JPH07501322A - エンドセリン受容体拮抗剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 エンドセリン受容体拮抗剤 発明の分野 本発明は新規インダンおよびインデン誘導体、これらの化合物を含む医薬組成物 およびそれらのエンドセリン受容体拮抗剤としての使用に関する。

背景 エンドセブン（ｅｒ＋＋１ｏｔｈｅｌｉｎ　：　Ｅ　Ｔ）は血管内皮により合成 され、放出される高能力の血管拡張神経ペプチドである。エンドセリンは３つの イソフオーム（ｉｓｏｆｏｒｍ）　、ＥＴ−１、ＥＴ−２およびＥＴ−３として 存在する。これらのうち、ＥＴ−１およびＥＴ−３のみた哺乳動物中で発現され ることが判明している。

［特に断らない隔り、「エンドセリン」なる語はエンドセリンのイソフオームの いずれか、または全てを意味する。コ エンドセリンは心臓血管系、特に、冠、腎および脳循環に対して重要な影響を有 している。エンドセリンの高または異常放出は、心臓血管、脳血管、呼吸器およ び腎臓病態生理学の病因に関与する平滑筋の収縮を伴う。高レベルのエンドセリ ンが、本態性高血圧、急性心筋梗塞、くも膜下出血、アテローム性動脈硬化の患 者や透析を受けている尿毒症患者の血漿中で報告されている。

Ｉｎ　ｖｉｖｏで、エンドセリンは血圧および心臓拍出量に大きな影響を有する 。ラットにお１するＥＴの静脈ポーラス投与（０，１−３１−３ｎ／ｋｇ）で一 過性の、用量依存性抑制剤反応を起こしく０．５〜２分持続）、ついで持続する 用量依存性の動脈血圧上昇を生じ、投与後２〜３時間上昇したままである。３ｎ ｍｏｌ／ｋｇ以上の用量がしばしば致死的であることが示されている。

エンドセリンは腎血管床に優先的に影響するようにみられる。それは著しい、長 く持続する腎血流の低下を生じ、ＧＦＲ１尿容量、尿ナトリウムおよびカリウム 排泄の著しい低下を伴う。エンドセリンは動脈ナトリウム排泄ペプチドを著しく 高めるにもかかわらず、持続性の抗ナトリウム排泄効果を生じる。また、エンド セリンは血漿レニン活性を刺激する。これらの知見は、ＥＴが腎臓機能の調節に 関与し、また、急性腎不全、サイクロスポリン腎毒性および慢性腎不全を包含す る種々の腎臓疾患に関与することを示唆している。

Ｉｎ　ｖｉｖｏでの研究は、脳血管がエンドセリンの血管拡張および血管収縮の 両方の作用に非常に感受性であることを示している。したがって、ＥＴは頻繁な 、そしてしばしば致死的であるくも膜下出血の結果である脳血管痙翠の重要なメ ジエターでありうる。

また、ＥＴは重篤な無呼吸および虚血病変のような直接中枢神経系作用も示し、 ＥＴが脳梗塞やニューロン死の進行にも関係しうろことを示唆している。

また、ＥＴは心筋虚血、冠血管痙牽、心不全、血管平滑筋細胞の増殖およびアテ ローム性動脈硬化にも関与していることが報告されている。エンドセリンのレベ ル増加が冠バルーン血管形成後に報告されている。

さらに、エンドセリンはヒト気管支を包含する摘出した哺乳動物の気道組織の強 力な収縮剤であることも判明している。

エンドセリンは胃粘膜における出血性および壊死性障害の誘発、偏頭痛、敗血症 、サイクロスポリン誘発腎不全または高血圧、ならびにエンドトキシン・ショッ クおよびその他のエンドトキシン誘発疾患にも関与する。

したがって、エンドセリン受容体拮抗剤は、高血圧、腎不全、脳血管疾患、心筋 虚血、狭心症、心不全、喘息、アテローム性動脈硬化、レイノー病、潰瘍、偏頭 痛、敗血症、緑内障、エンドトキシン・ショック、エンドトキシン誘発多器官不 全または散在住血管内凝血、サイクロスポリン誘発腎不全の治療、血管形成にお ける併用薬（ａｄｊｕｎｃｔ）および再狭窄の予防に有用である。

発明の概要 本発明は、式（Ｉ）で示されるインダンまたはインデン誘導体およびそれらの化 合物を含有する医薬組成物ならびに、限定するものではないが、高血圧、急性お よび慢性腎不全、サイクロスポリン誘発腎毒性、卒中、脳血管痙章、心筋虚血、 狭心症、心不全およびアテローム性動脈硬化を包含する種々の心血管および腎臓 疾患の治療に有用な、それらのエンドセリン受容体拮抗剤としての使用からなる 。

さらに、本発明は、ヒトを含む動物におけるエンドセリン受容体を拮抗する方法 も含み、該方法は有効量の式（Ｉ）の化合物をその必要な動物に投与すること本 発明の化合物は、式（１） ［式中、Ｒ１は−Ｘ　（ＣＨ２）−Ａｒまたは−Ｘ　（ＣＨＪ−Ｒｅまたは式（ Ｃ）。

で示される基、Ｒ２は水素、Ａｒまたは式（Ｃ）で示される基、Ｐ１は−Ｘ　− （ＣＨ２）、Ｒａ；　Ｒ２は−Ｘ　（ＣＨ２）−Ｒｓまたは−ＸＲｏＹ：Ｒｓお よびＲ５は、独立して、水素、Ｒ１１、ＯＨ、ＣＩ−ｓアルコキン、Ｓ　（０） 　、Ｒ，□、Ｎ　（Ｒｓ）　！、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、Ｃ１，ＣＦ、、Ｎ　ＨＣＯＲｓ 、　Ｒ＋　＋　ＣＯ２Ｒ？、−ＸＲ，−Ｙまたは−Ｘ　（ＣＨｚ）−Ｒ８（ここ に、　”−（ＣＨ２）−Ｒｓのメチレン基は１つ以上の−（ＣＨ２）−Ａｒ基で 置換されていてもよい）、Ｒ４は水素、Ｒ１１、ＯＨ，Ｃｌ−５アルコキン、Ｓ 　（０）−Ｒｕ、Ｎ　（Ｒｓ）　２、−　Ｘ　（Ｒ＋　＋　）、Ｂｒ、Ｆ、ｌ５ Ｃ１またはＮＨＣＯＲａ（、ここにＣ０−、アルコキノはＯＨ，メトキノまたは ハロゲンで置換されていてもよい）、Ｒ６は独立して、水素またはＣ１−４アル キル、Ｒ７は独立して、水素、Ｃ１−６アルキルまたは（ＣＩ−（、）□Ａｒｃ −Ｒｅは水素、Ｒ１１、ＣＯ２ＨＳＰ　Ｏｓ　Ｈ２、Ｐ（○）（ＯＨ）Ｒ，また はテトラゾール。

ＲｏはＣ１−１゜アルキル、Ｃ２−１ｆｉアルケニルまたはフェニル（これらは 、いずれも１つ以上（７）ＯＨ，Ｎ　（Ｒｅ）　＊、Ｃｏ０Ｈ１ハロゲンまりＬ ＬＸ　Ｃ、−ｓ７／Ｌ／キルテ置換されていてもよい）：ＲＩｏはＲ８またはＲ ４；Ｒ１１はＣｌ−１アルキル、ｃト８アルケニルまたはＣｌ−８フルキニル（ これらは、いずれも］っ以上のＯＨ，ＣＨ２０Ｈ。

Ｎ　（Ｒ，６）　！またはハロゲンで置換されていてもよい）：Ｘは（ＣＨＩ） 、、０、ＮＲ，または５（０）、；ＹはＣＨ，または−ＣＨ２Ｘ　（ＣＨＩ）　 、Ａ　ｒ　；　Ａ　ｒは式％式％（） で示される基、ナフチル、インドリル、ピリジル、チェニル、オキサゾリジニル 、オキサシリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テ トラゾリル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、イソキサゾリ ル、オキサジアゾリル、チアンアゾリル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラ ジニル、ピロリルまたはピリミジル（これらは、いずれも１つ以上のＲ１または Ｒ４で置換されていてもよい）：ＡはＣ＝Ｏまたは［Ｃ（Ｒ６）　ｚ］　、　； 　Ｂは−ＣＨ２−または−〇−１Ｚ１およびＺ２は独立して、水素、Ｃ２−８ア ルキル、ＣＺ−ａアルケニル、Ｃ２−８アルキニル、ＯＨ，Ｃ，−、アル−１キ ノ、５（ｏ）、Ｃ１−＠アルキル、Ｎ　（Ｒｓ）　ｔ、Ｂｒ５Ｆ、Ｉ、ＣＬ　Ｎ ＨＣＯＲａ、　Ｘ　（ＣＨ２）　ＩＲｅ、フェール、ベンジルまたはＣ３−６（ ここに、ＣＩ−ａアルキル、Ｃ２−８アルケニルまたはＣ２−８アルキニルはＣ ０ＯＨ，○Ｈ，Ｃｏ　（ＣＨ２）−ＣＨ３、Ｃｏ　（ＣＨｚ）−ＣＨｚＮ　（Ｒ ｓ）２またはハロゲンで置換されていてもよい）、あるいは、ＺｌおよびＺ２が 一緒になって連接炭素上の一〇−Ａ−０−であってもよい：Ｚ３はＺｌまたはＸ ＲＱＹ：　Ｑは０．１または２．ｎは０−６の整数１ｍは１．２または３１式中 の点線は、所望による二重結合を意味する。ただし、ＸがＳ　（０）　、のとき 、Ｒ２は水素でなく、所望による二重結合が存在するとき、Ｒ１゜は１つしかな く、Ｐｌは存在せず７式（Ａ）の化合物は（ＩＨ５）−１，３−ンフエニリデン ー２−カルボン酸、（シス、シス）−（ＩＨ３，３ＳＲ）−１，３−ジフエニリ デンー２−カルボン酸、（ＩＨ９）−３−［３−メチル−１−フェニル−（ＩＨ ）−インド−２−エン−１−イル］プロピオン酸または（ＩＨ８）−２−［１， ３−ンフェニル−（ＩＨ）−インド−２−エン−２−イル］酢酸で本発明はまた 医薬上許容される塩抜合体も包含する。

いずれのアルキル、アルケニル、アルキニルおよびアルコキン基は直鎖状でも分 枝状でもよい。本明細書で用いる「ハロゲン」なる語は、ヨウ素、フッ素、塩素 または臭素を意味する。アルキル基は過ハロゲン化まで、１つ以上のハロゲンで 置換されていてもよい。

本発明の化合物は１つ以上の不斉炭素原子を含んでもよく、ラセミ体および光学 活性形であってもよい。これらの化合物およびノアステレオマ−も本発明の範囲 内のものである。

好ましい化合物は、Ｒ１がＸ　（ＣＨＪ　−Ａｒ　（Ａｒは式（ａ）または（ｂ ）で示される基）、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾンオキサニル、ンクロヘキ シルまたはＣｌ−４アルキル、Ｒ２が式（ａ）または（ｂ）で示される基、Ｃ１ −、アルキル、インドリルまたは水素、Ｒ３およびＲ５が独立して、水素、ＯＨ ，ＣＩ−ｓアルコキノ、ハロゲン、　ＯＣ＋−４アルキルフエニル、Ｒ１１ＣＯ ２Ｒ７、Ｃ１−４アルキル、Ｎ　（Ｒｅ）　２、ＮＨ（Ｃｏ）ＣＨ３、Ｘ　（Ｃ Ｈ２）、Ｒｇ、−Ｘ　Ｒ，９、ピリジル、フェニルまたはＳ　（０）　ＩＣ＋− ｓアルキル、Ｒ４は水素、○Ｈ，Ｃ，−５アルコキソ、ハロゲン、Ｃ１−、アル キル、Ｎ　（Ｒ６）　２、ＮＨ（Ｃｏ）ＣＨ３またはＳ（○）　、ＣＩ−ｓアル キル、Ｚｌ、Ｚ２およびＺ３は独立して、ＸＲＱＹ、ベンジル、水素、ＯＨ。

Ｃｌ−５アルコキン、　Ｎ　（Ｒｇ）　２、Ｓ　（０）−ＣＩ−ｓアルキル、Ｎ ＨＣＯＲａ、Ｘ（ＣＨ２）。Ｒ８またはハロゲン、あるいはＺｌおよびＺ２が一 緒になって、連接する炭素上の一〇−Ａ−０−：　Ｐ、およびＲ２は独立して、 水素、Ｃ０２Ｈまたはテトラゾール、Ａｒは式（ａ）または（ｂ）で示される基 、フェニルまたはピリノル、Ｘは（ＣＨ２）。または酸素のものである。

より好ましい化合物は、Ｒ３が水素、−Ｘ　（ＣＨ２）−ＲｇまたはＲ，、Ｃｏ ２Ｒ７゜Ｒ１およびＲ５が独立して、水素、０ＨＳＣ，Ｓアルコキン、ＳＣ＋− ｓアルキル、ＦｌＢｒ、Ｃｌ−３アルキルまたはＮＨ２：　Ｚ、およびＺ３が水 素−ｃＺｔが水素、０Ｈ１ＣＩ−１アルコキシ、ハロゲン、Ｘ　（ＣＨ２）　、 Ｒ８、ＮＨ，、ベンジルまたはＮＨ（Ｃｏ）ＣＨ３、あるいはＺｌおよびＺ２が 連接する炭素上で一〇−Ａ−０−形成してもよいものである。

もっとも好ましい化合物は、Ｒ１が式（ｂ）で示される基、Ｒ２が式（ａ）また は（ｂ）で示される基、ＡがＣＨ，；Ｂが−０−９所望の二重結合なし、ＲＩお よびＸＲ，がＰｌに対してトランス１２２がＯＨ，Ｃ，−５アルコキシ、−ＯＣ Ｈ２ＣＨＣＨｉまたは水素、Ｚｌが水素；Ｒ３が水素、Ｘ　（ＣＨ２）−ＣＯ２ ＨまたはＣＨ”　ＣＨＣＯ２Ｈ、Ｒ＋が水素、置換フェニルまたはＣ１−２アル コキン。

Ｒ５、Ｒ１゜およびＰ、が水素のものである。

特に好ましい化合物は以下のとおりである。

（ＩＨ３，２ＳＲ，３ＳＲ）　−１−（４−メトキンフェニル）　−３−（３， ４−メチレン７オキシフエニル）インダン−２−カルボン酸、（ＩＨ３，２Ｒ３ ，３ＳＲ）−５−ヒドロキシ−３−（４−メトキンフェニル）−１−（３，４− メチレンジオキ／フェニル）インダン−２−カルボン酸、（１，Ｒ３，２Ｒ８， ３ＳＲ）　−５−メトキノ−３−（４−メトキンフェニル）−１−（３，４−メ チレンジオキシフェニル）インダン−２−カルボン酸、（ＩＨ３，２ＳＲ，３Ｓ Ｒ）−１，３−ビス（３，４−メチレンジオキシフェニル）−５−ヒドロキシイ ンダン−２−カルボン酸、（ＩＨ３，２ＳＲ，３Ｒ３）−３−（２−カルボキン メトキン−４−メトキノフェニル）−，１−（３，４−メチレンジオキ／フェニ ル）−５−（プロブ−１−イルオキシ）インタノー２−カルボン酸、（ＩＨ３， ２ＳＲ，３Ｒ３）−３−（２−カルボキシフトキノ−４−メトキ／フエニル）− １−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−５−（プロブ−１−イルオキシ） インタノー２−カルホン酸、（ＩＲ３，２ＳＲ，３ＳＲ）−３−（２−カルボキ ンメトキン−４−メトキシフェニル）−１−（２−メトキシ−４，５−メチレン ジオキシフェニル）−５−（プロブ−１−イルオキシ）インダン−２−カルボン 酸、（ＩＲ３，２ＳＲ，３Ｒ３）−３−［２−（１−カルボキノエチー２−イル オキシ）−４−メトキンフェニル］　−１−（３，４−メチレンジオキシフェニ ル）−５−（プロブ−１−イルオキシ）インダン−２−カルボン酸ビスージンク ロヘキシルアミン塩、 （ＩＲ３，２ＳＲ，３ＳＲ）−３−［２−［（Ｅ）　−２−カルポキシエテンー １−イル］−４−メトキンフェニル］　−１−（３，４−メチレンジオキシフェ ニル）−５−（プロブ−１−イルオキシ）インダン−２−カルボン酸、（ＩＲ３ ，２ＳＲ，３ＳＲ）−３−［２−（２−カルポキシエチー１−イル）−４−メト キンフェニル］　−１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−５−（プロブ −１−イルオキシ）インダン−２−カルボン酸、（ＩＲ３，２ＳＲ，３Ｒ３）− ３−［２−（３−カルボキンフェニル）−４−メトキンフェニル］　−１−（３ ，４−メチレンジオキシフェニル）−５−（、プロブ−１−イルオキシ）インダ ン−２−カルボン酸。

