JPH07316092A - ペンタン酸誘導体、その製造方法およびそれらを含有する薬剤 - Google Patents

ペンタン酸誘導体、その製造方法およびそれらを含有する薬剤

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JPH07316092A JP6140957A JP14095794A JPH07316092A JP H07316092 A JPH07316092 A JP H07316092A JP 6140957 A JP6140957 A JP 6140957A JP 14095794 A JP14095794 A JP 14095794A JP H07316092 A JPH07316092 A JP H07316092A
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Abstract

(57)【要約】 【構成】式（Ｉ）の化合物と製法、及び式（Ｉ）及び
（Ｘ）の化合物を含有する薬剤（Ｒ1 はＦ置換アルキ
ル；Ｒ2 ，Ｒ6 はＯＨ，（フェニル置換）アルコキシ，
ＮＲ3 Ｒ4 （Ｒ3 ，Ｒ4 は(i) Ｈ，(ii)アルキル，(ii
i) Ｐｈ，(iv)アルコキシ又はカルボキシル置換Ｐｈ，
(v) Ｎ含有複素環，(vi)Ｐｈ，アルコキシ又はカルボキ
シル置換Ｐｈ又はＮ含有複素環置換アルキル，(vii) 結
合するＮと共にＮ又はＮとＯを有する飽和複素環又はア
ミノ酸残基；Ｒ5 はＲ7 −ＣＨ2 ，Ｒ8 ，Ｒ5 とＲ11と
でアルキリデン（Ｒ7 は(i) Ｆ（ＣＨ2 ）m ，Ｆ3 Ｃ−
ＣＨ2 ；(ii)Ｃｌ置換アルキル，(iii) アルコキシ，シ
クロアルキル，Ｐｈ又はフェノキシ置換アルキル；Ｒ8
はアルキル，アルケニル，アルコキシ，Ｐｈ等）。 【化１】 【効果】式（Ｉ）及び（Ｘ）の化合物は神経変性疾患
（アルツハイマー病等）及び脳卒中や脳外傷後の神経機
能障害（多発性硬化症等）の予防／治療に有用。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はペンタン酸誘導体に関す
る。さらに詳しく言えば、本発明は、（１）一般式
（Ｉ）
【０００２】
【化９】
【０００３】（式中、すべての記号は後記と同じ意味を
表わす。）で示されるペンタン酸誘導体、その非毒性
塩、およびその酸付加塩、（２）一般式（Ｉ）で示され
るペンタン酸誘導体、その非毒性塩およびその酸付加塩
を有効成分として含有する脳機能改善剤、（３）一般式
（Ｉ）で示されるペンタン酸誘導体、その非毒性塩およ
びその酸付加塩の製造方法、および（４）一般式（Ｘ）
【０００４】
【化１０】
【０００５】（式中、すべての記号は後記と同じ意味を
表わす。）で示されるペンタン酸誘導体、その非毒性塩
およびその酸付加塩を有効成分として含有する脳機能改
善剤に関する。
【０００６】
【発明の背景】脳を構成する細胞には、大別してニュー
ロンとグリア細胞が存在する。ニューロンは細胞体と突
起を有する。突起には神経情報を他のニューロンに伝え
る軸索と、他のニューロンからの情報を受け取る樹状突
起の２種類が存在する。神経情報は、ニューロンの突起
の接着部（シナプスという。）を通じてひとつのニュー
ロンより次のニューロンに伝えられる。一方、グリア細
胞はニューロンの働きを支持する。具体的には、ニュー
ロンに対する栄養補給や老廃物排泄、それにイオンバラ
ンスの保持といったニューロンの支持細胞としての役割
を有すると考えられている。グリア細胞には多種多様な
細胞が含まれる。中枢神経系ではアストロサイト、オリ
ゴデンドロサイト、ミクログリアなどがあり、末梢神経
系にはシュワン（Schwaun ）細胞、マントル（mantle）
細胞などがあり、また脳室内皮に存在するエペンダイマ
ル（ependymal ）細胞もグリア細胞のひとつである。
【０００７】ニューロンの増殖・分化は主に出生前と出
生直後に行なわれる。一方、グリア細胞の増殖・分化は
出生後も行なわれる。
【０００８】従来、神経変性疾患（アルツハイマー病、
多発性硬化症、肝性脳症、遅発性神経壊死など）の成因
は、主にニューロンの異常にあると考えられていた。し
かし、最近ではニューロンを取り囲むグリア細胞、特に
アストロサイトの機能的異常にあるとの考え方も有力に
なってきた［Scientific American, p.p.44-52, April
(1989)］。なぜなら、アストロサイトがニューロンの支
持細胞としての役割にとどまらず、グルタミン酸やγ−
アミノ酪酸（以下、ＧＡＢＡと略記する。）の代謝能、
神経ペプチドやサイトカインの生成能、さらにはニュー
ロンや免疫細胞としての機能を有し、脳機能の働きを制
御する重要な役割を演じていることが明らかになったか
らである。従って、アストロサイトの機能的異常が種々
の脳疾患に決定的な影響を及ぼすことは容易に考えられ
る。
【０００９】脳障害時の脳組織内で、ニューロン死が認
められる部位周辺には、アストロサイトから誘導された
リアクティブアストロサイトによるリアクティブアスト
ロサイトシスが認められている［J. Anat., 106, 471
(1970) ；Dev., Biol., 72, 381 (1979)；Adv. Cell. N
eurobiol., 2, 249 (1981) ］。脳損傷後に出現するリ
アクティブアストロサイトシスは、病巣修復のための代
償性の反応であるという考え方があるが、最近、リアク
ティブアストロサイトシスの過剰反応がニューロンの変
性脱落を引き起こすことを示唆する報告がなされた［Sc
ience, 237, 642(1987)； Brain Res., 481, 191 (198
9) ；同誌 547, 223 (1991)］。
【００１０】この過剰反応にあずかるリアクティブアス
トロサイトからは種々の神経伝達物質やサイトカインの
放出が認められているが［Cytobios, 61, 133 (199
0)］、そのうち、特に注目すべきものは神経成長因子
（ＮＧＦ）［Biochem. Biophys. Res. Commun., 136, 5
7 (1986); Brain Res., 560, 76 (1991)］の放出および
β−アミロイド前駆体蛋白（β−ＡＰＰ）[Neuron, 3,
275 (1989)； J. Neurosci.Res., 25, 431 (1990)； FE
BS Lett., 292, 171 (1991) ］の発現である。
【００１１】β−ＡＰＰの発現は、リアクティブアスト
ロサイトがβ−アミロイドの起源である可能性を示唆し
ており、β−アミロイド沈着とリアクティブアストロサ
イトシスとは密接な関係があると推察されている［J. N
eurol. Sci.,112, 68 (1992)］。β−アミロイド沈着
は、神経変性疾患の代表であるアルツハイマー病に特徴
的で、その発症に重大な役割を演じていると考えられて
いる［Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 82, 4245 (1985);
Brain Res. Reviews, 16, 83 (1991) ；TIPS,12, 383
(1991)］。
【００１２】また、リアクティブアストロサイトから放
出されたＮＧＦは、β−アミロイドが有する神経毒性活
性［Science, 250, 279 (1990)] の用量効力を１０万倍
増強する作用を有することが見出され、ＮＧＦもβ−ア
ミロイドによるニューロン死に対して相乗的効果をもた
らしていることが判明している［Proc. Natl. Acad.Sc
i. USA, 87, 9020 (1990)]。また、β−アミロイドは、
グルタミン酸やＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭ
ＤＡ）のような興奮性アミノ酸によるニューロン死を促
進することも見出されている［Brain Res., 533, 315
(1990) ］。これらの事実は、アルツハイマー病におけ
るβ−アミロイドの沈着という病理所見を説明しうる現
象と考えられる。さらに最近、アルツハイマー病でアス
トロサイトの機能的異常が認められ、しかもリアクティ
ブアストロサイトが直接アルツハイマー病の発症に関与
しているのではないかとも推察されている［ Neurolog
y, 40, 33 (1990); Neurobiol. Aging, 13, 239 (199
2)］。
【００１３】しかしながら、何故、リアクティブアスト
ロサイトシスが過剰に起こるのかについては、これまで
まったく明らかにされていない。そこで、本発明者らは
リアクティブアストロサイトの生理的機能を調べるため
に、ラット新生児の摘出脳を用いてリアクティブアスト
ロサイトの誘導について検討した。その結果、脳を予め
物理的に破壊した後、アストロサイトを常法により培養
することによって、リアクティブアストロサイトを誘導
することに成功した。すなわち、培養５日目頃から驚く
べき異常増殖が始まるとともに、リアクティブアストロ
サイトの指標となる繊維性グリア酸性蛋白（ＧＦＡＰ）
含量の増大およびリアクティブアストロサイトに特徴的
な形態変化（肥大）が認められた。
【００１４】これらを確認したうえで、リアクティブア
ストロサイトの誘導時における機能的変化を追跡した。
その結果、カルシウムチャネル、ナトリウムチャネル、
カリウムチャネルおよびグルタミン酸受容体は、培養中
も一定の応答を示し大きな変化はなかったが、抑制性の
制御にあずかるＧＡＢＡＡ受容体の応答は、培養中アス
トロサイトの異常増殖とともに低下し、やがて検出限度
以下まで低下することが確認された。もうひとつの抑制
性アミノ酸であるグリシンに対する受容体の応答が培養
中まったく観察されなかったことを考慮すると、この実
験事実はアストロサイトの抑制性の制御能が低下するこ
とによってリアクティブアストロサイトが誘導されるこ
とを示している。
【００１５】以上のことを要約すると、脳障害時にはア
ストロサイトのＧＡＢＡＡ受容体応答が低下し、リアク
ティブアストロサイトシスが異常に持続して、神経伝達
物質やサイトカイン、特にＮＧＦやβ−ＡＰＰの異常放
出が起こり、それらが相乗的に作用して神経突起の異常
伸展を招き、その結果、ニューロン死、すなわち神経変
性疾患が発症すると考えられる。従って、リアクティブ
アストロサイトのＧＡＢＡＡ受容体応答を改善すること
によって、アストロサイトの機能的異常による神経変性
疾患を治療および／または予防することができると考え
られる。
【００１６】また、脳卒中においては、虚血ニューロン
末端でグルタミン酸やアスパラギン酸が過剰に遊離さ
れ、過剰の脱分極が持続し、ニューロン死が生じる［日
経サイエンス誌，1991年９月号，５２頁］。続いて、脳
浮腫や脳腫脹（いわゆるアストロサイトシス）が過剰に
起こり、ついには死に至る。従って、アストロサイトの
ＧＡＢＡＡ受容体応答を改善し、リアクティブアストロ
サイトの過剰反応による神経毒性活性を抑えることによ
って脳卒中による死亡例を減少させ、脳卒中後の脳機能
障害を治療することができると考えられる。
【００１７】
【従来の技術】これまで、アストロサイトのＧＡＢＡＡ
受容体応答の低下を改善するための薬物は全く知られて
いない。
【００１８】
【発明の目的】本発明者らは、リアクティブアストロサ
イトの過剰誘導は、アストロサイトに抑制性の制御能が
欠如しているからであるとの知見に基いて、種々の抑制
性物質について、アストロサイトの機能改善活性を検討
した結果、本発明のペンタン酸誘導体がＧＡＢＡＡ受容
体の応答を改善する能力を有していることを見出し、本
発明を完成した。
【００１９】
【従来技術との比較】一般式（Ｉ）で示される本発明化
合物、それらの非毒性塩およびそれらの酸付加塩はいず
れも新規な化合物である。また、一般式（Ｘ）で示され
る本発明に用いられる化合物のうち、２−プロピルペン
タン酸、２−プロピルペンタンアミド、２−プロピルヘ
キサン酸、２−プロピルヘプタン酸、２−プロピルオク
タン酸、２−プロピルノナン酸、２−プロピルデカン
酸、５−メチル−２−プロピルヘキサン酸、２−シクロ
ヘキシルペンタン酸、２−シクロヘキシルペンタン酸メ
チルエステル、２−シクロヘキシルペンタン酸エチルエ
ステル、２−（２−シクロヘキシルエチル）ペンタン
酸、２−（３−シクロヘキシルプロピル）ペンタン酸、
７−フルオロ−２−プロピルヘプタン酸、８−フルオロ
−２−プロピルオクタン酸、９−フルオロ−２−プロピ
ルノナン酸、５，５，５−トリフルオロ−２−プロピル
ペンタン酸、２−クロロ−２−プロピルペンタン酸、２
−プロピル−２−ペンテン酸、２−プロピル−３−ペン
テン酸、２−プロピル−４−ペンテン酸、２−エチルペ
ンタン酸および２−エチルヘキサン酸はすでに公知の化
合物である。
【００２０】例えば、２−プロピルペンタン酸はバルプ
ロ酸として、また２−プロピルペンタンアミドはバルプ
ロミドとして知られており、テンカン治療剤として既に
利用されている。２−プロピル−４−ペンテン酸、２−
プロピル−３−ペンテン酸および２−プロピル−２−ペ
ンテン酸はバルプロ酸の代謝物として、また、２−エチ
ルペンタン酸、２−エチルヘキサン酸および２−プロピ
ルヘキサン酸は、バルプロ酸は類似体として知られてい
る［Neuropharmacology, 24 (5), 427-435 (1985)]。
【００２１】５，５，５−トリフルオロ−２−プロピル
ペンタン酸は抗テンカン剤として特開平 6−116200に開
示されている。また、以下に記載する化合物は、Chemic
al Abstracts Serviceにおいて公知であるが、いずれも
医療としては用いられていない（カッコ内はレジストリ
ーNO.である。）。２−プロピルヘプタン酸（31080-39-
4）、２−プロピルオクタン酸（31080-41-8）、２−プ
ロピルノナン酸（65185-82-2）、２−プロピルデカン酸
（123790-07-8）、５−メチル−プロピルヘキサン酸（9
4072-28-3）、２−シクロヘキシルペンタン酸（19986-1
6-4）、２−シクロヘキシルペンタン酸メチルエステル
（102617-56-1）、２−シクロヘキシルペンタン酸エチ
ルエステル（22579-21-1）、２−（２−シクロヘキシル
エチル）ペンタン酸（28396-40-9）、２−（３−シクロ
ヘキシルプロピル）ペンタン酸（15331-26-7）、７−フ
ルオロ−２−プロピルヘプタン酸（6863-43-0）、８−
フルオロ−２−プロピルオクタン酸（3847-39-0）、９
−フルオロ−２−プロピルノナン酸（3847-35-6)、２−
