JPH07304673A

JPH07304673A - 経皮吸収貼付剤

Info

Publication number: JPH07304673A
Application number: JP9481594A
Authority: JP
Inventors: Tetsuya Ota; 哲也大田; Michiari Hashimoto; 通有橋本; Mikiya Kitamura; 幹弥北村
Original assignee: Sekisui Chemical Co Ltd
Current assignee: Sekisui Chemical Co Ltd
Priority date: 1994-05-09
Filing date: 1994-05-09
Publication date: 1995-11-21

Abstract

(57)【要約】【目的】モルヒネ酸付加塩及びモルヒネアンタゴニスト
酸付加塩を含有する経皮吸収貼付剤に、さらにオキシカ
ルボン酸等の吸収促進剤を添加し、モルヒネ酸付加塩及
びモルヒネアンタゴニスト酸付加塩の透過性を高め、そ
の結果鎮痛作用を減弱することなく、副作用を抑えた経
皮吸収貼付剤を提供する。【構成】支持体上に、薬物及び経皮吸収促進剤を含有す
る粘着基剤層を形成した経皮吸収貼付剤で、経皮吸収促
進剤が（Ａ）疎水性パラメーターが−０．５〜２の化合
物、（Ｂ）オキシカルボン酸または２価のカルボン酸、
並びに（Ｃ）脂肪酸アミドからなる群より選択される少
なくとも１種である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、経皮吸収貼付剤に関す
る。

【０００２】

【従来の技術】モルヒネ酸付加塩は鎮痛、鎮咳、止寫作
用等の薬効を持つ麻薬であり、従来経口剤、注射剤、坐
剤等の剤型で患者に投与されていた。しかしながら経口
剤は薬効が長時間持続せず、注射剤は投与そのものが患
者に与える苦痛が大きく、また坐剤では持続時間が短
く、投与によって患者に大きな苦痛を与える。

【０００３】そこで近年、上記欠点を改善すべくモルヒ
ネ酸付加塩の経皮吸収製剤の研究が盛んに進められてき
た。モルヒネ酸付加塩は鎮痛等の薬効を持つ一方で、依
存性、呼吸抑制といった副作用があり、これを軽減する
ためにモルヒネアンタゴニストを同時に投与する必要が
ある。モルヒネ酸付加塩とモルヒネアンタゴニストの併
用系としては、例えば、特表平４−５０１４１２号公報
が挙げられるが、これには麻薬性鎮痛薬の吸収促進効果
を高めるためにエタノールを添加することが開示されて
いる。しかしながら、エタノールは揮発性が高いため、
工業化において含量均一性を保つのが困難であり、また
皮膚刺激性が高いという欠点もあった。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、上記欠点に
鑑みてなされたものであって、その目的とするところ
は、モルヒネ酸付加塩を長時間持続的に投与し、副作用
を軽減した経皮吸収貼付剤で、しかも皮膚刺激の少ない
経皮吸収貼付剤を提供することにある。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明で用いられる支持
体としては、貼付剤に通常用いられているような支持体
を用いることができ、柔軟性を有し、薬物不透過性のも
のが好ましい。例えば酢酸セルロース、エチルセルロー
ス、ポリエチレンテレフタレート、可塑化酢酸ビニル−
塩化ビニル共重合体、ナイロン、エチレン−酢酸ビニル
共重合体、可塑化ポリ塩化ビニル、ポリエチレン、ポリ
ウレタン、ポリ塩化ビニリデン、アルミニウム等が挙げ
られる。これらは単層のシート（フィルム）や、あるい
は２種以上の積層（ラミネート）体として用いてもよ
い。

【０００６】本発明で用いられる粘着基剤は、常温で皮
膚に対する粘着性を有するものであればよく、例えばア
クリル系粘着基剤、ゴム系粘着基剤等が挙げられる。

【０００７】上記アクリル系粘着基剤としては、特に炭
素数２〜１８の脂肪族アルコールと（メタ）アクリル酸
から得られる（メタ）アクリル酸アルキルエステルの
（共）重合体及び／または上記（メタ）アクリル酸アル
キルエステルとその他の官能性モノマーや共重合性モノ
マーとの共重合体が好適に用いられる。