本発明は上記式（Ｉ） 示される化合物を提供するものであり、該化合物は、ａ）ＸがＣｌ−５の式（２ ） で示される化合物を、還流温度で酢酸ピペリジニウムのような触媒と共にベンゼ ンのような適当な溶媒中で、式（３）。

Ｄ−ＣＨＯ（３） ［式中、Ｄは式（１）について定義したＡｒまたは式（ｂ）で示される基を意味 する］ で示される置換ベンズアルデヒドまたはアルデヒドと反応させて式（４）：で示 される化合物を得ることにより製造できる。

四塩化チタンまたは塩化アルミニウムのようなルイス酸あるいはＺｌが３−ＯＲ （メタ）（ＲがＣｌ−３アルキルまたはベンジル）の場合、トリフルオロ酢酸の 存在下、式（４）の化合物を環化して式（５）で示されるインダノンを得る。

適当な溶媒中、２．３−ジクロロ−５，６−ジンアラ−１，４−ベンゾキノンで 脱水素するか、あるいはンクロロメタン中ピリノニウムハイドロブロマイドバー ブロマイドで臭素化し、ついで１．５−’）アザビシクロＣ４，３，０］　］］ ノンー５−エで処理して式（６） で示されるインダノンを得る。

ｂ）別法として、Ｚ３、Ｚ２およびＺ３が水素およびＤがである式（６）の化合 物は、アルゴン雰囲気下、−７８℃にて、テトラヒドロフランのような溶媒中、 ２−ブロモ安息香酸を２当量のｎ−ブチルリチウムと反応させ、ついで、式（７ ） で示される酸塩化物を添加して式（８）で示される化合物を得ることにより製造 できる。

式（８）の化合物を還流温度で塩化チオニルで処理して酸塩化物を得、これは減 圧下で濃縮して単離できる。ついて、この酸塩化物をエーテルのような溶媒中で ジエチルマグネシウムマロネートで処理して式（９）：て示される化合物を得る 。

式（９）の化合物を還流温度で５％水性炭酸ナトリウムと反応させると、式（１ で示される化合物が得られる。

Ｃ）式（１１）・ ［式中、Ｚｌ、Ｚｔ、Ｚｓおよび虜は式（Ｉ）におけると同じ、またはそれらに 変換できる基を意味する〕 で示されるインテノンを、適当な溶媒中、０℃にて、式（１２）：％式％（１２ ） ［式中、Ｒ１は式（Ｉ）におけると同じ、またはそれに変換できる基を意味する ］で示される有機マグネシウム化合物と処理し式（１３）・で示される化合物が 得られる。

式（１３）の化合物を、水性メタノール中、水酸化ナトリウムを使用してケン化 し、ついで、０℃にて、ジクロロメタンのような適当な溶媒中、トリエチルシラ ンおよび三臭化ホウ素で還元して式（１４）で示される化合物のラセミ体を得る 。

式（１４）から誘導されるエステルに核基を共役付加させ、ついで、ケン化する とＲ５゜が水素以外の式（１）の化合物が得られる。かかる酸から誘導されるエ ステルに二重結合を再導入し、もう１つ別の核種を共役付加し、ついでケン化す ると、いずれのＲｌ　Ｏも水素ではない式（１）の化合物が得られる。

０℃において、ジクロロメタンのごとき適当な溶媒中でのトリエチルシランおよ び三フッ化ホウ素エーテラートで式（１３）の化合物を還元し、ついで、炭素上 ３．０％パラジウムのごとき適当な触媒の存在下における約５Ｑｐｓｉの水素で 水素化して、式（１５）の化合物が得られる。

式（１５）から誘導されたエステルエルレートのアルキル化またはアシル化によ り、ＰｌおよびＲ２が式（１）において定義されている化合物を得る。

別法として、１〜５％の酢酸を含む酢酸エチルまたはメタノールのごとき適当な 名溶媒中、炭素上１０％パラジウムのごとき適当な触媒の存在下にお（ブる約６ Ｑｐｓｉの水素での水素化による式（１３）の化合物の水素化により、化合物（ １５）を得ることもできる。水性エタノールのごとき適当な溶媒中における水酸 化ナトリウムのごとき適当な塩基でこれらの化合物を処理すると、式（１６）の ラセミ化合物（Ｚ＋、Ｚ、およびＺ、は水素；Ｒ＋＝Ｒｚであって、ｎはＯ）が 得られる。

式（１３）の化合物を、０℃において、ジクロロメタンのごとき適当な溶媒中で のトリエチルシランおよび三フッ化ホウ素エーテラートで処理し、つ（１で、テ トラヒドロフランのごとき適当な溶媒中、ヨウ化サマリウム（ＩＩ）と反応させ 、ついで、ケン化すると式（１７）の化合物が得られる。

上記および実施例の部分の方法に類似の方法を用いて、いかなる官能基で処理お よび保護を行っても、式（Ｉ）の残りの化合物の合成をすることができる。

弐〇）の化合物またはその医薬上許容される塩をヒトおよび他の動物の治療に用 いるために、通常は、医薬組成物としての標準的用法に従って処方する。

式（１）の化合物およびそれらの医薬上許容される塩を、前記疾患の治療のため に、標準的方法（例えば経口、経皮、直腸から、吸入、はぼ側から）で投与して もよい。

経口投与した場合に活性のある式（１）の化合物およびそれらの医薬上許容され る塩を、ノロツブ、錠剤、カプセルおよびトローチとして処方することができる 。一般的には、ノロツブ処方は、該化合物または塩の液体担体（例えば、香料あ るいは着色料を伴うエタノール、ビーナツツ油、オリーブ油、グリセリンまたは 水）中の懸濁液または溶液からなる。組成物が錠剤の形態の場合、固体処方を調 製するのに通常使用されるいかなる医薬担体を用いてもよい。かかる担体の例は 、ステアリン酸マグネシウム、白土、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラ ビアゴム、ステアリン酸、澱粉、ラクトースおよびショ糖を包含する。組成物が カプセルの形態である場合、通常のカプセル化に用いられるいかなる方法（例え ば上記担体を硬ゼラチンカプセルノニルに入れる）を用いてもよい。組成物が軟 ゼラチンカプセルの場合、分散物または瞥濁液を調製するのに通常用いられるい かなる医薬担体を用いることができ（例えば水性ゴム、セルロース、ノリケート または油）、これらを軟ゼラチンカプセルノニルに入れる。

典型的な非経口用組成物は、所望により非経口的に許容される油（例えばポリエ チレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、アラキス浦またはゴマ油 ）を含んでいてもよい、滅菌した水性または非水性担体中の該化合物または塩か らなる。

典型的な吸入用組成物はジクロロジフルオロメタンまたはトリクロロフルオロメ タンのごとき慣用的な噴射剤を用いて乾燥粉末としであるいはエアロゾルの形態 で投与されうる溶液、墾濁液またはエマルジョンの形態である。典型的な坐薬処 方は、例えば高分子グリコール、ゼラチン、ココアバッターまたは他の低融点植 物ロウあるいは脂肪もしくはそれらの合成アナログを伴った、坐薬として投与さ れた場合に活性のある式（１）の化合物またはその医薬上許容される塩からなる 。

典型的な経皮処方は、例えばクリーム、軟膏、ローションまたはペースト、ある いは薬用プラスター、パンチもしくは膜のごとき、慣用的な水性または非水性担 体からなる。

好ましくは、組成物が、単位服用形態（例えば錠剤、カプセルまたは計量エアロ ゾル）の形態とする。その結果、患者自身が単位用量を服用できる。

経口投与の個々の服用単位は、適当には、式（Ｈの化合物またはその医薬上許容 される塩０．１ｍｇないし５００ｍｇ／ｋｇを含有し、好ましくは１ｍＨないし １００ｍｇ／に、ｇを含有する。非経口投与の個々の服用単位は、適当には式（ Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩０．］、ｍｇないし１００ｍｇを含 有する。鼻腔内投与の個々の服用単位は、適当には、１〜４００ｍｇ、好ましく は１０ないし２００ｍｇ／人を含有する。局所処方は、適当には、００１ないし １０％の式（］）の化合物を含有する。

毎日の服用規則は、経口投与の場合、適当には約０．０１ｍｇ／ｋｇないし４０ ｍｇ／ｋｇの式（１）の化合物またはその医薬上許容される塩（遊離の酸として 計算）である。非経口投与の場合の毎日の服用規則は、適当には約０００１ｍｇ ／ｋｇないし４０ｍｇ／ｋｇの式（１）の化合物またはその医薬上許容される塩 （遊離の酸として計算）である。鼻腔内投与および経口吸入の場合の服用規則は 、適当には約１０ないし約５００ｍｇ／人である。活性成分を、１Ｂ１ないし６ 回投与してもよい（所望の活性を示すに十分量）。

本発明化合物を本発明に従って投与した場合には、望ましくない毒物学的作用は 見られない。

式（Ｉ）で示される化合物の生物学的活性は、以下の試験によって示される。

ラットの小脳または腎臓皮質を素早く切開し、液体窒素中ですぐに凍結させるか 、または生を使用する。組織（小脳１〜２ｇまたは腎臓皮質３〜５９）を、電動 ホモジナイザーを使用して、４℃の２０ｍＭ）リス（Ｔｒｉｓ）ＨＣＩおよび５ ｍＭＥＤＴＡを含有するバッファー（ｐＨ７，５）１５＋＋ｊ中でホモジナイズ した。該ホモジネートをチーズクロース（ｃｈｅｅｓｅｃｌｏｔｈ）を介して濾 過し、４℃で１０分間、２０．０００ｘｇで遠心した。上演を除去し、４℃で３ ０分間、４０，０００Ｘｇで遠心した。得られたペレットを、少員の、５０ＩＩ Ｍトリス、１０ｍＭ　ＭｇＣｂを含有するバッファー（ｐＨ７，５）に再懸濁さ せ、小さなバイアルで微量採取し、液体窒素中で凍結させた。膜を希釈し、結合 アッセイで、小脳および腎臓皮質について、各チューブに対して１〜５箇９のタ ンパクを得た。

新しく単離した腸間膜動脈および側副血脈管床を水冷生理食塩水中で（氷上で） 洗浄し、主要血管に沿ってリンパ節を取り出した。次いで、該組織を、腸間動脈 床〜６富すに対して１５ｍ１の体積の２０■Ｍ　トリスおよび５＋ＭＥＤＴＡを 含有するバッファー（ｐＨ７，５）中、ポリトロンを使用してホモジナイズした 。ホモジネートをチーズクロースを介して濾過し、４℃で１０分間、２．０００ Ｘｇで遠心した。上清を除去し、４℃で３０分間、４０，０００Ｘｇで遠心した 。得られたペレットを、小脳および腎臓皮質について前記したとおり再懸濁させ た。結合実験において、各チューブに対して膜タンパク約１０１９を使用した。

Ｂ）［＋２５１］ＥＴ−１結合プロトコール合計体積１０Ｃ１＋／の５０ｍＭ） リスＨ（Ｊ’、１０ｍＭ　ＭｇＣｌ！、０．０５％ＢＳＡのバッファー（ｐＨ７ ，５）中、３０℃で６６０分間インキュベートシた後、ラットの小脳（タンパク ２〜５す／アッセイチューブ）または腎臓皮質（タンパク３〜８　ｍｙ／アンセ イチューブ）から膜へのｒ”５１］ＥＴ−１ｍ合を測定した。バッファーまたは 所定１度の化合物を含有するチューブに膜タンパクを添加した。

［”’ｌ］ＥＴ−１（２２００Ｃｉ／關０１）をＢＳＡを含有する同一バ・ソフ ァ−中で希釈して、最終濃度領２〜０．５ｎＭＥＴ−１を得た。１１００ｎの非 標識ＥＴ−１の不在および存在下で、合計および非特異的結合を測定した。イン キュベーンジン後、５０ｍＭトリスおよび１０ｍＭ　Ｍｇｃｚ、を含有する冷た いバッファー（ｐＨ７，５）３．０ｄで該反応を停止させた。ワットマン（Ｗｈ ａｔｍａｎ）　Ｇ　Ｆ　／　Ｃ濾紙を介して濾過し、該フィルターを、ブランデ ル・セル・ハーベスタ−（Ｂｒａｎｄｅｌ　ｃｅｌｌ　ｈａｒｖｅｓｔｅｒ）を 使用して冷たいバッファー３ｄで５回洗浄し、することによって、遊離リガンド から膜結合した放射能を分離した。濾紙を７５％の効率を有するガンマ−カウン ターで計数した。本発明化合物のＩＣ１＠は、０゜ｌｒ＋＋＋〜５０μ藺の範囲 である。

ｎ、　ｉｎ　ｖｉｔｒｏ血管平滑筋活性ラットの大動脈から結合組織および付着 脂肪を取り除き、長さ約３〜４ｍｇ＋の環状断片に切断する。血管の環を、以下 の成分（龍ｏ１）　・ＮａＣ１，１１２，０；ＫＣｌ、４．７　；ＫＨｘＰＯ４ ，１，２；Ｍｇ５Ｏ４，１，２；ＣａＣ１ｚ、２．５　；ＮａＨＣＯｎ、２５． Ｏ；およびデキストロース、１１．０からなるクレブス（Ｋｒｅｂｓ）−炭酸水 素塩溶液を含有する器官浴チャンバー（１０＠ｊ）に懸濁させる。組織浴溶液を ３７℃に維持し、連続して９５％０，１５％ＣＯ２にさらす。大動脈の静止張力 を１ｇで維持し、２時間平衡化させ、その間、浸漬溶液を１５〜２０分毎に取り 替える。グラス（Ｇｒａｓｓ）　Ｆ　Ｔ　０３カー置換変換器を有するベックマ ン（Ｂｅｃｋｍａｎ）　Ｒ−６１１デイノグラフ（ｄｙｎｏｇｒａｐｈ）上で、 等大張力（ｉｓｏｍｅｔｒｉｃ　ｔｅｎｓｉｏｎ）を記録する。作動薬の滴下法 によって、ＥＴ−１または他の収縮作動薬に対する累積濃度一応答曲線を作成す る。前濃度が定常状態収縮応答を生じた後だけ、ＥＴ−１濃度が増加する。各組 織において、１つのＥＴ−１に対する濃度一応答曲線が生じるだけである。収縮 作動薬に対する濃度一応答開始３０分前に組織対にＥＴ受容体拮抗薬を添加する 。

ＥＴ−１誘発血管収縮は、各実験の開始点で測定される個々の組織についての６ ０ｍＭＫＣｌによって誘発された応答のパーセントとして表される。データは、 平均±Ｓ、Ｅ、Ｍとして表される。競合的拮抗薬の解離定数（Ｋ、）は、アラン ラクスハナ（Ａ　ｒｕｎｌａｓｋｓｈａｎａ）およびンルド（Ｓｃｈｉｌｄ）の 標準的な方法によって測定した。本発明化合物に対するを効範囲は、０．１１℃ Ｍ〜５０μ茸の範囲である。

以下の実施例は、説明的なものであり、本発明の化合物を限定するものではない 。

り乾燥体（０，８８ｇ、３６ミリモル）に、ｐ−ブロモアニソール（４，５ｍｌ 、３６ミリモル）の５％ＴＨＦ／ＥｈＯ（３７ｍｌ）中溶液を少しずつ加えた。

得られたｐ−メトキシフェニルマグネシウムプロミド溶液を、アルゴン雰囲気下 、０℃でエチル１−オキソ−３−フェニルインデン−２−カルポギシレー１−（ ５゜０ｇ、１８ミリモル）のＥｔ２０　（３００ｍ　ｌ　）中溶液に加えた。得 られた混合物を室温まで加温し、１０分間攪拌した。混合物を３Ｍ　ＨＣＩ　（ １００ｍｌ）とＥｔＯＡｃ　（２００ｍｌ）の間に分配した。有機抽出液を、順 次、Ｈ２Ｏ、水性ＮａＨＣＯｓ、ＨＩＯおよび飽和水性ＮａＣ１で洗浄し、乾燥 （Ｎａ２ＳＯＪさせた。溶媒を真空下で除去して黄色油を得、それをＥｔ２０／ ヘキサンで処理した。形成した固体をｅ過で収集した（３．４７　ｇ）。濾液を 減圧下で濃縮し、フラッソユクロマトグラフィーに付して精製した。単離した物 質をＥｔ２０／ヘキサンで処理し、形成したさらなる固体（１，７６ｇ、全収率 ７５％）を濾過により収集し、標記化合物を得た。