クロロ−２−プロピルペンタン酸（143100-15-6）。ま
た、２−プロピルオクタン酸および２−プロピルノナン
酸は既に試薬として市販されている。
【００２２】また、バルプロ酸のアストロサイトに対す
る作用としては、(1) γ−アミノ酪酸アミノトランスフ
ェラーゼ（ＧＡＢＡ−Ｔ）活性を抑制すること［ Neuro
pharmacology, 25, 617 (1986)］、(2) コラーゲンタイ
プIV受容体であるグリアヒートショックプロテインの発
現を誘導すること［Brain Res., 459 , 131 (1988)
］、(3) グリア細胞の増殖抑制［Brain Res., 554, 22
3 (1991) ］、および(4) ＧＡＢＡ取り込みのための親
和性を減少させること［ Neurochem. Res., 17, 327 (1
992)］が今までに知られているだけであって、本発明者
らの発見したリアクティブアストロサイトの誘導を抑制
する作用については全く知られていない。
【００２３】また、上記の公知の作用からバルプロ酸が
リアクティブアストロサイトの誘導抑制活性を有するこ
とを予測することは全く不可能である。さらに、２−プ
ロピルペンタン酸、２−プロピルペンタンアミド、２−
プロピルヘキサン酸、２−プロピルヘプタン酸、２−プ
ロピルオクタン酸、２−プロピルノナン酸、２−プロピ
ルデカン酸、５−メチル−２−プロピルヘキサン酸、２
−シクロヘキシルペンタン酸、２−シクロヘキシルペン
タン酸メチルエステル、２−シクロヘキシルペンタン酸
エチルエステル、２−（２−シクロヘキシルエチル）ペ
ンタン酸、２−（３−シクロヘキシルプロピル）ペンタ
ン酸、７−フルオロ−２−プロピルヘプタン酸、８−フ
ルオロ−２−プロピルオクタン酸、９−フルオロ−２−
プロピルノナン酸、５，５，５−トリフルオロ−２−プ
ロピルペンタン酸、２−クロロ−２−プロピルペンタン
酸、２−プロピル−２−ペンテン酸、２−プロピル−３
−ペンテン酸、２−プロピル−４−ペンテン酸、２−エ
チルペンタン酸および２−エチルヘキサン酸を含む一般
式（Ｘ）で示される化合物がリアクティブアストロサイ
トの誘導抑制活性を有していることも今回初めて見出さ
れたことである。
【００２４】
【発明の開示】本発明は（１）一般式（Ｉ）
【００２５】
【化１１】
【００２６】（式中、Ｒ1 は、１個の炭素原子が１〜３
個のフッ素原子で置換されているＣ１〜１０のアルキル
基を表わし、Ｒ2 はヒドロキシ基、Ｃ１〜４のアルコキ
シ基、フェニル基１個で置換されたＣ１〜４のアルコキ
シ基、またはＮＲ3 Ｒ4 基（基中、Ｒ3 およびＲ4 はそ
れぞれ独立して(i) 水素原子、(ii) Ｃ１〜４のアル
キル基、(iii) フェニル基、(iv) Ｃ１〜４のアルコキ
シ基またはカルボキシル基で置換されているフェニル
基、(v) 窒素原子を１個含有する４〜７員の複素環、
または(vi) (a)フェニル基、(b)Ｃ１〜４のアルコキシ
基またはカルボキシル基で置換されているフェニル基、
あるいは(c)窒素原子を１個含有する４〜７員の複素環
で置換されているＣ１〜４のアルキル基を表わすか、そ
れらが結合する窒素原子と一緒となって、窒素原子を１
または２個または窒素原子と酸素原子を１個ずつ含有す
る４〜７員の飽和複素環またはアミノ酸残基を表わ
す。）で示される基を表わす。
【００２７】ただし、Ｒ1 はＦ−（ＣＨ2 ）4 −、Ｆ−
（ＣＨ2 ）5 −、Ｆ−（ＣＨ2 ）6−、Ｆ3 Ｃ−ＣＨ2
−で示される基は表わさない。）で示される化合物、そ
の非毒性塩およびその酸付加塩、（２）一般式（Ｉ）で
示される化合物、その非毒性塩およびその酸付加塩を有
効成分として含有する脳機能改善剤、（３）一般式
（Ｉ）で示される化合物、その非毒性塩およびその酸付
加塩の製造方法、および（４）一般式（Ｘ）
【００２８】
【化１２】
【００２９】（式中、ｎは０または１を表わし、Ｒ11は
水素原子または塩素原子を表わし、Ｒ5 はＲ7 −ＣＨ2
−またはＲ8 で示される基を表わすか、Ｒ5 とＲ11が一
緒になってＣ３〜１０のアルキリデン基を表わし、Ｒ7
はＦ−（ＣＨ2 ）m −基（基中、ｍは４〜６の整数を表
わす。）、塩素原子１または２個で置換されているＣ２
〜１０アルキル基、あるいはＣ１〜４のアルコキシ基、
Ｃ３〜７のシクロアルキル基、フェニル基またはフェノ
キシ基から選ばれる１または２個の置換基で置換されて
いるＣ１〜５のアルキル基を表わし、Ｒ8 は、(i) Ｃ
３〜１０のアルキル基、(ii) Ｃ３〜１０のアルケニル
基、(iii) Ｃ２〜１０のアルコキシ基、(iv) Ｃ２〜１
０のアルキルチオ基、(v) Ｃ３〜７のシクロアルキル
基、(vi) フェニル基、または(vii) フェノキシ基を表
わし、
【００３０】Ｒ6 はヒドロキシ基、Ｃ１〜４のアルコキ
シ基、フェニル基１個で置換されたＣ１〜４のアルコキ
シ基、またはＮＲ9 Ｒ10基（基中、Ｒ9 およびＲ10はそ
れぞれ独立して(i) 水素原子、(ii) Ｃ１〜４のアル
キル基、(iii) フェニル基、(iv) Ｃ１〜４のアルコキ
シ基またはカルボキシル基で置換されているフェニル
基、(v) 窒素原子を１個含有する４〜７員の複素環、
または(vi) (a)フェニル基、 (b)Ｃ１〜４のアルコキ
シ基またはカルボキシル基で置換されているフェニル
基、あるいは(c)窒素原子を１個含有する４〜７員の複
素環で置換されているＣ１〜４のアルキル基を表わす
か、それらが結合する窒素原子と一緒となって、窒素原
子を１または２個または窒素原子と酸素原子を１個ずつ
含有する４〜７員の飽和複素環またはアミノ酸残基を表
わす。）で示される基を表わす。）で示される化合物、
その非毒性塩およびその酸付加塩を含有する脳機能改善
剤に関する。
【００３１】一般式（Ｉ）中、Ｒ1 が表わす１個の炭素
原子が１〜３個のフッ素原子で置換されているＣ１〜１
０のアルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、ブチ
ル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニ
ル、デシル基およびそれらの異性体基中の１つの炭素原
子が１、２または３個のフッ素原子で置換されている基
であり、いずれの基も好ましい。特に好ましい基は、１
つの炭素原子が１〜３個のフッ素原子で置換されている
Ｃ１〜７のアルキル基である。
【００３２】Ｒ2 またはＲ6 によって表わされるＣ１〜
４のアルコキシ基またはＲ3 、Ｒ4、Ｒ9 およびＲ10が
表わす基中、フェニル基の置換基としてのＣ１〜４のア
ルコキシ基とは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブ
トキシ基およびそれらの異性体基を表わし、いずれの基
も好ましい。またＲ2 またはＲ6 は、ヒロドキシル基も
好ましい。Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ9 またはＲ10によって表わされ
るＣ１〜４のアルキル基とは、メチル、エチル、プロピ
ル、ブチル基およびそれらの異性体基を表わす。
【００３３】Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ9 またはＲ10によって表わさ
れる４〜７員の窒素原子を１個含有する複素環として
は、例えばピロール、ピリジン、アゼピンまたはそれら
の一部が飽和した環または全部が飽和した環（ピロリジ
ン、ピペリジン等）が挙げられ、いずれも好ましい。よ
り好ましい環はピリジン環である。Ｒ3 およびＲ4 、ま
たはＲ9 およびＲ10がそれらが結合している窒素原子と
一緒になって表わす４〜７員の窒素原子を１個含有する
飽和複素環としては、アゼチジン、ピロリジン、ピペリ
ジンおよびペルヒドロアゼピンが挙げられ、いずれも好
ましい。より好ましい環はピペリジン環である。
【００３４】Ｒ3 およびＲ4 、またはＲ9 およびＲ10が
それらが結合している窒素原子と一緒になって表わす４
〜７員の窒素原子を２個含有する飽和複素環としては、
例えばピラゾリジン、イミダゾリジン、ペルヒドロジア
ジン（ピペラジン等）、ペルヒドロジアゼピンが挙げら
れ、いずれも好ましい。より好ましい環は、ピペラジン
環である。
【００３５】Ｒ3 およびＲ4 、またはＲ9 およびＲ10が
それらが結合している窒素原子と一緒になって表わす４
〜７員の窒素原子と酸素原子を１個ずつ含有する飽和複
素環としては、例えばオキサゾリジン、ペルヒドロオキ
サジン（モルホリン等）、ペルヒドロオキサゼピンが挙
げられ、いずれも好ましい。より好ましい環は、モルホ
リン環である。Ｒ3 およびＲ4 、またはＲ9 およびＲ10
がそれらが結合している窒素原子と一緒になって表わす
アミノ酸残基とは、いずれのアミノ酸残基であってもよ
く、これらの残基には、カルボキシ基がエステルに変換
されたものも含まれる。
【００３６】具体的には、グリシン、アラニン、セリ
ン、システイン、シスチン、スレオニン、バリン、メチ
オニン、ロイシン、イソロイシン、ノルロイシン、フェ
ニルアラニン、チロシン、チロニン、プロリン、ヒドロ
キシプロリン、トリプトファン、アスパラギン酸、グル
タミン酸、アルギニン、リジン、オルニチン、ヒスチジ
ン残基およびこれらのエステル（Ｃ１〜４のアルキルエ
ステルまたはベンジルエステル等）が挙げられる。より
好ましいアミノ酸残基はグリシン残基である。Ｒ7 が表
わすＣ２〜１０のアルキル基とは、エチル、プロピル、
ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノ
ニル、デシル基およびそれらの異性体基を表わし、Ｃ１
〜５のアルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、ブ
チル、ペンチル基およびそれらの異性体基を表わす。
【００３７】また、Ｒ7 が表わす基中、Ｃ１〜５のアル
キル基に置換しているＣ１〜４のアルコキシ基とは、メ
トキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ基およびそれ
らの異性体基を表わし、Ｃ３〜７のシクロアルキル基と
は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、
シクロヘキシルおよびシクロヘプチル基を表わす。Ｒ8
が表わすＣ３〜１０のアルキル基とは、プロピル、ブチ
ル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニ
ル、デシル基およびそれらの異性体基を表わし、いずれ
の基も好ましい。特に好ましい基は、Ｃ３〜７のアルキ
ル基である。
【００３８】Ｒ8 が表わすＣ３〜１０のアルケニル基と
は、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、
ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニルおよびそ
れらの異性体基であり、いずれも好ましい。Ｃ２〜１０
のアルコキシ基とは、エトキシ、プロポキシ、ブトキ
シ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキ
シ、オクチルオキシ、ノニルオキシ、デシルオキシ基お
よびそられの異性体基であり、いずれも好ましい。Ｃ２
〜１０のアルキルチオ基とは、エチルチオ、プロピルチ
オ、ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ、ヘプチ
ルチオ、オクチルチオ、ノニルチオ、デシルチオ基およ
びそれらの異性体基であり、いずれも好ましい。Ｃ３〜
７のシクロアルキル基とは、シクロプロピル、シクロブ
チル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘ
プチル基であり、いずれも好ましい。Ｒ5 とＲ11が一緒
になって表わす、Ｃ３〜１０のアルキリデン基とは、プ
ロピリデン、ブチリデン、ペンチリデン、ヘキシリデ
ン、ヘプチリデン、オクチリデン、ノニリデン、デシリ
デン基およびそれらの異性体基であり、いずれも好まし
い。
【００３９】一般式（Ｉ）で示される本発明化合物のう
ち、好ましい化合物としては、以下の表１および表２に
示される化合物および実施例の化合物が挙げられる。
【００４０】
【表１】
【００４１】
【表２】
【００４２】
【表３】
【００４３】
【表４】
【００４４】一般式（Ｘ）で示される本発明化合物のう
ち、好ましい化合物としては、以下の表３および表４に
示される化合物および、実施例の化合物が挙げられる。
【表５】
【００４５】
【表６】
【００４６】
【表７】
【００４７】
【表８】
【００４８】
【表９】
【００４９】
【表１０】
【００５０】
【表１１】
【００５１】
【表１２】
【００５２】
【表１３】
【００５３】
【表１４】
【００５４】本発明の薬剤では、個々の有効成分を単独
で用いてもよいが、２種以上の有効成分を配合してひと
つの製剤とすることもできる。本発明においては、特に
指示しない限り異性体はこれをすべて包含する。例え
ば、アルキル基、アルコキシ基、およびアルケニル基に
は直鎖のもの、分枝鎖のものが含まれ、アルケニル基中
の二重結合は、Ｅ、ＺおよびＥＺ混合物であるものを含
む。また、分枝鎖のアルキル基が存在する場合等の不斉
炭素原子の存在により生ずる異性体も含まれる。
【００５５】一般式（Ｉ）で示される本発明化合物のう
ちＲ2 がヒドロキシ基である化合物、または一般式
（Ｘ）で示される化合物のうちＲ6 がヒドロキシ基であ
る化合物は、公知の方法で相当する塩に変換される。塩
は、毒性のない水溶性のものが好ましい。適当な塩とし
ては、アルカリ金属（カリウム、ナトリウム等）の塩、
アルカリ土類金属（カルシウム、マグネシウム等）の
塩、アンモニウム塩、薬学的に許容される有機アミン
（テトラメチルアンモニウム、トリエチルアミン、メチ
ルアミン、ジメチルアミン、シクロペンチルアミン、ベ
ンジルアミン、フェネチルアミン、ピペリジン、モノエ
タノールアミン、ジエタノールアミン、トリス（ヒドロ
キシメチル）アミン、リジン、アルギニン、Ｎ−メチル
−Ｄ−グルカミン等）の塩が挙げられる。
【００５６】一般式（Ｉ）で示される本発明化合物、ま
たは一般式（Ｘ）で示される化合物の酸付加塩は、非毒
性かつ水溶性であることが好ましい。適当な酸付加塩と
しては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩ヨウ化水素酸塩、
硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩の如き無機酸塩、または硝酸
