〜溶媒の沸点の間の温度で、６時間
〜５日間行う。
【００１９】式Ｉの化合物は、標準的工程、例えば塩
酸、硫酸、硝酸、シュウ酸またはメタンスルホン酸など
の酸による処理を行った後、それらの対応する酸付加塩
に変換することができる。式III およびＶのアミンは、
本発明者らの欧州特許出願第EP 441226 号およびEP 528
172 号明細書に開示の手順に従って調製することができ
る。一般式IIの酸は、式VII の２−クロロメチルキノリ
ン誘導体塩酸塩を、式VIのエステル（式中、Ｒはメチル
またはエチルである）と、炭酸カリウムのような塩基の
存在下にてジメチルホルムアミドのような好適な溶媒中
で室温〜80℃で１〜24時間反応させた後、こうして得た
中間体エステルを、メタノール‐水混合物のような好適
な溶媒中、溶媒の沸点の温度で30分〜12時間、炭酸カリ
ウムで処理することによって加水分解して得ることがで
きる。
【化１６】
【００２０】また、Ａが式−ＣＯＮＨＣＨ（Ａｒ）−、
−ＳＯ２ＮＨＣＨ（Ａｒ）−、−ＯＣＯＮＨＣＨ（Ａ
ｒ）−または−ＮＨＣＯＮＨＣＨ（Ａｒ）−である式II
の化合物は、式IVの化合物を式VIIIの化合物（式中、Ａ
ｒ、ｐおよびＲは、前記で定義した通りである）と、IV
とＶの反応で前記に示したものと同じ実験条件下で反応
させて中間体エステルを得て、次に前記の工程に従って
式IIの化合物に転換することによって調製することもで
きる。
【００２１】式IVの化合物は、IIの調製について説明し
たものと同様の順序で製造され、これは第一段階とし
て、式VII の２−クロロメチルキノリン誘導体塩酸塩
を、式IXの化合物（式中、ｎは前記に定義した通りであ
り、Ｑ′は−ＣＯＯＲ、−ＯＰまたは−ＮＨＰ′である
（ここで、Ｒは前記で定義した通りであり、Ｐおよび
Ｐ′はヒドロキシ−およびアミノ−保護基であり、この
保護剤の例およびそれらの付加および除去は、通常、当
該技術分野で周知である）と、VIとVII の反応で前記し
たものと同じ実験条件下で反応させて、式Ｘの化合物を
得るものである。式IXの出発生成物において、Ｑ′が−
ＣＯＯＲであるとき、対応する式IVの化合物（式中、Ｑ
は−ＣＯＯＨである）は、IIの調製で述べたものと同様
の方法に従って式Ｘの化合物から得られる。Ｑが−ＣＯ
Ｃｌである式IVの化合物は、Ｑが−ＣＯＯＨである式IV
の化合物から、有機合成に熟練した者に周知の通常の方
法、例えば酸を塩化チオニルまたは塩化オキサリルで処
理することによって製造される。式IXの化合物において
Ｑ′が−ＯＰまたは−ＮＨＰ′であるときには、VII と
IXの反応から式Ｘの化合物が得られ、これは２段階、す
なわち当業者に周知であり用いる保護基の性質に応じて
変化する通常の手順による保護基の除去、および生成す
るヒドロキシまたはアミノ基を標準的条件下でフェニル
クロロホルメートで処理することにより基Ｑ（それぞれ
−ＯＣ（＝Ｏ）Ｇ１および−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＰｈ）へ
変換することによって、式IVの化合物に転換される。
【化１７】 これらの反応は、全てそれ自体が既知のものであり、既
知の条件下で行うことができる。式VI、VII 、VIIIおよ
びＩＸの化合物は、市販されているか、または文献に広
汎に記載されているか、あるいは市販の生成物から出発
し、文献に記載されているのと同様の方法で調製するこ
とができる。
【００２２】本発明の化合物は、ＰＡＦに拮抗し、且つ
５−リポキシゲナーゼ酵素を阻害するという両方の能力
を有している。従って、それらはＰＡＦおよび／または
５−リポキシゲナーゼが関与する疾患の治療に有用であ
る。強力なＰＡＦ拮抗薬であり、それらはＰＡＦの引き
起こす循環器系統の疾患、例えば血栓症、脳卒中（例え
ば脳出血、脳血栓）、心筋梗塞、狭心症、血栓性静脈
炎、血漿板減少性紫斑病、腎炎（例えば糸球体腎炎）、
糖尿病性ネフローゼ、膵炎、ショック状態（例えば重度
の感染症または手術後に見られる敗血症性ショック、エ
ンドトキシン、アナフィラキシーショック、出血性ショ
ック、心筋虚血に起因する血管内凝集症候群）、ＰＡＦ
が関与する胃腸管疾患（例えば胃潰瘍、炎症性腸疾
患）、アレルギーおよび炎症に関連した喘息および他の
疾患（例えば皮膚炎、尋麻疹、関節炎、乾癬）、肺炎、
臓器移植後のＰＡＦ生産の増加による拒絶、および手術
後の臓器機能障害（例えば心臓、肝臓および腎臓におけ
る）の予防および治療薬として有用である。またこれら
は、子宮内膜症の治療、およびエンドセリンの過剰分泌
によって引き起こされる高エンドセリン血症（hyperend
othelinemia)の予防または治療において、子宮上の細胞
分裂および／または卵子着床を抑圧することによって雌
哺乳類の避妊に使用することもできる。５−リポキシゲ
ナーゼ酵素阻害剤、従って、ロイコトリエン生合成の阻
害剤であり、それらは、喘息、アレルギーおよび炎症に
関連した疾患（例えば鼻炎、皮膚炎、尋麻疹、湿疹、乾
癬）、慢性関節リウマチ、痛風および炎症性腸疾患など
の予防および治療薬として有用である。ＰＡＦ拮抗薬お
よび５−リポキシゲナーゼ阻害剤としての二重の活性を
有することによって、それらは、複合疾患、例えばアレ
ルギーおよび炎症に関する喘息および他の疾患（例えば
皮膚炎、尋麻疹、関節炎、乾癬）、炎症性腸疾患、およ
び虚血およびショック状態（例えば重度の感染症または
手術後に見られる敗血症性ショック、エンドトキシンが
誘発する血管内凝集症候群、アナフィラキシーショッ
ク、出血性ショック、心筋虚血）などでＰＡＦおよびロ
イコトリエンのようないくつかの種類の媒介物質が関与
する場合の治療または予防に特に有用である。
【００２３】下記の薬理試験により、本発明の化合物の
活性を更に詳細に説明する。 薬理試験１ＰＡＦが誘発する血小板凝集に対する阻害作用 雄性ニュージーランド白(albino)ウサギ（体重２〜2.5K
ｇ）の心臓穿刺によって血液を得、９容の血液中に１容
の3.16％クエン酸ナトリウム二水和物を加えて凝固を防
ぐ。血液を４℃で10分間、250 ×ｇで遠心分離して血小
板濃度の高い血漿（ＰＲＰ）を調製した後、これを、更
に10分間3000×ｇで遠心分離して得た血小板濃度の低い
血漿（ＰＰＰ）で希釈する。血小板数を３×ｌ０５／mm
３に調整する。ＰＡＦ（Ｃ18、本発明者の実験室で調
製）（15ｎＭ）が誘発した血小板凝集をBornの比濁法
(J.Physiol.,1962,162,67)にしたがって血漿板凝集計(a
ggregometer)Chrono-log 500を用いて測定する。阻害剤
の活性は、ＩＣ50値、すなわち血小板の凝集を50％阻害
するのに要する薬剤濃度として示す。この結果を下記の
表Ｉに示す。
【００２４】 表Ｉ化合物番号 ＩＣ50（μＭ） １ 6.7 ２ 1.8 ３ 0.080 ４ 0.012 ５ 0.68 ６ 0.74 ７ 0.055 10 0.55 13 0.66
【００２５】薬理試験２正常血圧ラットにおけるＰＡＦによって誘発される降圧
作用に対する阻害作用 ペントバルビタールナトリウム（50ｍｇ／Ｋｇ、腹腔内
１ｍｌ／100 ｇ）で麻酔した雄性Sprague Dawleyラット
（体重180 〜220 ｇ）を使用する。動脈圧を測定するた
め、ポリエチレンカテーテルを頸動脈に導入する。動脈
圧は、R611 Beckmanポリグラフと連結した変換器を利用
して記録する。ＰＡＦの注入（0.5 ｍｃｇ／Ｋｇ、静脈
内）の３分前に、本試験化合物を大腿静脈中に投与す
る。対照動物には賦形剤のみを投与する。表IIに、ＰＡ
Ｆが誘発した低血圧症に対する種々の化合物の阻害作用
を、ＩＣ50値、すなわちＰＡＦによって誘発される低血
圧を50％阻害するのに必要な動物の重量に対する化合物
の量（投与量）として示す。
【００２６】 表II化合物番号 ＩＣ50（mg/kg, i.v. ） １ 0.69 ２ 0.057 ３ 0.036 ４ 0.041 ５ 0.21 ６ 0.16 ７ 0.25 10 0.12 13 0.21
【００２７】薬理試験３ヒト顆粒球によるＬＴＢ４産生の阻害 ヒトの前骨髄球（ＨＬ−60細胞）を、熱不活化したウシ
胎児血清20％、ペニシリン50 U/ml およびストレプトマ
イシン50μｇ/ml を補足したRPMI 1640 媒質中で、５％
ＣＯ２の雰囲気下で37℃で成長させる。細胞を1.3 ％Ｄ