ドロキノ−１−（４−メトキノフェニル）］−］３−フェニルインデンー２−カ ルボキル−ト４．６５　ｇ、１２．０ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ、（４０ｍｌ）中 溶液に、トリエチルフラン（２，３４ｍ１．１４６ミリモル）、つづいて三フッ 化ホウ素エテレート（８，８ｍ！、７１ミリモル）を加えた。反応混合物を室温 まで加温して１０分間攪拌し、その時点で３Ｍ　ＨＣＩ　（５０ｍｌ）をゆっく りと加えた。

混合物をＥｔＯＡｃ　（１５０ｍｌ）で抽出した。有機抽出液を、順次、ＨＩＯ 、水性ＮａＨＣ○５、ＨｉＯおよび飽和水性ＮａＣ］で洗浄し、乾燥させた。溶 媒を真空下で除去し、残渣を、シリカゲル上、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶 出するフラッノユクロマトグラフィーに付して精製し、△１および△２の二重結 合異性体の混合物として標記化合物（４，２ｇ、９５％）を得た。

ニル）−３−フェニルインデン−２−カルボキシレート（５，７５ｇ、１５ミリ モル）のＥｔＯＡｃ（１５０ｍｌ）中溶液に、５％パラジウム／活性炭（６００ ｍｇ）を添加した。得られた懸濁液を、Ｈ２雰囲気下で１日攪拌し、ついでセラ イト床をヂ１して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して標記化合物を得、それをさ らに精製することなく用いた。

フェニル）−３−フェニルインダン−２−カルボキシレート（５，５ｇ、１４． ８ミリモル）のＥｔＯＨ（７０ｍｌ）中溶液に、５Ｍ　ＮａＯＨ（９ｍｌ、４５ ミリモル）を加えた。得られた混合物を、アルゴン雰囲気下で１日攪拌し、その 時点でＨ２Ｏ（７０ｍｌ）を添加した。該混合物を減圧下で濃縮した。水性残渣 をＥｔ２０で抽出し、該Ｅｔ２０抽出液を捨てた。水相を６Ｍ　ＨＣＩで酸性化 し、ＥｔＯＡｃで数回抽出した。合したＥｔＯＡｃ抽出液を、順次、ＨｘＯおよ び飽和水性ＮａＣ１で洗浄し、乾燥させた。溶媒を真空下で除去して油状残置を 得、それを放置して結晶化させた。該固体をＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶し 、標記化合物（４，２５ｇ、８３％）を得た。融点　１６４−１６６℃。

”ＬＭｍ　（ｃｏｃ１３１　：　δ７．３５−７．１８　’（ｍ、　９Ｈ１；　 ６．９２−６．８８ｆｍ、４Ｈ１７４，６８（ｄ、ＩＨ，Ｊ　−１０Ｈｚｌ；　 ４．６４　（ｄ、ＩＨ。

Ｊ＝　１０　Ｈｚ）ｓ　３．８１　（ｓ、３Ｈ１；　３．３４　Ｉｔ、１）Ｉ、 Ｊ−１０Ｈｚ）。

ＭＡ　：　３４５　ｆｃＭ＋Ｈ）”７−元素分析：Ｃ□Ｈ８゜０．として 計算値（％）：Ｃ，８０，２１；Ｈ，５，８５測定値（％）・Ｃ，８０，２１； Ｈ，６，０３゜実施例２ （トランス、トランス）−１，３−ジ（４−メトキンフェニル）インダン−２− カルアルゴン雰囲気下、４−ヒドロキシベンズアルデヒド（３１，７ｇ、０．２ ６モル）およびエチルベンゾイルアセテート（４５，５〜ｔ、１２６モル）のＥ ｔＯＨ（４５〜ｔ）中温液に、ピペリジン（２，６〜ｔ、０．０２６モル）およ び酢酸（３滴）を加えた。室温で一夜攪拌した後、得られた固形混合物を熱Ｅｔ ＯＨ（７００ｍｌ）で処理し、ついで冷却した。形成した結晶を濾過により収集 し、標記化合物（６１，０ｇ、７９％）を得た。

ンゾイルー３−（４−ヒドロキシフェニル）プロペノエート（０，５０ｇ、１． ７ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２　（１５〜ｔ）中温合物に、四塩化チタン（０，９ ３〜ｔ　８３ミリモル）を加えた。得られた混合物を室温で一夜攪拌した。反応 物を３ＭＨＣｌでゆっくりとクエンチし、ついでＥｔＯＡｃ（５０〜ｔ）と３Ｍ 　ＨＣｌの間に分配した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、合した有機抽出液を、順 次、Ｒ２０および飽和水性ＮａＣ１で洗浄し、乾燥（ＮａｔＳＯ４）させた。溶 媒を真空下で除去し、固形残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶し、標記化合 物（４１０ｍｇ、８２Ｚ）を得た。

Ｃ）エチル　（２Ｒ３，３ＳＲ）−３−（４，−ｔ−ブチルジメチルシロキシフ ェニル）−１−才キツインダン−２−カルボキシ１ノート、　アルゴン雰囲気下 、エチル（２Ｒ３，３ＳＲ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１−オキソイ ンダン−２−カルボキシレート（３，０ｇ、１０．２ミリモル）のＤＭＦ　（１ ０〜ｔ）中温液に、イミダゾール（１，７２ｇ、２５．３ミリモル）およびｔ− ブチルジメチルクロロシラン（１，８２ｇ、、１２゜１ミリモル）を加えた。得 られた混合物を室温で３日間攪拌し、ついで水性希ＨＣＩ中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ 　（２ｘ）で抽出した。合した有機抽出液を、順次、Ｈ，Ｏ１水性ＮａＨＣＯｓ 、Ｒ２０および飽和水性ＮａＣ１で洗浄し、乾燥させた。溶媒を真空下で除去し て標記化合物（５，４０ｇ）を得、それをさらに精製することなく用いた。

−３−（４−ｔ−ブチルジメチルシロギンフェニル）−１−オキソインダン−２ −カルボキシレート（１３０ｍｇ、０．３２ミリモル）のＣＨＩＣｌｘ　（３〜 ｔ）中温液に、２．３−ツクｏｏ−５，５−ジンアノ−１，４−ベンゾキノン（ ８０ｍｇ、　。

０３５ミリモル）を加えた。得られた混合物を２５時間攪拌した。水性ＮａＨ８ ○３およびＥｔＯＡｃを加え、該混合物を５分間攪拌した。水相を分離し、Ｅｔ ＯＡｃで抽出し、合した有機抽出液を、順次、水性ＮａＨＣＯ３、Ｈ，Ｏおよび 飽和水性ＮａＣ１で洗浄し、乾燥させた。溶媒を真空下で除去し、残渣をシリカ ゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、標記化合物（１１０ｍ ｇ、８５％）を得た。

ヒドロキシ−１−（４−メトキノフェニル）インデン−２−カルホキフレートア ルゴン雰囲気下、マグネシウム削り乾燥体（１］、９ｍｇ、４．９ミリモル）に 、ｐ−ブロモアニソール（０，６１ｍ１．４．９ミリモル）のＥｔ２０／ＴＨＦ 　（９：１）（１０〜ｔ）中温液を少しずつ添加した。得られたｐ−メトキシフ ェニルマグネシウムブロミド溶液を、アルゴン雰囲気下、０℃でエチル３−（４ −ｔ−ブチルジメチルシロキシフェニル）−１−オキソインデン−２−カルボキ シレート（１，ＯＯｇ、２．５ミリモル）のＥｈＯ（６０〜ｔ）中温液に加えた 。得られた混合物を室温まで加温し、５分間攪拌した。混合物を３Ｍ　ＨＣｌお よびＥｔＯＡｃの間に分配した。有機抽出液を、順次、Ｒ２０、水性ＮａＨＣＯ ｓ、Ｈ，Ｏおよび飽和水性ＮａＣ１で洗浄し、乾燥させた。溶媒を真空下で除去 して標記化合物（１゜４７ｇ）を得、それをさらに精製することなく用いた。

０℃で、エチル　（Ｉ　ＲＳ）−３−（４−ｔ−ブチルジメチルシロギンフェニ ル）−１−ヒドロキシ−１−（４−メトキンフェニル）インデン−２−カルボキ ンレート（前記製造の２５ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２　（１０〜ｔ）中温液に、 トリエチルノラン（０，４８ｍ１．３．０ミリモル）を、つづいて三フッ化ホウ 素エテレート（１，８〜ｔ、１４６ミリモル）を加えた。反応混合物を室温まで 加温させて１０分間攪拌し、その時点で３Ｍ　ＨＣＩをゆっくりと添加した。該 混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出液を、順次、Ｒ２０、水性ＮａＨＣＯ ３、Ｒ２０および飽和水性Ｎ　ａ　Ｃ１で洗浄し、乾燥させた。溶媒を真空下で 除去し、残渣をシリカゲル上の）５％Ｅｔ２０／ヘキサンで溶出するフラッシュ クロマトグラフィーにより精製し、△１およびΔ２の二重結合異性体の混合物と して標記化合物（８２０ｍｇ、６７％、２工程）を得た。

ｇ）エチル　（ＩＨ８，２ＳＲ，３ＳＲ）　−１，−（４−ｔ−ブチルジメチル シロキシフェニル）−３−（４−メトキノフェニル）インダン−２−カルホキ／ レートエチル　（Ｒ３）−３−（４−ｔ−ブチルジメチルシロギンフェニル）’ −１−（４−メトキノフェニル）インデン−２−カルボキシレート（△］および △２の二重結合異性体の混合物）（７５０ｍｇ、１５ミリモル）のＥｔＯＨ（２ ５〜ｔ）中温液に、５％パラジウム／活性炭（７０ｍｇ）を添加した。得られた 懸濁液をＨ！雰囲気下で１８時間撹拌し、ついでセライト床を介して濾過した。

濾液を減圧下で濃縮して標記化合物（７３０ｍｇ、９７％）を得、それをさらに 精製することなく用いた。

ＳＲ，３ＳＲ）−１−（４〜ｔ−ブチルジメチルシロキシフェニル）−３−（４ −メトキノフェニル）インダン−２−カルボキンレート（７２３ｍｇ、１．４ミ リモル）のＥｔＯＨ（２０ｍ　ｌ　）中温液に、ＩＭ　ＮａＯＨ（１，６〜ｔ　 １．６ミリモル）を加え、得られた混合物を室温で３０分間攪拌した。ついで、 該混合物を３ＭＨＣｌとＥｔＯＡＣの間に分配した。水相をＥｔＯＡＣで抽出し 、合した有機抽出液を、順次、Ｈ，０および飽和水性ＮａＣｌで洗浄し、乾燥さ せた。溶媒を真空下で除去し、標記化合物（５５４ｍｇ、１００％）を得た。

ロキンフェニル）−３−（４−メトキノフェニル）インダン−２−カルボキンレ ート（２７０ｍｇ、０，７ミリモル）のアセトニトリル（５〜ｔ）中温液に、１ ．８−ジアザビンクロ［５，４，０］ウンデカ−７−エン（０，２５ｍ１．１． ７ミリモル）を、つづいてヨウ化メチル（０，５〜ｔ、８．０ミリモル）を加え た。得られた混合物を室温に加温し、−夜攪拌した。混合物をＥｔＯＡＣと水性 希ＨＣＩの間に分配した。有機抽出液を飽和水性ＮａＣ１で洗浄し、乾燥させた 。溶媒を真空下で除去し、残渣をフラソノユクロマトグラフィーにより精製し、 標記化合物（４０ｍｇ、回収した出発物質を基礎として３２％）を得た。

Ｊ）（トランス、トランス）−１，３−ノ（４−メトキノフェニル）インダン− ２−カルボン酸、　エチル　（シス、ンス）−１，３−ノ（４−メトキシフェニ ル）インダン−２−カルボキシレート（３５ｍｇ、０．０９’Ｅ、ＩＪモル）　 のＥｔＯＨ（３ｍｌ）中溶液に、ＬＭ　ＮａＯＨ（０，２５ｍ１，０．２５ミリ モル）を加え、得られた混合物を室温で一夜攪拌した。この時点での薄層クロマ トグラフィー分析は反応が不完全であることを示し、そこで５Ｍ　ＮａＯＨ（０ ，１５ｍ１０．７５ミリモル）を加え、混合物を０℃で５日間放置した。水を加 え、該混合物を減圧下で濃縮した。水性残渣をＥｂｂ（２ｘ）で抽出し、Ｅｔ、 Ｏ抽出液を捨てた。水相を６ＭＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで数回抽出した。

合したＥｔｏＡｃ抽出液を、順次、Ｈｚ０および飽和水性ＮａＣ］で洗浄し、乾 燥させた。溶媒を真空下で除去して油状残渣を得、それを放置して結晶化させた 。固形物質をＥｔＯＡｃ／ヘキサンがら再結晶し、標記化合物（１９ｍｇ、５９ ％）を得た。融点１．９２−１９３℃。

ユ上ＬＮＭＲＩ　Ｔｉ３ｐン　−ｄ６〕　：　δ　７．２５　（ｄｄ、４Ｈ，Ｊ 　＝　６．−６　Ｈｚ、２．１）１ｚｌ；　７．２１−７．１８　（ｍ、　２＋ （１；　６．９２　＋ｄｄ、　４Ｈ，Ｊ　−６，６Ｈｚ。

２．１　）１ｚｌ；　６．８６−６．８３　（ｍ、　２Ｈ１；　４．５９　（ｄ 、　２Ｈ，Ｊ　−１０Ｈ２１Ｂ３．７９　（Ｓ、　６Ｂ旨３．２６　ｆｔ、　Ｉ Ｈ，Ｊ　−１０Ｈｚｌ、ＭＳ　：　３９２ＴｉＭ十ＮＨ４１＋１゜ 元素分析　Ｃ２４Ｈ２２０４として 計算値（％）：Ｃ，７６，９９：Ｈ，５，９２測定値（％）：Ｃ，７６，７４； Ｈ，６，１５゜ａ）２二Ωし±ニムガ乞と２杏±ＺへＺ／イｚｌ＝）’荀遡、　 ７　ルコ：／雰囲気下、−１００℃で、２−ブＯモ安邑香酸（１２ｇＳ０．０６ モル）ｃＤＴＨＦ　（２００ｍｌ）中溶液に、温度を一９０℃以下に維持しなが ら、ｎ−ブチルリチウム（５０ｍｌ、ｌ＼キナン中２．５Ｍ溶液、０１２５モル ）を滴下した。添加終了後、得られた溶液を一１００℃で１時間攪拌し、その時 点て温度を一９０°Ｃ以下に維持しながら、ピペロニル酸塩化物（ｌ１ｇ、０． ０６モル）のＴＨＦ　（５０ｍｌ）中溶液をゆっくりと添加した。得られた混合 物を一８０℃に加温し、１時間攪拌し、ついで室温までゆっくりと加温し１，４ ８時間放置した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残液をＨｚ２０とＩＭ　ＨＣＩ の間に分配した。その有機相を１０％水性ＮａＯＨで抽出した。ＮａＯＨ抽出液 を濃ＨＣ１で酸性化し、合した水性物質をＨｚ２０で抽出した。該Ｅｔ２０抽出 液を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、減圧下で濃縮した。

残渣を１０〜３０％ＥｔＯＡｃ１０．１％ＨＯＡｃ／ヘキサンの勾配の溶媒で溶 出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、灰白色固体 として標記化合物（４，５ｇ、２８に）を得た。

８ミリモル）の塩化チオニル（３０ｍｌ）中溶液を２時間加熱還流し、ついで冷 却し、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔｚＯ（５０ｍｌ）に溶かし、これにジェチ ルマグネシウムマロネート［マグネシウム（０，８ｇ、３３．３ミリモル）とジ エチルマロネート（４，９ｇ、３０．６ミリモル）を用い、ウォーカーおよびハ ウザー（％ａｌｋｅｒおよびＨａｕｓｅｒ）、ＪＡＣ３，６８，１３８６（１９ ４６）の方法により製造コのＥｂＯ中溶酸溶液えた。得られた混合物を１時間加 熱還流し、ついで冷却し、氷冷１０％水性Ｈ２ＳＯ１（１００ｍｌ）中に注いだ 。水相をＨｚ２０で抽出し、合した有機物質を飽和水性ＮａＣ１で洗浄し、乾燥 させた。溶媒を減圧下で除去し、橙色油として標記化合物を得、それをさらに精 製することなく用いた。