塩、乳酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、メタ
ンスルホン酸塩、ベンゼルスルホン酸塩、トルエンスル
ホン酸塩、イセチオン酸塩、グルクロン酸塩、グルコン
酸塩の如き有機酸塩が挙げられる。
【００５７】
【本発明化合物の製造方法】一般式（Ｉ）で示される本
発明化合物は、 (i) 一般式（II）
【００５８】
【化１３】
【００５９】（式中、Ｒ1aは、１個の炭素原子にフッ素
原子が１または２個置換しているＣ１〜１０のアルキル
基を表わし、Ｒ2aはＣ１〜４のアルコキシ基を表わ
す。）で示される化合物、または一般式（Ｖ）
【００６０】
【化１４】
【００６１】（式中、Ｒ1dは、１個の炭素原子にフッ素
原子が３個置換しているＣ１〜１０のアルキル基を表わ
し、Ｒ2aは前記と同じ意味を表わす。）で示される化合
物、または一般式（VIII）
【００６２】
【化１５】
【００６３】（式中、Ｒ1fは、１個の炭素原子にフッ素
原子が３個置換しているＣ１〜１０のアルキル基を表わ
し、Ｒ2aは前記と同じ意味を表わす。）で示される化合
物を接触水素添加反応に付すか、 (ii)一般式（Ｉ−ａ）
【００６４】
【化１６】
【００６５】（式中、すべての記号は前記と同じ意味を
表わす。）で示される化合物をアルカリ加水分解する
か、 (iii) 一般式（Ｉ−ｂ）
【００６６】
【化１７】
【００６７】（式中、Ｒ1 は前記と同じ意味を表わ
す。）で示される化合物を酸クロライドとした後、（ii
i-1）一般式（Ａ） ＨＮＲ3 Ｒ4 （Ａ） （式中、Ｒ3 およびＲ4 は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物、または、（iii-2）一般式（Ｈ） Ｒ2b -ＯＨ （Ｈ） （式中、Ｒ2b はフェニル基１個で置換されているＣ１
−４アルキル基を表わす。）で示される化合物と反応さ
せることにより製造することができる。また、一般式
（Ｉ）中、ＮＲ3 Ｒ4 がアミノ酸内のカルボキシル基が
エステル化されていないアミノ酸残基を表わす化合物を
製造する場合は、反応（iii-1）のアミド化反応で製造
した一般式（Ｉ−ｃ）
【００６８】
【化１８】 で示される化合物中、ＮＲ3 Ｒ4 がアミノ酸残基であっ
て、基中のカルボキシル基がベンジルエステル化された
化合物を接触水素添加反応に付すことにより製造するこ
とができる。
【００６９】一般式（II）、（Ｖ）、（VIII）、（Ｉ−
ａ）および（Ｉ−ｂ）で示される化合物は次の反応工程
式（Ａ−１）および（Ａ−２）に示される方法により製
造することができる。
【００７０】
【化１９】
【００７１】
【化２０】
【００７２】反応工程式中、Ｒ1bは、１個の炭素原子に
ケトン基が１個置換しているＣ１〜１０のアルキル基を
表わし、Ｒ1cは１個の炭素原子にヒドロキシ基が１個置
換しているＣ１〜１０のアルキル基を表わし、Ｒ1eは１
個の炭素原子にヒドロキシ基が１個置換しているか、フ
ッ素原子が３個置換しているＣ１〜１０のアルキル基を
表わし、Ｘはメシレート、トシレート、ハロゲン原子を
表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。ま
た、ＤＡＳＴとはジエチルアミノスルファートリフルオ
ライドを、ＬＤＡとはリチウムジイソプロピルアミド
を、ＤＢＵとは１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］
−７−ウンデセンを意味する工程(i) の接触水素添加反
応は公知であり、例えば、有機溶媒（テトラヒドロフラ
ン（ＴＨＦ）、ジオキサン、ジエチルエーテル、酢酸エ
チル、メタノール、エタノール等）中、水素雰囲気下、
触媒（パラジウム炭素、パラジウム、水酸化パラジウ
ム、酢酸パラジウム、パラジウム黒、白金黒、ニッケ
ル、ラネーニッケル等）を用いて、常圧または加圧下、
０〜８０℃で反応させることにより行なわれる。
【００７３】工程(ii)のアルカリ加水分解反応は公知で
あり、例えば、水と混和しうる有機溶媒（ＴＨＦ、ジオ
キサン、エタノール、メタノール、ジメトキシエタンま
たはこれらの混合溶媒等）中、アルカリ（水酸化カリウ
ム、水酸化ナトリウム等）の水溶液を用いて、−１０〜
１００℃の温度で行なわれる。工程(iii-1) のアミド化
反応は公知であり、例えば、オキサリルクロライドを反
応させた後、不活性有機溶媒（ＴＨＦ、塩化メチレン、
トルエン、ジエチルエーテル等）中、式ＨＮＲ3 Ｒ4
（式中、Ｒ3 およびＲ4 は前記と同じ意味を表わす。）
で示される、相当するアミンを用いて三級アミン（トリ
エチルアミン等）の存在下または非存在下０℃〜４０℃
の温度で反応させる。
【００７４】また、接触水素添加反応は前記と同様であ
る。工程(iii-2)の反応は公知であり、例えば、オキサ
リルクロライドを反応させた後、不活性有機溶媒（ＴＨ
Ｆ、塩化メチレン、トルエン、ジエチルエーテル等）
中、式Ｒ2b−ＯＨ（式中、Ｒ2bは前記と同じ意味を表わ
す。）で示される、相当するアルコールを用いて三級ア
ミン（トリエチルアミン等）の存在下または非存在下０
℃〜４０℃の温度で反応させる。本発明に用いられる一
般式（Ｘ）で示される化合物は、(i) 一般式（ＸＩ）
【００７５】
【化２１】
【００７６】（式中、Ｒ7aは式Ｆ−（ＣＨ2 ）m−基
（基中、ｍは４〜６の整数を表わす。）で示される基を
表わし、Ｒ6aはＣ１〜４のアルコキシ基を表わし、ｎは
前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、または
一般式（XIII）
【００７７】
【化２２】
【００７８】（式中、Ｒ7cはＦ3 Ｃ−ＣＨ2 −基、塩素
原子１または２個で置換されているＣ２〜１０のアルキ
ル基、またはＣ１〜４のアルキル基、Ｃ３〜７のシクロ
アルキル基、フェニル基またはフェノキシ基１または２
個で置換されているＣ１〜５のアルキル基を表わし、Ｒ
6aとｎは前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物
を接触水素添加反応に付すか、(ii)一般式（XVI)
【００７９】
【化２３】
【００８０】（式中、Ｒ8aはＣ３〜１０のアルキル基を
表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で
示される化合物を接触水素添加反応に付すか、(iii) 一
般式
【００８１】
【化２４】
【００８２】（式中、すべての記号は前記と同じ意味を
表わす。）で示される化合物と、一般式（Ｄ） Ｒ8b−Ｂｒ （Ｄ） （式中、Ｒ8bはＣ３〜１０のアルケニル基を表わす。）
で示される化合物または一般式（Ｅ） （Ｒ8c−Ｓ）２ （Ｅ） （式中、Ｒ8cはＣ２〜１０のアルキル基を表わす。）で
示される化合物とを反応させるか、(iv)一般式（XIX)
【００８３】
【化２５】
【００８４】（式中、すべての記号は前記と同じ意味を
表わす。）で示される化合物と、一般式（Ｆ） Ｒ8d−Ｉ （Ｆ） （式中、Ｒ8dはＣ２〜１０のアルキル基を表わす。）で
示される化合物とを反応させるか、(v)一般式（XX）
【００８５】
【化２６】
【００８６】（式中、Ｒ8eはフェニル基、フェノキシ基
またはＣ３〜７のシクロアルキル基を表わし、Ｒ6aは前
記と同じ意味を表わす。）で示される化合物と、式
（Ｇ）
【００８７】
【化２７】
【００８８】（式中、ｎは前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物とを反応させるか、(vi)一般式（XX
I）
【００８９】
【化２８】
【００９０】（式中、Ｒ8fはＣ２〜９のアルキル基を表
わし、Ｘはメシレート、トシレート、またはハロゲン原
子を表わし、Ｒ6aとｎは前記と同じ意味を表わす。）で
示される化合物を脱離反応に付すか、(vii)一般式（Ｘ
−ａ）
【００９１】
【化２９】
【００９２】（式中、すべての記号は前記と同じ意味を
表わす。）で示される化合物と、四塩化炭素とを反応さ
せるか、(viii)一般式（Ｘ−ｄ）
【００９３】
【化３０】
【００９４】（式中、すべての記号は前記と同じ意味を
表わす。）で示される化合物を、還元反応および酸化反
応に付すか、(ix)一般式（Ｘ−ａ）
【００９５】
【化３１】
【００９６】（式中の記号は前記と同じ意味を表わ
す。）で示される化合物をアルカリ加水分解するか、
(x) 一般式（Ｘ−ｂ）
【００９７】
【化３２】
【００９８】（式中、すべての記号は前記と同じ意味を
表わす。）で示される化合物を酸クロライドとした後、
(x-1)一般式（Ｂ） ＨＮＲ9 Ｒ10 （Ｂ） （式中、Ｒ9 およびＲ10は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物、または(x-2)一般式（Ｊ） Ｒ6b −ＯＨ （Ｊ） （式中、Ｒ6bはフェニル基１個で置換されたＣ１−４ア
ルキル基を表わす。）で示される化合物と反応させるこ
とにより製造することができる。
【００９９】また、一般式（Ｘ）中、ＮＲ9 Ｒ10がアミ
ノ酸残基であって、基中のカルボキシル基がエステル化
されていない化合物を製造する場合は、反応（x-1）の
アミド化反応で製造した一般式（Ｘ−ｃ)
【０１００】
【化３３】
【０１０１】（式中、すべての記号は前記と同じ意味を
表わす。）で示される化合物中、ＮＲ9 Ｒ10がアミノ酸
残基であって、基中のカルボキシル基がベンジルエステ
ル化された化合物を接触水素添加反応に付すことにより
製造することができる。一般式（XI)、（XIII）、（XV
I）、（XXI）、（Ｘ−ａ）、（Ｘ−ｂ）、および（Ｘ−
ｄ）で示される化合物は、次の反応工程式（Ｂ−１）
（Ｂ−２）および（Ｂ−３）に示される方法により製造
することができる。
【０１０２】
【化３４】
【０１０３】
【化３５】
【０１０４】
【化３６】
【０１０５】反応工程式中、Ｒ7bは式ＨＯ−（ＣＨ2 ）
n−（式中、ｎは４〜６の整数を表わす。）で示される
基を表わし、Ｒ7dは式ＨＯ−（ＣＨ2 ）n−（式中、ｎ
は前記と同じ意味を表わす。）で示される基、Ｆ3 Ｃ−
ＣＨ2 −基、塩素原子１または２個で置換されているＣ
２〜１０のアルキル基、またはＣ１〜４のアルコキシ
基、Ｃ３〜７のシクロアルキル基、フェニル基またはフ
ェノキシ基１または２個で置換されているＣ１〜５のア
ルキル基を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表
わす。また、ＤＡＳＴおよびＬＤＡは前記と同じ意味を
表わし、ＬＡＨとはリチウムアルミニウムヒドリドを、
ＰＤＣとは二クロム酸ピリジニウムを意味する。
【０１０６】本明細書の各反応において、反応生成物は
通常の精製手段、例えば常圧下または減圧下における蒸
留、シリカゲルまたはケイ酸マグネシウムを用いた高速
液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、あ
るいはカラムクロマトグラフィーまたは洗浄、再結晶等
の方法により精製することができる。精製は各反応ごと
に行なってもよいし、いくつかの反応終了後に行なって
もよい。
【０１０７】
【出発物質】本発明における出発物質および各試薬は、
それ自体公知であるかまたは公知の方法により製造する
ことができる。例えば、一般式（VII）で示される化合
物のうち、式
【０１０８】
【化３７】
【０１０９】で示される化合物は市販されている。ま
た、一般式（ＸＶ）で示される化合物のうち、式
【０１１０】
【化３８】
【０１１１】で示される化合物は市販されている。ま
た、一般式（ＸＸ）で示される化合物のうち、式
【０１１２】
【化３９】
【０１１３】で示される化合物は市販されている。ま
た、一般式（ＶI)で示される化合物のうち、式
【０１１４】
【化４０】
【０１１５】で示される化合物は、例えば市販の
【０１１６】
【化４１】
【０１１７】で示される化合物と、市販のトリフェニル
ホスフォンを用いて公知の方法により製造することがで
きる。また、２−プロピルペンタン酸およびその非毒性
塩の製造方法は、Physiol. Chem., 282, 137 (1947) お
よび米国特許第 4127604号明細書に記載されている。
【０１１８】
【本発明化合物の薬理活性】一般式（Ｉ）で示される本
発明化合物および一般式（Ｘ）で示される化合物、それ
らの非毒性塩およびそれらの酸付加塩は、アストロサイ
トの機能改善作用を有しており、かつ毒性が非常に少な
いことから、ヒトを含めた哺乳動物、特にヒトの脳機能
改善剤として用いることができる。対象疾患としては、
例えば、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病、筋
萎縮性側索硬化症、進行性核上麻痺、オリーブ橋小脳萎
縮症等）、脳卒中や脳外傷後の神経機能障害（例えば、
脱髄疾患（多発性硬化症等）、脳腫瘍（星状膠細胞腫
等）、感染症（髄膜炎、脳膿瘍、クロッツフェルド−ヤ
コブ病、エイズ痴呆等）の疾患が挙げられる。例えば、
実験室での実験では、次に示されるような結果を得た。
【０１１９】実験例１：アストロサイトの機能改善作用 ［実験方法］アストロサイトの調製：新生ラット（１日
令）から大脳を摘出し、髄膜剥離後フロスト付スライド
ガラスにて破壊した。0.25％トリプシンおよび0.02％Ｄ
ＮａｓｅＩにて処理し、１０％ＦＣＳ−ＤＭＥＭで懸濁
液とし、遠心分離した。１０％ＦＣＳ−ＤＭＥＭにて再
懸濁後、ディッシュに分注し、３７℃、５％ＣＯ2 の条
件下で培養した。２４時間後振盪洗浄により、非付着性
細胞を除去した。なお、得られた細胞は９５％以上がＧ
ＦＡＰ陽性細胞であった。
【０１２０】ＧＦＡＰ含量およびＧＡＢＡＡ受容体応
答：アストロサイトの機能改善作用は、ＧＦＡＰ含量増
大の抑制およびＧＡＢＡＡ受容体応答の低下抑制を指標
にして評価した。すなわち、培養１日目にバルプロ酸ナ
トリウム塩を添加し、培養７日目に、パッチクランプ法
にて膜電位固定下に、３×１０-5Ｍ ＧＡＢＡ投与によ
って惹起されるＣｌ−電流を測定して、ＧＡＢＡ応答の
指標とした。さらに培養１１日目に、ＧＦＡＰ含量をＥ
ＬＩＳＡ法によって測定した。なお、実験に用いたバル
プロ酸ナトリウム塩は Sigma社から市販されているもの
を用いた。
【０１２１】［結果］結果を表５に示す。なお、ＧＦＡ
Ｐ含量は対照群に対する比で表示した。
【０１２２】
【表１５】
【０１２３】表５からわかるように、本発明に用いられ
るバルプロ酸ナトリウム塩は、アストロサイトのＧＡＢ
ＡＡ受容体の応答低下を抑制し、リアクティブアストロ