ＭＳＯに５日間暴露し、それらを成熟顆粒球へと分化さ
せた後に洗浄し、ダルベッコのリン酸緩衝食塩水に106
細胞／ｍｌで再懸濁する。ＨＬ−60（106 細胞／ｍｌ）
を、試験化合物の存在下または非存在下（賦形剤のみ）
で、37℃で15分間インキュベートする。次に細胞をＡ23
187 （５×10-6Ｍ）によって15分間刺激する。外媒質中
に分泌されたＬＴＢ４を、市販のＬＴＢ４−ＥＩＡキッ
トを用いたＥＩＡ（酵素イムノアッセイ）によって測定
する。阻害剤の活性をＩＣ50値として示す。
【００２８】本発明の化合物の代表的なものをこの分析
法で試験したところ、ＩＣ50≦５μＭを示すことが分か
った。開示の化合物の活性により、本発明は、本発明の
化合物と、賦形剤および場合によっては必要により他の
補助剤とを含んでなる組成物も提供する。本発明の化合
物は、様々な医薬製剤で投与することができ、その精確
な性質は、周知の通り、選択した投与経路および治療す
る疾患の性質に応じて変わる。
【００２９】このように、経口投与の本発明による固体
組成物には、圧縮錠剤、分散性粉末、顆粒およびカプセ
ルが挙げられる。錠剤では、活性成分は少なくとも１種
類の不活性な希釈剤、例えばラクトース、、澱粉、マン
ニトール、微晶質セルロースまたはリン酸カルシウムな
ど、および粒化剤および崩壊剤、例えばコーンスター
チ、ゼラチン、微晶質セルロースまたはポリビニルピロ
リドン、および潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウ
ム、ステアリン酸またはタルクと混合する。この錠剤
は、既知の技術によってコーティングして胃腸管内での
崩壊および吸収を遅らせることによって、更に長時間に
わたり作用を持続させることができる。胃用のフィルム
コーティングまたは腸用のフィルムコーティングした錠
剤は、砂糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース
またはアクリル樹脂から作ることができる。また持続作
用を有する錠剤は、ガラクツロン酸ポリマーのような退
行性浸透(regressive osmosis)を生じる賦形剤を用いて
得ることもできる。経口使用の処方物は、ゼラチンのよ
うな吸収性材料の硬質カプセルであって、その活性成分
を、不活性な固形希釈剤および潤滑剤、またはペースト
状材料、例えばエトキシル化した飽和グリセリドと混合
したものとして提供することもできる。活性成分を水ま
たは油性媒質、例えばピーナッツ油、流動パラフィンま
たはオリーブ油と混合した軟質ゼラチンカプセルが可能
である。
【００３０】水の添加による懸濁液の調製に好適な分散
性粉末および顆粒は、分散剤または湿潤剤、懸濁化剤、
例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、アルギ
ン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカント
ガム、キサンタンガム、アカシアゴム、および１または
２種類以上の保存剤、例えばメチルまたはｎ−プロピル
−ｐ−ヒドロキシベンゾエートとの混合物としての活性
成分を提供する。追加の賦形剤、例えば甘味料、フレー
バ剤および着色料を加えることもできる。
【００３１】経口投与用の液体組成物としては、通常使
用する不活性な希釈剤、例えば蒸留水、エタノール、ソ
ルビトール、グリセロールまたはプロピレングリコール
を含むエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップおよびエ
リキシルが挙げられる。このような組成物は、補助剤、
例えば湿潤剤、懸濁化剤、甘味料、フレーバ剤、香料、
保存剤および緩衝剤を含むこともできる。経口投与の他
の組成物としては、スプレー組成物が挙げられ、これは
既知の方法によって調製することができる。このスプレ
ー組成物は、好適な噴射剤を含む。
【００３２】非経口投与の本発明による注射用製剤とし
ては、毒性がなく非経口的に許容可能な希釈剤または溶
媒中の、無菌の水性または非水性溶液、懸濁液またはエ
マルジョンが挙げられる。水性溶媒または懸濁媒質の例
は、注射用蒸留水、リンゲル溶液、等張の塩化ナトリウ
ム溶液である。非水性溶媒または懸濁媒質の例は、プロ
ピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油、
例えばオリーブ油、またはアルコール、例えばエタノー
ルなどである。またこれらの組成物は、補助剤、例えば
湿潤剤、保存料、乳化剤および分散助剤を含むこともで
きる。これらは、既知の方法の中の１つによって滅菌す
るかまたは、使用直前に、無菌水または何らかの他の無
菌の注射可能な媒質に溶解することのできる無菌の固体
組成物の形態で製造することができる。全成分が無菌で
あるとき、この注射剤は無菌環境で製造するならば無菌
状態を保つ。
【００３３】本発明の化合物は、薬剤の直腸投与のため
の座薬または浣腸（水性または油性溶液並びに懸濁液お
よびエマルジョンを含む）の形態で、または局所使用の
クリーム、軟膏、ペースト、ローション、ゲル、スプレ
ー、泡沫、エアゾール、溶液、懸濁液または粉末の形態
で投与することもできる。これらの組成物は、当業者に
周知の通常の方法に従って調製される。
【００３４】投与量および投与頻度は、患者の症状、年
齢および体重、並びに投与経路によって変化することが
できる。一般的には、本発明の化合物は、成人に対して
５〜5000ｍｇの一日投与量でヒト患者に経口または非経
口投与することができ、好ましくは25〜1000ｍｇの投与
量であり、これは単回投与でも分割投与でも投与するこ
とができる。ヒト患者の好ましい投与量は、0.1 〜50ｍ
ｇ／ｋｇ体重、さらに好ましくは、0.5 〜10ｍｇ／ｋｇ
体重である。しかしながら、詳細には担当医の裁量によ
って、範囲外の投与量が必要となることもある。局所投
与に用いる組成物は、式Ｉの化合物を0.5 〜10重量％含
む。
【００３５】下記は、錠剤、カプセル、シロップ、エア
ゾール、注射液およびクリームのいくつかの代表的な製
法である。これらは、標準的な工程に従って調製するこ
とができ、ＰＡＦおよび／または５−リポキシゲナーゼ
が媒介する症状の治療に有用である。
【００３６】
【００３７】シロップ 式Ｉの化合物 0.4 ｇ スクロース 45ｇ フレーバ剤 0.2 ｇ 甘味料 0.1 ｇ 水を加えて 100 mlとするエアゾール 式Ｉの化合物 4 ｇ フレーバ剤 0.2 ｇ プロピレングリコールを加えて 100 mlとする 好適な噴射剤を加えて １単位とする
【００３８】注射用製剤 式Ｉの化合物 100mg ベンジル型アルコール 0.05 ml プロピレングリコール 1 ml 水を加えて 5 mlとするクリーム 式Ｉの化合物 2ｇ ジメチルアセトアミド 2ｇ 白色パラフィン 25ｇ ステアリン酸アルコール 22ｇ プロピレングリコール 12ｇ ラウリル硫酸ナトリウム 1.5ｇ メチルパラベン 0.3ｇ 精製水 31.6ｇ
【００３９】
【実施例】下記の例により本発明の範囲を説明するが、
これを制限するものではない。参考例１ メチルｐ−（２−キノリルメトキシ）フェニルアセテー
ト 無水ジメチルホルムアミド（20 ml ）中の２−（クロロ
メチル）キノリン塩酸塩（１ｇ、4.6 ミリモル）および
メチルｐ−ヒドロキシフェニルアセテート（0.83ｇ、５
ミリモル）の混合物に、炭酸カリウム（2.33ｇ）を加
え、この混合物を60℃で８時間加熱した。ジメチルホル
ムアミドを除去し、残渣を水とクロロホルムとの間で分
配した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥して溶媒を除
去し、得られた粗生成物1.68ｇをシリカゲル（エチルア
セテート−ヘキサン１：１）上のクロマトグラフィーに
よって精製して、標題化合物1.2 ｇを得た（収率：84
％）。 ＩＲ（フィルム）ν:3024,2945,1730,1595,1503,1423,1
242,1217,1158,1050,826cm-1 １ Ｈ−ＮＭＲ（80ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ＴＭＳ）：
8.18（ｓ，１Ｈ，Ａｒ），8.04（ｓ，１Ｈ，Ａｒ），7.