【０００８】上記（メタ）アクリル酸アルキルエステル
としては、例えば、（メタ）アクリル酸メチル、（メ
タ）アクリル酸エチル、（メタ）アクリル酸ブチル、
（メタ）アクリル酸イソブチル、（メタ）アクリル酸ヘ
キシル、（メタ）アクリル酸オクチル、（メタ）アクリ
ル酸２−エチルヘキシル、（メタ）アクリル酸イソオク
チル、（メタ）アクリル酸デシル、（メタ）アクリル酸
イソデシル、（メタ）アクリル酸ラウリル、（メタ）ア
クリル酸ステアリル、（メタ）アクリル酸ドデシル等が
挙げられる。

【０００９】上記官能性モノマーには、水酸基を有する
モノマー、カルボキシル基を有するモノマー等が挙げら
れる。上記水酸基を有するモノマーとしては、例えば、
（メタ）アクリル酸−２−ヒドロキシエチル、（メタ）
アクリル酸ヒドロキシプロピル等の（メタ）アクリル酸
ヒドロキシアルキルが挙げられる。上記カルボキシル基
を有するモノマーとしては、例えば、アクリル酸、メタ
クリル酸等のα−β不飽和カルボン酸；マレイン酸ブチ
ル等のマレイン酸モノアルキルエステル；（無水）マレ
イン酸；フマル酸；クロトン酸等が挙げられる。

【００１０】上記共重合性モノマーとしては、例えば、
Ｎ−ビニル−２−ピロリドン、酢酸ビニル、スチレン、
α−メチルスチレン、塩化ビニル、アクリロニトリル、
エチレン、プロピレン、ブタジエン等が挙げられ、これ
らが共重合されてもよい。

【００１１】また、上記共重合体には多官能性モノマー
が添加されてもよい。上記多官能性モノマーとしては、
例えば、１，６−ヘキサングリコールジメタクリレー
ト、１，６−ヘキサメチレングリコールジメタクリレー
ト、テトラエチレングリコールジアクリレート、トリメ
チロールプロパントリアクリレート、ジビニルベンゼ
ン、ジビニルトルエン、ジアリルフタレート、ジアリル
マレート、ジアリルアジペート、ジアリルグリコレー
ト、トリアリルイソシアヌレート、ジエチレングリコー
ルビスアリルカーボネート等が挙げられる。

【００１２】上記アクリル系粘着基剤は、例えば、重合
開始剤の存在下で、上述のモノマーを配合して、溶液重
合を行うことによって調整される。

【００１３】上記アクリル系粘着基剤には、粘着付与
剤、充填剤等が薬学的許容範囲内で添加されてもよい。

【００１４】上記ゴム系粘着基剤は、ゴム弾性体を主体
とする粘着剤であって、必要に応じて粘着付与樹脂、軟
化剤等の改質剤、さらに老化防止剤等が添加されてもよ
い。上記ゴム弾性体としては、例えば、天然ゴム（シス
−１，４−イソプレン）、合成ゴム（トランス−１，４
−イソプレン）、スチレン−イソプレン−スチレンブロ
ック共重合体、ポリイソブチレン、ポリビニルエーテ
ル、ポリウレタン、ポリブタジエン、スチレン−ブタジ
エン共重合体、スチレン−イソプレン共重合体、スチレ
ン−イソプレン−ブチレンブロック共重合体、シリコン
ゴム等が挙げられる。

【００１５】上記粘着付与樹脂としては、例えば、ロジ
ン及び水添、不均化、重合あるいはエステル化されたロ
ジン誘導体等のロジン系樹脂；α−ピネン、β−ピネン
等のフェノール樹脂；テルペンフェノール樹脂；脂肪族
系、芳香族系、脂環族系あるいは共重合系等の石油樹
脂；アルキル−フェノール樹脂；キシレン樹脂等が挙げ
られる。上記粘着付与樹脂の使用量は、ゴム弾性体１０
０重量部に対して２０〜２００重量部が好ましい。