サイトの指標となるＧＦＡＰ含量を大幅に抑制してい
る。このことから、バルプロ酸ナトリウム塩は、強力な
アストロサイトの機能改善作用を有していることが確認
された。
【０１２４】実験例２：リアクティブアストロサイトに
対するＧＡＢＡＡ受容体の応答を回復する能力 ［実験方法］実験例１と同様にして調製したアストロサ
イトを培養し、１４日目のリアクティブアストロサイト
を継代し（１０5 cells/dish）、該リアクティブアスト
ロサイトを付着させた後、洗浄し、本発明に用いられる
有効成分を含有する培地に置換した。継代後、１４日目
のＧＡＢＡＡ受容体応答を実験例１と同様にして測定し
た。 ［結果］結果を表６および表７に示す。
【０１２５】
【表１６】
【０１２６】
【表１７】
【０１２７】
【表１８】 表６および表７からわかるように、各有効成分は、一旦
消失したＧＡＢＡＡ応答を大幅に回復させている。この
ことは、各有効成分がリアクティブアストロサイトをア
ストロサイトに変換する能力を有していることを示して
いる。
【０１２８】実験例３：神経細胞−アストロサイト共存
培養による神経細胞死に対する抑制効果 ［実験方法］実験例１と同様にして調製したアストロサ
イトを１４日間培養した。培養したアストロサイト（３
×１０5 cells/well）に、胎生１９日目のラット大脳よ
り予め調製した神経細胞（３×１０4 cells/well）を加
えて培養した。培養経過中、神経細胞の生存率および神
経突起伸展率について観察した。なお、バルプロ酸ナト
リウム塩（３ｍＭ）はアストロサイトに神経細胞を加え
ると同時に添加し、以後、薬物（３ｍＭ）を含んだ培養
液を３〜４日ごとに交換した。 ［結果］結果を表８に示す。
【０１２９】
【表１９】 対象群の神経細胞はほとんどが死滅し、突起形成も認め
られなかったが、バルプロ酸ナトリウム塩処理群の神経
細胞には著明な生存率および突起形成が認められた。
【０１３０】実験例４：実験的脳虚血に対する効果 ［実験方法］実験的脳虚血モデルラットの作成：ラット
の両側椎骨動脈をペントバルビタール麻酔下焼却閉塞し
た後７日間の回復期間をおいた。脳虚血は、無麻酔下に
予め露出しておいた両側総頸動脈を２０分間結紮し行な
った。バルプロ酸ナトリウム塩の投与は、虚血再開通直
後より３００ｍｇ／ｋｇの用量で１日１回、４日間計４
回腹腔投与により行なった。虚血再開通後５および６日
目に能動的条件回避実験を行なった。
【０１３１】能動的条件回避実験：ステップアップ（st
ep-up ）型の明暗箱を用いて行なった。まず動物をドア
ーを閉じた暗室に１分放置し、次にドアーを１０秒間開
放した。この時動物が明室へ上がった場合を条件回避陽
性とした。条件回避陰性の場合、ドアーを閉じて１０秒
間、その後ドアーを開けて５０秒間２ｍＡのフットショ
ックを与えた。フットショックにより明室へ移動しなか
った動物は、実験から除外した。この様な操作を３０分
間隔で１日５回、２日間計１０回行なった。
【０１３２】［結果］結果を図１に示す。正常動物群は
6.1±0.7 回、偽処置群は 4.8±0.8 回の回避反応を示
したが、虚血対照群は 2.8±0.8 回であった。しかし、
バルプロ酸ナトリウム塩の投与により回避反応は 5.3±
0.8 回を示し、虚血再開通による能動的条件回避反応獲
得の障害を改善したことがわかる。
【０１３３】
【毒性】本発明に含まれる各有効成分およびそれらの非
毒性塩の毒性は非常に低いものであることが確認されて
いる。例えば、バルプロ酸ナトリウム塩をマウスに経口
投与した時のＬＤ５０値は1700ｍｇ／ｋｇである（Merc
k Index, 第11版、1559頁）。従って、本発明に含まれ
る活性物質はいずれも医薬として使用するために十分安
全であり、適していると判断できる。
【０１３４】
【医薬品への適用】一般式（Ｉ）および（Ｘ）で示され
る化合物、それらの非毒性塩およびそれらの酸付加塩
は、アストロサイトの機能改善作用を有しており、脳機
能改善剤として有用であると考えられる。例えば、神経
変性疾患（例えば、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬
化症、進行性核上麻痺、オリーブ橋小脳萎縮症等）、脳
卒中や脳外傷後の神経機能障害（例えば、脱髄疾患（多
発性硬化症等）、脳腫瘍（星状膠細胞腫等）、感染症
（髄膜炎、脳膿瘍、クロッツフェルド−ヤコブ病、エイ
ズ痴呆等）等の治療および／または予防に有用であるこ
とが期待される。
【０１３５】本発明に含まれる各有効成分およびその非
毒性の塩を上記の目的で用いるには、通常、全身的また
は局所的に、経口または非経口で投与される。投与量
は、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間
等により異なるが、通常成人一人あたり、１回に１ｍｇ
〜1000ｍｇの範囲で、１日１回から数回経口投与される
か、または１回に１００μｇ〜１００ｍｇの範囲で、１
日１回から数回非経口投与（好ましくは静脈内または脳
室内投与）される。もちろん、前記したように投与量は
種々の条件で変動するので、上記投与量より少ない量で
十分な場合もあるし、また範囲を超えて投与する必要の
ある場合もある。本発明化合物を投与する際には、経口
投与のための固体組成物、液体組成物およびその他の組
成物、非経口投与のための注射剤、外用剤、坐剤等とし
て用いられる。
【０１３６】経口投与のための固体組成物には、錠剤、
丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤などが含まれる。この
ような固体組成物においては、ひとつまたはそれ以上の
活性物質が、少なくともひとつの不活性な希釈剤（乳
糖、マンニトール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセル
ロース、微結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロ
リドン、メタケイ酸アルミル酸マグネシウム等）と混合
して用いられる。これらの組成物は、常法に従って、不
活性な希釈剤以外の添加物、例えば潤滑剤（ステアリン
酸マグネシウム等）、崩壊剤（線維素グリコール酸カル
シウム等）、溶解補助剤（アルギニン、グルタミン酸、
アスパラギン酸等）や安定化剤（ヒト血清アルブミン、
ラクトース等）を含有していてもよい。錠剤または丸剤
は、必要により胃溶性または腸溶性物質（白糖、ゼラチ
ン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロースフタレート等）のフィルムで被覆し
ていてもよい。カプセル剤にはハードカプセルおよびソ
フトカプセルが含まれる。
【０１３７】経口投与のための液体組成物としては、溶
液剤、乳濁剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤が含
まれる。このような液体組成物においては、一般的に用
いられる不活性な希釈剤（精製水、エタノール等）が含
まれる。これらの組成物は、不活性な希釈剤以外に、湿
潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味料、風味料、芳香
剤、防腐剤を含有していてもよい。経口投与のためのそ
の他の組成物としては、１種または２種以上の活性物質
を含み、常法により処方されるスプレー剤が含まれる。
スプレー剤は、不活性な希釈剤以外に安定化剤（亜硫酸
ナトリウム等）や等張性を与えるための緩衝剤（塩化ナ
トリウム、クエン酸ナトリウム、クエン酸等）を含有し
ていてもよい。スプレー剤の製造には、例えば米国特許
2868691 号、同3095355 号明細書記載の方法を用いるこ
とができる。
【０１３８】非経口投与のための注射剤としては、無菌
の水性または非水性の溶液剤、懸濁剤、乳濁剤が含まれ
る。このような注射剤においては、１種または２種以上
の活性物質が少なくとも１種の不活性な水性の希釈剤
（注射用蒸留水、生理食塩水等）や不活性な非水性の希
釈剤（プロピレングリコール、ポリエチレングリコー
ル、オリーブ油、エタノール、ポリソルベート８０（登
録商標）等）と混合して用いられている。これらの注射
剤は、さらに防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化
剤（ヒト血清アルブミン、ラクトース等）、溶解補助剤
（アルギニン、グルタミン酸、アスパラギン酸、ポリビ
ニルピロリドン等）のような補助剤を含有していてもよ
い。
【０１３９】これらは、通常、ろ過（バクテリア保留フ
ィルター等）、殺菌剤の配合または照射によって無菌化
されるか、またはこれらの処理をした後、凍結乾燥等の
方法により固体組成物とし、使用直前に無菌水または無
菌の注射用希釈剤を加えて使用される。
【０１４０】
【参考例および実施例】以下、参考例および実施例によ
って本発明を詳述するが、本発明はこれらに限定される
ものではない。クロマトグラフィーによる分離の箇所に
示されているカッコ内の溶媒は使用した溶出溶媒または
展開溶媒を示し、割合は体積比を示す。特別の記載がな
い場合には、ＮＭＲは重メタノールで測定し、ＩＲは液
膜法で測定している。
【０１４１】参考例１
【化４２】
【０１４２】５−ヒドロキシペンタナール（1.00ｇ）の
ベンゼン溶液（１５ｍｌ）に、アルゴン気流下、（１−
メトキシカルボニル−１−ブチリデン）トリフェニルホ
スホラン（5.52ｇ）を加えて、８０℃で１５時間撹拌し
た。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカ
ラム（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製して、下
記の物性値を有する標題化合物（1.17ｇ）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.42（ヘキサン：酢酸エチル＝２：
１）。
【０１４３】参考例２
【化４３】
【０１４４】参考例１で製造した化合物（３８９ｍｇ）
のテトラヒドロフラン溶液（５ｍｌ）に、アルゴン気流
下、ジメチルスルホキシド（５ｍｌ）、トリエチルアミ
ン（３ｍｌ）およびスルファートリオキサイドピリジン
錯体（６１９ｍｇ）を順次加えて、室温で４０分間撹拌
した。反応溶液をエーテルで希釈し、飽和塩化アンモニ
ウム水溶液、水および飽和食塩水で順次洗浄した後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣を
シリカゲルカラム（ヘキサン：酢酸エチル＝７：１）で
精製し、下記の物性値を有する標題化合物（２６８ｍ
ｇ）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.55（ヘキサン：酢酸エチル＝３：
１）。
【０１４５】参考例３
【化４４】
【０１４６】ジエチルアミノスルファートリフルオライ
ド（ＤＡＳＴ）（３９３μｌ）の無水ジクロロメタン溶
液（２ｍｌ）に、アルゴン気流下、参考例２で製造した
化合物（２６８ｍｇ）の無水ジクロロメタン溶液（２ｍ
ｌ）を−７８℃で滴下した。混合物を０℃で 2.5時間撹
拌した。反応混合物をエーテルで希釈し、水および飽和
食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、
減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ヘキサン：
酢酸エチル＝２０：１）で精製し、下記の物性値を有す
る標題化合物（２７５ｍｇ）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.49（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：
１）。
【０１４７】参考例４
【化４５】
【０１４８】テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（６ｍｌ)
を−７８℃に冷却し、リチウムジイソプロピルアミド
（ＬＤＡ）のＴＨＦ溶液（2.94ｍｌ）を加え、撹拌し
た。混合溶液に、４，４，４−トリフルオロブタン酸エ
チルエステル（1.00ｇ）を加え、−７８℃で２０分間撹
拌した。混合物にプロパナール（0.47ｍｌ）を滴下し、
−７８℃で１５分間撹拌した。反応溶液を２Ｎ塩酸で酸
性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和
食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、
減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ヘキサン：
酢酸エチル＝５：１）で精製し、下記の物性値を有する
標題化合物（８７５ｍｇ）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.33（ヘキサン：酢酸エチル＝５：
１）。
【０１４９】参考例５
【化４６】
【０１５０】参考例４で製造した化合物（８７５ｍｇ）
をジクロロメタン（１０ｍｌ）とトリエチルアミン（１
ｍｌ）の混合溶液に溶解し、０℃に冷却した。混合物
に、メタンスルホニルクロライド（0.446ｍｌ）を滴下
し、０℃で３０分間撹拌した。反応溶液を水に注ぎ、酢
酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順
次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮
した。残渣をシリカゲルカラム（ヘキサン：酢酸エチル
＝１０：１）で精製し、下記の物性値を有する標題化合
物（５４０ｍｇ）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.33（ヘキサン：酢酸エチル＝２：
１）。
【０１５１】参考例６
【化４７】
【０１５２】参考例５で製造した化合物（５４０ｍｇ）
のベンゼン溶液（６ｍｌ）に、１，８−ジアザビシクロ
［５．４．０］−７−ウンデゼン（ＤＢＵ）（１ｍｌ）
を加え、２時間還流した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸
エチルで抽出した。有機層を２Ｎ塩酸、水および飽和食
塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減
圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ヘキサン：酢