ル）ベンゾイルマロネート（前記製造の粗物質）含有の５％水性ＮａｔＣＯｓ　 （１００ｍｌ）中溶液を１０分間加熱還流した。ついで、反応混合物を冷却し、 水性物質をデカンテーションにより除去した。残渣をＨｚ０　（５０ｍｌ）中に 人ね、混合物を加軌還流し、冷却し、減圧下て濃縮した。残渣をヘキサンから再 結晶し、黄色固体として標記化合物＜５．０ｇ、１．００％、２工穆）を得た。

ブロモアニソール（０，８９ｇ、５．０ミリモル）のＥｔ、Ｏ／ＴＨＦ　（９： 　ｉ）（１０ｍｌ）中溶液を、マグネシウム削り体（０，１０５ｇ、５．０ミリ モル）に添加し、得られた混合物を３０分間攪拌した。得られた４−メトキンフ ェニルマグネシウムブロミドを、０℃で、エチル３−（３，４−メチレンジオキ シフェニル）−１−オキソインデン−２−カルボキシレー）（０，７７ｇ、２４ ミリモル）のＥｔ２０／ＴＨＦ　（１０：　］）（５５ｍｌ）中溶液に滴下した 。得られた混合物を０℃で］時間攪拌し、ついでＥｔＯＡｃと１ＭＨＣｌの間に 分配した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、合した有機抽出液を、順次、５％水性Ｎ ａＨＣＯｓおよび飽和水性ＮａＣ］で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。溶媒 を減圧下で除去し、残渣を１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲル上 のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、黄色ガラス状固体として標記化 合物Ｃ０，８０ｇ、８０％）を得た。

ｅ）エチル　（Ｒ３）−１−（４−メトキンフェニル）−３−（３，４−メチレ ンジオキシフェニル）インデン−２−カルボキンレート６　アルゴン雰囲気下、 ０°Ｃで、エチル　（ＩＨ３）−１〜ヒドロキシ−１−（４−メトキンフェニル ）−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）インデン−２−カルボキンレー ｌ−（０，８０ｇ、　１゜９ミリモル）のＣＨ２Ｃｈ　（１０ｍｌ）中溶液に、 トリエチルシラン（０，２８ｇ。

２４ミリモル）を、つづいて三フッ化ホウ素エテレート（１ｍｌ、８．１ミリモ ル）を加えた。得られた溶液をＯｏＣで１０分間攪拌し、ついでＥｔＯＡｃと３ ＭＨＣｌの間に分配した。有機抽出液を飽和水性ＮａＣ１で洗浄し、乾燥（Ｍｇ 　Ｓ　Ｏ４）させた。溶媒を真空下で除去し、残渣をＣＨ２Ｃｌ□て溶出するセ ライト床を介して濾過した。標記化合物（△１および△２の二重結合異性体の混 合物）をガラス状黄色固体として得た（０．７２ｇ、９４％）。

ｆ）エチル　（ＩＨ５，２Ｒ３，３ＳＲ）−１−（４−メトキシフェニル）−３ −（３゜８）−１−（４−メトキンフェニル）−３−（３，４−メチレンジオキ シフェニル）インデン−２−カルボキシレート（０，７２ｇ、１７ミリモル）の ＥｔＯＨ（３０ｍｌ）中溶液に、１０％パラジウム／活性炭（１ｇ）を添加した 。得られた懸濁液を８２雰囲気下で５６時間攪拌し、濾過した。濾液を減圧下で 濃縮し、黄色固体として標記化合物（０，７０ｇ、９５％）を得、それをさらに 精製することなく用いた。

ｇ）（ＩＨ８，２ＳＲ，３ＳＲ）−１−（４−メトキンフェニル）−３−（３， ４−メチレンジオキシフェニル）インダン−２−カルボン酸　エチル　（ＩＨ３ ，２Ｒ８，３Ｓ　Ｒ）−１−（４−メトキシフェニル）−３−（３，４−メチレ ンジオキシフェニル）インダン−２−カルボキンレート（０，１０ｇ、０．２ミ リモル）のＥｔＯＨ（５ｍｌ）中溶液に、水酸化ナトリウム（１，０ｇ、２．５ ミリモル）のＨｚ０（２ｍｌ）中溶液を加えた。得られた混合物を室温で一夜攪 拌した。該混合物を酸性化し、形成した固体を濾過で収集し、減圧下で乾燥させ 、淡黄色固体として標記化合物（０，０４ｇ、８６％）を得た。

元素分析　Ｃ２４Ｈ２゜０５・Ｉ／８Ｈ，Ｏとして計算値（％）：Ｃ，７３，７ ９：Ｈ，５，２２測定値（％）：Ｃ，７６，７３＋８．５．２１゜実施例４ （ＩＨ３，２ＳＲ，３ＳＲ）−１〜（４−フルオロフェニル）−３−（３，４− メチレンジオキシフェニル）インダン−２−カルボン酸ａ）り１」よ亜七ユ≦エ ソμ兜ユ粁長巨七西上Ｑ上≦ヒゴン雰囲気下、０℃で、エチル３−（３，４−メ チレンジオキシフェニル）−１−才キソインデン−２−カルボキシレート（１０ ０ｍｇ、０．３１ミリモル）のＴＨＦ（５ｍｌ）中温液に、新たに製造した４− フルオロフェニルマグネシウムプロミド（０，６２ミリモル）の溶液を添加した 。４５分間攪拌した後、混合物を３Ｍ　ＨＣＩとＥｔＯＡｃの間に分配した。有 機抽出液を、順次、Ｈ，０，５％水性ＮａＨＣＯ３および飽和水性ＮａＣ１で洗 浄した。溶媒を真空下で除去し、残渣を１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する フラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、標記化合物（４５ｍｇ、３５％ ）を得た。

−１−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキソ−３−（３，４−メチレンジ オキシフェニル）インデン−２−カルボキシレート（４５ｍｇ、０．１１ミリモ ル）のＣＨｘＣｂ　（３ｍｌ）中温液に、トリエチルプラン（３８μｌ、０２４ ミＩノモＪし）を、つづいて三フッ化ホウ素エテレート（１２１μｍ、０．９８ ミリモル）を加えた。反応混合物を室温にまで加温して１５分間攪拌し、その時 点で３Ｍ　ＨＣＩをゆっくりと添加した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機 抽出液を、順次、Ｈｚｏ、５％水性Ｎ　ａ　ＨＣＯ３および飽和水性ＮａＣ１で 洗浄した。溶媒を真空下で除去し、△１およびΔ２の二重結合異性体の混合物と して標記化合物（４０ｍｇ、９０％）を得た。

（Ｒ３）−】、−（４−フルオロフェニル）−３−（３，４−メチレンジオキシ フェニル）インデノ−２−カルボキシレート（４０ｍｇ、０．１０ミリモル）の ＥｔＯＨ（３ｍｌ）中温液に、１０％パラジウム／活性炭（４５ｒｎｇ）を加え た。得られた懸濁液をＨ！雰囲気下で一夜攪拌し、ついでセライト床を介して濾 過した。濾液を減圧下で濃縮して標記化合物（４０ｍｇ、１００％）を得、それ をさらに精製することなく用いた。

Ｓ、　３　Ｓ　Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−３−（３，４−メチレン ジオキシフェニル）インダン−２−カルボキシレート（６０ｍｇ、０．１５ミリ モル）のＥｔＯＨ（０，５ｍ１）中温液に、６Ｍ　ＫＯＨ（０，１４ｍ１．０． ８４ミリモル）を加えた。得られた混合物を室温で一夜攪拌し、ついで減圧下で 濃縮した。残渣をＲ２０およびＥｔ、Ｏの間に分配した。水相を３Ｍ　ＭＣＩで 酸性化し、ＥｔＯＡｃで数回抽出した。合したＥｔｏＡｃ抽出液を、順次、Ｒ２ ０および飽和水性ＮａＣ１で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。溶媒を真空下 で除去して油を得、それをＥｔＯＡｃ／ヘキサンから結晶化させた。標記化合物 を灰白色結晶固体として得た（２２ｍｇ１３９％）７融点１４６−１．４９℃。

ユよＬ−よＭ！、ｆｃＤｃ１３１　：　δ　７．２３　（ｍ、４Ｍ１；　６．９ ６　（ｍ、ＩＨ）；　６．９０＋ｍ、　ＩＨＩ；　６ｊ９　Ｉｓ、　２Ｈ）；　 ６．７５　Ｉｓ、　ＩＨＩ；　５．９６　（ｍ、　２Ｈ）；４．６２ＣＩら１） ”ｔ６ｂｒｔ、２Ｈ，Ｊ−１０Ｈｚ）；３．２５（ｔ、１ｏ、Ｊ＋ｍ１０　Ｈｚ ｌ　。

ＭＳ　ｍ／ｅ　Ｉ　ＪａｔＴ弛度、）　：　７５３　［（２Ｍ＋１１”、　３］ 。

元素分析　ＣｕＨｕＦＯ４として 計算値（％）：Ｃ，７３，４０；Ｈ，４，５５測定値（％）：Ｃ，７３，１９； Ｉ七　４４５゜ａ）エチル　（ＩＨ５）−１−ヒドロキシ−１−（３−メトキン フェニル）−３−ボン雰囲気下、０℃で、エチル３−（３，４−メチレンジオキ シフェニル）−１＝オキソインデン−２−カルボキシレート（１００ｍｇ、０． ３１ミリモル）のＴＨＦ　（２ｍｌ）中温液に、新たに製造した３−メトキシフ ェニルマグネシウムプロミド（０，３１ミリモル）の溶液を添加した。１５分間 攪拌した後、さらに３−メトキシフェニルマグネシウムプロミド（００６ミリモ ル）を加えた。攪拌を４５分間続け、その時点で薄層クロマトグラフィー分析は 反応が未完了であることを示した。さらに、３−メトキシフェニルマグネシウム プロミド（０，１２ミリモル）を加えた。２時間以上攪拌した後、混合物を３Ｍ ＨＣｌとＥｔＯＡｃの間に分配した。有機抽出液を、順次、Ｒ２０，５％水性Ｎ ａＨＣＯ，、Ｒ２０および飽和水性ＮａＣ１で洗浄した。溶媒を真空下で除去し 、残渣を１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィー により精製し、標記化合物（１５０ｍｇ、１００％）を得た。

ｂ）エチル　（ＩＨ８）−１−（３−メトキンフェニル）−３−（３，４−メチ レンジオキシフェニル）インデン−２−カルボキシレート　エチル　（ＩＨ３） −１−ヒドロキソ−１−（３−メトキンフェニル）−３−（３，４−メチレンジ オキシフェニル）インデン−２−カルボキシレー１−　（１５０ｍｇ、０．３５ ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２中溶液に、トリエチルプラン（６７μｍ、０４２ミリ モル）を、つづいて三フッ化ホウ素エテレート（２１３μ＋、１．７３ミリモル ）を加えた。反応混合物を３０分間攪拌し、その時点で５％水性ＨＣＩをゆっく りと添加した。

混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出液を、順次８７０１５％水性ＮａＨＣ Ｏｓ、Ｈ，Ｏおよび飽和水性ＮａＣ１で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ＋）させた。溶 媒を真空下で除去し、残渣を１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するフラソノユ クロマトグラフィーにより精製し、△１および△２の二重結合異性体の混合物と して標記化合物（４５ｍｇ、３１％）を得た。

ｃ）エチル　（Ｒ３，２Ｒ３，３ＳＲ）−１−（３−メトキシフェニル）−３− （３，４（Ｒ３）−１−（３−メトキシフェニル）−３−（３，４−メチレンジ オキシフェニル）インデン−２−カルボキシレート（４５ｍｇ、０．１１ミリモ ル）のＥｔＯＨ（３ｍｌ）中温液に、１０にパラジウム／活性炭（４５ｍｇ）を 加えた。得られた呼局液を、５ＱｐｓｉのＲ２で一夜、バール水添装置を用いて 振盪し、ついでセライト床を介して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して標記化合 物（４３ｍｇ。

９４％）を得、それをさらに精製することなく用いた。

ｄ）（ＩＨ３，２ＳＲ，３ＳＲ）−１−（３−メトキシフェニル）−３−（３， ４−メチレンジオキシフェニル）インダン−２−カルボン酸、　エチル　（ＩＨ ３，２Ｒ５，３Ｓ　Ｒ）−１−（３−メトキンフェニル）−３−（３，４−メチ レンジオキシフェニル）インダン−２−カルボキシレート（４３ｍｇ、０．１０ ミリモル）のＥｔＯＨ（１ｍｌ）中温液に、６Ｍ　ＫＯＨ（０，１０ｍ１．０６ ０ミリモル）を加えた。得られた混合物を室温で一夜攪拌し、ついでＲ２０およ びＥｈＯの間に分配した。水相を３Ｍ　ＭＣＩで酸性化し、ＥｔＯＡｃで数回抽 出した。合したＥｔ○Ａｃ抽出液を、順次、Ｒ２０および飽和水性ＮａＣ１で洗 浄し、乾燥（ＭｇＳＯ＜）させた。溶媒を真空下で除去して油を得、それをＥｔ ２０／ヘキサンから結晶化させた。標記化合物を固体として得た。融点１３１− １３３℃。

’ＬＭＭＥ　（ＣＤＣ１３１：　δ７．２１　ｆｍ、　３）＋１；　６．９７− ６．７３　（ｍ、　ＢＨｒ；５．９５　（ｍ、２Ｈ）　Ｘ　４．６１　（Ｋ’Ｈ らｎｔｒＪ　ｂｒ　ｔ、２Ｈ，Ｊｔｔ　９　Ｈｚｌ；　３．６７（ｓ、　３Ｂ＋ ；　３．３０　（ｔ、　ＩＨ，Ｊセ９Ｈ２）。

ｗ　ｍ／ｅ　（ａｎ顆、ｒ　：　７７７　＋＋２ｓ＋１＋１．６５＋。

元素分析　Ｃ２１Ｈ２゜０５として 計算値（％）：Ｃ，７４，２１：８．５．１９測定値（％）：Ｃ，７４，７１： Ｈ，５，４７゜実施例６ （ＩＨ５，３Ｒ３）−１，３−ノー（３，４−メチレンジオキシフェニル）イン ダン−２−カルボン酸 削り乾燥体（０，２５ｇ、１０ミリモル）に、４−ブロモ−１，２−メチレンジ オギンベンゼン（２，１ｇ、１０ミリモル）のＴＨＦ／ＥｔｔＯ（］、：　１０ ）（２２ｍｌ）中溶液を加えた。得られた溶液を室温で２時間攪拌した。この間 、さらにＴＨＦ　（４ｒｎ＋）を加えた。得られた３、４−メチレンジオヤシフ ェニルマグネシウムブロミドを、アルゴン雰囲気下、０℃で、エチル３−（３， ４−メチレノジオキシフェニル）−１−オキソインデン−２−カルボキンジー） （０，５０ｇ。

２ミリモル）のＴＨＦ／ＥｈＯ（１：　４）（２５ｍｌ）中溶液に加えた。得ら れた混合物を０℃で１５分間攪拌し、その時点でＬＭ　ＨＣＩ　（５０ｍｌ）を 加えた。

相を分離し、水相をＥｔ、Ｏで抽出した。合した有機抽出液を飽和水性ＮａＣ１ で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。溶媒を真空下で除去し、残渣を１０％Ｅ ｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するフラソノコクロマトグラフィーにより精製し、黄 色固体として標記化合物（０，２９ｇ、４２％）を得た。

３−ノー（３，４−メチレンジオキシフェニル）−１−ヒドロキシインデン−２ −カルボキンレート（０，２９ｇ、０．６５ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２　（３ｍ ｌ）中溶液に、トリエチル／ラン（９１ｍｇ、０．７８ミリモル）を、つづいて 三フッ化ホウ素エテレート（０，３ｍｌ、２．４ミリモル）を加えた。反応混合 物を１０分間攪拌し、その時点で水冷ＩＭＭＣＩを添加し、混合物をＥｔＯＡｃ で抽出した。

有機抽出液を飽和水性ＮａＣ１で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）さゼた。溶媒を真 空下で除去し、残渣をノリカゲルの小バッドに置き、ＣＯ，Ｃ＋、、て溶出し、 標記化合物（２５７ｍｇ、９２九）を得た。