【００１６】上記軟化剤としては、例えば、ポリブテ
ン、プロセスオイル、液状イソブチレン、液状ポリアク
リレート、ひまし油、綿実油、パーム油、椰子油、ミツ
ロウ、カルナバロウ、ラノリン等が挙げられる。

【００１７】上記粘着基剤としては、薬物の飽和溶解度
が高いことから、アクリル系粘着基剤が好適に用いら
れ、なかでも（メタ）アクリル酸アルキルエステルとＮ
−ビニル−２−ピロリドンとの共重合体が好適に用いら
れる。

【００１８】本発明で用いられるモルヒネ酸付加塩は、
鎮痛、鎮咳、止寫作用等を持つ薬物であり、例えば塩酸
モルヒネ、硫酸モルヒネ等が挙げられる。上記モルヒネ
酸付加塩の添加量は、少なくなると必要量を投与するた
めに貼付面積が大きくなり、その結果、貼付性が悪く、
長時間の貼付が困難で使い勝手の悪い製剤となり、多く
なると粘着性が低下して貼付性が悪くなり、長時間の貼
付が困難となるので、粘着基剤１００重量部に対し０．
１〜４０重量部に限定される。

【００１９】本発明で用いられるモルヒネアンタゴニス
ト酸付加塩としては、例えば塩酸ナロキソン、塩酸ナロ
ルフィン、酒石酸レバロルファン等が挙げられるが、特
に塩酸ナロキソンが好ましい。上記モルヒネアンタゴニ
スト酸付加塩の添加量は、少なくなると必要量を投与す
るために貼付面積が大きくなり、その結果、貼付性が悪
く、長時間の貼付が困難で使い勝手の悪い製剤となり、
多くなると粘着性が低下して貼付性が悪くなり、長時間
の貼付が困難となるので、粘着基剤１００重量部に対し
０．１〜３０重量部に限定される。

【００２０】本発明で用いられる経皮吸収促進剤は、化
合物（Ａ）、オキシカルボン酸または２価のカルボン酸
（Ｂ）及び脂肪酸アミド（Ｃ）からなる群より選択され
る少なくとも１種である。

【００２１】上記化合物（Ａ）は、そのｌｏｇＰ値（疎
水性を示す値であり、式中、Ｐは、オクタノール／水系
における分配係数）が小さくなっても大きくなっても十
分な経皮吸収効果が得られないので、−０．５〜２に限
定される。なお上記ｌｏｇＰ値は、小さいと親水性を示
し、大きいと親油性を示すものであり、計算によって求
められる（EUR.J.CHEM.-CHIMICA.THERAPEUTICA,JULY-AU
GUST,1974-9,No4,p361-375参照）。

【００２２】上記化合物（Ａ）としては、オキシエチレ
ン鎖数６〜１２のポリオキシエチレンラウリルエーテ
ル、炭素数４〜６の脂肪族アルコール等が挙げられ、な
かでもポリオキシエチレン（９）ラウリルエーテルが好
ましい。

【００２３】上記化合物（Ａ）の添加量は、少なくなる
と必要量を投与するために貼付面積が大きくなり、その
結果、貼付性が悪く、長時間の貼付が困難で使い勝手の
悪い製剤となり、多くなると粘着性が低下し、貼付が困
難になるので、粘着基剤１００重量部に対し０．１〜１
５重量部に限定される。

【００２４】上記オキシカルボン酸または２価のカルボ
ン酸（Ｂ）は、炭素数が多くなると薬物の経皮吸収効果
が低下するので、炭素数２〜８に限定される。上記オキ
シカルボン酸としては、例えば、乳酸、グリセリン酸、
酒石酸、クエン酸等が挙げられ、また、上記２価のカル
ボン酸としては、例えばシュウ酸、マロン酸、フマル
酸、マレイン酸、リンゴ酸、コハク酸、グルタル酸、ア
ジピン酸、フタル酸、イソフタル酸、テレフタル酸等が
挙げられるが、なかでも乳酸が好ましい。