8 −7.4 （ｍ，４Ｈ，Ａｒ），7.2 −6.9 （ｍ，４Ｈ，
Ａｒ），5.34（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２Ｏ），3.64（ｓ，３
Ｈ，ＣＨ３），3.53（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２ＣＯ）。
【００４０】参考例２ ｐ−（２−キノリルメトキシ）酢酸フェニル 参考例１で得た化合物（1.2 ｇ、3.9 ミリモル）のメタ
ノール（25 ml ）中の溶液に、水（12.5 ml ）に溶解し
た炭酸カリウム（1.23ｇ）を加え、この混合物を還流で
１時間加熱した。次にメタノールを除去し、さらに水を
加えて得られた溶液をジエチルエーテルによって抽出し
た。水性相を氷浴中で冷却し、５Ｎ ＨＣｌによって酸
性にした。こうして沈澱させた固体を濾過および乾燥し
て、標題化合物0.7 ｇを得た（収率：61％）。 ＩＲ（フィルム）ν:3200-2400,1699,1594,1499,1286,1
243,1223,1139,1071,827,802cm-1 １ Ｈ−ＮＭＲ（80ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ）δ
（ＴＭＳ）：8.3 −6.9（複合シグナル，10Ｈ，Ａ
ｒ），5.36（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２Ｏ），3.54（ｓ，２Ｈ，
ＣＨ２ＣＯ）。
【００４１】参考例３ ４−（２−キノリルメトキシ）ベンゾフェノン メチルｐ−ヒドロキシフェニルアセテートの代わりに４
−ヒドロキシベンゾフェノンを用いる以外は参考例１に
記載の手順にしたがって粗生成物を得て、これを更に精
製することなく次の段階で用いた。 ＩＲ（フィルム）ν:3053,1642,1593,1570,1498,1313,1
278,1248,1170,1147cm-1 １ Ｈ−ＮＭＲ（80ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ＴＭＳ） 8.3 −7.0 （複合シグナル、15Ｈ、Ａｒ）、5.47（ｓ、
２Ｈ、ＣＨ２Ｏ）
【００４２】参考例４ Ｎ−フェニル［ｐ−（２−キノリルメトキシ）］フェニ
ルメチル］アミノ酢酸 参考例３で得た化合物（２ｇ、5.9 ミリモル）のメタノ
ール（25 ml ）およびテトラヒドロフラン（６ ml ）中
の溶液に、80℃で水（２ ml ）中のグリシン（0.44ｇ）
の溶液を加えた。次に、水素化シアノホウ素ナトリウム
（0.55ｇ）を徐々に加え、得られた混合物を100 ℃で18
時間加熱した。メタノールを蒸発させ、次に水を加え
た。得られた溶液を塩基性にしてジエチルエーテルによ
って抽出した。最後に、水性相をｐＨ＝７に酸性化し、
クロロホルムによって抽出した。有機相を乾燥し、溶媒
を除去したところ、標題化合物1.11ｇを得た。（収率：
47％）。 ＩＲ（ＫＢｒ）ν:3200-2200,1642,1593,1502,1378,124
6,1178,826,751,699cm-1 １ Ｈ−ＮＭＲ（80ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ）δ
（ＴＭＳ）：8.4 −7.0（複合シグナル，15Ｈ，Ａ
ｒ），5.47（ｓ，１Ｈ，ＣＨ），5.36（ｓ，２Ｈ，ＣＨ
２Ｏ），3.38（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２ＣＯ）。
【００４３】参考例５ メチル３−ヒドロキシフェニルアセテート メタノール（45 ml ）中の３−ヒドロキシフェニル酢酸
（２ｇ、１3.2 ミリモル）の溶液に、濃縮したＨ２ＳＯ
４（0.82ｍＬ）を加え、この混合物を還流で18時間加熱
した。次に溶媒を除去し、残渣を水によって希釈し、酢
酸エチルによって抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウ
ム上で乾燥し、溶媒を除去したところ、所望の化合物1.
54ｇを得た。（収率：71％）。 ＩＲ（フィルム）ν:3600-2400,1711,1586,1449,1433,1
276,1154,1012,773,690cm-1 １ Ｈ−ＮＭＲ（80ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ）δ
（ＴＭＳ）：7.4 −6.6（複合シグナル、４Ｈ、Ａ
ｒ）、3.69（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３），3.60（ｓ、２Ｈ、Ｃ
Ｈ２）
【００４４】参考例６ メチル３−（２−キノリルメトキシ）フェニルアセテー
ト メチルｐ−ヒドロキシフェニルアセテートの代わりに参
考例５で得られた化合物を使用すること以外は、参考例
１に記載の手順にしたがって標題化合物を収率１９％で
得た。 ＩＲ（フィルム）ν:3052,2944,1730,1594,1581,1485,1
444,1427,1260,1151cm-1 １ Ｈ−ＮＭＲ（80ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ＴＭＳ）：
8.17（ｍ，１Ｈ，Ａｒ），8.06（ｍ，１Ｈ，Ａｒ），7.
8 −7.4 （ｍ，４Ｈ，Ａｒ），7.2 −6.8 （ｍ，４Ｈ，
Ａｒ），5.36（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２Ｏ），3.63（ｓ，３
Ｈ，ＣＨ３），3.57（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２ＣＯ）。
【００４５】参考例７ ３−（２−キノリルメトキシ）フェニル酢酸 参考例６で得た化合物から出発すること以外は、参考例
２に記載の手順にしたがって本例の標題化合物を得た。 ＩＲ（フィルム）ν:3200-2300,1710,1592,1426,1316,1
284,1262,1242,1131,1062,826,771,740 cm-1 １ Ｈ−ＮＭＲ（80ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ＴＭＳ）：
9.36（ｂｒｏａｄ ｓ，ＣＯＯＨ），8.14（ｍ，２Ｈ，
Ａｒ），7.9 −7.4 （ｍ，４Ｈ，Ａｒ），7.3 −6.8
（ｍ，４Ｈ，Ａｒ），5.40（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２Ｏ），3.
62（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２ＣＯ）。
【００４６】参考例８ メチルｐ−（２−キノリルメトキシ）ベンゾエート メチルｐ−ヒドロキシフェニルアセテートの代わりにメ
チルｐ−ヒドロキシベンゾエートを用いた以外は、参考
例１に記載の手順にしたがって粗生成物を得て、これを
直接次の段階に使用した。１ Ｈ−ＮＭＲ（80ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ＴＭＳ）：
8.3 −6.9 （複合シグナル，10Ｈ，Ａｒ），5.43（ｓ，
２Ｈ，ＣＨ２Ｏ），3.87（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）。
【００４７】参考例９ ｐ−（２−キノリルメトキシ）安息香酸 参考例８で得た化合物から出発すること以外は、参考例
２に記載の手順にしたがって本例の標題化合物を得た
（収率47％）。 融点＞300 ℃； ＩＲ（フィルム）ν:3439,3058,1705,1599,1502,1377,1
249,1171,1106,1037,775cm-1 １ Ｈ−ＮＭＲ（80ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ＴＭ
Ｓ）：8.40（ｄ，Ｊ＝8.4Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ），8.1 −
7.6 （ｍ，７Ｈ，Ａｒ），7.05（ｍ，２Ｈ，Ａｒ），5.
43（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２Ｏ）。
【００４８】参考例１０ メチル３−ヒドロキシベンゾエート ３−ヒドロキシ安息香酸から出発すること以外は参考例
５に記載の手順にしたがって、本例の標題化合物を得た
（定量的収率）。 ＩＲ（フィルム）ν:3600-3200、2947,1694,1585,1447,1
433,1296,1230,1103,997,755cm-1 １ Ｈ−ＮＭＲ（80ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ＴＭＳ）：
7.7 −7.0 （複合シグナル，４Ｈ，Ａｒ），6.14（ｂｒ
ｏａｄ ｓ，ＯＨ），3.91（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）。
【００４９】参考例１１ メチル３−（２−キノリルメトキシ）ベンゾエート メチルｐ−ヒドロキシフェニルアセテートの代わりに参
考例10で得られる化合物を使用すること以外は、参考例
１に記載の手順にしたがって本例の標題化合物を得た。 ＩＲ（フィルム）ν:3054,2944,1713,1669,1593,1580,1
440,1287,1216,1089cm-1 １ Ｈ−ＮＭＲ（80ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８ＴＭＳ）：8.