ｃ）エチル　（ＩＨ３，３Ｒ３）−１，３−ジー（３，４−メチレンジオキシフ ェニル）インダン−２−カルボキシレート、　エチル　（Ｒ３）−１，３−ジー （３，４−メチレンジオキシフェニル）インデン−２−カルボキンレート（１６ ３ｍｇ、０．３８ミリモル）をＭｅＯＨ（０，０５ｍ１）中に入れ、これにＳｍ １ｔ（ＴＨＦ中０゜１Ｍ溶液、１０ｍ１．１０ミリモル）を加えた。得られた混 合物をアルゴン雰囲気下で一夜攪拌し、その時点で薄層クロマトグラフィー分析 は反応が未完了であることを示した。さらに５１１１１２（ＴＨＦ中０．１Ｍ溶 液、５ｍｌ、０．５ミリモル）を加え、攪拌を２時間続けた。反応混合物をＥｔ ｚＯと５％水性ＮａｔＳｘＯｓの間に分配した。有機抽出液を飽和水性ＮａＣ１ で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ＜）させた。

溶媒を減圧下で除去し、残渣を１０％ＥｔＯＡｃ／ヘギサンで溶出するフラッシ ュクロマトグラフィーにより精製し、無色ガラス状固体として標記化合物（１２ ０ｍｇ、７５％）を得た。

ンジオキシフェニル）インダン−２−カルボキンレート（７５ｍｇ、０．１７ミ リモル）のＥｔＯＨ（２０ｍｌ）中溶液に、ＮａＯＨ（０，１０ｇ、２．５ミリ モル）を加えた。得られた混合物を室温で３日間攪拌し、その時点で薄層クロマ トグラフィー分析は反応が未完了であることを示した。ついで、該混合物を３６ 時間加執還流し、冷却し、減圧下で濃縮した。該残渣に濃ＨＣＩを加え、形成し た固体を濾過により収集し、乾燥させた。その固体を煮沸ヘキサンでトリチュし ノートし、白色固体として標記化合物（５０ｍｇ、７３％）を得た。融点１８２ −１８５℃。

ユよＬ−上止た立３　（ＣＤＣ１３１：　δ　７．２５　ｆｍ、２Ｈ１；　７． １５　（ｍ、ＩＨ）；　７．００（ｒｎ、１ＨＩ；６．７６（ｓ、２）＋１；６ ６８＋ｍ、２Ｈ１；６．５０１ｄｄｒｌｌｌｒＪ＝８．１）１ｚｌ；　６．４０ 　ｆｄ、　ＩＨ，Ｊ−２Ｈｚｌ；　５．９４　Ｉｓ、　２Ｈ１；５．９０　（ｄ 、　ＩＨ，Ｊ　−Ｉ　Ｈｚｌ；　５．８７　（ｄ、　１）１．　Ｊ−Ｉ　Ｈｚｌ ；　４．８４（ｄ、　ＩＨ，Ｊ−１０Ｈｚｌ；　４．７８　ｆｄ、　ＩＨ，Ｊ− １０Ｈｚｌ；　３．６３　（ｄｄ。

ＩＨ，Ｊ、＋　ユＯＨｚ、９　Ｈｚｌ。

Ｍニミに４０２［Ｍｌ”。

元素分析　Ｃ□）（ＵＯａ・１１５Ｈ２０として計算値（％）・Ｃ，７１，００ ：Ｈ，４，５２測定値（％）Ｃ，７１，１３；Ｈ，４，４６゜レンジオキソフェ ニル）インデン−２−カルボキンレート（９３ｍｇ、０．２２ミリモル）のＥｔ ｏｌ−１（２ｍｌ）中溶液に、１０％パラジウム／活性炭（０，Ｉ　Ｄ　ｇ）を 加えた。得られた懸濁液を、５５ｐｓ　ｉのＲ２で２日間、バール水添装置で振 盪し、ついでセライ）・床を介して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、ガラス状 黄色固体として標記化合物（４５ｍｇ、４８％）を得、それをさらに精製するこ となく用いｔ二。

ンノオキシフェニル）インダン−２−カルボキシレート（４５ｍｇ、０．１ミリ モル）のＥｔＯＨ／Ｈ３Ｏ（２：　１’）（１５ｍ１）中溶液に、水酸化ナトリ ウム（５Ｑｍｇ、１２ミリモル）を加えた。得ら引また溶液を室温で一夜攪拌し 、ついで減圧下で濃縮した。残渣をａＩ（Ｃ１で処理し、形成した固体を濾過に より収集して乾燥させた。該固体をＥ　ｔ　、　０　／′ヘキサンから再結晶し 、明黄褐色固体として標記化合物（１２ｍｇ、３０％）を得た。融点１８８−１ ．９１°ｃ。

ニルインダン−２−カルボン酸 ℃で、エチル１−オキソ−３−フェニルインデン−２−カルボキシレート（１゜ Ｏｇ、３．６ミリモル）のＴＨＦ　（３５ｍｌ）中溶液に、新たに製造した３、 ４−メチレンノオキシフェニルマグネシウムブロミド（５，４ミリモル）の溶液 を加えた。３０分間攪拌した後、混合物を３Ｍ　ＨＣＩとＥｔＯＡｃの間に分配 した。有機抽出液を、順次、Ｒ２０，５％水性ＮａＨＣＯｓおよび飽和水性Ｎａ Ｃ１で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。溶媒を真空下で除去し、残渣を１０ ％ＥｔＯＡｃ／ヘキサジで溶出するフラッソユクロマトグラフィーにより精製し 、標記化合物（１゜０３ｇ、７２％）を得た。

（３，４−メチレンジオキシフェニル）−３−フェニルインデン−２−カルボキ ンレート（１，０３ｇ、２５８ミリモル）のＣ８２Ｃ１２（４０ｍｌ）中溶液に 、トリエチル／ラン（０，４９ｍ１．３．０７Ｅリモル）を、つづいて三フッ化 ホウ素エテレ−１・（］、、５５５ｍ１１２６ミリモル）を加えた。反応混合物 を１５分間攪拌し、その時点で３ＭＨＣｌをゆっくりと添加した。該混合物をＥ ｔＯＡｃで抽出した。有機抽出液を、順次Ｈ２０，５％水性Ｎ　ａ　ＨＣＯｓお よび飽和水性ＮａＣ１で洗浄した。溶媒を真空下で除去し、△１および△２の二 重結合異性体の混合物として標記化合物（１，，００ｇ、１００％）を得た。

４−メチレンジオキシフェニル）−３−フェニルインデン−２−カルボキンジー １−（１，ＯＯｇ、２６０ミリモル）のＥｔＯＨ（２５ｍｌ）中溶液に、１０％ パラジウム／活性炭（３０ｍｇ）を添加した。得られた懸濁液をＮ２雰囲気下で 一夜攪拌した。薄層クロマトグラフィー分析は反応が未完了であることを示した ため、さらに１０％パラジウム／活性炭（３０ｍｇ）を加え、混合物を３Ｑｐｓ ｉのＮ２で２日間、パール水添装置で振盪した。この時点で、薄層クロマトグラ フィー分析は、再び反応が未完了であることを示した。反応混合物をセライト床 を介して濾過し、１０％パラジウム／活性炭（２５０ｍｇ）を加えた。反応混合 物を６０ｐｓｉのＮ２で一夜、パール水添装置で振盪した。濾過および後者の水 素添加条件を繰り返し、出発物質を完全に消費した。反応混合物をセライト床を 介してＩＩ！遇し、濾液を減圧下で濃縮して標記化合物（６５０ｍｇ、６５％） を得、それをさらに精製することなく用いた。

（３，４−メチレンジオキシフェニル）−３−フェニルインダン−２−カルボキ シレート（６５０ｍｇ、１．６８ミリモル）の２．３滴のＴＨＦを含有するＥｔ ＯＨ溶液に、６Ｍ　ＫＯＨ（１，６８ｍ１．１０．１ミリモル）を加えた。得ら れた混合物を室温で一夜攪拌し、ついで減圧下で濃縮した。残渣をＮ２０および Ｅｔ、０の間に分配した。水相を３Ｍ　ＨＣＩで酸性化し、ＥｔＯＡｃで数回抽 出した。合したＥｔＯＡｃ抽出液を、順次、Ｎ７０および飽和水性ＮａＣ１で洗 浄し、乾燥（ＭｇＳＯ＋）させた。溶媒を真空下で除去して油を得、それをＥｔ ＯＡｃ／ヘキサンから結晶化させた。標記化合物を固体（３０５ｍｇ、５１％） として得た。融点１８６−１．８７℃。

元素分析　Ｃ２３Ｈ１８０１として 計算値（％）：Ｃ，７７，０８；Ｈ，５，０６測定値（％）：Ｃ，７６，６０＋ ８．５．０８゜実施例９ （ＩＨ８，２ＳＲ，３ＳＲ）−１−（４−メトキンフェニル）−３−（３，４− メチレンジオキシフェニル）−２−（テトラゾール−５−イル）インダンａ）（ ＩＨ３，２ＳＲ，３ＳＲ）−１−（４−メトキシフェニル）　−３−）　３．４ −メチレンジオキシフェニル）インダン−２−カルボキサミドＳＯＣ１２（２， ５ｍ１）中の（ＩＨ９，２ＳＲ，３ＳＲ）−１−（メトキシフェニル）−３−（ ３，４−メチレンジオキシフェニル）インダン−２−カルボン酸（２５０ｍｇ、 ０．６４ｍｍｏ　Ｉ）を、窒素雰囲気下で一晩攪拌した。反応混合物を減圧濃縮 し、残渣をベンゼン（５ｍｌ）に溶解した。得られた混合物に、アルゴン雰囲気 下で、濃ＮＨａＯＨ（５ｍｌ）を添加した。得られた固体を濾過により集め、Ｈ ，Ｏで洗浄し、減圧乾燥して標記化合物（１８５ｍｇ、７５％）を得た。

ｂ）（ＩＨ８，２ＳＲ，３ＳＲ）−１−（４−メトキシフェニル）−３−（３， ４−メチレンジオキシフェニル）インダン−２−カルボニトリルアルゴン雰囲気 下の水冷ＤＭＦ　（１ｍｌ）に、塩化オキサリル（６８μｍ、０゜７８ｍｍｏｌ ）を添加した。０℃で５分攪拌後、ＤＩｖｉＦ（２ｍｌ）中（ＩＨ３゜２ＳＲ， ３ＳＲ）−１−（４−メトキシフェニル）−３−（３，４−メチレンジオキシフ ェニル）インダン−２−カルボキサミド（１５０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を添 加し、ついで０．７８ｍｍｏ　］で１１分攪拌を続けた。反応混合物をＥｔＯＡ ｃおよび３ＭＨＣｌ間に分配した。水層をＥｔＯＡｃ抽出し、合一した有機層を 、Ｎ２０、ＮａＨＣＯ，水溶液、Ｈ，Ｃ＋＋いてＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、 乾燥した。溶媒を減圧除去して標記化合物（１３５ｍｇ、９４％）を白色固体と して得た。これをさらに精製せずに用いた。

ｃ）（ＩＲ，Ｓ、２ＳＲ，３ＳＲ）　１−　（４−メトキシフェニル）　−３− （３，４−メチレンジオキ／フェニル）−２−（テトラゾール−５−イル）イン ダンアルゴン雰囲気下、−７８℃のＴＨＦ　（２，５ｍ１）に、塩化アルミニウ ム（９０ｍｇ、０．６７ｍｍｏ　Ｉ）を添加した。ゆっくりと室温まで暖めた後 、アジ化ナトリウム（１３０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物 を７０℃で５分間加熱し、ついで、室温まで冷却した。この反応混合物に、ＴＨ Ｆ　（２，５ｍ１）中の（ＩＨ３，２ＳＲ，３ＳＲ）−１−（４−メトキンフェ ニル）　−３−（３゜４−メチレンジオキシフェニル）インダン−２−カルボニ トリル（１２５ｍｇ。

０．３４ｍｍｏｌ）を添加した。７０℃で一晩加熱した後、反応混合物の薄層ク ロマトグラフィー分析を行い、出発物質の存在が確認されたので、さらにＡ　Ｉ 　（Ｎ３）、を、前記のごと＜ＴＨＦ　（１：３４ｍｍｏ　Ｉ）中に調製した。

これに該反応混合物を添加し、さらに７０℃で５時間加熱した。該混合物を酢酸 エチルおよび３Ｍ　ＨＣＩ間に分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合一した 有機層を８２０、ついでＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、乾燥した。溶媒を減圧除 去し、残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶して標記化合物（７８ｍｇ、５６ ％）を得た。この物質の一部をさらにＭＰＬＣ（ＬｉＣｈｒｏｐｒｅｐ　ＲＰ− １８，ＭｅＯＨ／Ｈ，０＝６０／４０）で精製し、ついで再結晶した。融点１５ ５〜１５７℃（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。

ｌＩＩＩＭＢ　＋ＣＤＣ１３１：　δ　７．２Ｂ　−７，１５ｆｍ、　４Ｍ１； 　７．０３−６．９５（ｍ、　２Ｈ１；　６．８７−６．８４　ｆｍ、　２Ｈ１ ；　６．７４　（ｓ、　３Ｈ）；　５．９４（ｄ、　ＩＨ，Ｊ　−１，２Ｈｚｌ ；　５．９２　ｆｄ、　ＩＨ，Ｊ−１，２Ｈｚｌ；　４．７９ｉｄ、ＩＨ，Ｊ− １１，６Ｈｚｌ；　４．７３　ｆｄ、ユＨ，Ｊ−１１，６Ｈｚｌ；　３．７９（ Ｓ、　３Ｈ１；　３．６５　ｆｔ、　ＬＨ，Ｊ　−１１，６８Ｚ１．　ＭＳ　（ ｍ／ｅｌ　：　４１３．２［（Ｍ＋Ｈ）　”］　。

実施例１０ （ＩＨ３，２ＳＲ，３Ｒ８）−１−（２−メトキノフェニル）−：３−　（３， ４−メチレンジオキシフェニル）インダン−２−カルボン酸ａ）（ＩＨ３）−１ −ヒドロキシ−１−（２−メトキシフェニル）　−３−（３゜４−メチレノジオ キシフェニル）インダン−２−カルボン酸エチルアルゴン雰囲気下の乾マグネシ ウム片（８１ｍｇ、３．４ｍｍｏ　ｌ）に、５・ＩＴＨＦ／ＥｔＯＡｃ　（３ｍ ｌ）中の２−ブロモアニソール（０，６４ｇ、　３．４ｍｍｏｌ）溶液を添加し た。得られた２−メトキンフェニルマグネシウムブロミド溶液（０，４５ｍ１． ０．５１ｍｍｏ＋）を、ＴＨＦ　（６ｍり中の３−（３，４−メチレンジオキシ フェニル）−１−オキソインダン−２−カルボン酸エチル（１００ｍｇ、０．３ ４ｍｍｏ　］）溶液に、アルゴン雰囲気下、０℃にて添加した。１５分攪拌後、 混合物を３Ｍ　ＨＣＩおよびＥｔＯＡｃ間に分配した。有機層を、Ｎ２０．５％ Ｎ　ａ　ＨＣＯｓ水溶液、Ｎ２０．−）いでＮａＣ１飽和水溶液で洗浄した。

溶媒を減圧除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、１５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離して標記化合物（１００ｍｇ、６８％）を得た。

ｂ）（Ｒ８）−１−（２−メトキンフェニル）−３−（３，４−メチレンジオキ シフェニル）インダン−２−カルボン酸エチルＣＨ２ＣＩ！　（５ｍｌ）中の（ ＩＨ３）−１−ヒドロキシ−１−（２−メトキシフェニル）−３−（３，４−メ チレンジオキシフェニル）インダン−２−カルボン酸エチル（１００ｍｇ、０． ２３ｍｍｏ　ｌ）の溶液に、トリエチルシラン（３２ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ） 、ついで三フッ化ホウ素エーテラート（０，１３ｍ　１．１゜０５ｍｍｏりを添 加した。反応混合物を室温で１０分攪拌し、ついで、ゆっくりと３Ｍ　ＨＣＩを 添加した。該混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、Ｈ，Ｏ１５％Ｎ　ａ　 ＨＣＯｓ、Ｎ２０−）いでＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ＋）　 した。溶媒を減圧除去して標記化合物（９１ｍｇ、９６％）をΔ１およびΔ２二 重結合異性体混合物として得た。

ｃ）（ＩＨ３，２Ｒ３，３Ｒ５）−１−（２−メトキンフェニル）　−３−（３ ，４−メチレンジオキシフェニル）インダン−２−カルボン酸エチルＥｔＯＨ（ １０ｍｌ）中の（Ｒ３）−１−（２−メトキシフェニル）　−３−（３，４−メ チレンジオキシフェニル）インダン−２−カルボン酸エチル溶液に、活性炭上１ ０％パラジウム（９０ｍｇ）を添加した。得られた懸濁液を、ノクール水素化装 置にて６０Ｐｓ　ｌのＮ２圧で一晩振盪し、ついで、セライトのツク・ンドで濾 過した。濾液を減圧濃縮して標記化合物（９１ｍｇ、１００％）を得、さらに精 製せずに用いた。