【００２５】上記オキシカルボン酸または２価のカルボ
ン酸（Ｂ）の添加量は、少なくなると必要量を投与する
ために貼付面積が大きくなり、その結果、貼付性が悪
く、長時間の貼付が困難で使い勝手の悪い製剤となり、
多くなると粘着基剤の凝集力が低下し、貼付、剥離時の
糊残りや糸引きの原因となるので、粘着基剤１００重量
部に対し０．１〜１５重量部に限定される。

【００２６】上記脂肪酸アミド（Ｃ）は、炭素数１０〜
１４の脂肪族モノカルボン酸とモノまたはジエタノール
アミンとの反応物であり、例えば、カプリン酸ジ（モ
ノ）エタノールアミド、ラウリン酸ジ（モノ）エタノー
ルアミド、パルミチン酸ジ（モノ）エタノールアミド等
が挙げられ、なかでもラウリン酸ジ（モノ）エタノール
アミドが好ましい。

【００２７】上記脂肪酸アミド（Ｃ）の添加量は、少な
くなると必要量を投与するために貼付面積が大きくな
り、その結果、貼付性が悪く、長時間の貼付が困難で使
い勝手の悪い製剤となり、多くなると粘着性が低下し、
貼付が困難になる。さらには、皮膚に過剰に移行するた
めに、また剥離時に強く皮膚の最外層たる角質層を一緒
に剥離するために、皮膚刺激性や毒性を発現するので、
粘着基剤１００重量部に対し０．１〜１５重量部に限定
される。

【００２８】本発明の経皮吸収貼付剤の構成は上述のと
おりであり、その製法は従来公知の粘着テープの製造方
法が使用できる。その代表例は溶剤塗工法であり、その
他ホットメルト塗工法、エマルジョン塗工法等が挙げら
れる。

【００２９】

【実施例】本発明を実施例につき説明する。以下「部」
とあるのは「重量部」を表す。経皮吸収貼付剤の作製（実施例１）アクリル酸２−エチルヘキシル３０２．０
ｇ（６５ｍｏｌ％）、Ｎ−ビニル−２−ピロリドン９
８．０ｇ（３５ｍｏｌ％）と、１，６−ヘキサメチレン
グリコールジメタクリレート４０．０ｍｇをセパラブル
フラスコに仕込み、さらに酢酸エチル４００．０ｇを加
えて、モノマー濃度を５０重量％とした。この溶液を窒
素雰囲気下で温度６０℃に加熱し、２ｇの過酸化ラウロ
イルをシクロヘキサン１００ｇに溶解してなる重合開始
剤溶液及び酢酸エチル２４０ｇを少しずつ添加し、１２
時間にわたり重合反応を行って、固形分３５重量％のア
クリル系粘着基剤（以下粘着基剤Ａという）の酢酸エチ
ル溶液を得た。

【００３０】粘着基剤Ａを固形分として１００部、塩酸
モルヒネ３３部、塩酸ナロキソン１０部、ポリオキシエ
チレン（９）ラウリルエーテル８部、乳酸１．６部、ラ
ウリン酸ジエタノールアミド４．９部の割合で配合し、
さらに酢酸エチルを固形分濃度３０重量％となるように
加え、全体が均一になるように混合し、塗工液とした。
この塗工液を、厚さ４８μｍのポリエチレンテレフタレ
ート（以下ＰＥＴという）をシリコン処理した剥離紙上
に、乾燥後の厚みが８０μｍとなるように塗布後、６０
℃のギアオーブン中で３０分間乾燥し、粘着剤層を形成
し、次いで、厚み３８μｍのポリエチレンテレフタレー
トとエチレン−酢酸ビニル共重合体の積層フィルム（以
下ＰＥＴ−ＥＶＡという）のＥＶＡ面に転写し、本発明
の経皮吸収貼付剤を得た。