3 −7.2 （複雑なシグナル，10Ｈ，Ａｒ），5.41（ｓ，
２Ｈ，ＣＨ２Ｏ），3.89（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）。
【００５０】参考例１２ ３−（２−キノリルメトキシ）安息香酸 参考例１１で得られる化合物から出発すること以外は参
考例２に記載の手順にしたがって、標題化合物を収率49
％で得た。 融点： 178−182 ℃； ＩＲ（フィルム）ν:3200-2300,1699,1591,1485,1320,1
285,1268,1234,1218,1202,1073,831,770,752cm-1 １ Ｈ−ＮＭＲ（80ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ）δ
（ＴＭＳ）：8.4 −7.2（複合シグナル，10Ｈ，Ａ
ｒ），5.41（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２Ｏ）。
【００５１】参考例１３ Ｎ−（第三−ブトキシカルボニル）−Ｄ−２−フェニル
グリシン 水（104 ml）およびテトラヒドロフラン（104 ml）にＤ
−２−フェニルグリシン（15ｇ、99.2ミリモル）を溶解
させて冷却（氷浴）したものに、１Ｎ ＮａＯＨ（104
ml）を加えた。フラスコを氷浴中に保持したまま、ジ−
第三−ブチルジカーボネート（22.75 ｇ）を加え、この
反応混合物を室温で２時間撹拌した。テトラヒドロフラ
ンを蒸発させ、得られた溶液を塩基性ｐＨでクロロホル
ムを用いて抽出した。５Ｎ ＨＣｌによって酸性にし、
沈澱した固形物を濾過したところ、標題化合物１7.77ｇ
を白色の固形生成物として得た（収率：71％）。 ＩＲ（フィルム）ν:3200-2300,1699,1591,1485,1320,1
285,1268,1234,1218,1202,1073,831,770,752cm-1 １ Ｈ−ＮＭＲ（80ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ＴＭ
Ｓ）：7.33（ｓ、５Ｈ、Ａｒ），5.06（ｄ、Ｊ＝8.2 Ｈ
ｚ、１Ｈ、ＣＨ），1.37（ｓ，９Ｈ，ＣＨ３（ＢＯ
Ｃ））。
【００５２】参考例１４ １−［Ｎ−（第三−ブトキシカルボニル）−Ｄ−２−フ
ェニルグリシニル］−４−（３−ピリジルシアノメチ
ル）ピペリジン 参考例１３で得られる化合物（7.5 ｇ，29.8ミリモ
ル）、４−（３−ピリジルシアノメチル）ピペリジン
（６ｇ，29.8ミリモル）（欧州特許第EP 441226 号明細
書に記載の手順によって得られる）および１−ヒドロキ
シベンゾトリアゾール（４ｇ）を無水ジメチルホルムア
ミド（250 ml）中で混合したものに、０℃でジシクロヘ
キシルカルボジイミド（6.14ｇ）を加え、生成する溶液
を室温で一晩撹拌した。形成された白色固形物を濾過
し、溶媒を真空下で除去し、得られた残渣を酢酸エチル
に溶解した。この有機溶液を炭酸水素ナトリウムの飽和
溶液（２×）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥して蒸
発させたところ、残渣１4.5 ｇを得、これをシリカゲル
（酢酸エチル）上のクロマトグラフィーによって精製し
た。11.2ｇの標題化合物を得た（収率：86％）。 ＩＲ（フィルム）ν:3399,2967,2925,2238,1694,1631,1
444,1365,1244,1166,1048,879,713 cm-1 １ Ｈ−ＮＭＲ（80ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ＴＭＳ）：
8.7 −8.3 （ｍ，２Ｈ，ｐｉｒ），7.55（ｂｒｏａｄ
ｄ，Ｊ＝7.9 Ｈｚ，１Ｈ，ｐｙｒ），7.33（ｓ，６Ｈ，
Ａｒ＋ｐｙｒ），6.06（ｄ，Ｊ＝7.6 Ｈｚ，１Ｈ，Ｎ
Ｈ），5.53（ｄ，Ｊ＝7.6 Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨＮＨ），4.
70（ｍ、１Ｈ、ｐｉｐ），4.0 −3.4 （ｍ）、3.1 −1.
5 （複合シグナル），1.40（ｓ、９Ｈ、ＣＨ３（ＢＯ
Ｃ））。
【００５３】参考例１５ １−（Ｄ−２−フェニルグリシニル）−４−（３−ピリ
ジルシアノメチル）ピペリジン 参考例１４で得られる化合物（11.1ｇ、25.5ミリモル）
をクロロホルム（150ml）に溶解して０℃に冷却したも
のに、6.2 Ｎジオキサン／ＨＣｌの溶液56.5 ml を滴加
した。添加が完了したならば、混合物を室温で２時間撹
拌し、溶媒を除去した。０℃で、２Ｎ ＮａＯＨの冷溶
液を塩基性のｐＨになるまで加え、この混合物をクロロ
ホルムで３回抽出した。有機相を分離し、硫酸ナトリウ
ム上で乾燥し、溶媒を除去したところ、標題化合物10．
16ｇを得た。 ＩＲ（フィルム）ν:3600-3100,2997,2912,2237,1635,1
445,1422,1251,1118,872,757,714cm-1 １ Ｈ−ＮＭＲ（80ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ＴＭＳ）：
8.58（ｄｄ，Ｊａ＝4.6Ｈｚ，Ｊｂ＝1.5 Ｈｚ，１Ｈ，
ｐｙｒ），8.43（ｍ，１Ｈ，ｐｙｒ），7.53（ｍ，１
Ｈ，ｐｙｒ），7.29（ｓ，６Ｈ，Ａｒ＋ｐｙｒ），4.70
（ｂｒｏａｄ ｓ，２Ｈ，ｐｉｐ＋ＣＨＮＨ２），4.0
−3.5 （ｍ，２Ｈ），3.1 −2.2 （ｍ，２Ｈ，ｐｉ
ｐ），2.05（ｓ，２Ｈ，ＮＨ２），2.0 −1.1 （ｍ，５
Ｈ，ｐｉｐ）。
【００５４】参考例１６ １−［３−［Ｎ−（第三−ブトキシカルボニル）アミ
ノ］−３−フェニルプロピオニル］−４−（３−ピリジ
ルシアノメチル）ピペリジン 参考例１３で得られる化合物の代りに３−（Ｎ−（第三
−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−フェニルプロピ
オン酸（欧州特許第EP 528172 号明細書に記載の手順に
従って得られる）を用いること以外は、参考例１４に記
載の手順に従って標題化合物を得た（収率：85％）。 ＩＲ（フィルム）ν:3361,2971,2926,2237,1701,1663,1
624,1446,1422,1385,1363,1245,1166,1045,702cm-1 １ Ｈ−ＮＭＲ（80ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ＴＭＳ）：
8.56（ｍ，２Ｈ，ｐｙｒ），7.66（ｍ，１Ｈ，ｐｙ
ｒ），7.39（ｍ，１Ｈ，ｐｙｒ），7.28（ｓ，５Ｈ，Ａ
ｒ），6.22（ｍ，１Ｈ，ＮＨ），5.04（ｍ，１Ｈ，ＣＨ
ＮＨ），4.60（ｍ，１Ｈ，ｐｉｐ），3.69（ｍ，２
Ｈ），2.89（ｄ，Ｊ＝6.4 Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２ＣＯ），
2.7 −1.5 （複合シグナル，ｐｉｐ），1.39（ｓ，９
Ｈ，ＣＨ３（ＢＯＣ））。
【００５５】参考例１７ １−（３−アミノ−フェニルプロピオニル）−４−（３
−ピリジルシアノメチル ）ピペリジン 参考例１６で得られる化合物から出発すること以外は、
参考例１５に記載の手順に従って標題化合物を得た。 ＩＲ（フィルム）ν：3600-3100,2933,2849,2237,1663,
1624,1446,1422,1118,872,753,703 cm-1 １ Ｈ−ＮＭＲ（80ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ＴＭＳ）：
8.57（ｍ，２Ｈ，ｐｙｒ），7.65（ｍ，１Ｈ，ｐｙ
ｒ），7.32（ｂｒｏａｄ ｓ，６Ｈ，Ａｒ＋ｐｙｒ），
4.9 −4.6 （ｍ，１Ｈ，ｐｉｐ），4.49（ｔ，Ｊ＝6.4
Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨＣＨ２），4.0 −3.6 （ｍ），3.1 −
2.7 （ｍ），2.60（ｄ，Ｊ＝6.4 Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨＣＨ
２ ），1.92（ｓ，２Ｈ，ＮＨ２），2.5 −1.0 （複合シ
グナル，５Ｈ）。
【００５６】参考例１８ ｐ−（２−キノリルメトキシ）ベンゾイルクロリド、塩
酸塩 参考例９で得られる酸（23.8ｇ、85.2ミリモル）をジク
ロロメタン（300 ml）に溶解したものに塩化オキサリル
（30 ml ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。溶
媒を除去して粗生成物を得、これをそのままの状態で次
の段階に直接用いた。 ＩＲ（フィルム）ν:3437,3031,2910,2280,1957,1759,1
736,1592,1570,1496,1257,1161,871,825cm-1
【００５７】例１ １−［ｐ−（２−キノリルメトキシ）フェニルアセチ
ル］−４−［（２−メチル−３−ピリジル）シアノメチ
ル］ピペラジン 参考例２で得られる酸（0.7 ｇ、2.3 ミリモル）、１−
［（２−メチル−３−ピリジル）シアノメチル］ピペラ
ジン（0.5 ｇ、2.3 ミリモル）（欧州特許第EP528172
号明細書に記載の手順に従って得られる）および１−ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール（0.38ｇ、2.4 ミリモル）
を無水ジメチルホルムアミド（20 ml ）中で混合したも
のに、０℃で、窒素雰囲気下にてジシクロヘキシルカル
ボジイミド（0.48ｇ、2.3 ミリモル）を加え、この反応
混合物を室温で18時間撹拌した。溶媒を真空下で除去
し、得られた残渣を酢酸エチルと共に撹拌して、形成し
た白色固形物を濾過した。有機溶液を炭酸水素ナトリウ
ムの飽和溶液、水、最後に塩水で洗浄し、硫酸ナトリウ
ム上で乾燥し溶媒を除去したところ、残渣1.27ｇを得
て、これをシリカゲル（酢酸エチル：メタノール３％）
上のクロマトグラフィーによって精製した。本例の表題
化合物643 mgを得た（収率：57％）。 融点：64−68℃； ＩＲ（フィルム）ν:3051,2912,2816,1635,1503,1436,1
240,1225,998,824cm-1 １ Ｈ−ＮＭＲ（80ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ＴＭＳ）：
8.53（ｄ，Ｊ＝4.7 Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ），8.14（ｍ，２
Ｈ，Ａｒ），7.9 −6.9 （複合シグナル，１０Ｈ，Ａ
ｒ），5.37（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２Ｏ），4.85（ｓ，１Ｈ，
ＣＨＣＮ），3.66（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２ＣＯ），3.43
（ｍ，４Ｈ，ｐｉｐ），2.61（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），2.