酸エチル＝３０：１）で精製し、下記の物性値を有する
標題化合物（３３５ｍｇ）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.55（ヘキサン：酢酸エチル＝５：
１）。
【０１５３】実施例１
【化４８】
【０１５４】参考例３で製造した化合物（２７５ｍｇ）
のエタノール溶液（３ｍｌ）に、アルゴン気流下、１０
％パラジウム炭素（３０ｍｇ）を加え、水素気流下、室
温で８時間激しく撹拌した。反応混合物をセライトでろ
過し、ろ液を減圧下濃縮して、下記の物性値を有する標
題化合物を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.62（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：
１）。
【０１５５】実施例２
【化４９】
【０１５６】実施例１で製造した化合物のエタノール溶
液（８ｍｌ）に、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２ｍ
ｌ）を加えて７０℃で２時間撹拌した。反応混合物を濃
縮し、残渣を２Ｎ塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出し
た。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣を
シリカゲルカラム（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１〜
２：１）で精製し、フリーのカルボン酸体（２３８ｍ
ｇ）を得た。これのエタノール溶液（５ｍｌ）に１Ｎ水
酸化ナトリウム水溶液（1.06ｍｌ）を加え、溶液を濃縮
して下記の物性値を有する標題化合物を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.21（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５：
１）； ＩＲ：ν 3392, 2935, 2871, 1557, 1456, 1416, 131
8, 1173, 1123, 1058cm-1； ＮＭＲ：δ 5.87(1H,tt), 2.22(1H,m), 1.98-1.23(12
H,m), 0.94(3H,t) 。
【０１５７】実施例２（１）〜２（１０） 相当するアルデヒドを用いて、参考例１→参考例２→参
考例３→実施例１→実施例２または参考例１→参考例３
→実施例１→実施例２または参考例１→実施例１→実施
例２と同様に操作して、次に示す本発明化合物を得た。
【０１５８】実施例２（１）
【化５０】
【０１５９】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.24（ｎ−ヘキサン：酢酸
エチル＝３：１）； ＩＲ（ＫＢｒ）：ν 3436, 2963, 2937, 2875, 1639,
1558, 1495, 1412, 1326, 1195, 1123, 1048, 964, 583
cm -1； ＮＭＲ：δ 5.89(1H,tt), 2.23(1H,m), 2.0-1.2(8H,
m), 0.95(3H,t)。
【０１６０】実施例２（２）
【化５１】
【０１６１】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.01（ｎ−ヘキサン：酢酸
エチル＝１０：１）； ＩＲ：ν 3366, 2934, 2863, 1557, 1416, 1124, 1032
cm -1； ＮＭＲ：δ 5.87(1H,tt), 2.23(1H,m), 2.00-1.20(14
H,m), 0.94(3H,t) 。
【０１６２】実施例２（３）
【化５２】
【０１６３】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.64（ｎ−ヘキサン：酢酸
エチル＝１：１）； ＩＲ（ＫＢｒ）：ν 3401, 2874, 1564, 1447, 1417,
1380, 1320, 1182, 1121, 1048, 1005, 835, 755, 559,
427 cm -1； ＮＭＲ：δ 5.87(1H,tt), 2.24(1H,m), 2.00-1.20(10
H,m), 0.95(3H,t) 。
【０１６４】実施例２（４）
【化５３】
【０１６５】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.55（ｎ−ヘキサン：酢酸
エチル＝２：１）； ＩＲ：ν 3368, 2932, 2860, 1556, 1445, 1418, 112
4, 1039, 859, 727cm-1； ＮＭＲ：δ 5.87(1H,tt), 2.22(1H,m), 2.00-1.20(16
H,m), 0.94(3H,t) 。
【０１６６】実施例２（５）
【化５４】
【０１６７】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.41（ｎ−ヘキサン：酢酸
エチル＝２：１）； ＩＲ（ＫＢｒ）：ν 3651, 3436, 2961, 2936, 2874,
1640, 1553, 1458, 1412, 1322, 1113, 1021, 935, 563
cm -1； ＮＭＲ：δ 4.40(2H,dtd), 2.21(1H,m), 1.85-1.25(8
H,m), 0.91(3H,t) 。
【０１６８】実施例２（６）
【化５５】
【０１６９】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.61（ｎ−ヘキサン：酢酸
エチル＝１：１）； ＩＲ（ＫＢｒ）：ν 3402, 2935, 2873, 1561, 1459,
1415, 1321, 1112,1037,750, 560 cm-1； ＮＭＲ：δ 4.43(2H,td), 2.23(1H,m), 1.90-1.20(10
H,m), 0.95(3H,t) 。
【０１７０】実施例２（７）
【化５６】
【０１７１】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.43（ヘキサン：酢酸エチ
ル＝３：１）； ＩＲ（ＫＢｒ）：ν 3436, 2936, 2862, 1556, 1467,
1443, 1418, 1390, 1337, 1257, 1211, 1178, 1145, 10
41, 837, 728, 656, 567 cm -1； ＮＭＲ：δ 2.33-1.94(3H,m), 1.67-1.18(6H,m), 0.90
(3H,t)。
【０１７２】実施例２（８）
【化５７】
【０１７３】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.36（ｎ−ヘキサン：酢酸
エチル＝２：１）； ＩＲ（ＫＢｒ）：ν 3401, 2982, 2937, 1561, 1466,
1446, 1418, 1392, 1360, 1311, 1257, 1209, 1153, 10
97, 1041, 1017, 926, 846, 756, 656, 551, 422cm
-1； ＮＭＲ：δ 2.30-1.90(3H,m), 1.75-1.15(8H,m), 0.91
(3H,t)。
【０１７４】実施例２（９）
【化５８】
【０１７５】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.49（ｎ−ヘキサン：酢酸
エチル＝２：１）； ＩＲ（ＫＢｒ）：ν 3431, 2937, 2863, 1639, 1554,
1460, 1443, 1415, 1390, 1319, 1257, 1190, 1146, 10
37, 838, 656 cm -1； ＮＭＲ：δ 2.35-1.95(3H,m), 1.70-1.10(12H,m), 0.9
0(3H,t) 。
【０１７６】実施例２（１０）
【化５９】
【０１７７】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.36（ｎ−ヘキサン：酢酸
エチル＝３：１）； ＩＲ（ＫＢｒ）：ν 3436, 2937, 2876, 1736, 1555,
1459, 1420, 1390, 1336, 1256, 1200, 1148, 1083, 10
26, 839, 656 cm -1； ＮＭＲ：δ 2.30-1.95(3H,m), 1.74-146(10H,m), 0.90
(3H,t)。
【０１７８】実施例２（１１〜１２） 参考例６で製造した化合物、あるいは相当する化合物を
用いて、参考例４→参考例５→参考例６と同様に操作し
て得られた化合物を用いて、実施例１→実施例２と同様
に操作して、次に示す本発明化合物を得た。
【０１７９】実施例２（１１）
【化６０】
【０１８０】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.40（ヘキサン：酢酸エチ
ル＝２：１）； ＩＲ（ＫＢｒ）：ν 3436, 2965, 2879, 1572, 1439,
1416, 1377, 1328, 1254, 1158, 1117, 1083, 995, 95
7, 866, 830, 743, 660, 625, 592, 515 cm -1； ＮＭＲ：δ 2.73-2.40(2H,m), 2.25-1.94(1H,m), 1.70
-1.25(4H,m),0.92(3H,t)。
【０１８１】実施例２（１２）
【化６１】
【０１８２】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.22（ヘキサン：酢酸エチ
ル＝３：１）； ＩＲ（ＫＢｒ）：ν 3431, 2960, 2876, 1562, 1460,
1418, 1389, 1340, 1306, 1257, 1227, 1155, 1099, 10
51, 985, 907, 858, 572 cm -1； ＮＭＲ：δ 2.30-1.90(3H,m), 1.80-1.20(6H,m), 0.92
(3H,t)。
【０１８３】実施例３
【化６２】
【０１８４】実施例２（８）で製造した化合物のフリー
のカルボン酸化合物（ 0.5ｇ）に室温でオキサリルクロ
ライド（1.85ｍｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反
応混合物を減圧濃縮し、酸クロライドを得た。４−メト
キシアニリン（２１８ｍｇ）およびトリエチルアミン
（１ｍｌ）のジエチルエーテル溶液（１０ｍｌ）に、０
℃で酸クロライドのエーテル溶液（２ｍｌ）を滴下し、
１時間撹拌した。反応混合物を２Ｎ塩酸、水および飽和
食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、
減圧下濃縮した。残渣をｎ−ヘキサン−酢酸エチル（１
０：１）の混合溶液で再結晶し、下記の物性値を有する
標題化合物（４１２ｍｇ）を得た。
【０１８５】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.43（ヘキサン：酢酸エチ
ル＝２：１）； ＩＲ（ＫＢｒ）：ν 3449, 3243, 2951, 2870, 1655,
1603, 1546, 1515, 1459, 1445, 1417, 1393, 1364, 13
21, 1286, 1252, 1212, 1199, 1182, 1144, 1131, 109
3, 1036, 832, 741, 656, 558, 529, 430cm-1； ＮＭＲ（CDCl3 ＋CD3 OD）：δ 7.46(2H,d), 6.86(2H,
d), 3.80(3H,s), 2.38-1.95(3H,m), 1.85(8H,m), 0.92
(3H,t) 。
【０１８６】実施例３（１）〜（５） 実施例３において、４−メトキシアニリンの代わりに相
当する化合物を用いて、実施例３と同様に操作するか、
実施例３→実施例１と同様に操作して、次に示す化合物
を得た。
【０１８７】実施例３（１）
【化６３】
【０１８８】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.63（ヘキサン：酢酸エチ
ル＝２：１）； ＩＲ（ＫＢｒ）：ν 3280, 3090, 2955, 2875, 1640,
1553, 1498, 1459, 1393, 1357, 1286, 1255, 1220, 12
06, 1155, 1136, 1098, 1045, 1027, 1004, 836,743, 6
93, 658, 580, 539, 491, 426cm-1； ＮＭＲ：δ 7.45-7.10(5H,m), 5.90-5.60(1H,br), 4.4
5(2H,d), 2.20-1.85(3H,m), 1.80-1.10(8H,m), 0.90(3
H,t) 。
【０１８９】実施例３（２）
【化６４】
【０１９０】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.38（クロロホルム：メタ
ノール＝１０：１）； ＩＲ（ＫＢｒ）：ν 3293, 3253, 3189, 3133, 2955,
2875, 1660, 1603, 1547, 1484, 1467, 1413, 1396, 13
29, 1298, 1261, 1201, 1147, 1098, 1053, 1021, 942,
887, 813, 747, 712, 636cm-1； ＮＭＲ：δ 8.56(1H,d), 8.35(1H,d), 8.21(1H,dd),
7.61(1H,s), 7.30(1H,dd), 2.35-1.90(3H,m), 1.90-1.2
0(8H,m), 0.93(3H,t)；
【０１９１】実施例３（３）
【化６５】
【０１９２】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.20（クロロホルム：メタ
ノール＝１０：１）； 比施光度：［α］D −25.39°（ｃ=1.01，エタノー
ル）； ＩＲ（ＫＢｒ）：ν 3293, 3089, 2940, 2878, 1719,
1646, 1547, 1466, 1397, 1377, 1360, 1327, 1287, 12
60, 1222, 1210, 1132, 1054, 1025, 946, 837,659, 59
2, 422 cm-1； ＮＭＲ：δ 9.20-8.60(1H,br), 6.40-6.00(1H,br), 4.