【００３１】（実施例２）粘着基剤Ａを固形分として１
００部、塩酸モルヒネ３１部、塩酸ナロキソン１６部、
ポリオキシエチレン（９）ラウリルエーテル７．８部、
乳酸１．６部の割合で配合し、さらに酢酸エチルを固形
分濃度３０重量％となるように加え、全体が均一になる
ように混合し、塗工液としたこと以外は実施例１と同様
にして本発明の経皮吸収貼付剤を得た。

【００３２】（実施例３）粘着基剤Ａを固形分として１
００部、塩酸モルヒネ２９部、塩酸ナロキソン１５部、
乳酸１．５部の割合で配合し、さらに酢酸エチルを固形
分濃度３０重量％となるように加え、全体が均一になる
ように混合し、塗工液としたこと以外は実施例１と同様
にして本発明の経皮吸収貼付剤を得た。

【００３３】（実施例４）粘着基剤Ａを固形分として１
００部、塩酸モルヒネ３１部、塩酸ナロキソン１５部、
ポリオキシエチレン（９）ラウリルエーテル７．７部の
割合で配合し、さらに酢酸エチルを固形分濃度３０重量
％となるように加え、全体が均一になるように混合し、
塗工液としたこと以外は実施例１と同様にして本発明の
経皮吸収貼付剤を得た。

【００３４】（実施例５）アクリル酸２−エチルヘキシ
ル３６．４ｇ（１０ｍｏｌ％）、メタクリル酸２−エチ
ルヘキシル３１３．３ｇ（８０ｍｏｌ％）、メタクリル
酸ドデシル５０．２ｇ（１０ｍｏｌ％）、１，６−ヘキ
サメチレングリコールジメタクリレート５２．０ｍｇを
セパラブルフラスコに仕込み、さらに酢酸エチル４０
０．０ｇを加えて、モノマー濃度を５０重量％とした。
この溶液を窒素雰囲気下で温度６０℃に加熱し、２ｇの
過酸化ラウロイルをシクロヘキサン１００ｇに溶解して
なる重合開始剤溶液及び酢酸エチル２４０ｇを少しずつ
添加し、１２時間にわたり重合反応を行って、固形分３
５重量％のアクリル系粘着基剤（以下粘着基剤Ｂとい
う）の酢酸エチル溶液を得た。

【００３５】粘着基剤Ｂを固形分として１００部、塩酸
モルヒネ３．５部、塩酸ナロキソン３．５部、ポリオキ
シエチレン（９）ラウリルエーテル３．５部、乳酸３．
５部、ラウリン酸ジエタノールアミド３．５部の割合で
配合し、さらに酢酸エチルを固形分濃度３０重量％とな
るように加え、全体が均一になるように混合し、塗工液
としたこと以外は実施例１と同様にして本発明の経皮吸
収貼付剤を得た。

【００３６】（比較例１）ポリオキシエチレン（９）ラ
ウリルエーテル、乳酸及びラウリン酸ジエタノールアミ
ドを添加しなかったこと以外は、実施例１と同様にして
経皮吸収貼付剤を得た。

【００３７】（比較例２）ポリオキシエチレン（９）ラ
ウリルエーテル、乳酸及びラウリン酸ジエタノールアミ
ドを添加しなかったこと以外は、実施例５と同様にして
経皮吸収貼付剤を得た。

【００３８】ヘアレスマウス皮膚透過量試験上記実施例１〜５及び比較例１〜２で作製した経皮吸収
貼付剤について、以下の手順により、塩酸モルヒネ及び
塩酸ナロキソンの皮膚透過量を測定した。図１に示すフ
ランツ型の拡散セル１は、下側の有底円筒状のレセプタ
ー槽２と、この上に配置された有底円筒状のドナー槽３
とからなる。ドナー槽３の底壁中央部には開口部４が設
けられ、またドナー槽３の下端及びレセプター槽２の上
端にはそれぞれ上側フランジ５及び下側フランジ６が設
けられている。またレセプター槽２には、その側部に側
方突出状のサンプリング口７が設けられている。