45（ｍ，４Ｈ，ｐｉｐ）
【００５８】例２ １−［Ｎ−［ｐ−（２−キノリルメトキシ）フェニルフ
ェニルメチル］アミノアセチル］−４−［（２−メチル
−３−ピリジル）シアノメチル］ピペラジン 参考例４で得られる酸を用いること以外は例１に記載の
手順にしたがって、本例の表題化合物を得た（収率：21
％）。 融点：79−83℃； ＩＲ（フィルム）ν:3312,3050,2912,2818,1642,1602,1
498,1434,1237,997,823cm-1 １ Ｈ−ＮＭＲ（80ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ＴＭＳ）：
8.53（ｂｒｏａｄ ｄ，Ｊ＝3.5 Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ），
8.11（ｍ，２Ｈ，Ａｒ），7.9 −6.9 （複合シグナル，
15Ｈ，Ａｒ），5.34（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２Ｏ），4.87
（ｓ，１Ｈ），4.78（ｓ，１Ｈ），3.61（ｍ，４Ｈ，ｐ
ｉｐ），3.34（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２ＣＯ），2.61（ｓ，３
Ｈ，ＣＨ３），2.56（ｍ，４Ｈ，ｐｉｐ），2.15（ｂｒ
ｏａｄ ｓ，ＮＨ）。
【００５９】例３ １−［３−［Ｎ−［ｐ−（２−キノリルメトキシ）フェ
ニルアセチル］］アミノ−３−フェニルプロピオニル］
−４−［（２−メチル−３−ピリジル）シアノメチル］
ピペラジン 参考例２で得られた酸および１−（３−アミノ−３−フ
ェニルプロピオニル）−４−［（２−メチル−３−ピリ
ジル）シアノメチル］ピペラジン（欧州特許第EP 52817
２号明細書に記載の手順にしたがって得られる）から出
発すること以外は、例１と同様の手順に従って、本例の
表題化合物を得た（収率：43％）。 融点：89−92℃； ＩＲ（フィルム）ν:3291,3051,2917,1641,1502,1434,1
298,1238,1174,1141,997,823,752,699cm-1 １ Ｈ−ＮＭＲ（80ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ＴＭＳ）：
8.51（ｄｄ，Ｊａ＝4.8Ｈｚ，Ｊｂ＝1.5 Ｈｚ，１Ｈ，
Ａｒ），8.11（ｍ，２Ｈ，Ａｒ），7.9 −6.9 （複合シ
グナル，16Ｈ，15Ｈ Ａｒ＋ＮＨ），5.36（ｓ，２Ｈ，
ＣＨ２Ｏ），5.30（ｍ，１Ｈ，ＣＨＮＨ），4.80（ｓ，
１Ｈ，ＣＨＣＮ），3.50（ｓ，２Ｈ，ＣＨ ２ＣＯＮ
Ｈ），3.21（ｍ，４Ｈ，ｐｉｐ），2.90（ｄ，Ｊ＝5.2
Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨＣＨ２ ＣＯ），2.72（ｄ，Ｊ＝5.2 Ｈ
ｚ，１Ｈ，ＣＨＣＨ２ ＣＯ），2.57（ｓ，３Ｈ，Ｃ
Ｈ３），2.29（ｍ，４Ｈ，ｐｉｐ）
【００６０】例４ １−［３−［Ｎ−［３−（２−キノリルメトキシ）フェ
ニルアセチル］］アミノ−３−フェニルプロピオニル］
−４−［（２−メチル−３−ピリジル）シアノメチル］
ピペラジン 参考例２で得られる酸の代わりに参考例７で得られる酸
を用いること以外は、例３に記載の手順に従って本例の
表題化合物を得た（収率：４７％）。 融点：83−86℃； ＩＲ（フィルム）ν:3289,3049,2913,1641,1484,1438,1
249,1144,997,773,699cm-1 ＩＨ ＮＭＲ（80ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ＴＭＳ）：
8.51（ｄ，Ｊ＝4.７Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ），8.12（ｍ，２
Ｈ，Ａｒ），7.9 −6.8 （複合シグナル，16Ｈ，15Ｈ
Ａｒ＋ＮＨ），5.37（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２Ｏ），5.32
（ｍ，１Ｈ，ＣＨＮＨ），4.79（ｓ，１Ｈ，ＣＨＣ
Ｎ），3.55（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２ ＣＯＮＨ），3.5−3.1
（ｍ，４Ｈ，ｐｉｐ），2.89（ｄ，Ｊ＝5.１Ｈｚ，１
Ｈ，ＣＨＣＨ２ ＣＯ），2.71（ｄ，Ｊ＝5.１Ｈｚ，１
Ｈ，ＣＨＣＨ２ ＣＯ），2.57（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），2.
34（ｍ，４Ｈ，ｐｉｐ）。
【００６１】例５ １−［３−［Ｎ−［ｐ−（２−キノリルメトキシ）ベン
ゾイル］］アミノ−３−フェニルプロピオニル］−４−
［（２−メチル−３−ピリジル）シアノメチル］ピペラ
ジン 参考例２で得られる酸の代わりに参考例９で得られる酸
を用いること以外は、例３に記載の手順に従って本例の
表題化合物を得た（収率：２１％）。 融点：104 −110 ℃； ＩＲ（フィルム）ν:3330,3051,2913,2818,1631,1599,1
492,1435,1299,1244,1174,997,843,822,766,699 cm-1 １ Ｈ ＮＭＲ（80ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ＴＭＳ）：
8.51（ｂｒｏａｄ ｄ，Ｊ＝4.8 Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ），
8.4 −7.0 （複合シグナル，18Ｈ，17Ｈ Ａｒ＋Ｎ
Ｈ），5.57（ｍ，１Ｈ，ＣＨＮＨ），5.43（ｓ，２Ｈ，
ＣＨ２Ｏ），4.82（ｓ，１Ｈ，ＣＨＣＮ），3.5 −3.1
（ｍ，４Ｈ，ｐｉｐ），3.05（ｄ，Ｊ＝5.１Ｈｚ，１
Ｈ，ＣＨ２ＣＯ），2.85（ｄ，Ｊ＝5.１Ｈｚ，１Ｈ，Ｃ
Ｈ２ＣＯ），2.59（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），2.39（ｍ，２
Ｈ，ｐｉｐ），2.07（ｍ，２Ｈ，ｐｉｐ）
【００６２】例６ １−［３−［Ｎ−［３−（２−キノリルメトキシ）ベン
ゾイル］］アミノ−３−フェニルプロピオニル］−４−
［（２−メチル−３−ピリジル）シアノメチル］ピペラ
ジン 参考例２で得られる酸の代わりに参考例12で得られる酸
を用いること以外は、例３に記載の手順に従って本例の
表題化合物を得た（収率：61％）。 融点：101 −104 ℃； ＩＲ（ＫＢｒ）ν:3320,3052,2912,2818,1641,1573,150
1,1434,1297,1222,1126,997,823,751,699cm -1 １ Ｈ ＮＭＲ（80ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ＴＭＳ）：
8.52（ｄｄ，Ｊａ＝4.8Ｈｚ，Ｊｂ＝1.5 Ｈｚ，１Ｈ，
Ａｒ），8.5 −7.１（複合シグナル，18Ｈ，17ＨＡｒ＋
ＮＨ），5.54（ｍ，１Ｈ，ＣＨＮＨ），5.42（ｓ，２
Ｈ，ＣＨ２Ｏ），4.83（ｓ，１／２Ｈ，ＣＨＣＮ），4.
80（ｓ，１／２Ｈ，ＣＨＣＮ），3.22（ｍ，４Ｈ，ｐｉ
ｐ），3.06（ｄ，Ｊ＝5.3 Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ２ＣＯ），
2.86（ｄ，Ｊ＝5.3 Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ２ＣＯ），2.65
（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），2.5 −2.1 （ｍ，４Ｈ，ｐｉ
ｐ）
【００６３】例７ １−［３−［Ｎ−［ｐ−（２−キノリルメトキシ）ベン
ゾイル］］アミノ−３−フェニルプロピオニル］−４−
［（３−ピリジル）シアノメチル）ピペリジン 二塩酸塩（10ｇ、23.7ミリモル）として参考例１７で得
られた化合物をクロロホルム（300 ml）に溶解したもの
に、トリエチルアミン（１3.23 ml ）を加えた。得られ
た混合物を氷浴で冷却し、参考例１８で得られる化合物
を加え、この反応混合物を室温で３時間撹拌した。生成
する溶液をクロロホルムで希釈し、0.5Ｎ ＨＣｌを加
え、これを再抽出した。最後に、これを塩基性にして、
クロロホルムで何回か抽出した。粗生成物15.2ｇを得た
後に、これをシリカゲル（酢酸エチル−メタノール３
％）上でクロマトグラフィーによって精製したところ、
表題化合物8.2 ｇを得た（収率：57％）。エタノールか
ら再結晶によって分析試料を得た。また、本例の表題化
合物は、参考例９で得られる酸および参考例１７で得ら
れる化合物から出発すること以外は、例１に記載の手順
に従って得ることもできる（収率：56％）。 融点：182 −188 ℃； ＩＲ（ＫＢｒ）ν:3318,2931,1630,1597,1492,1243cm-1 １ Ｈ ＮＭＲ（80ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ＴＭＳ）：
8.50（ｍ，２Ｈ，Ａｒ），8.12（ｔ，Ｊ＝8.4 Ｈｚ，２
Ｈ，Ａｒ），7.7 −7.3 （複合シグナル，16Ｈ，15Ｈ
Ａｒ＋ＮＨ），5.55（ｍ，１Ｈ，ＣＨＮＨ），5.41
（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２Ｏ），4.65（ｍ，１Ｈ，ｐｉｐ），
3.8 −3.3 （ｍ，２Ｈ），3.3 −2.0 （ｍ，４Ｈ），2.