75-4.40(1H,br), 2.30-1.10(11H,br), 1.00-0.85(3H,b
r) 。
【０１９３】実施例３（４）
【化６６】
【０１９４】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.29（クロロホルム：メタ
ノール＝１０：１）； ＩＲ（ＫＢｒ）：ν 3302, 2960, 2876, 2664, 1694,
1661, 1591, 1552, 1451, 1414, 1359, 1288, 1257, 11
94, 1148, 1093, 1050, 1016, 948, 911, 815, 756, 68
5, 665, 564 cm-1； ＮＭＲ（CDCl3 ＋CD3 OD)：δ 8.07(1H,dd), 7.98(1H,
d),7.78(1H,dd), 7.41(1H,t), 2.42-1.90(3H,m),1.85-
1.15(8H,m),0.93(3H,t)。
【０１９５】実施例３（５）
【化６７】
【０１９６】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.54（ヘキサン：酢酸エチ
ル＝５：１）； ＩＲ（ＫＢｒ）：ν 3031, 2960, 2875, 1733, 1498,
1456, 1392, 1256, 1210, 1148, 748, 700 cm-1； ＮＭＲ（CDCl3）：δ 7.30-7.19(5H,m), 4.32(2H,t),
2.94(2H,t), 2.40-2.25(1H,m), 2.10-1.85(2H,m),1.80-
1.10(8H,m), 0.86(3H,t) 。
【０１９７】参考例７
【化６８】
【０１９８】ＤＡＳＴ（３１６μｌ）の無水ジクロロメ
タン溶液（２ｍｌ）に、アルゴン気流下、参考例１で製
造した化合物（４００ｍｇ）の無水ジクロロメタン溶液
（２ｍｌ）を−７８℃で滴下した。混合物を０℃で 1.5
時間撹拌した。反応混合物をエーテルで希釈し、水およ
び飽和食塩水で順次洗浄し、減圧下濃縮した。残渣をシ
リカゲルカラム（ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１）で
精製し、下記の物性値を有する標題化合物（１３２ｍ
ｇ）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.67（ヘキサン：酢酸エチル＝３：
１）。
【０１９９】実施例４
【化６９】
【０２００】参考例７で製造した化合物（１３２ｍｇ）
のエタノール溶液（２ｍｌ）に、アルゴン気流下、１０
％パラジウム炭素（１０ｍｇ）を加え、水素気流下、室
温で２時間激しく撹拌した。反応混合物をセライトでろ
過し、酢酸エチルで洗浄した。有機層を減圧下濃縮して
下記の物性値を有する標題化合物を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.48（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：
１）。
【０２０１】実施例５
【化７０】
【０２０２】ジイソプロピルアミン（ 1.3ｍｌ）の無水
テトラヒドロフラン溶液（１０ｍｌ）に、アルゴン気流
下、０℃で 1.6Ｍ ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液
（ 4.6ｍｌ）を滴下し、３０分間撹拌した。反応溶液に
フェニル酢酸エチルエステル（1.00ｇ）のテトラヒドロ
フラン溶液（３ｍｌ）を−７８℃で滴下し、４０分間撹
拌した。反応溶液に１−ヨードプロパン（1.24ｇ）のテ
トラヒドロフラン溶液（２ｍｌ）とヘキサメチルホスホ
ルアミド（２ｍｌ）の混合溶液を滴下し、３時間撹拌し
た。反応混合物をエーテルで希釈し、飽和塩化アンモニ
ウム水溶液、水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリ
カゲルカラム（ヘキサン：酢酸エチル＝４０：１）で精
製し、以下の物性値を有する標題化合物（７８８ｍｇ）
を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.43（ヘキサン：酢酸エチル＝２０：
１）。
【０２０３】実施例６
【化７１】
【０２０４】２−ヒドロキシペンタン酸メチルエステル
（1300ｍｇ）のジメチルホルムアミド溶液（３ｍｌ）
に、アルゴン気流下、０℃で水素化ナトリウム（１０９
ｍｇ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応混合物に
１−ヨードプロパン（２６６μｌ）を加え、８時間撹拌
した。反応混合物をエーテルで希釈し、水および飽和食
塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減
圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ヘキサン：酢
酸エチル＝３０：１）で精製し、以下の物性値を有する
標題化合物（９１ｍｇ）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.75（ヘキサン：酢酸エチル＝３：
１）。
【０２０５】実施例７
【化７２】
【０２０６】実施例４で製造した化合物のエタノール溶
液（２ｍｌ）に、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（ 0.5ｍ
ｌ）を加え、６０℃で２時間撹拌した。反応混合物を濃
縮し、残渣を２Ｎ塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出し
た。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲ
ルカラム（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１〜２：１）で
精製し、フリーのカルボン酸体（１１２ｍｇ）を得た。
これのエタノール溶液（２ｍｌ）に、１Ｎ水酸化ナトリ
ウム水溶液（５３４μｌ）を加え、濃縮して下記の物性
値を有する標題化合物を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.12（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：
１）； ＩＲ：ν 3368, 2934, 2862, 1557, 1455, 1417, 131
8, 1044, 749 cm-1； ＮＭＲ：δ 4.43(2H,td), 2.23(1H,m), 1.85-1.20(12
H,m), 0.94(3H,t) 。
【０２０７】実施例７（１）〜７（２２） 相当するアルデヒドを用いて、参考例１→参考例４→実
施例４→実施例７または参考例１→実施例４→実施例７
と同様に操作して、次に示す化合物を得た。
【０２０８】実施例７（１）
【化７３】
【０２０９】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.38（ｎ−ヘキサン：酢酸
エチル＝３：１）； ＮＭＲ：δ 4.43(2H,td), 2.23(1H,m), 1.89-1.22(14
H,m), 0.95(3H,t) 。
【０２１０】実施例７（２）
【化７４】
【０２１１】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.74（ｎ−ヘキサン：酢酸
エチル＝２：１）； ＮＭＲ：δ 4.43(2H,td), 2.22(1H,m), 1.85-1.20(16
H,m), 0.94(3H,t) 。
【０２１２】実施例７（３）
【化７５】
【０２１３】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.33（ｎ−ヘキサン：酢酸
エチル＝４：１）； ＮＭＲ：δ 2.32(1H,m), 1.97-1.80(1H,br), 1.77-1.0
3(14H,m), 1.00-0.70(5H,m) 。
【０２１４】実施例７（４）
【化７６】
【０２１５】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.29（ｎ−ヘキサン：酢酸
エチル＝４：１）； ＮＭＲ：δ 2.13(1H,m), 1.80-1.05(17H,m), 1.00-0.7
3(5H,m) 。
【０２１６】実施例７（５）
【化７７】
【０２１７】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.35（ｎ−ヘキサン：酢酸
エチル＝４：１）； ＮＭＲ：δ 2.17(1H,m), 1.78-1.05(19H,m), 1.00-0.7
0(5H,m) 。
【０２１８】実施例７（６）
【化７８】
【０２１９】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.32（ｎ−ヘキサン：酢酸
エチル＝３：１）； ＮＭＲ：δ 7.30-7.05(5H,m), 3.00-2.85(1H,m), 2.70
-2.40(2H,m), 1.70-1.10(4H,m), 0.87(3H,t)。
【０２２０】実施例７（７）
【化７９】
【０２２１】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.30（ｎ−ヘキサン：酢酸
エチル＝４：１）； ＮＭＲ：δ 7.30-7.00(5H,m), 2.60(2H,t), 2.21(1H,
m), 1.75-1.15(8H,m), 0.89(3H,t)。
【０２２２】実施例７（８）
【化８０】
【０２２３】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.31（ｎ−ヘキサン：酢酸
エチル＝３：１）； ＮＭＲ：δ 7.35-7.00(5H,m), 2.58(2H,t), 2.30-2.05
(1H,m), 1.80-1.10(10H,m), 0.89(3H,t)。
【０２２４】実施例７（９）
【化８１】
【０２２５】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.21（ｎ−ヘキサン：酢酸
エチル＝５：１）； ＮＭＲ：δ 7.20(2H,m), 6.92(3H,m), 3.99(2H,m), 2.
27(1H,m), 1.89-1.31(8H,m), 0.95(3H,m) 。
【０２２６】実施例７（１０）
【化８２】
【０２２７】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.26（ｎ−ヘキサン：酢酸
エチル＝３：１）； ＮＭＲ：δ 3.55-3.35(4H,m), 2.36-2.15(1H,m), 1.95
-1.23(6H,m), 1.16(3H,t), 0.91(3H,t) 。
【０２２８】実施例７（１１）
【化８３】
【０２２９】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.16（ｎ−ヘキサン：酢酸
エチル＝２：１）； ＮＭＲ：δ 3.40(2H,t), 3.29(3H,s), 2.35-2.15(1H,b
r), 1.92-1.20(6H,m), 0.91(3H,t) 。
【０２３０】実施例７（１２）
【化８４】
【０２３１】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.32（ｎ−ヘキサン：酢酸
エチル＝１：１）； ＮＭＲ：δ 3.50-3.20(5H,m), 2.30-2.05(1H,br), 1.7
5-1.15(8H,m), 0.90(3H,t)。
【０２３２】実施例７（１３）
【化８５】
【０２３３】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.41（ｎ−ヘキサン：酢酸
エチル＝１：１）； ＮＭＲ：δ 3.55-3.38(4H,m), 2.30-2.08(1H,m), 1.70
-1.20(8H,m), 1.16(3H,t), 0.90(3H,t) 。
【０２３４】実施例７（１４）
【化８６】
【０２３５】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.32（ｎ−ヘキサン：酢酸
エチル＝１：１）； ＮＭＲ：δ 3.45-3.30(2H,m), 3.30(3H,s), 2.30-2.05
(1H,m), 1.70-1.15(10H,m), 0.95-0.80(3H,br)。
【０２３６】実施例７（１５）
【化８７】
【０２３７】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.22（ｎ−ヘキサン：酢酸
エチル＝１０：１）； ＮＭＲ：δ 2.32(1H,m), 1.74-1.02(7H,m), 0.92(9H,
m) 。
【０２３８】実施例７（１６）
【化８８】
【０２３９】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.38（ｎ−ヘキサン：酢酸
エチル＝４：１）； ＮＭＲ：δ 2.15(1H,m), 1.70-1.10(9H,m), 1.00-0.75
(9H,m)。
【０２４０】実施例７（１７）
【化８９】
【０２４１】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.34（ｎ−ヘキサン：酢酸
エチル＝３：１）； ＮＭＲ：δ 2.25-2.08(1H,m), 1.65-1.05(13H,m), 0.9
0(3H,t), 0.87(6H,d) 。
【０２４２】実施例７（１８）
【化９０】
【０２４３】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.35（ｎ−ヘキサン：酢酸
エチル＝３：１）； ＮＭＲ：δ 2.30-2.05(1H,m), 1.67-1.07(11H,m), 0.9
0(3H,t), 0.87(6H,d) 。
【０２４４】実施例７（１９）
【化９１】
【０２４５】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.34（ｎ−ヘキサン：酢酸
エチル＝３：１）； ＮＭＲ：δ 2.22-2.05(1H,m), 1.65-1.05(13H,m), 0.8
8(3H,t), 0.85(6H,t) 。
【０２４６】実施例７（２０）
【化９２】
【０２４７】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.29（ｎ−ヘキサン：酢酸
エチル＝５：１）； ＮＭＲ：δ 2.20-2.00(1H,br), 1.65-1.10(8H,m), 0.9
5-0.80(12H,m) 。
【０２４８】実施例７（２１）
【化９３】
【０２４９】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.53（ｎ−ヘキサン：酢酸
エチル＝３：１）； ＮＭＲ：δ 2.24(1H,m), 1.70-1.13(10H,m), 0.92(12
H,m) 。
【０２５０】実施例７（２２）
【化９４】
【０２５１】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.47（クロロホルム：メタ
ノール＝１０：１）； ＮＭＲ：δ 3.53(2H,t), 2.28-2.10(1H,m), 2.85-1.20
(12H,m), 0.90(3H,t) 。
【０２５２】実施例７（２３）〜（３３） 実施例５で製造した化合物、または実施例５においてフ
ェニル酢酸エチルエステルの代わりに相当する酢酸エス
テルを用いて実施例５と同様の操作をして得られた化合
物、または実施例５においてフェニル酢酸エチルエステ
ルの代わりに相当するペンタン酸エステルを用い、１−
ヨードプロパンの代わりに相当する化合物を用いて実施
例５と同様の操作をして得られた化合物を用いて実施例
７と同様に操作するか、実施例５中、フェニル酢酸の代
わりに相当するカルボン酸エステルを用い、１−ヨード
プロパンの代わりに３−ブロモ−１−プロペンを用いて
実施例５→実施例４→実施例７と同様に操作して次に示
す化合物を得た。
【０２５３】実施例７（２３）
【化９５】
【０２５４】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.27（ｎ−ヘキサン：酢酸
エチル＝１：１）； ＮＭＲ：δ 7.40(2H,m), 7.20(3H,m), 3.45(1H,m), 2.
00(1H,m), 1.65(1H,m),1.30 (2H,m), 0.95(3H,t) 。
【０２５５】実施例７（２４）
【化９６】
【０２５６】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.12（ｎ−ヘキサン：酢酸
エチル＝１：１）； ＮＭＲ：δ 7.20(2H,m), 6.90(3H,m), 4.35(1H,m), 1.
90(2H,m), 1.55(2H,m),0.95(3H,m)。
【０２５７】実施例７（２５）
【化９７】
【０２５８】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.24（ｎ−ヘキサン：酢酸
エチル＝１０：１）； ＮＭＲ：δ 2.05-1.02(14H,m), 0.92(3H,t)。
【０２５９】実施例７（２６）
【化９８】
【０２６０】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.5 （ｎ−ヘキサン：酢酸
エチル＝３：１）； ＮＭＲ：δ 2.04-1.00(16H,m), 0.94(3H,t)。
【０２６１】実施例７（２７）
【化９９】
【０２６２】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.56（ｎ−ヘキサン：酢酸
エチル＝１：１）； ＮＭＲ：δ 3.24(1H,dd), 2.63(1H,t), 2.60(1H,t),
1.90-1.30(10H,m), 0,97(3H,t), 0.94(3H,t) 。
【０２６３】実施例７（２８）
【化１００】
【０２６４】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.11（ｎ−ヘキサン：酢酸
エチル＝１０：１）； ＮＭＲ：δ 5.85(1H,m), 4.98(2H,m), 2.50-2.00(3H,
m), 1.20-1.70(4H,m), 0.93(3H,m)。
【０２６５】実施例７（２９）
【化１０１】
【０２６６】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.29（ｎ−ヘキサン：酢酸
エチル＝３：１）； ＮＭＲ：δ 5.80(1H,m), 5.03-4.90(2H,m), 2.27-1.95
(3H,m), 1.65-1.15(10H,m), 0.89(3H,t)。
【０２６７】実施例７（３０）
【化１０２】
【０２６８】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.31（ｎ−ヘキサン：酢酸
エチル＝５：１）； ＮＭＲ：δ 2.19(1H,m), 1.65-1.12(12H,m), 0.90(3H,
t), 0.89(3H,t)。
【０２６９】実施例７（３１）
【化１０３】
【０２７０】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.37（ｎ−ヘキサン：酢酸
エチル＝５：１）； ＮＭＲ：δ 2.30-2.07(1H,m), 1.65-1.10(10H,m), 0.9
5-0.75(6H,m)。
【０２７１】実施例７（３２）
【化１０４】
【０２７２】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.31（ｎ−ヘキサン：酢酸
エチル＝５：１）； ＮＭＲ：δ 2.27-2.08(1H,m), 1.65-1.15(18H,m), 0.9
5-0.85(6H,m)。
【０２７３】実施例７（３３）
【化１０５】
【０２７４】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.50（ｎ−ヘキサン：酢酸
エチル＝３：１）； ＮＭＲ：δ 2.25(1H,m), 1.70-1.20(14H,m), 0.93(6H,
m)。
【０２７５】実施例７（３４）〜（３８） 実施例６で製造した化合物、または実施例６において１
−ヨードプロパンの代わりに相当するヨウ化アルカンを
用いて実施例６と同様に操作して得られた化合物を用い
て、実施例７と同様に操作し次に示す化合物を得た。
【０２７６】実施例７（３４）
【化１０６】
【０２７７】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.11（ｎ−ヘキサン：酢酸
エチル＝１：１）； ＮＭＲ：δ 3.65-3.45(2H,m), 3.71(1H,td), 1.70-1.3
0(6H,m), 0.91(6H,t) 。
【０２７８】実施例７（３５）
【化１０７】
【０２７９】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.29（クロロホルム：メタ
ノール＝１０：１）； ＮＭＲ：δ 3.64(2H,m), 3.35(1H,q), 1.72-1.25(4H,
m), 1.19(3H,t), 0.92(3H,t) 。
【０２８０】実施例７（３６）
【化１０８】
【０２８１】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.5 （酢酸エチル）； ＮＭＲ：δ 3.66(2H,m), 3.28(1H,m), 1.74-1.32(8H,
m), 0.96(6H,t) 。
【０２８２】実施例７（３７）
【化１０９】
【０２８３】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.5 （酢酸エチル）； ＮＭＲ：δ 3.66(2H,m), 3.26(1H,m), 1.76-1.30(10H,
m), 0.96(6H,t)。
【０２８４】実施例７（３８）
【化１１０】
【０２８５】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.12（ｎ−ヘキサン：酢酸
エチル＝１：１）； ＮＭＲ：δ 3.67(2H,m), 3.30-3.15(1H,m), 1.72-1.10
(12H,m), 0.98-0.83(6H,m)。
【０２８６】実施例８
【化１１１】
【０２８７】２−プロピルオクタン酸（５００ｍｇ）の
無水ベンゼン溶液（５ｍｌ）に、室温でオキサリルクロ
ライド（３５０μｌ）を加え、５０℃で３０分間撹拌し
た。反応混合物を減圧濃縮し、酸クロライドを得た。５
０％ジメチルアミン水溶液（３ｍｌ）に、０℃で酸クロ
ライドのテトラヒドロフラン溶液（３ｍｌ）を滴下し、
１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、２
Ｎ塩酸、水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲ
ルカラム（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、
下記の物性値を有する標題化合物（４１２ｍｇ）を得
た。
【０２８８】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.43（ｎ−ヘキサン：酢酸
エチル＝２：１）； ＩＲ：ν 2957, 2928, 2857, 1661, 1646, 1466, 141
4, 1397, 1337, 1262, 1155, 1111 cm -1； ＮＭＲ（CDCl3 ）：δ 3.04(3H,s), 2.96(3H,s), 2.65
(1H,m), 1.80-1.10(14H,m), 0.87(3H,t), 0.86(3H,t)。
【０２８９】実施例８（１）〜（６） 相当するカルボン酸および相当するアミンを用いて、実
施例８と同様に操作して次に示す化合物を得た。
【０２９０】実施例８（１）
【化１１２】
【０２９１】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.19（ｎ−ヘキサン：酢酸
エチル＝２：１）； ＮＭＲ：δ 5.70-5.30(1H,br), 2.81(3H,d), 2.02(1H,
m), 1.80-1.10(8H,m), 0.89(6H,t) 。
【０２９２】実施例８（２）
【化１１３】
【０２９３】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.30（ｎ−ヘキサン：酢酸
エチル＝２：１）； ＮＭＲ：δ 3.06(3H,s), 2.97(3H,s), 2.68(1H,m), 1.