【００３９】ヘアレスマウス（６週令、雄）を頸椎脱臼
により屠殺せしめた後、直ちに皮膚を剥離し、皮下脂肪
を除去した５cm×５cmの皮膚片８を拡散セル１の上側フ
ランジ５と下側フランジ６の間に挟着し、ドナー槽３の
開口部４を皮膚片８で完全に閉じるようにした。レセプ
ター槽２にはレセプター液を充填し、内部にはマグネッ
ト攪拌子９が入れてある。

【００４０】レセプター液は、ＮａＨ₂ＰＯ₄５×１０^-4
ｍｏｌ、Ｎａ₂ＨＰＯ₄２×１０^-4ｍｏｌ、ＮａＣｌ１．
５×１０^-2ｍｏｌ、ゲンタマイシン１０ｍｇを蒸留水５
００ｍｌに溶かし、０．１Ｎ−ＮａＯＨ水溶液でｐＨ
７．２に調製したのち、蒸留水で１０００ｍｌとした。

【００４１】実施例１〜５及び比較例１〜２で作製した
経皮吸収貼付剤を半径１ｃｍの円形に打ち抜いた試験片
１０を皮膚片８の上面に貼付し、次いで拡散セル１を３
７℃の恒温槽内に設置し、マグネット攪拌装置にてレセ
プター液の攪拌を行った。試験開始から２４時間後に、
サンプリング口７からレセプター液を採取し、この採取
したレセプター液中の塩酸モルヒネ及び塩酸ナロキソン
の量を、高速液体クロマトグラフ法により測定した。試
験は３回行い、その平均値を表１に示した。

【００４２】

【表１】

【００４３】

【発明の効果】本発明の経皮吸収貼付剤は、粘着基剤に
薬物としてモルヒネ酸付加塩、モルヒネアンタゴニスト
酸付加塩に加え、経皮吸収促進剤として（Ａ）ｌｏｇＰ
値（疎水性を示す値であり、式中、Ｐは、オクタノール
／水系における分配係数）が−０．５〜２である化合
物、（Ｂ）炭素数２〜８の、オキシカルボン酸または２
価のカルボン酸、並びに（Ｃ）炭素数１０〜１４の脂肪
族モノカルボン酸とモノまたはジエタノールアミンとの
反応物である脂肪酸アミドからなる群より選択される少
なくとも１種を添加したので、製剤を皮膚に貼付した
際、経皮吸収促進剤が皮膚に作用し、モルヒネ酸付加
塩、モルヒネアンタゴニスト酸付加塩の皮膚透過性を高
め、その結果、鎮痛効果を減弱させることなく、副作用
を抑えることができる。また、本発明の吸収促進剤は揮
発性の低い化合物であるため、工業化が容易である。

【図面の簡単な説明】

【図１】皮膚透過量試験に用いたフランツ型の拡散セル
の斜視図である。

【符号の説明】

１拡散セル２レセプター槽３ドナー槽４開口部５上側フランジ６下側フランジ７サンプリング口８皮膚片９マグネット攪拌子 10 試験片

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ａ６１Ｋ 47/16 Ｅ

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】支持体の一面に、薬物含有粘着剤層が形成
された経皮吸収貼付剤で、上記薬物含有粘着剤層が粘着
基剤１００重量部、モルヒネ酸付加塩０．１〜４０重量
部、モルヒネアンタゴニスト酸付加塩０．１〜３０重量
部及び経皮吸収促進剤０．１〜１５重量部からなり、上
記経皮吸収促進剤が、（Ａ）ｌｏｇＰ値（疎水性を示す
値であり、式中、Ｐは、オクタノール／水系における分
配係数）が−０．５〜２である化合物、（Ｂ）炭素数２
〜８の、オキシカルボン酸または２価のカルボン酸、並
びに（Ｃ）炭素数１０〜１４の脂肪族モノカルボン酸と
モノまたはジエタノールアミンとの反応物である脂肪酸
アミドからなる群より選択される少なくとも１種である
ことを特徴とする経皮吸収貼付剤。