0 −１.0（ｍ，５Ｈ）。
【００６４】例８ １−［３−［Ｎ−［３−（２−キノリルメトキシ）ベン
ゾイル］］アミノ−３−フェニルプロピオニル］−４−
（３−ピリジルシアノメチル）ピペリジン 参考例１２で得られる酸および参考例１７で得られる化
合物から出発すること以外は、例１に記載の手順に従っ
て本例の表題化合物を得た（収率：45％）。 融点：91 - 97 ℃； ＩＲ（ＫＢｒ）ν:3321,3051,2914,1631,1473,1421cm-1 １ Ｈ ＮＭＲ（80ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ＴＭＳ）：
8.53（ｍ，２Ｈ，Ａｒ），8.22（ｔ，Ｊ＝8.4 Ｈｚ，２
Ｈ，Ａｒ），7.9 −7.1 （複合シグナル，16Ｈ，15Ｈ
Ａｒ＋ＮＨ），5.50（ｍ，１Ｈ，ＣＨＮＨ），5.40
（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２Ｏ），4.60（ｍ，１Ｈ，ｐｉｐ），
3.9 −3.3 （ｍ，２Ｈ），3.4 −2.0 （ｍ，４Ｈ），2.
0 −1.0 （ｍ，５Ｈ）
【００６５】例９ １−［３−［Ｎ−［ｐ−（２−キノリルメトキシ）フェ
ニルアセチル］］アミノ−３−フェニルプロピオニル］
−４−（３−ピリジルシアノメチル）ピペリジン 参考例２で得られる酸および参考例１７で得られる化合
物から出発すること以外は、例１に記載の手順に従っ
て、本例の表題化合物を得た。 融点：80−86℃； ＩＲ（ＫＢｒ）ν:3285,2931,1631,1502,1421,1238cm-1 １ Ｈ ＮＭＲ（80ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ＴＭＳ）：
8.55（ｍ，２Ｈ，Ａｒ），8.11（ｔ，Ｊ＝8.4 Ｈｚ，２
Ｈ，Ａｒ），7.9 −7.1 （複合シグナル，16Ｈ，15Ｈ
Ａｒ＋ＮＨ），5.35（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２Ｏ），5.30
（ｍ，１Ｈ，ＣＨＮＨ），4.46（ｍ，１Ｈ，ｐｉｐ），
3.8 −3.4 （ｍ，２Ｈ），3.49（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２Ｃ
Ｏ），3.3 - 2.0 （ｍ，４Ｈ），2.0 −1.0 （ｍ，５
Ｈ）
【００６６】例１０ １−［Ｎ−［ｐ−（２−キノリルメトキシ）フェニルア
セチル］−Ｄ−２−フェニルグリシニル］４−（３−ピ
リジルシアノメチル）ピペリジン 参考例２で得られる酸および参考例１５で得られる化合
物から出発すること以外は、例１に記載の手順に従って
本例の表題化合物を得た（収率：38％）。 融点：92−94℃； ＩＲ（フィルム）ν:3310,3024,2929,2855,2237,1633,1
502,1445,1421,1239,824,713,700cm-1 １ Ｈ ＮＭＲ（80ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ＴＭＳ）：
8.57（ｂｒｏａｄ ｄ，Ｊ＝4.３Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ），
8.45（ｍ，１Ｈ，Ａｒ），8.11（ｔ，Ｊ＝8.3 Ｈｚ，２
Ｈ，Ａｒ），7.9 −6.8 （複合シグナル，16Ｈ，15Ｈ
Ａｒ＋ＮＨ），5.80（ｂｒｏａｄ ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１
Ｈ，ＣＨＮＨ），5.34（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２Ｏ），4.67
（ｍ，１Ｈ，ｐｉｐ），4.0 −3.5 （ｍ，２Ｈ），3.46
（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２ＣＯ），3.1 −1.0 （複合シグナ
ル，７Ｈ）。
【００６７】例１１ １−［Ｎ−［３−（２−キノリルメトキシ）フェニルア
セチル］−Ｄ−２−フェニルグリシニル］−４−（３−
ピリジルシアノメチル）ピペリジン 参考例７で得られる酸および参考例１５で得られる化合
物から出発すること以外は、例１に記載の手順に従って
本例の表題化合物を得た（収率：32％）。 融点：107 −109 ℃； ＩＲ（フィルム）ν:3310,3024,2929,2855,2237,1633,1
502,1445,1421,1239,824,713,700cm-1 １ Ｈ ＮＭＲ（80ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ＴＭＳ）：
8.7 −8.3 （ｍ，２Ｈ，Ａｒ），8.11（ｔ，Ｊ＝8.3 Ｈ
ｚ，２Ｈ，Ａｒ），7.9 −6.7 （複合シグナル，16Ｈ，
15Ｈ Ａｒ＋ＮＨ），5.80（ｂｒｏａｄ ｄ，Ｊ＝6.9
Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨＮＨ），5.31（ｓ，２Ｈ，ＣＨ
２Ｏ），4.67（ｍ，１Ｈ，ｐｉｐ），4.1 −3.7（ｍ，
２Ｈ），3.50（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２ＣＯ），3.1 −2.2
（ｍ，３Ｈ），2.0−1.0 （複合シグナル，４Ｈ）
【００６８】例１２ １−［Ｎ−［ｐ−（２−キノリルメトキシ）ベンゾイ
ル］−Ｄ−２−フェニルグリシニル］−４−（３−ピリ
ジルシアノメチル）ピペリジン 参考例９で得られる酸および参考例15で得られる化合物
から出発すること以外は、例１に記載の手順に従って本
例の表題化合物を得た（収率：31％）。 融点：99−101 ℃； ＩＲ（フィルム）ν:3385,2933,1630,1599,1477,1445,1
421,1244cm-1 １ Ｈ ＮＭＲ（80ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ＴＭＳ）：
8.59（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ），8.45（ｍ，１
Ｈ，Ａｒ），8.11（ｔ，Ｊ＝8.3 Ｈｚ，２Ｈ，Ａｒ），
7.9 −6.8 （複合シグナル，16Ｈ，15Ｈ Ａｒ＋Ｎ
Ｈ），5.98（ｂｒｏａｄｄ，Ｊ＝6.9 Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ
ＮＨ），5.39（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２Ｏ），4.73（ｍ，１
Ｈ，ｐｉｐ），4.3 −3.4 （ｍ，２Ｈ），3.3 −2.3
（ｍ，３Ｈ），2.2−1.2 （ｍ，４Ｈ）
【００６９】例１３ １−［Ｎ−［３−（２−キノリルメトキシ）ベンゾイ
ル］−Ｄ−２フェニルグリシニル］−４−（３−ピリジ
ルシアノメチル）ピペリジン 参考例１２で得られる酸および参考例１５で得られる化
合物から出発すること以外は、例１に記載の手順に従っ
て本例の表題化合物を得た（収率：25％）。 融点：93−96℃； ＩＲ（フィルム）ν:3377,3052,2933,1630,1575,1496,1
472,1444,1286cm -1 １ Ｈ ＮＭＲ（80ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ＴＭＳ）：
8.48（ｍ，２Ｈ，Ａｒ），8.11（ｔ，Ｊ＝8.31Ｈｚ，２
Ｈ，Ａｒ），7.9 −7.1 （複合シグナル，16Ｈ，15Ｈ
Ａｒ＋ＮＨ），5.98（ｂｒｏａｄ ｄ，Ｊ＝6.8 Ｈｚ，
１Ｈ，ＣＨＮＨ），5.38（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２Ｏ），4.80
（ｍ，１Ｈ，ｐｉｐ），4.１−3.4 （ｍ，２Ｈ），3.3
−1.0 （複合シグナル，７Ｈ）
─────────────────────────────────────────────────────
【手続補正書】
【提出日】平成６年５月３１日
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項８
【補正方法】変更
【補正内容】
【化２】 （式中、Ａ、Ｒ１、ｎおよびｐは前記で定義した通りで
ある）を有する酸またはその反応性誘導体、例えば酸塩
化物を、式ＩＩＩ
【化３】 （式中、ＹおよびＲ２は前記で定義した通りである）を
有する化合物と標準的実験条件下にて反応させ、または
式ＩＶ
【化４】 （式中、Ｒ１およびｎは前記で定義した通りであり、お
よびＱは−ＣＯＯＨ、−ＣＯ２Ｃｌ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｇ
１（但し、Ｇ１はハロゲン原子または−ＯＰｈであ
る）、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＰｈまたは−
ＮＣＯである）の化合物を、式Ｖ
【化５】 （式中、Ｙ、Ｒ２、Ａｒおよびｐは前記で定義した通り
である）を有する化合物と標準的実験条件下にて反応さ
せ、必要に応じて、式Ｉを有する化合物を酸と反応さ
せ、対応する酸付加塩を得ることを特徴とする、方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００８
【補正方法】変更
【補正内容】
【０００８】更にまた本発明は、一版式ＩＩ
【化７】 （式中、Ａ、Ｒ１、ｎおよびｐは、前記で定義した通り
である）の酸またはその反応性誘導体、例えば酸塩化物
を、式ＩＩＩの化合物
【化８】 （式中、ＹおよびＲ２は、前記で定義した通りである）
と、標準の実験条件下で反応させるか、あるいは式ＩＶ
の化合物
【化９】 ［式中、Ｒ１およびｎは、前記に定義した意味を有し、
およびＱは、−ＣＯＯＨ、−ＣＯ２Ｃｌ、−ＯＣ（＝
Ｏ）Ｇ１（式中、Ｇ１は、ハロゲン原子または−ＯＰｈ
である）、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＰｈまた
は−ＮＣＯである］を、式Ｖの化合物
【化１０】 （式中、Ｙ、Ｒ２、Ａｒおよびｐは、前記で定義した通
りである）と、標準の実験条件下で反応させ、および場
合によっては、式Ｉの化合物を酸と反応させて、対応す
る酸付加塩を得ることを特徴とする式Ｉの化合物の製造
法も提供する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/47 ＡＤＡ 9454−4Ｃ ＡＥＤ 9454−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 401/14 ２１１ //(Ｃ０７Ｄ 401/12 213:00 215:00） (Ｃ０７Ｄ 401/14 211:00 213:00 215:00） (72)発明者 カルメン、アルマンサ スペイン国バルセロナ、インデペンデンシ ア、333 (72)発明者 ハビエル、バルトロリ スペイン国バルセロナ、カルデナル、ビベ ス、イ、トゥト、55

Claims (13)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】ラセミ体、ジアステレオ異性体混合物また
    は光学的活性の形態としての式Ｉを有する化合物 【化１】 （式中、 ＹはＮまたはＣＨであり、 Ｒ１は水素、フルオロ、クロロ、ジフルオロまたはジク
    ロロであり、 Ｒ２は水素またはＣ１〜４アルキルであり、 ｎは０または１であり、 ｐは０または１であり、 Ａは共有結合であるか、または式−ＣＯＮＨＣＨ（Ａ
    ｒ）−、−ＮＨＣＨ（Ａｒ）−、−ＳＯ２ＮＨＣＨ（Ａ
    ｒ）−、−ＮＨＣＯＮＨＣＨ（Ａｒ）−または−ＯＣＯ
    ＮＨＣＨ（Ａｒ）−の基であり、ｐが１であるときに
    は、Ａは−ＣＨ（Ａｒ）ＮＨ−であることもでき、 Ａｒはフェニルであるかまたはハロゲン、Ｃ１〜４アル
    キル、Ｃ１〜４アルコキシまたはトリフルオロメチルで
    置換されたフェニルである）、およびその塩および溶媒
    和物。
  2. 【請求項２】２−キノリルメトキシ基がベンゼン環のパ