75-1.45(2H,m), 1.45-1.10(6H,m), 0.89(6H,t)。
【０２９４】実施例８（３）
【化１１４】
【０２９５】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.22（ｎ−ヘキサン：酢酸
エチル＝２：１）； ＮＭＲ（CDCl3 ）：δ 5.64(1H,brs), 5.43(1H,brs),
2.11(1H,m), 1.80-1.10(14H,m), 0.90(3H,t), 0.86(3H,
t)。
【０２９６】実施例８（４）
【化１１５】
【０２９７】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.64（ｎ−ヘキサン：酢酸
エチル＝２：１）； ＮＭＲ（CDCl3 ）：δ 5.22(1H,brd), 4.10(1H,m), 1.
91(1H,m), 1.75-1.18(14H,m), 1.14(6H,d), 0.88(3H,
t), 0.86(3H,t)。
【０２９８】実施例８（５）
【化１１６】
【０２９９】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.41（ｎ−ヘキサン：酢酸
エチル＝４：１）； ＮＭＲ：δ 3.59(2H,t), 3.49(2H,t), 2.73-2.58(1H,
m), 1.75-1.45(9H,m), 1.45-1.10(11H,m), 0.93-0.81(6
H,m) 。
【０３００】実施例８（６）
【化１１７】
【０３０１】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.20（ｎ−ヘキサン：酢酸
エチル＝４：１）； ＮＭＲ：δ 3.67(4H,s), 3.68-3.60(2H,m), 3.59-3.49
(2H,m), 2.69-2.52(1H,m), 1.74-1.51(2H,m), 1.50-1.0
8(12H,m), 0.93-0.80(6H,m) 。
【０３０２】実施例９
【化１１８】
【０３０３】ジイソプロピルアミン（1.6ｍｌ）の無水
ＴＨＦ溶液（１０ｍｌ）に、アルゴン気流下、０℃で1.
6Ｍ ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（5.9ｍｌ）を
滴下し、３０分間撹拌した。反応溶液にメチル ２−プ
ロピルペンタノエート（1.00ｇ）のＴＨＦ溶液（３ｍ
ｌ）を−７８℃で滴下し、１５分間撹拌し、さらに２０
分間撹拌した。反応混合物に、四塩化炭素（1.17ｇ）の
ＴＨＦ溶液（２ｍｌ）を−７８℃で加え、室温で１時間
２０分撹拌した。反応混合物に１Ｎ塩酸を加え、酢酸エ
チルで希釈し、水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシ
リカゲルカラム（ヘキサン：酢酸エチル＝４０：１）で
精製し、下記の物性値を有する標題化合物（1.37ｇ）を
得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.45（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：
１）； ＮＭＲ（CDCl3 ）：δ 3.76(3H,s), 2.1-1.8(4H,m),
1.6-1.1(4H,m), 0.92(6H,t)。
【０３０４】実施例１０
【化１１９】
【０３０５】実施例９で製造した化合物（６００ｍｇ）
の無水エーテル溶液（１０ｍｌ）に、アルゴン気流下、
０℃でリチウムアルミニウムハイドライド（１１９ｍ
ｇ）を加えて、３０分間撹拌した。反応混合物を、エー
テルで希釈し、飽和食塩水を加え撹拌した後、無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカ
ゲルカラム（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で精製
し、２−クロロ−２−プロピルペンタノールを得た。こ
の化合物の無水ジクロロメタン溶液（１４ｍｌ）に、ア
ルゴン気流下、４Ａモレキュラシーブス（1.5ｇ）と二
クロム酸ピリジウム（1.29ｇ）を加え、室温で３時間撹
拌した。
【０３０６】反応混合物を、エーテルで希釈し、シリカ
ゲルでろ過した。ろ液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロ
マトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４０：１）で
精製した。得られたアルデヒド体のｔ−ブチルアルコー
ル溶液（３ｍｌ）に、２−メチル−２−ブテン（0.2ｍ
ｌ）を加えた。さらに、亜塩素酸ナトリウム（２４８ｍ
ｇ）とリン酸二水素ナトリウム・二水和物（２１５ｍ
ｇ）の水溶液（１ｍｌ）を加え、室温で３０分撹拌し
た。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水および飽和食
塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下
濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ヘキサン：酢酸エ
チル＝１：１）で精製し、フリーのカルボン酸体（１５
０ｍｇ）を得た。フリーのカルボン酸体のエタノール溶
液（３ｍｌ）に、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（８００
μｌ）を加え、減圧下濃縮して、標題化合物（１３４ｍ
ｇ）を得た。
【０３０７】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.11（ヘキサン：酢酸エチ
ル＝１０：１）； ＩＲ（ＫＢｒ法）：ν 3449, 2963, 2876, 1600, 143
3, 1402, 1132, 763, 665, cm -1； ＮＭＲ：δ 1.28-2.14(8H,m), 0.95(6H,t)。
【０３０８】実施例１１
【化１２０】
【０３０９】（±）−２−エチルヘキサン酸（５ｇ）お
よびキニン（5.6ｇ）を５０％含水アセトン（２５ｍ
ｌ）に加熱溶解させた後、一晩放置して析出した結晶を
ろ取した。得られた結晶を減圧乾燥後、含水アセトンよ
り再結晶（６回）した。再結晶品を希塩酸に溶解し、エ
ーテルで抽出した後、有機層を水および飽和食塩水で順
次洗浄し、乾燥後減圧濃縮して次の物性値を有する標題
化合物（１９０ｍｇ）を得た。 施光度：［α］D −8.7°（ｃ＝2.59，ＣＨＣｌ3 ）； ＩＲ：ν 2964, 2876, 1708, 1461, 1290, 1231, cm
-1；
【０３１０】参考例８
【化１２１】
【０３１１】アルゴン雰囲気下、テトラヒドロフラン
（ＴＨＦ）（５ｍｌ）に、リチウムジイソプロピルアミ
ドのヘプタン−テトラヒドロフラン−エチルベンゼン溶
液（２Ｍ，５ｍｌ）を加え、−７０℃まで冷却した。得
られた溶液にペンタン酸メチルエステル（1.33ｍｌ）の
ＴＨＦ（３ｍｌ）溶液を滴下し、−７０℃で３０分間撹
拌した。次にプロパナール（0.72ｍｌ）のＴＨＦ（３ｍ
ｌ）溶液を滴下し、同温度でさらに１５分間撹拌した。
反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸
エチルで抽出し、抽出液を水および飽和食塩水で順次洗
浄し、乾燥後減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）
で精製して、ヒドロキシ体（７５２ｍｇ）を得た。
【０３１２】アルゴン雰囲気下、ヒドロキシ体（５５０
ｍｇ）の塩化メチレン（１０ｍｌ）溶液に、トリエチル
アミン（0.57ｍｌ）を加え、−２０℃まで冷却した。得
られた溶液にメシルクロライド（0.29ｍｌ）滴下し、−
２０〜−１０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を氷水
中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水
で洗浄し、乾燥後減圧濃縮し標題化合物を得た。標題化
合物は精製せずに次の反応に供した。
【０３１３】実施例１２
【化１２２】
【０３１４】アルゴン雰囲気下、参考例７で製造した化
合物のベンゼン（１０ｍｌ）溶液にＤＢＵ（0.56ｍｌ）
を加え、室温で１６時間撹拌した。反応液を冷１Ｎ塩酸
中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽
和食塩水で順次洗浄し、乾燥後減圧濃縮した。残留物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸
エチル＝２０：１）で精製して、標題化合物（１６４ｍ
ｇ）とＥＺ混合物（１１４４ｍｇ）を得た。
【０３１５】実施例１３
【化１２３】
【０３１６】実施例１２で製造したＥ体（１６０ｍｇ）
に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３gｍｌ）を加え、室
温で１時間、さらに５０℃で１時間、そしてさらに室温
で１２時間撹拌した。反応液をエーテルで希釈し、水を
加えて分液し、水層に１Ｎ塩酸を加えて酸性とした後、
酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で
順次洗浄し、乾燥後減圧濃縮した。残留物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１
０：１〜２：１）で精製し、フリーのカルボン酸体（１
１７ｍｇ）を得た。フリーのカルボン酸体をジオキサン
に溶解し、当量の１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えて
凍結乾燥して、標題化合物を得た。
【０３１７】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.22（ヘキサン：酢酸エチ
ル＝３：１）； ＩＲ（ＫＢｒ法）：ν 3436, 2962, 2933, 2872, 164
9, 1558, 1461, 1411, 1111, 849, 798 cm -1；
【０３１８】製剤実施例１：錠剤の製造 以下の化合物を常法により混合し、打錠して一錠中に１
００ｍｇの活性成分を含有する錠剤１００個を得た。 ・５，５，５−トリフルオロ−２−プロピルペンタン酸ナトリウム塩…１０ｇ ・繊維素グリコール酸カルシウム（崩壊剤）…………………………２００ｍｇ ・ステアリン酸マグネシウム（潤滑剤）………………………………１００ｍｇ ・微結晶セルロース…………………………………………………………… 9.7ｇ
【０３１９】製剤実施例２：錠剤の製造 以下の化合物を常法により混合し、打錠して一錠中に１
００ｍｇの活性成分を含有する錠剤１００個を得た。 ・２−プロピルペンタン酸ナトリウム塩……………………………………１０ｇ ・繊維素グリコール酸カルシウム（崩壊剤）…………………………２００ｍｇ ・ステアリン酸マグネシウム（潤滑剤）………………………………１００ｍｇ ・微結晶セルロース…………………………………………………………… 9.7ｇ
【図面の簡単な説明】
【図１】 バルプロ酸ナトリウム塩の脳虚血に対する効
果を示すグラフである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/22 9455−4Ｃ 31/23 9455−4Ｃ 31/44 31/445 31/495 31/535 Ｃ０７Ｃ 51/36 53/128 9450−4Ｈ 53/134 9450−4Ｈ 53/19 9450−4Ｈ 57/03 9450−4Ｈ 57/30 9450−4Ｈ 59/125 Ａ 9450−4Ｈ 59/68 9450−4Ｈ 67/303 69/02 9546−4Ｈ 69/63 233/05 9547−4Ｈ 233/07 9547−4Ｈ 233/25 9547−4Ｈ 233/54 9547−4Ｈ Ｃ０７Ｄ 213/40 213/75 295/18 Ａ Ｚ // Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ Ｃ０７Ｃ 323/52 7419−4Ｈ (72)発明者 大野 博之 大阪府三島郡島本町桜井３−１−１ 小野 薬品工業株式会社水無瀬研究所内

Claims (22)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ｒ1 は、１個の炭素原子が１〜３個のフッ素原
    子で置換されているＣ１〜１０のアルキル基を表わし、
    Ｒ2 はヒドロキシ基、Ｃ１〜４のアルコキシ基、フェニ
    ル基１個で置換されているＣ１〜４のアルコキシ基、ま
    たはＮＲ3 Ｒ4 基（基中、Ｒ3 およびＲ4 はそれぞれ独
    立して(i) 水素原子、(ii) Ｃ１〜４のアルキル基、
    (iii) フェニル基、(iv) Ｃ１〜４のアルコキシ基また
    はカルボキシル基で置換されているフェニル基、(v)
    窒素原子を１個含有する４〜７員の複素環、または(vi)
    (a)フェニル基、(b)Ｃ１〜４のアルコキシ基またはカ
    ルボキシル基で置換されているフェニル基あるいは(c)
    窒素原子を１個含有する４〜７員の複素環で置換されて
    いるＣ１〜４のアルキル基を表わすか、それらが結合す
    る窒素原子と一緒となって、窒素原子を１または２個ま