ａ）（ＩＨ３，２ＳＲ，３Ｒ８）−１−（２−メトキンフェニル）　−３−（３ ，４−メチレンジオキシフェニル）インダン−２−カルボン酸数滴のＴＨＦを含 むＥｔＯＨ（２ｍｌ）中の（ＩＨ３，２Ｒ３，３Ｒ３）−１−（２−メトキシフ ェニル）−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）インダン−２−カルボン 酸エチル（９０ｍｇ、０．２２ｍｍ１）の溶液に、６Ｍ　ＫＯＨ（０，２２ｍ１ ，１．３２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で一晩攪拌し、ついで 、減圧下に置い！こ。残渣をＨ，ＯおよびＥｔｔＯ間に分配した。水層を３ＭＨ Ｃｌで酸性にし、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を、Ｈ２Ｏ、ついで ＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯｔ）　した。溶媒を減５．０３　 ｆｄ、ＩＨ，Ｊ＝　１０　Ｈｚｌ；　４．６１　（ｄ、　１Ｈ，Ｊ　＝　１０　 Ｈｚｌ；　３．７０（ｓ、３）＋１；　３．３８　（ｔ、ＬＨ，Ｊ　−１０Ｈｚ ｌ。

実施例１１ （ＩＨ３，２ＳＲ，３ＳＲ）−５−ヒドロキシ−３−（４−メトキノフェニル） −１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）インダン−２−カルボン酸ナトリ ウム塩 ａ）３−ペンジルオキシアセ、トフエノンＤＭＦ　（２５ｍｌ）中、鉱物油がな くなるまで洗浄した水素化ナトリウム（鉱物油中８０％分散物４．５ｇ、０．１ ．５ｍｏｌ）に、冷却しながら、ＤＭＦ　（２５ｍｌ）中の一ヒドロキシアセト フェノン（２０，５ｇ、　０．１’５ｍｏ　］　）の溶液を滴下した。添加完了 後、混合物を室温で１５分攪拌し、攪拌中、臭化ベンジル（２５，６ｇ、０．１ ５ｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で一晩攪拌し、ついで、ＥｔＯＡ ｃおよび３Ｍ　ＨＣＩ間に分配した。水層をＥｔＯＡｃ抽出し、合一した有機層 を、ＬＭ　ＮａＯＨ，Ｒ２０ついでＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、乾燥した。溶 媒を減圧除去して標記化合物（３３ｇ、９７％）を得た。これをさらに精製せず に用いた。

ｂ）２−　（３−ベンジルオキシ）ベンゾイル酢酸メチル炭酸ジメチル（１００ ｍｌ）中の鉱物油がなくなるまで洗浄した水素化ナトリウム（鉱物油中８０％分 散物４．５ｇ、０．１５ｍｏ　＋）に、アルゴン雰囲気下で、３０分かけて、炭 酸ジメチル（１５０ｍｌ）中の３−ベンジルオキシアセトフェノン（９２，３ｇ 、０．４１ｍｏｌ）を添加した。添加完了後、混合物を加熱して還流させ、つい で、水浴で冷却し、３Ｍ　ＨＣＩをゆっくりと添加することにより反応停止した 。該混合物をＥｔＯＡｃおよび３ＭＨＣｌ間に分配し、水層をＥｔＯＡｃで抽出 した。合一した有機抽出物を、Ｒ２０，ＮａＨＣＯｓ水溶液、Ｒ２０ついでＮａ Ｃｌ飽和水溶液で洗浄し、乾燥した。溶媒を減圧除去して標記化合物（１１２、 ｇ、９７％）を得た。

ｃ）２−（３−ベンジルオキシベンゾイル）　−３−（３，４−メチレンツオキ シフェニル）プロペン酸メチル ベンゼン（７０ｍｌ）中の２−（３−ベンジルオキシ）ベンゾイル酢酸メチル（ ７５，０ｇ、０．２６ｍｏ　１）、ピペロナール（４３，６ｇ、０．２９ｍｏｌ ）、酢酸（３，６ｍ１）およびピペリジン（１，２ｍ１）からなる混合物お加熱 して還流させ、共沸的に８２０を除去した。還流状態に４時間加熱した後、反応 混合物を減圧濃縮し、残渣をＥｔＯＨから結晶化して標記化合物（９３，５ｇ、 　８５％）を得た。融点１１６〜１１８℃。

ｄ）（ＩＨ３，２ＳＲ）　−５−ベンジルオキシ−１−（３，４−メチレンジオ キシフェニル）−３−オキソインダン−２−カルボン酸メチルアルゴン雰囲気下 、０℃のトリフルオロ酢酸（１５０ｍｌ）に、２−　（３−ベンジルオキシベン ゾイル）−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロペン酸メチル（８０ ，０ｇ、０．１９ｍｍｏ　ｌ）を添加した。混合物を室温まで暖め、３０分攪拌 し、ついで、減圧濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、ＮａＨＣＯ３水溶液、 Ｈ，０、ついでｐＪ　ａ　Ｃ］飽和水溶液で洗浄し、乾燥した。溶媒を減圧除去 し、油状残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサンから結晶化して標記化合物（５１、３ｇ、 　６４％）を得た。融点１４８〜１５０℃。

ｅ）５−ベンゾイルオキシー１−（３，４−メチ１ノンジオキ／フエニル）−３ −オキソインデン−２−カルボン酸メチル氷水浴で冷却しているベンゼン（Ｏｍ ｌ）中の５−ベンジルオキシ−１−（３゜４−メチレンジオキシフェニル）−３ −オキソインダン−２−カルボン酸メチル（２７，３ｇ、６５．６ｍｍｏ　１） に、２．３−ジクロロ−５，６−ジンアラ−１，４−ベンゾキノン（１５，４ｇ 、６７．８ｍｍｏ　り添加した。得られた混合物を０℃で１時間攪拌し、ついで 、室温で１．５時間攪拌し、最後に４０℃で１時間撹拌した。得られた固体を濾 別し、ベンゼンで洗浄した。合一した濾液および洗液をＥｔＯＡｃ　（２００ｍ ｌ）中に注ぎ、Ｎａ、Ｃ０３（３回）、Ｒ２０（３回）、３Ｍ　ＨＣＩ、Ｈ２Ｏ （３回）ついでＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、乾燥した。

溶媒を減圧除去し、残渣をＥ　ｔ　ＯＡ　ｃ／ヘキサンから結晶化して標記化合 物（１６，４ｇ、６０％）を赤色固体として得た。融点１４０〜１４１°Ｃ０ｆ ）（３Ｒ３）−５−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシ−３−（４−メトキンフェ ニル）−１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）インデン−２−カルボン酸 メチル アルゴン雰囲気下、乾マグネシウム片に、９：１　酢酸エチル／ＴＨＦ　（５０ ｍｌ）中の４−ブロモアニソール（７，４８ｇ、４０ｍｍｏ　ｌ）の溶液を添加 した。

得られた４−メトキシフェニルマグ不シウムブロミド溶液を、アルゴン雰囲気下 で、ＴＨＦ　（２５０ｍｌ）中の５−ベンゾイルオキシ−１−（３，４−メチレ ンジオキシフェニル）−３−オキソインデン−２−カルボン酸メチル溶液に添加 した。添加完了後、該混合物をに３Ｍ　ＨＣＩを添加して反応停止し、ＥｔＯＡ ｃ抽出した。有機抽出物を、Ｒ２０、ＮａＨＣＯ３、Ｒ２０−）いでＮａＣｌ飽 和水溶液で洗浄した。溶媒を減圧除去して標記化合物（１１，５８ｇ、１００％ ）を得、こわをさらに精製せずに用いた。

ｇ）（Ｒ３）−５−ベンジルオキシー３−（４−メトキノフェニル）−１−（３ ゜４−メチレンジオキシフェニル）インデン−２−カルボン酸メチルＣＨ２Ｃ１ ２（７５ｍｌ）中の（３Ｒ３）−５−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシ−３−（ ４−メトキシフェニル）−１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）インデン −２−カルボン酸メチル（上記粗物質）の溶液に、アルゴン雰囲気下、０℃で、 トリエチル７ラン（３，９ｍ１．２３．６ｍｍｏｌ）　、ついで三フッ化ホウ素 エーテラート（１４，７ｍ１．１２０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃ で１０分攪拌し、ついて、該混合物を３Ｍ　ＨＣＩおよびＥｔＯＡｃ間に分配し た。有機抽出物を、Ｈ２０、Ｎ　ａ　ＨＣＯ３、Ｒ２０ついでＮａＣｌ飽和水溶 液で洗浄し、乾燥した。溶媒を減圧除去し、残渣をフラノツユクロマトグラフィ ー（２５〜４５にＥ　ｔ　２０／ヘキサン溶媒で溶離）にて精製した。標記化合 物（８，４１ｇ、２段階で８３％）をΔ１およびΔ２二重結合異性体混合物とし て単離した。

ｈ）　（ＩＨ５，２Ｒ３，３ＳＲ）−５−ヒドロキシ−３−（４−メトキンフェ ニル）−１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）インダン−２−カルボン酸 メチルＥｔＯＡｃ　（２５ｍｌ）およびＥｔＯＨ（１７５ｍｌ）中の（Ｒ３）− ５−ベンジルオキシ−３−（４−メトキンフェニル）−１−（３，４−メチレン ジオキシフェニル）インデン−２−カルボン酸メチル（６，６０ｇ、１３．０ｍ ｍｏ　］）の溶液に、活性炭上５％パラジウム（０，６ｇ）を添加した。得られ た腎濁液を、パール水素化装置で、６Ｑｐｓ　ｉのＲ２圧で２０時間振盪した。

ついで、反応混合物のＮＭＲ分析を行い、反応が不完全であることが示された。

セライトのパッドで触媒を濾別し、新鮮な活性炭上５％パラジウム（０，６ｇ） を添加した。該混合物を６０ｐＳＩのＲ２圧で４８時間振盪した。セライトのパ ッドで触媒を濾別し、濾液を減圧濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサンから結 晶化して標記化合物（４，８３ｇ、８９％）を得た。融点１８７〜１８８℃。

１）（ＩＨ５，２ＳＲ，３ＳＲ）　−５−ヒドロキシ−３−（４−メトキンフェ ニル）−１，−（３，４−メチレンジオキシフェニル）インダン−２−カルボン 酸ナトリウム塩 ＥｔＯＨ（４ｍｌ）中の（１，Ｒ３，２Ｒ３，３ＳＲ）−５−ヒドロキシ−３− （４−メトキンフェニル）−１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）インダ ン−２−カルボン酸メチル（１５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏ　Ｉ）の溶液に、１０ ９６ＮａＯＨ（４ｍｌ）を添加し、得られた混合物を、アルゴン雰囲気下で一晩 攪拌した。ＨｚＯ（５ｍりを添加し、該混合物を減圧濃縮した。濃縮物をＥｔ、 Ｏで抽出し、水層を酸性にし、ついでＥｔＯＡｃ抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を 、水、ついでＮａＣＩ飽和水溶液で洗浄し、乾燥した。溶媒を減圧除去した。ナ トリウム塩を調製し、この一部（１００ｍｇを逆相クロマトグラフィーにより精 製して標記化合物（７３ｍｇ、　４８％）を得た。この物質をＥｔＯＡｃに分散 させ、白色結晶固体を得た。融点１９８℃（分解）。

１１ＬｌｉＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）　：　δ７．２０　（ｄｄ、　２Ｈ，Ｊ　＝ 　６．８　Ｈｚ、　２．０　Ｈｚｌ；６．８５　ｆｃｌｄ、　２Ｍ、Ｊ　−６， ８Ｈｚ、　２．０　Ｈｚｌ；　６．ＢＯ−６，６４（ｍ、　５Ｈ１；６．２５　 Ｉｓ、ＩＨ）；　５．８８−５．８７　（ｍ、　２ＨＩ＋　４．４７　＋ｄ、Ｌ Ｈ，Ｊ　−１０Ｈｚ）；　４．４３　ｆｄ、ＬＨ，Ｊ　−１０Ｈｚｌ；　３．７ ６　（ｓ、３Ｈ１；　３．０３　（ｔ。

ＩＨ，Ｊ　−１０Ｈｚｌ、ＭＳ、　ｆｒｎ／ｅ）　：　４２７　［（Ｍ＋Ｈ１町 ・実施例１２ （ＩＨ３，２ＳＲ，３Ｒ３）−３−（２−カルボキンメトキシ−４−メトキシフ ェニル）−１，−（３，４−メチ１ノンノオキシフエニル）−５−（プロピル− １−イルオキシ）−インダン−２−カルボン酸ａ）３−（プロピル−１−イルオ キシ）アセ１−フェノン０℃の乾ＤＭＦ（５０ｍｌ）中のＮａＨ（１３，８４ｇ ０．５８ｍｏｌ）のスラリーに、３−ヒドロキシアセトフェノン（５０ｇ、　０ ．３７ｍｏ　Ｉ）溶液を添加した。３０分攪拌後、１−ヨードプロパン（７０ｍ １．０．７２ｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。該混合物を安息 香酸ＤＭＦ（５０ｍｌ）で希釈し、さらにＮａＨ（２，７７ｇ、０．１２ｍｏｌ ）、ついで１−ヨードプロパン（２３ｍ　１．０．２４ｍｏ　Ｉ）を添加した。

１時間後、ＴＬＣにより反応完結が示された。

反応物に注意深＜６Ｍ　ＨＣＩを添加して反応停止し、ＥｔＯＡｃ抽出した。

ＥｔＯＡｃ抽出物を、Ｒ２０，０％ＮａＯＨ水溶液ついでブラインで洗浄した。

乾燥（Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４）後、濾過し、エバボレーソミンして標記化合物（６５ ｇ、９８％）を黄色油状物として得、さらに精製せずに用いた。

ｂ）３−　（プロピル−１−イルオキシ）ベンゾイル酢酸メチル安息香酸炭酸ン メチウ（５０ｍ　ｌ　）中のＮａＨ（１２ｇ、０．５ｍｏ　Ｉ）の督濁液に、安 息香酸短鎖ジメチル（１００ｍｌ）中の３−（プロピル−１−イルオキ／）アセ トフェノン（６５ｇ、０．３７ｍｏｌ）溶液をゆっくりと添加した。添加中、反 応物が発軌して還流を起こした。添加後、該混合物を一晩機械的に攪拌し、つい で、３Ｍ　ＨＣＩで注意深く反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した。

ＥｔＯＡｃ抽出物を、Ｈ，０，５％ＮａＨＣＯｓ、Ｒ２０−）いでブラインで洗 浄した。乾１ｍ　（Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４）後、濾過し、エバポレーションして黄色 油状物（８２ｇ。

定量的）を得、さらに精製せずに用いた。

ｃ）（ＩＨ８，２ＳＲ）−１，−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−５− （プロピル−１−イルオキソ）−３−オキソ−インダン−２−カルボン酸メチル ベンゼン（５０ｍｌ）中の３−（プロピル−１−イルオキシ）ベンゾイル酢酸メ チル（１０ｇ、４．２ｍｍｏｌ）の溶液に、３．４−メチレンジオキシベンズア ルデヒド（６，３６ｇ、４．２ｍｍｏｌ）、ついでピペリジン（０，４２ｍ　１ ．０．４２ｍｍ０１）、モして氷酢酸（約８滴）を添加した。混合物を２時間還 流させ、減圧下で気化しやすい物質を除去して（Ｚ）−３−（３，，４−メチレ ンジオキシフェニル）−２−［３−（プロピル−１−イルオキシ）ベンゾイル］ プロペン酸メチルを黄色油状物として得た。この残渣をトリフルオロ酢酸（５０ ｒｎｌ）に溶解し、混合物を室温で２０分攪拌した。トリフルオロ酢酸を減圧除 去して標記化合物を暗色油状物（１６ｇ）として得た。これをさらに精製せずに 次の段階に用いた。

１ＨＮＭＲｆｃＤｃ１３１　δ　Ｖ、ＢＳ　（１１，ｓｌ＋　７．ぢ６−７．３ ０＋３Ｈ，ｍｌ；　７．ｏｓ−４，１５ＦＩＨ，ｍ１ｇ６．９５　ｆｌＨ，ｄｄ 、　Ｊ−８，２Ｈｚｌ；６．７８゜ ｄ）３−　（３，４−メチレンジオキシフェニル）−６−（プロピル−１−イル オキシ）−１−オキソ−インデン−２−カルボン酸メチル（ＩＨ３，２ＳＲ）− １−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−５−（プロピル−１−イルオキシ ）−３−オキソ−インダン−２−カルボン酸メチル（１６ｇ、上記実験の粗物質 ）を、ンオキザン（１５０ｍｌ）に溶解し、ＤＤＱ　（２ｇ。