    ラまたはメタ位にあり、Ｒ１、Ｒ２、Ａ、Ｙ、ｎおよび
    ｐは前記で定義した通りである、式Ｉを有する請求項１
    に記載の化合物。
  3. 【請求項３】２−キノリルメトキシ基がベンゼン環のパ
    ラまたはメタ位にあり、Ａが共有結合であるか、または
    式−ＣＯＮＨＣＨ（Ａｒ）−または−ＣＨ（Ａｒ）ＮＨ
    −の基であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｙ、ｎおよびｐは前記で定
    義した通りである、式Ｉを有する請求項１に記載の化合
    物。
  4. 【請求項４】２−キノリルメトキシ基がベンゼン環のパ
    ラまたはメタ位にあり、Ａが共有結合であるかまたは式
    −ＣＯＮＨＣＨ（Ａｒ）−または−ＣＨ（Ａｒ）ＮＨ−
    の基であり、Ｒ２は水素またはメチルであり、Ｒ１、
    Ｙ、ｎおよびｐは前記で定義した通りである、式Ｉを有
    する請求項１に記載の化合物。
  5. 【請求項５】１−［３−［Ｎ−［ｐ−（２−キノリルメ
    トキシ）フェニルアセチル］］アミノ−３−フェニルプ
    ロピオニル］−４−［（２−メチル−３−ピリジル）シ
    アノメチル）］ピペラジン、またはその塩若しくは溶媒
    和物。
  6. 【請求項６】１−［３−［Ｎ−［ｐ−（２−キノリルメ
    トキシ）ベンゾイル］］アミノ−３−フェニルプロピオ
    ニル］−４−（３−ピリジルシアノメチル）ピペリジ
    ン、またはその塩若しくは溶媒和物。
  7. 【請求項７】１−［Ｎ−［ｐ−（２−キノリルメトキ
    シ）フェニルアセチル］−Ｄ−２−フェニルグリシニ
    ル］−４−（３−ピリジルシアノメチル）ピペリジン、
    またはその塩若しくは溶媒和物。
  8. 【請求項８】式Ｉの化合物の製造法であって、一般式Ｉ
    Ｉ 【化２】 （式中、Ａ、Ｒ、ｎおよびｐは前記で定義した通りであ
    る）を有する酸またはその反応性誘導体、例えば酸塩化
    物を、式ＩＩＩ 【化３】 （式中、ＹおよびＲ２は前記で定義した通りである）を
    有する化合物と標準的実験条件下にて反応させ、または
    式ＩＶ 【化４】 （式中、Ｒ１およびｎは前記で定義した通りであり、お
    よびＱは−ＣＯＯＨ、−ＣＯ２Ｃｌ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｇ
    １（但し、Ｇ１はハロゲン原子または−ＯＰｈであ
    る）、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＰｈまたは−
    ＮＣＯである）の化合物を、式Ｖ 【化５】 （式中、Ｙ、Ｒ２、Ａｒおよびｐは前記で定義した通り
    である）を有する化合物と標準的実験条件下にて反応さ
    せ、必要に応じて、式Ｉを有する化合物を酸と反応さ
    せ、対応する酸添加塩を得ることを特徴とする、方法。
  9. 【請求項９】請求項１に記載の式Ｉを有する化合物また
    はその薬理学上許容可能な塩若しくは溶媒和物の有効量
    と、薬理学上許容可能な賦形剤とを含んでなる、医薬組
    成物。
  10. 【請求項１０】ＰＡＦおよび／または５−リポキシゲナ
    ーゼが関与する疾患の治療または予防のための、請求項
    ９に記載の医薬組成物。
  11. 【請求項１１】アレルギー、および喘息、皮膚炎、じん
    ま疹、関節炎および乾癬のような炎症に関連した疾患の
    治療または予防のための、請求項10に記載の医薬組成
    物。
  12. 【請求項１２】炎症性の腸疾患の治療または予防のため
    の、請求項10に記載の医薬組成物。
  13. 【請求項１３】敗血症性ショック、アナフィラキシーシ
    ョック、出血性ショックおよび心筋虚血のような虚血お
    よびショック状態の治療または予防のための、請求項10
    に記載の医薬組成物。
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Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5962490A (en) 1987-09-25 1999-10-05 Texas Biotechnology Corporation Thienyl-, furyl- and pyrrolyl-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US5571821A (en) * 1993-05-20 1996-11-05 Texas Biotechnology Corporation Sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US5514691A (en) * 1993-05-20 1996-05-07 Immunopharmaceutics, Inc. N-(4-halo-isoxazolyl)-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US5591761A (en) * 1993-05-20 1997-01-07 Texas Biotechnology Corporation Thiophenyl-, furyl-and pyrrolyl-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US5594021A (en) * 1993-05-20 1997-01-14 Texas Biotechnology Corporation Thienyl-, furyl- and pyrrolyl sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US5639782A (en) * 1992-03-04 1997-06-17 Center For Innovative Technology Neolignan derivatives as platelet activating factor receptor antagonists and 5-lipoxygenase inhibitors
US5463083A (en) * 1992-07-13 1995-10-31 Cytomed, Inc. Compounds and methods for the treatment of cardiovascular, inflammatory and immune disorders
PT650485E (pt) 1992-07-13 2001-03-30 Millennium Pharm Inc 2,5-diaril-tetra-hidro-tiofenos -furanos e analogos para o tratamento de desordens inflamatorias e imunitarias
US5434151A (en) * 1992-08-24 1995-07-18 Cytomed, Inc. Compounds and methods for the treatment of disorders mediated by platelet activating factor or products of 5-lipoxygenase
US6030991A (en) * 1993-05-20 2000-02-29 Texas Biotechnology Corp. Benzenesulfonamides and the use thereof to modulate the activity of endothelin
US6613804B2 (en) 1993-05-20 2003-09-02 Encysive Pharmaceuticals, Inc. Biphenylsulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US6342610B2 (en) 1993-05-20 2002-01-29 Texas Biotechnology Corp. N-aryl thienyl-, furyl-, and pyrrolyl-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US5792776A (en) * 1994-06-27 1998-08-11 Cytomed, Inc., Compounds and methods for the treatment of cardiovascular, inflammatory and immune disorders
US5750565A (en) * 1995-05-25 1998-05-12 Cytomed, Inc. Compounds and methods for the treatment of cardiovascular, inflammatory and immune disorders
US5703093A (en) * 1995-05-31 1997-12-30 Cytomed, Inc. Compounds and methods for the treatment of cardiovascular, inflammatory and immune disorders
FR2721610B1 (fr) * 1994-06-28 1996-08-23 Adir Nouveaux dérivés (thia)cycloalkyl [b] indoles, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
US5891460A (en) * 1995-06-07 1999-04-06 University Of Southern California University Park Campus Method for reducing or preventing post-surgical adhesion formation using ketotifen and analogs thereof
US5977117A (en) * 1996-01-05 1999-11-02 Texas Biotechnology Corporation Substituted phenyl compounds and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US5958905A (en) 1996-03-26 1999-09-28 Texas Biotechnology Corporation Phosphoramidates, phosphinic amides and related compounds and the use thereof to modulate the activity of endothelin
US5804585A (en) 1996-04-15 1998-09-08 Texas Biotechnology Corporation Thieno-pyridine sulfonamides derivatives thereof and related compounds that modulate the activity of endothelin
JP3455233B2 (ja) 1997-04-28 2003-10-14 テキサス・バイオテクノロジー・コーポレイシヨン エンドテリン介在障害治療用のスルホンアミド類
US5783705A (en) * 1997-04-28 1998-07-21 Texas Biotechnology Corporation Process of preparing alkali metal salys of hydrophobic sulfonamides
WO2000077027A2 (en) * 1999-06-14 2000-12-21 Tularik Limited Serine protease inhibitors