    たは窒素原子と酸素原子を１個ずつ含有する４〜７員の
    飽和複素環またはアミノ酸残基を表わす。）で示される
    基を表わす。ただし、Ｒ1 はＦ−（ＣＨ2 ）4 −、Ｆ−
    （ＣＨ2 ）5 −、Ｆ−（ＣＨ2 ）6−、Ｆ3 Ｃ−ＣＨ2
    −で示される基は表わさない。）で示される化合物、そ
    の非毒性塩またはその酸付加塩。
  2. 【請求項２】 一般式(Ｉ)で示される化合物において、
    Ｒ1 が、１個の炭素原子が１〜３個のフッ素原子で置換
    されているＣ１〜７のアルキル基を表わす請求項１に記
    載の化合物。
  3. 【請求項３】 一般式(Ｉ)で示される化合物において、
    Ｒ2 がヒドロキシ基、Ｃ１〜４のアルコキシ基、フェニ
    ル基１個で置換されているＣ１〜４のアルコキシ基を表
    わす請求項１に記載の化合物。
  4. 【請求項４】 一般式(Ｉ)で示される化合物において、
    Ｒ2 がＮＲ3 Ｒ4 基（基中、Ｒ3 およびＲ4 はそれぞれ
    独立して(i) 水素原子、(ii) Ｃ１〜４のアルキル
    基、(iii) フェニル基、(iv) Ｃ１〜４のアルコキシ基
    またはカルボキシル基で置換されているフェニル基、
    (v) 窒素原子を１個含有する４〜７員の複素環、また
    は(vi) フェニル基、Ｃ１〜４のアルコキシ基またはカ
    ルボキシル基で置換されているフェニル基あるいは窒素
    原子を１個含有する４〜７員の複素環で置換されている
    Ｃ１〜４のアルキル基を表わす。)を表わす請求項１に
    記載の化合物。
  5. 【請求項５】 一般式(Ｉ)で示される化合物において、
    Ｒ2 がＮＲ3 Ｒ4 基（基中、Ｒ3 およびＲ4 はそれらが
    結合する窒素原子と一緒となって、窒素原子を１または
    ２個または窒素原子と酸素原子を１個ずつ含有する４〜
    ７員の飽和複素環またはアミノ酸残基を表わす。)を表
    わす請求項１に記載の化合物。
  6. 【請求項６】 化合物が、５−フルオロ−２−プロピル
    ペンタン酸、６−フルオロ−２−プロピルヘキサン酸、
    ５，５−ジフルオロ−２−プロピルペンタン酸、７，７
    −ジフルオロ−２−プロピルヘプタン酸、８，８−ジフ
    ルオロ−２−プロピルオクタン酸、６，６−ジフルオロ
    −２−プロピルヘキサン酸、９，９−ジフルオロ−２−
    プロピルノナン酸、６，６，６−トリフルオロ−２−プ
    ロピルヘキサン酸、８，８，８−トリフルオロ−２−プ
    ロピルオクタン酸、７，７，７−トリフルオロ−２−プ
    ロピルヘプタン酸、９，９，９−トリフルオロ−２−プ
    ロピルノナン酸、４，４，４−トリフルオロ−２−プロ
    ピルブタン酸、または６，６，６−トリフルオロ−２−
    プロピルヘキサン酸 ２−フェニルエチルエステルであ
    る請求項１に記載の化合物。
  7. 【請求項７】 化合物が、６，６，６−トリフルオロ−
    ２−プロピル−Ｎ−(４−メトキシフェニル)ヘキサンア
    ミド、６，６，６−トリフルオロ−２−プロピル−Ｎ−
    ベンジル−ヘキサンアミド、６，６，６−トリフルオロ
    −２−プロピル−Ｎ−(３−ピリジル)ヘキサンアミド、
    または６，６，６−トリフルオロ−２−プロピル−Ｎ−
    (３−カルボキシフェニル)ヘキサンアミドである請求項
    １に記載の化合物。
  8. 【請求項８】 化合物が、Ｎ−(１−カルボキシルエチ
    ル)−６，６，６−トリフルオロ−２−プロピルヘキサ
    ンアミドである請求項１に記載の化合物。
  9. 【請求項９】 請求項１に記載の一般式（Ｉ）で示され
    る化合物、その非毒性塩またはその酸付加塩を有効成分
    として含有する脳機能改善剤。
  10. 【請求項１０】(i) 一般式（II） 【化２】 （式中、Ｒ1aは、１個の炭素原子にフッ素原子が１また
    は２個置換しているＣ１〜１０のアルキル基を表わし、
    Ｒ2aはＣ１〜４のアルコキシ基を表わす。）で示される
    化合物、または一般式（Ｖ） 【化３】 （式中、Ｒ1dは、１個の炭素原子にフッ素原子が３個置
    換しているＣ１〜１０のアルキル基を表わし、Ｒ2aは前
    記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、または一
    般式（VIII） 【化４】 （式中、Ｒ1fは、１個の炭素原子にフッ素原子が３個置
    換しているＣ１〜１０のアルキル基を表わし、Ｒ2aは前
    記と同じ意味を表わす。）で示される化合物を接触水素
    添加反応に付すか、 (ii)一般式（Ｉ−ａ） 【化５】 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で
    示される化合物をアルカリ加水分解するか、 (iii) 一般式（Ｉ−ｂ） 【化６】 （式中、Ｒ1 は前記と同じ意味を表わす。）で示される
    化合物を酸クロライドとした後、（iii-1）一般式
    （Ａ） ＨＮＲ3 Ｒ4 （Ａ） （式中、Ｒ3 およびＲ4 は前記と同じ意味を表わす。）
    で示される化合物、または、（iii-2）一般式（Ｈ） Ｒ2b−ＯＨ （Ｈ） （式中、Ｒ2bはフェニル基１個で置換されているＣ１〜
    ４のアルキル基を表わす。）で示される化合物と反応さ
    せるか、または(iii-1)で製造した一般式（Ｉ−ｃ） 【化７】 で示される化合物中、ＮＲ3 Ｒ4 がアミノ酸残基であっ
    て、基中のカルボキシル基がベンジルエステル化された
    化合物を接触水素添加反応に付すことを特徴とする一般
    式(Ｉ)で示される化合物の製造方法。
  11. 【請求項１１】 一般式（Ｘ） 【化８】 （式中、ｎは０または１を表わし、Ｒ11 は水素原子ま
    たは塩素原子を表わし、Ｒ5 は、式Ｒ7 −ＣＨ2 −また
    はＲ8 で示される基を表わすか、Ｒ5 とＲ11 が一緒に
    なってＣ３〜１０のアルキリデン基を表わし、Ｒ7 はＦ
    −（ＣＨ2 ）m −基（基中、ｍは４〜６の整数を表わ
    す。）、Ｆ3 Ｃ−ＣＨ2 −基、塩素原子１または２個で
    置換されているＣ２〜１０アルキル基、あるいはＣ１〜
    ４のアルコキシ基、Ｃ３〜７のシクロアルキル基、フェ
    ニル基またはフェノキシ基から選ばれる１または２個の
    置換基で置換されているＣ１〜５のアルキル基を表わ
    し、Ｒ8 は(i) Ｃ３〜１０のアルキル基、(ii) Ｃ３
    〜１０のアルケニル基、(iii) Ｃ２〜１０のアルコキシ
    基、(iv) Ｃ２〜１０のアルキルチオ基、(v) Ｃ３〜
    ７のシクロアルキル基、(vi) フェニル基または(vii)
    フェノキシ基を表わし、Ｒ6 はヒドロキシ基、Ｃ１〜４
    のアルコキシ基、フェニル基１個で置換されたＣ１〜４
    のアルコキシ基、またはＮＲ9 Ｒ10基（基中、Ｒ9 およ
    びＲ10はそれぞれ独立して(i) 水素原子、(ii) Ｃ１
    〜４のアルキル基、(iii) フェニル基、(iv) Ｃ１〜４
    のアルコキシ基またはカルボキシル基で置換されている
    フェニル基、(v) 窒素原子を１個含有する４〜７員の
    複素環、または(vi) フェニル基、Ｃ１〜４のアルコキ
    シ基またはカルボキシル基で置換されているフェニル基
    あるいは窒素原子を１個含有する４〜７員の複素環で置
    換されているＣ１〜４のアルキル基を表わすか、それら
    が結合する窒素原子と一緒となって、窒素原子を１また
    は２個または窒素原子と酸素原子を１個ずつ含有する４
    〜７員の飽和複素環またはアミノ酸残基を表わす。）で
    示される基を表わす。）で示される化合物、その非毒性
    塩またはその酸付加塩を含有する脳機能改善剤。
  12. 【請求項１２】 一般式(Ｘ)で示される化合物におい
    て、Ｒ7 がＦ−（ＣＨ2 )m −基（基中、ｍは４〜６の
    整数を表わす。）またはＦ3 Ｃ−ＣＨ2 −基を表わす請
    求項１１に記載の脳機能改善剤。
  13. 【請求項１３】 一般式(Ｘ)で示される化合物におい
    て、Ｒ8 がＣ３〜１０のアルキル基を表わす請求項１１
    に記載の脳機能改善剤。
  14. 【請求項１４】 一般式(Ｘ)で示される化合物におい
    て、Ｒ7 が塩素原子１または２個で置換されているＣ２
    〜１０アルキル基、あるいはＣ１〜４のアルコキシ基、
    Ｃ３〜７のシクロアルキル基、フェニル基またはフェノ
    キシ基から選ばれる１または２個の置換基で置換されて
    いるＣ１〜５のアルキル基またはＲ8 がＣ３〜１０のア
    ルケニル基、Ｃ２〜１０のアルコキシ基、Ｃ２〜１０の
    アルキルチオ基、Ｃ３〜７のシクロアルキル基、フェニ
    ル基、フェノキシ基またはＲ5 とＲ11が一緒になって、
    Ｃ３〜１０のアルキリデン基を表わす請求項１１に記載
    の脳機能改善剤。
  15. 【請求項１５】 一般式(Ｘ)で示される化合物におい
    て、Ｒ6 がヒドロキシ基、Ｃ１〜４のアルコキシ基、フ
    ェニル基１個で置換されたＣ１〜４のアルコキシ基を表
    わす請求項１１に記載の脳機能改善剤。
  16. 【請求項１６】 一般式(Ｘ)で示される化合物におい
    て、Ｒ6 がＮＲ9 Ｒ10基（基中、Ｒ9 およびＲ10はそれ
    ぞれ独立して(i) 水素原子、(ii) Ｃ１〜４のアルキ
    ル基、(iii) フェニル基、(iv) Ｃ１〜４のアルコキシ
    基またはカルボキシル基で置換されているフェニル基、
    (v) 窒素原子を１個含有する４〜７員の複素環、また
    は(vi) (a)フェニル基、(b)Ｃ１〜４のアルコキシ基ま
    たはカルボキシル基で置換されているフェニル基、ある
    いは(c)窒素原子を１個含有する４〜７員の複素環で置
    換されているＣ１〜４のアルキル基を表わす。)を表わ
    す請求項１１に記載の化合物。
  17. 【請求項１７】 一般式(Ｘ)で示される化合物におい
    て、Ｒ6 がＮＲ9 Ｒ10基（基中、Ｒ9 およびＲ10はそれ
    らが結合する窒素原子と一緒となって、窒素原子を１ま
    たは２個または窒素原子と酸素原子を１個ずつ含有する
    ４〜７員の飽和複素環またはアミノ酸残基を表わす。)
    を表わす請求項１１に記載の脳機能改善剤。
  18. 【請求項１８】 化合物が、７−フルオロ−２−プロピ
    ルへプタン酸、８−フルオロ−２−プロピルオクタン
    酸、９−フルオロ−２−プロピルノナン酸、または５，
    ５，５−トリフルオロ−２−プロピルペンタン酸である
    請求項１１に記載の脳機能改善剤。
  19. 【請求項１９】 化合物が、２−プロピルペンタン酸、
    ２−プロピルヘプタン酸、２−プロピルヘキサン酸、２
    −プロピルデカン酸、２−プロピルオクタン酸、２−プ
    ロピルノナン酸、４−メチル−２−プロピルペンタン
    酸、５−メチル−２−プロピルヘキサン酸、７−メチル
    −２−プロピルオクタン酸、６−メチル−２−プロピル
    ヘプタン酸、５−メチル−２−プロピルヘプタン酸、
    ５，５−ジメチル−２−プロピルヘキサン酸、６，６−
    ジメチル−２−プロピルヘプタン酸、２−エチルヘキサ
    ン酸、または２−クロロ−２−プロピルペンタン酸であ
    る請求項１１に記載の脳機能改善剤。
  20. 【請求項２０】 化合物が、７−クロロ−２−プロピル
    ヘプタン酸、２−ベンジルペンタン酸、２−（３−フェ
    ニルプロピル）ペンタン酸、６−フェニル−２−プロピ
    ルヘキサン酸、５−フェノキシ−２−プロピルペンタン
    酸、２−シクロヘキシルメチルペンタン酸、２−（２−
    シクロヘキシルエチル）ペンタン酸、５−シクロヘキシ
    ル−２−プロピルペンタン酸、２−（２−エトキシエチ
    ル）ペンタン酸、２−（２−メトキシエチル）ペンタン
    酸、５−メトキシ−２−プロピルペンタン酸、５−エト
    キシ−２−プロピルペンタン酸、６−メトキシ−２−プ
    ロピルヘキサン酸、２−フェニルペンタン酸、２−フェ
    ノキシペンタン酸、２−シクロペンチルペンタン酸、２
    −シクロヘキシルペンタン酸、２−ペンチルチオペンタ
    ン酸、２−プロピル−４−ペンテン酸、２−プロピル−
    ７−オクテン酸、２−プロポキシペンタン酸、２−エト
    キシペンタン酸、２−ブトキシペンタン酸、２−ペンチ
    ルオキシペンタン酸、２−ヘキシルオキシペンタン酸、
    または２−プロピル−２−ペンテン酸である請求項１１
    に記載の脳機能改善剤。
  21. 【請求項２１】 化合物が、２−プロピル−Ｎ，Ｎ−ジ
    メチルオクタンアミド、２−プロピル−Ｎ−メチルペン
    タンアミド、２−プロピル−Ｎ，Ｎ−ジメチルペンタン
    アミド、２−プロピルオクタンアミド、または２−プロ
    ピル−Ｎ−イソプロピルオクタンアミドである請求項１
    １に記載の脳機能改善剤。
  22. 【請求項２２】 化合物が、４−ピペリジノカルボニル
    デカン、または４−モルホリノカルボニルデカンである
    請求項１１に記載の脳機能改善剤。
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