０゜０９７ｍｏｌ）を添加した。混合物を２時間還流させ、ついで、冷却し、濾 過し、溶媒を減圧除去した。生成物を、シリカゲル上のフラッンニクロマトグラ フイ−（溶離液：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、２０：８０）により精製して標記化合 物（５，２ｇ、２段階で３１％）をオレンジ色固体として得た。融点１２５〜１ ２６℃。

ｅ）（ＩＨ３）−１−（２−ペンノルオキシ−４−メトキンフェール）−１−ヒ ドロキシ−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−６−（プロピル−１− イルオキシ）インデン−２−カルボン酸メチルアルゴン雰囲気下、乾マグンシウ ム片（０，１５ｇ、　６．２５ｍｇ、原子）に、５％ＴＨＦ／エーテル（７ｍｌ ）中の２−ベンジルオキジ−４−メトキンブロモベ／ゼン（下記参照）（］、、 ８０ｇ、６．１５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。１辱られた２−ペンジルレオキ シ−４−メトキシフエニルマグ不シウムブロミドを、アルゴン雰囲気下、Ｅｔｚ Ｏ（６５ｍｌ）中の３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−Ｇ−（プロピ ル−１−イルオキシ）−１−オキソ−インデン−２−カルボン酸メチル（１，５ ｇ、４．１ｍｍｏ　ｌ）の溶液に添加した。得られた混合物を室温まで暖め、１ ０分攪拌しこ。該混合物を３ＭＨＣｌおよびＥｔＯＡｃ　（７５ｍｌ）間に分配 した。有機抽出物を、水、Ｎ　ａ　ＨＣＯｓ水溶液、Ｒ２０ついでＮａＣ１飽和 水溶液で洗浄し、Ｎａ２５ｏ４で乾燥した。溶媒を減圧除去し、残渣をシリカゲ ル上のフラッシュクロマトグラフィー（溶離液・ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、３０ニ ア０）により精製して標記化合物をうす黄色油秋物物（１，４ｇ、５９％）とじ て得た。

ｆ）（Ｒ３）−３−（２−ベンジルオキシー４−メトキンフェニル）　−１−（ ３゜４−メチレンジオキシフェニル）−５−（プロピル−１−イルオキ／）・イ ンデン−２−カルボン酸メチル アルゴン雰囲気下で０℃のＣＨ２Ｃｌ２　（２０ｍｌ）中の（ＩＨ８）−１−（ ２＝ペンジルオキシ−４−メトキシフェニル）−１−ヒドロキシ−３−（３，４ −メチレンジオキシフェニル）−６−（プロピル−１−イルオキシ）インデン− ２−カルボン酸メチル（１，３５ｇ、２．３３ｍｍｏりの溶液に、）・リエチル ーノラン（０，４７ｍ１，２．９４ｍｍｏｌ）　、ついで三フッ化ホウ素エーテ ラート（１゜４ｍ１．１　］、、４ｍｍｏ　ｌ）を添加した。得られた溶液を０ ℃で１０分攪拌し、ついで、ＬＭ　ＨＣＩおよびＥｔＯＡｃ間に分配した。有機 抽出物を、Ｒ２０，５％Ｎ　ａ　ＨＣＯ２、Ｒ２０ついでブラインで洗浄した。

Ｎ　ａ　２Ｓ　Ｏ（で乾燥後、溶媒を減圧除去し、生成物をシリカゲル上のカラ ムクロマトグラフィー（溶離液ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、２５ニア５）で精製した 。標記化合物（単一の未確認二重結合異性体）を黄色油状物（０，６５ｇ、　５ ０％）として得た。

ｇ）（ＩＨ８，２Ｒ３，３Ｒ８）−３（２−ヒドロキシ−４−メトキンフェニル ）−１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−５−（プロピル−１−イルオ キシ）インダン−２−カルボ酸メチル （Ｒ５）−３−（２−ベンジルオキシ−４−メトキンフェニル）−１−（３゜４ −メチレンジオキシフェニル）−５−（プロピル−１−イルオキシ）インデン− ２−カルボン酸メチル（０，６４ｇ、　］、、　１３ｍｍｏ　Ｉ　）を少量のＥ ｔＯＡｃｊ：ｌ−溶解し、ＥｔＯＨ（２５ｍｌ）　、ついで活性炭上１０％パラ ジウム（０，２ｇ）を添加した。得られた溶液を水素下で１０日間攪拌し、つい で濾過した。濾液を減圧濃縮し、生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフ ィー（溶離液：Ｅｔ、ＯＡｃ／ヘキサン、３０・７０）により精製して標記化合 物を無色固体として得た（０．２１ｇ、３９％）。融点１５５〜１５６℃。

ｈ）（ＩＨ８，２Ｒ３，３Ｒ８）−３−（２−カルボエトキシメトキン−４−メ トキンフェニル）−１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−５−（プロピ ル−１−イルオキシ）インダン−２−カルボン酸メチルＤＭＦ（１ｍｌ）中の（ ＩＨ８，２Ｒ３，３Ｒ８）　−３（２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）− １−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−５−（プロピル−１−イルオキシ ）インダン−２−カルボ酸メチル（０，０５ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液を、 少量の乾ＤＭＦ中のＮａＨ（ｍｇ、０．１７ｍｍｏ　ｌ）に添加した。混合物を 室温で１０分間攪拌し、ブロモ酢酸エチル（０，０１６ｍ１．０１４ｒｎｍｏｌ ）を添加した。２０分後、３Ｍ　ＨＣＩで反応停止し、ＥｔＯＡｃ抽出した。Ｅ ｔＯＡｃ抽出物を、水、ついでブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し 、エバポレーションした。生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ 溶離液：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、３０ニア０）により精製して標記化合物（０， ０５ｇ、８５％）をうす黄色油状物として得た。

１）（ＩＨ５，２Ｒ３，３Ｒ３）−３（２−カルボメトキシ−４−メトキシフェ ニル）−１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−５−（プロピル−１−イ ルオキシ）インダン−２−カルボン酸 ＥｔＯＨ（１ｍｌ）中の（ＩＨ８，２Ｒ３，３Ｒ８）　−３−（２−カルボエト キンメトキノ−４−メトキンフェニル）−１−（３，４−メチレンジオキシフェ ニル’）−５−（プロピル−１−イルオキシ）インダン−２−カルボン酸メチル （０゜０５ｇ、０．０８９ｍｍｏ　Ｉ）の溶液に、６Ｍ　Ｎａ０Ｈ（０，０８９ ｍ１．０．５３ｍｍｏ＋）を添加した（必要なら暖めて）。−晩攪拌した後、生 成物をＥｔＯＡｃおよび３Ｍ　ＨＣＩ間に分配した。有機抽出物を、Ｈ２Ｏつい でブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、エバポレーションして無色 油状物質を得た。該生成物をＥ　ｔ　２０／ヘキサンから結晶化して標記化合物 をうずく着色した固体として得た（０．０３ｇ、６５％）。融点１９５〜１９８ ゜１８　ＮＭＲ［（ＣＤ３１２ＣＯ］δ７．１７　ｆｌ）Ｉ、　ｄ、　Ｊ＝９． １Ｈｚｌ；　６．８−６．７１　＋５８゜ｍｌ；　６．５５−６．４７　＋３Ｈ ，ｍｌ；　５．９４　＋２Ｈ，ｓｌ；　４．９７１１Ｍ、　ｂｒ、　ｄｌ；４． ７３　＋ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１６．５Ｈｚｌ；　４．６３　（ＩＨ，ｄ、Ｊ−１６， ５Ｈｚｌ；　４．５２元素分析：ＣＢＨ□０９として 計算値（％）・Ｃ，６６，９２；Ｈ，５，４２測定値（％）・Ｃ，６７，３’／ ：Ｈ，５，３２実施例１２ａ ２−ベンジルオキ／−１−ブロモ−４−メトキンベンゼンの合成ａ）１−ブロモ −２−ヒドロキシ−４−メトキンベンゼン３−ブロモ−２−ヒドロキシ６−メト キン安息香酸［ティー・ド・ボーリス（Ｔ、ｄｅ　Ｐａｕｌｉｓ）ら、ジャーナ ル・オブ・メディシナル・ケミストリーＱ、　Ｍｅｄ。

Ｃｈｅｗ、）　、　（１９８５年）、第２８巻、１２６３〜１２６９頁］　（５ ｇ、０．０２ｍ。

１）を、キノリン（２００ｍｌ）中で加熱（１６０℃、１時間）した。冷却後、 生成物をＥｔＯＡｃおよび３Ｍ　ＨＣＩ間に分配した。有機抽出物を、Ｈ２Ｏ、 ついでブラインで洗浄し、ついで、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、エバポレーシ ョンして標記化合物をうす茶色油状物質（４ｇ、　９７％）として得た。この物 質をさらに精製せずに用いた。

ＩＨＮＭＲｆｃＤｃ１３）δ７．３２　（１８，ｄ、σ−９Ｈｚ）；　６．６Ｏ ｆｌＨ，ｄ。

Ｊ−１，５Ｈｚ＋、６．４３　ＴＩＨ，ｄｄ、Ｊ−９，１，５Ｈｚ）。

ｂ）２−ベンジルオキシ−１−ブロモ−４−メトキンベンゼン０℃の乾ＤＭＦ中 のＮａＨ（１，０１ｇ０．０４２ｍｏ　りの懸濁液に、１−ブロモ−２−ヒドロ キシ−４−メトキンベンゼン（７ｇ、０．０３５ｍｏ　ｌ）溶液を添加した。室 温で３０分攪拌した後、溶液を０℃に冷却し、臭化ベンジル（６゜２４ｍ１．０ ．０５２ｍｏ　ｌ）を添加した。混合物を２０分かけて室温まで暖め、ついで３ Ｍ　ＭＣＩを添加することにより反応停止し、ＥｔＯＡｃ抽出した。

ＥｔＯＡｃ抽出物を、Ｈ２Ｏ，５％ＮａＨＣＯｓ、Ｈ２Ｏ，ついでブラインで洗 浄した。乾燥（ＭｇＳＣＬ）　し、濾過し、エバポレーションして暗色油状物質 を得た。該生成物を、フラッノユ力ラムクロマトグラフィ−（溶離液：ＥｔＯＡ ｃ／ヘキサン、２０：８０）により精製して標記化合物を無色油状物質として得 た（７．５ｇ、７３％） ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３１δ７．５０−７．２５　＋６Ｈ，ｍｌ；　６．５１　 ｆｌ）Ｉ、　ｄ。

Ｊ−１，５Ｈｚｌ；　６．３９　ｆｌＨ，ｄ、　Ｊ−９）１ｚｌ；　５．０９　 ＋２Ｈ，ｓ）；　３．７２　＋３Ｈ。

ｌ− 実施例１３ （ＩＨ３，２ＳＲ，３Ｒ３）−１−３−［２−（３−ヒドロキシプロピル−１− イルオキシ）−４−メトキンフェニル］　−１−（３，４−メチレンジオキシフ ェニル）−５−（プロピル−１−イルオキシ）インダン−２−カルボン酸二シク ロヘキシルーアミン塩 ＤＭＦ　（１ｍｌ）中の（ＩＨ３，２Ｒ８，３Ｒ３）　−３−（２−ヒドロキシ −４−メトキンフェニル）−１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−５− （プロピル−１−イルオキシ）インダン−２−カルボン酸メチル（０，１４ｇ、 　０．２９ｍｍｏｌ）を、少量のＤＭＦ中のＮａＨ（９ｍｇ、Ｏ０３８ｍｍｏ＋ ）に添加した。混合物を室温で２０分攪拌し、ついで、３−ブロモプロパン−１ −オール（３７μｍ、０．４１ｍｍｏ　］）を添加した。１時間攪拌後、生成物 を３Ｍ　ＨＣＩ水溶液および酢酸エチル間に分配した。有機層を水ついでブライ ンで洗浄し１、ついで、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、エバポレーションして油 状物質を得た。該生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して（ＩＨ３， ２ＳＲ，３Ｒ９）−１、−３−［２−（３−ヒドロキシプロピル−１−イルオキ シ）−４−メトキノフェニル］　−１−（３，４−メチレンジオキシフェニル’ ）　−５−（プロピル−１−イルオキシ）インダン−２−カルボン酸メチル（０ ，１ｇ、６５％）を得た。

（’ＨＮＭＲにより、Ｃ−２において幾分エピマー化が起こったことが示された 。）この物質をさらに精製せずに用いた。（ＩＨ３，２ＳＲ，３Ｒ５）−１−３ −［２−（３−ヒドロキシプロピル−１−イルオキシ）−４−メトキンフェニル ］−１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−５−（プロピル−１−イルオ キシ）インダン−２−カルボン酸メチル（０，０４ｇ、０．０７５ｍｍｏ　Ｉ） をメタノール（２ｍｌ）に溶解し、水酸化カリウム水溶液（２Ｍ、　０．２２ｍ 　１．０．４４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を還流させながら一晩撹拌し、つ いで冷却し、水で希釈し、３Ｍ　ＭＣＩで酸性にし、ついで酢酸エチル抽出した 。有機抽出物を、Ｈ，Ｏついでブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾 過し、エバポレーションして油状物質を得た。該生成物を、シリカゲル上のクロ マトグラフィー（溶離液　酢酸エチル／ヘキサン／３％酢酸）により精製して１ ２ｍｇの遊離の酸を得、ニノクロヘキシルアミン塩に変換した。融点１１０〜１ １２℃。

実施例１４ （ＩＨ３，２ＳＲ，３Ｒ３）−３−［２−（１−カルボキンエチル−２−イルオ キシ）−４−メトキンフェニル］−１−（３，４−メチレンジオキシフェニル） −５−（プロピル−１−イルオキシ）インダン−２−カルボン酸ビスーニンクロ ヘキシルアミン塩 （ＩＨ３，２ＳＲ，３Ｒ８）　−１−３−［２−（３−ヒドロキシプロピル−１ −イルオキシ）−４−メトキノフェニル］　−１−（３，４−メチレンジオキシ フェニル）−５−（プロピル−］−イイルオキシインダン−２−カルボン酸（０ ，０７ｇ、０．１３ｍｍｏりを乾ジクロロメタン（０，５ｍ１）に溶解し、デス ーマルチン（Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ）　Ａヨウ素酸（０，０７ｇ、０．１７ｍ ｍｏｌ）を乾ジクロロメタン（１ｍｌ）に溶解した。２時間後、生成物をエーテ ルおよび炭酸ナトリウム飽和水溶液（チオ硫酸ナトリウム含有）間に分配した。

エーテル抽出物を、Ｈ２Ｏ、ついでブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾 過し、エバポレーションして油状物質を得、精製せずに用いた。該粗生成物をｔ −ブタノール（５ｍｌ）に溶解し、これに亜塩素酸ナトリウム（１８ｍｇ、０． ２ｍｍｏ　ｌ）および水中スルファミン酸（２１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を添 加した。１時間室温で該混合物を攪拌した後、生成物を酢酸エチル抽出した。有 機層を、水ついでブラインで洗浄し、ついで、Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ＋で乾燥し、濾過 し、エバポレーションして油状物質を得た。該生成物を７リカゲル上のカラムク ロマトグラフィー（溶離液・酢酸エチル／ヘキサン／３％酢酸）により精製して １２ｍｇの遊離の酸を得、そのビスーニンクロヘキシルアミン塩に変換した。

融点１６０〜１６２℃ ＭＳ　（正確な質量分析）Ｍ“・：５３４．１８７９　（遊離ジー酸）ＣＣｘｅ ＨｓｍＯ＊としてΔ＝＋１．１ｍＤａ）上記方法により、以下の化合物を合成し た。