TWI250152B (en) 1998-07-21 2006-03-01 Eisai Co Ltd N,N-substituted cyclic amine compounds used as calcium antagonizer
JP2003502314A (ja) 1999-06-14 2003-01-21 イーライ・リリー・アンド・カンパニー 化合物
WO2001034135A2 (en) * 1999-11-11 2001-05-17 Eli Lilly And Company Oncolytic combinations for the treatment of cancer
US6906072B1 (en) * 2000-01-20 2005-06-14 Eisai Co., Ltd. Piperazine compound and pharmaceutical composition containing the compound
US7074934B2 (en) * 2000-06-13 2006-07-11 Tularik Limited Serine protease inhibitors
PL377733A1 (pl) * 2002-11-07 2006-02-06 University Of Pittsburgh Of The Commonwealth System Of Higher Education Leczenie wstrząsu krwotocznego
EP1976841A4 (en) * 2005-12-19 2010-07-28 Neuromed Pharmaceuticals Ltd HETEROCYCLIC AMIDDERIVES AS CALCIUM CHANNEL BLOCKERS
US20090012010A1 (en) * 2007-05-18 2009-01-08 Neuromed Phramaceuticals Ltd. Amino acid derivatives as calcium channel blockers
SG175390A1 (en) 2009-04-29 2011-12-29 Amarin Corp Plc Pharmaceutical compositions comprising epa and a cardiovascular agent and methods of using the same
CN113784713A (zh) * 2019-01-11 2021-12-10 纳吉斯制药股份有限公司 白三烯合成抑制剂

Family Cites Families (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS57165394A (en) * 1981-04-02 1982-10-12 Ono Pharmaceut Co Ltd Phospholipid derivative, its preparation, and blood platelet activating factor antagonistic agent contraining the same
JPS57169478A (en) * 1981-04-10 1982-10-19 Nippon Chemiphar Co Ltd Piperazine derivative
JPH0240648B2 (ja) * 1981-08-25 1990-09-12 Takeda Chemical Industries Ltd Ketsushobankatsuseiinshokuseizai
JPS6081194A (ja) * 1983-10-11 1985-05-09 Takeda Chem Ind Ltd ケトアルキルリン脂質
JPS60104066A (ja) * 1983-11-10 1985-06-08 Ono Pharmaceut Co Ltd グリセリン誘導体
DK160818C (da) * 1983-12-30 1991-10-07 Hoffmann La Roche N-ring-holdige glycerolderivater, fremgangsmaade til fremstilling deraf, anvendelse deraf til fremstilling af et blodpladeaktiveringsfaktorhaemmende middel samt laegemidler indeholdende en saadan forbindelse
DE3586746T2 (de) * 1984-04-03 1993-03-04 Takeda Chemical Industries Ltd Lipidderivate, ihre produktion und verwendung.
WO1986001507A1 (en) * 1984-08-23 1986-03-13 Sandoz Ag Cyclimmonium salts
JPS6193191A (ja) * 1984-10-10 1986-05-12 サンド・アクチエンゲゼルシヤフト 置換された２‐フラニルまたは５‐オキソ‐２‐フラニル‐アルコキシホスホリルアルキルシクリモニウム塩類
EP0178261A3 (en) * 1984-10-10 1986-12-30 Sandoz Ag Substituted 2-furanyl or 5-oxo-2-furanyl-alkoxy phosphoryl alkyl cyclimmonium salts
US4675390A (en) * 1984-12-03 1987-06-23 Eli Lilly And Company 2-deoxypentose derivatives
GB8504871D0 (en) * 1985-02-26 1985-03-27 Ici Plc Heterocyclic compounds
US4876346A (en) * 1985-05-02 1989-10-24 American Home Products Corporation Quinoline compounds
EP0209239B1 (en) * 1985-07-15 1989-03-01 Takeda Chemical Industries, Ltd. 2-alkanoyloxypropane derivatives, their production and use
EP0210804B1 (en) * 1985-07-26 1989-05-10 Sankyo Company Limited Phosphate ester derivatives, their preparation and their therapeutic use
JP2556849B2 (ja) * 1986-02-13 1996-11-27 三共株式会社 グリセリン誘導体
GB8604000D0 (en) * 1986-02-18 1986-03-26 Roussel Lab Ltd Chemical compounds
KR950002551B1 (en) * 1986-07-04 1995-03-21 Sankyo Co Cyclic ether derivatives, their preparation and use
JP2561478B2 (ja) * 1986-07-22 1996-12-11 武田薬品工業株式会社 グリセリン誘導体
KR960004827B1 (ko) * 1987-01-20 1996-04-16 다이닛뽄 세이야꾸 가부시끼가이샤 헤테로아릴카르복시아미드 유도체, 그의 제조방법 및 그것을 함유하는 의약조성물
GB8701727D0 (en) * 1987-01-27 1987-03-04 Scras Tetrahydrofuran derivatives
IL85700A0 (en) * 1987-03-24 1988-08-31 Takeda Chemical Industries Ltd 1,4-disubstituted piperazine compounds,their production and use
GB2205833B (en) * 1987-06-12 1991-03-27 Scras Aminoacylates of glycerol acetal
EP0301751B1 (en) * 1987-07-31 1993-03-10 Takeda Chemical Industries, Ltd. Pyridinium derivatives, their production and use
DE3871705T2 (de) * 1987-10-13 1992-12-17 Uriach & Cia Sa J 2,4-disubstituierte tetrahydrofuranderivate.
ES2005031A6 (es) * 1987-10-13 1989-02-16 Uriach & Cia Sa J Procedimiento para la obtencion de 1,3-dioxolanos 2,4-disustituidos.
US5102881A (en) * 1988-06-27 1992-04-07 Merck Frosst Canada, Inc. Quinoline ether alkanoic acids
ES2013834A6 (es) * 1989-01-30 1990-06-01 Uriach & Cia Sa J Procedimiento para la obtencion de derivados 4-sustituidos de 2-alcoxitetrahidrofurano.
ES2010145A6 (es) * 1989-03-02 1989-10-16 Uriach & Cia Sa J Procedimiento para la obtencion de derivados de la 2-picolilamina.
WO1990012006A1 (en) * 1989-04-07 1990-10-18 Pfizer Inc. Substituted 1-[3-(heteroarylmethoxy)phenyl]alkanols and related compounds in the treatment of asthma, arthritis and related diseases
EP0441226A1 (en) * 1990-01-29 1991-08-14 J. URIACH & CIA. S.A. (cyanomethyl)pyridines useful as PAF antagonists
ES2163399T3 (es) * 1991-03-04 2002-02-01 Univ Virginia Derivados de neolignano como antagonistas receptores del factor de activacion de plaquetas e inhibidores 5-lipooxigenasa.
ES2036926B1 (es) * 1991-08-08 1994-01-16 Uriach & Cia Sa J "procedimiento para la obtencion de derivados de la (2-alquil-3-piridil)metilpiperazina".
DE4129742A1 (de) * 1991-09-06 1993-03-11 Bayer Ag Heterocyclisch substituierte chinolylmethoxy-phenylacetamide
ES2068742B1 (es) * 1993-02-11 1995-11-16 Uriach & Cia Sa J Nuevos derivados de piridinio.

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Publication number Publication date
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EP0617032A1 (en) 1994-09-28

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