実施例１５ （ＩＲＳ）−１−（４−メトキシフェニル）−３−フェニルインデン−２−カル ボン酸 融点１９１〜１９３℃ 元素分析　ＣｚｓＨ＋ｓＯｓとして、計算値：Ｃ，８０，６８；Ｈ，５，３゜実 測値　Ｃ，８０，５４；Ｈ，５，３３実施例１６ （トランス、トランス）−１，３−ジフェ耐融インダン−２−カルボン酸融点１ ．６４−１６５℃ ＭＳ　（ｍ／ｅ）：　３３２　［（Ｍ＋ＮＨ４）”］実施例１７ （ＩＲＳ、２Ｒ３，３ＳＲ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−３−フェニル インダン−２−カルボン酸 ＭＳ　（ｍ／　ｅ）　：　３３１　［（Ｍ＋Ｈ）−３実施例１８ （ＩＲＳ、２Ｒ３，３ＳＲ）−１−（４−カルボキノフェニル）−３−フェニル インダン−２−カルボン酸 ＭＳ　（ｍ／ｅ）：　３５９［（Ｍ＋Ｈ）”］実施例１９ （ＩＲＳ、２Ｒ５，３ＳＲ）−１−（３−メトキシフェニル）−３−フェニルイ ンダン−２−カルボン酸 ＭＳ　（ｍ／ｅ）＋　３６２［（Ｍ＋Ｈ）”］実施例２０ （ＩＲＳ、２Ｒ３，３ＳＲ）−１−”　（４−エチルフェニル）−３−フェニル インダン−２−カルボン酸 融点１６３〜１６４℃ ＭＳ　（ｍ／ｅ）：　３６０［（Ｍ＋Ｈ）”］元素分析　Ｃ２４ＨｕＣｈとＬＴ 、計算値：Ｃ，８４，１８；Ｈ，６，４８実測値：Ｃ，８４，２４：Ｈ，６，７ ３実施例２１ （ＩＲＳ、３Ｒ３）　−１，３−ジフェニルインダン−２−カルボン酸融点２１ ０〜２１１℃ 実施例２２ （ＩＲＳ、２Ｒ３，３ＳＲ）−１−（４−Ｂｕｔ−４−イルオキシフェニル）− ３−（４−メトキノフェニル）インダン−２〜力ルボン酸実施例２３ （ＩＲＳ、２Ｒ３，３ＳＲ）−１−（４−アセトアミドフェニル）−３−（４− メトキンフェニル）インダン−２−カルボン酸融点２３１〜２３２℃ ＭＳ　（ｍ／ｅ相対強度）：８０３［（２Ｍ＋１）”、１００１元素分析　Ｃ２ ５Ｈ１３Ｎ○４−１／２Ｈ２０として、計算値　Ｃ，７３，１２＋１−（、５， ８５；Ｎ、３．　２４実測値・Ｃ，７２，９２；Ｈ，５，６１＋Ｎ、３．　２４ 実施例２４ （ＩＲＳ、２Ｒ３，３ＳＲ）−１，−（４−アミノフェニル）−３−（４−メト キシフェニル）インダン−２−カルボン酸、ニノクロヘキシルアミン塩融点１８ ７〜１９０℃ ＭＳ　（ｍ／ｅ相対強度）　１０７６．２［（２Ｍ＋１）’、２５］実施例２５ （ＩＲＳ、２ＳＲ，３ＳＲ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）３−　（３，４ −メチレンジオキシフェニル）インダン−２−カルボン酸融点９４〜９６°Ｃ ＭＳ　（ｍ／ｅ）：　３９２．４［（Ｍ＋ＮＨ”）”］実施例２６ （ＩＲＳ、２Ｒ３，３ＳＲ）−１−（３，４−ノメトキシフェニル）−３−（４ −メトキノフェニル）イノダン−２−カルボン耐融４１２６〜１２８℃ ＭＳ　（ｍ／ｅ相対強度）ｌ　８０７［（２Ｍ＋１）’、３５］：　４０３　［ （Ｍ−Ｈ）−。

１００コ 元素分析　Ｃ２５Ｈ２４０５として、計算値：Ｃ，７４，２４：Ｈ２Ｓ、９８実 測値・Ｃ，７４，１０：Ｈ，５，９９実施例２７ （ＩＲＳ、２Ｒ８，３ＳＲ）−１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−３ −（４−メチルチオフェニル）インダン−２−カルボン酸ＭＳ　（正確な質量分 析）Ｍ”：　４０４．１０７４　（Ｃ２４Ｈ２００４ＳとしてΔ＝十１８ｍＤａ ） 実施例２８ （ＩＲＳ、２Ｒ３，３ＳＲ）−５−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）− １−（３，４〜メチレンンオキシフエニル）インダン−２−ノＪルボン酸融点１ ２９〜１３１℃ ＭＳ　（ｍ／ｅ）：　４４１．．２［（Ｍ＋Ｎａ）”］実施例２９ （ＩＲＳ、２ＳＲ，３ＳＲ）−１，３−ビス（３，４−メチレンジオキシフェニ ル）−５−ヒドロキシインダン−２−カルボン酸ＭＳ　（ｍ／ｅ）：　４３６． ２ｒ（Ｍ＋Ｈ）４］実施例３０ （ＩＲＳ、２ＳＲ，３ＳＲ）−３−（２−カルボメトキン−４−メトキンフェニ ル）−１−（２〜メトキシ−４，５−メチレンジオキシフェニル）−５−（プロ ピル−１−イルオキシ）インダン−２−カルボン酸（ＩＲＳ、２Ｒ３，３ＳＲ） −３−（２〜カルボメトキシ−４−メトギンフェニル）−１−（２−メトキン− ４，５−メチレンジオキシフェニル）−５−（プロピル−１−イルオキシ）イン ダン−２−カルボン酸を、実施例１１の方法に従い、２−（３−ペンンルオキソ ）ベンゾイル酢酸メチルから、収率２３％で合成した。

ついで、実施例１２の方法に従い、５−ヒドロキシル基をプロピル化し、実施例 ７０の方法に従い、得られた粗物質を処理してメトキンメチル基を除去した（収 率５５％）。ついで、実施例１２の方法に従い、標記化合物を４２％の収率で得 た。

融点１８８〜１９０℃ 元を分析　Ｃ３ＱＨ３００１，Ｏとして、計算値：Ｃ，６５，４５：Ｈ，５，４ ９実測値・Ｃ，６５，３８；８．　５．　４９実施例３１ （ＩＲ３，２ＳＲ，３Ｒ８）−３−（２−メトキシメトキシル−４−メトキンフ ェニル）−１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−５−（プロピル−１− イルオキシ）インダン−２−カルボン酸 融点１６１〜１６３℃。

実施例３２ （ＩＲ３，２ＳＲ，３Ｒ３）−３−（２−ヒドロキシ−４−メトキノフェニル） −１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−５−（プロピル−１−イルオキ シ）インダン−２−カルボン酸 （正確な質量分析）Ｍ４・：　４６２．１’　６７８　（ＣｔｔＨｚｓＯｔとし てΔ＝　０．４ｍＤａ） 実施例３３ （ＩＲ３，２ＳＲ，３ＳＲ）−３−（２−カルボメトキン−４−メトキンフェニ ル）−１−［（２−プロピル−１−イルオキシ）−４，５−メチレンジオキシフ ェニル］　−５−（プロピル−１−イルオキシ）インダン−２−カルボン酸元素 分析　Ｃ３２Ｈ３４０１０・０．５　Ｈ２０トシ”Ｃ１計算値：Ｃ，６５，４１ ；Ｈ，６，００実測値：Ｃ，６５，２７；Ｈ，５，９９実施例３４ （ＩＲ３，２ＳＲ，３Ｒ５）−１−（２−カルボメトキン−４，５−メチレンジ オキシフェニル）−３−（４−メトキンフェニル）−５−（プロピル−１−イル オキシ）インダン−２−カルボン酸 ＭＳ　（ＤＣＩ　ＮＨ３）　ｍ／　ｅ　：　５３８．２　（Ｍ＋ＮＨ３）　”、 　５２０．２　（Ｍ＋Ｈ）ＭＳ　（正確な質量分析）Ｍ″′・　５２０．１７３ ３（ＣｚｏＨｔａＯｅとしてΔ＝０．０ｍＤａ）実施例３５ （ＩＲ３，２ＳＲ，３Ｒ３）−１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−３ −［（２−プロピル−１−イルオキシ）フェニル］　−５−（プロピル−１−イ ルオキシ）インダン−２−カルボン酸 融点１７９〜１８０℃ ＭＳ　（ＤＣＩ　ＣＨ４）　ｍ／　ｅ　：　５０３．２　（Ｍ＋Ｃ！Ｈ３）　” 、４７４．１　（Ｍ十Ｈ）ＭＳ　（正確な質量分析）Ｍ４・：　４７４．２０３ ４　（ＣｚｅＨｓ。０．とじてΔ＝０．８ｍＤａ） 実施例３６ （ＩＲ８，２ＳＲ，３Ｒ３）−３−（２−ヒドロキシフェニル）−１−（３，４ −メチレンジオキシフェニル）−５−（プロピル−１−イルオキシ）インダン− ２−カルボン酸 融点９７〜９８℃ ＭＳ　（正確な質量分析）Ｍ４・・４３２．１５６８　ＣＣｚｍＨｘ４０６とし てΔ＝０．５ｍＤａ） 実施例３７ （ＩＲ，３，２ＳＲ，３Ｒ５）−３−（２−カルボメトキシフェニル）　−１− （３゜４−メチレンジオキシフェニル）−５−（プロピル−１−イルオキシ）イ ンダン−２−カルボン酸 融点１６９〜１７０℃ 元素分析　Ｃ２８Ｈ２＠○、・０．２５Ｈ２０として、計算値・Ｃ，６７，９４ ；Ｈ，５，４０実測値・Ｃ，６７，５７；Ｈ，５，３７実施例３８ （ＩＲ５，２ＳＲ，３Ｒ８）　３　（２−ベンジルオキシ−４−メトキンフェニ ル）−１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）５−（プロピル−１−イルオ キシ）インダン−２−カルボン酸 ＭＳ　（正ｉす１ｌＫ１分析）　Ｍ″・：　５５２．２１４９　ＣＣｓ＜Ｈｓｘ ｏｔとしてΔ＝　０．１ｍＤａ） 実施例３９ （ＩＲ３，２ＳＲ，３Ｒ８）−３−［２−（２−ヒドロキシエチル−１−イルオ キシ）−４−メトキシフェニル］−１−（３，４−メチレンジオキシフェニル） −５−（プロピル−１−イルオキシ）インダン−２−カルボン酸ニノクロヘキシ ルアミン塩 融点１８２〜１８４℃ 元素分析　Ｃａ　ｌＨｓ　ｓ　Ｎ　Ｏｓとして、計算１１：Ｃ，７１，５９；Ｈ ，７，７７；Ｎ、２．０４実測値：Ｃ，７１，６７：Ｈ，７，６６；Ｎ、２．４ ２実施例４０ （ＩＲＳ、２ＳＲ，３Ｒ３）−３−（２−エトキン−４−メトキンフェニル）− １−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−５−（プロピル−１−イルオキシ ）インダン−２−カルボン酸 元素分析　ＣｚｅＨｓｏＯｔとして、計算値：Ｃ，７１，０１：Ｈ，６，１６実 測値　Ｃ，７０，７１：Ｈ，６，０１実施例４１ （ＩＲ８，２ＳＲ，３Ｒ３）−３−［４−メトキシ−２−（プロピル−１−イル オキシ）］　−１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−５−（プロピル− １−イルオキソ）インダン−２−カルボン酸元素分析　Ｃ５゜Ｈ３□０７として 、計算値：Ｃ，７１，，４１；Ｈ，６，３９実測値：Ｃ，７１，４３；Ｈ，６， ３１実施例４２ （１，Ｒ３，２ＳＲ，３Ｒ３）−３−［４−メトキシ−２−（プロピル−２−イ ルオキシ）フェニル］−１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−５−（プ ロピル−１−イルオキシ）インダン−２−カルボン酸融点７５〜７９℃ 実施例４３ （ＩＲ８，２ＳＲ，３Ｒ８）−３−［４−メトキノ−２−（２−メチルプロピル −１−イルオキシ）フェニル］　−１−（３，４−メチレンツオキシフェニル） −５−（プロピル−１−イルオキシ）インダン−２−カルボン酸融点８５〜８９ ℃ 実施例４４ （ＩＲ８，２ＳＲ，３Ｒ３）−３−［４−メトキン−２−（３−メチルブチル− １−イルオキシ）フェニル］−１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−５ −（プロピル−１−イルオキシ）インダン−２−カルボン酸、二シクロヘキシル アミノ塩 融点１５０〜１５５℃ 実施例４５ （ＩＲ８，２ＳＲ，３Ｒ３）−３−［４−メトキン−２−（３−ピリジルメトキ ン）フェニル］　−１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−５−（プロピ ル−１−イルオキ／）インダン−２−カルボン酸元素分析　Ｃｓ５Ｈｓ＋ＮＯ７ ・０５Ｈ２０として計算値：Ｃ，７１，０２，Ｈ，５，７８；Ｎ、２．５１実測 値・Ｃ，７１，０２，Ｈ，５，５３；Ｎ、２．３０実施例４６ （ＩＲ’３．２ＳＲ１３Ｒ８）−３−［４−メトキシ−２−（４−ピリジルメト キシ）フェニル］　−１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）　−５−（プ ロピル−１−イルオキシ）インダン−２−カルボン酸元素分析　Ｃ３３８３１Ｎ Ｏ，・０．５ＨｔＯとして計算値：Ｃ，７１，０２：８．　５．７８：Ｎ、２． ５１実測値・Ｃ，７０，８９；Ｈ，５，５９；Ｎ、　２．３７実施例４７ （ＩＲＳ、２ＳＲ，３Ｒ３）−３−［４−メトキン−２−（２−ピリジルメトキ シ）フェニル］−１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−５−（プロピル −１−イルオキシ）インダン−２−カルボン酸融点１５３〜１５５℃ 実施例４８ （ＩＲＳ、２ＳＲ，３Ｒ３）−３−［２−（ヘプチル−１−イルオキシ）−４− メトキンフェニル］−１，−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−５−（プ ロピル−１−イルオキ７ノインダンー２−カルボン酸融点７０〜７３℃ 実施例４９ （ＩＲＳ、２ＳＲ，３Ｒ３）−３−［４−メトギン−２−（５−テトラゾリルメ トキシ）フェニル］−１，−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−５−（プ ロピル−１−イルオキシ）インダン−２−カルボン酸融点１０２〜１０５℃ 実施例５０ （ＩＲＳ、２ＳＲ，３Ｒ８）　−３−（２−ンアノメトキンー４−メトキシフェ ニル）−１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）　−５−（プロピル−１− イルオキシ）インダン−２−カルボン酸 融点１９９〜２０１℃ 実施例５１ （ＩＲＳ、２ＳＲ，３Ｒ３）−３−（２−カルボキサミドメトキシ−４−メトキ シフェニル）−１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−５−（プロピル− １−イルオキシ）インダン−２−カルボン酸元素分析　ＣｚｓＨｚｅＮＯｓ　・ ０．５Ｃ＋ＨａＯとり、Ｔ計算値：Ｃ，９７，０２；Ｈ，５，９９＋Ｎ、２．５ ２実測値・Ｃ，６７，７６；Ｈ，５，９６；Ｎ、２．５６実施例５２ （ＩＲＳ、２ＳＲ，３ＳＲ）−５−アセトアミド−１，３−ビス（３，４−メチ レンジオキシフェニル）インダン−２−カルボン酸ＭＳ　（ｍ／ｅ）：　４６０ ［（Ｍ＋Ｈ）”］実施例５３ ノフェニル］−１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−５−（プロパー１ −イ３−ブロモ安息香酸エチル（２０ｇ、８．７１１ｍｏｌ）、ヘキ勺プチルノ スタンナン（５５１震ｉ、ｌ　Ｑ、　９ｍｍｏ１．）、テトラキス（トリフェニ ルホスフィン）パランラム（０）　（０，０８９，０，０７ｍｍｏｌ）および酢 酸パランラム（１１）　（０，１９９，０８５ｏｍｏｌ）を乾燥トルエン（２５ ｍ１ｉ）中で混合し、アルゴン下で７２時間還流した。

溶媒を真空除去し、残留物を７す力ゲル上でのカラムクロマトグラフィーに付し て精製した（溶離液・ヘキサン）。標記化合物を缶色浦状物として得た（１１９ 、−メトキンフェニル］−１，−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−５− （プロパー１−イルオキシ）インダン−２−カルボン酸メチル（］　Ｒ３，２Ｓ Ｒ，３Ｒ３）−３−（４−メトキノ−２−トリフルオロメタンスルホニルオキシ フェニル）−１，−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−５−（プロパー１ −イルオキシ）インダン−２−カルボン酸メチル（０，１１８ｇ、０．１９ｍｍ ｏｌ）、塩化リチウム（０，０５８９，１，３７ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリ フェニルホスフィノ）パランラム（０）　（０，０１８９，０，０１６１１Ｉｍ ｏｌ）および３−［トリ（ブチル−１−イル）スタンニル］安い香酸エチル（０ ，２５３９、Ｑ、　５８ｍｍｏｌ）を乾燥ツメチルポルムアミド（５ｍ／）中で 混合し、２４時間還流した。該生成物をセライ）　（ｃｅｌｉｔｅ）を介して濾 過し、該セライトを酢酸エチルで洗浄した。合わせた濾液を真空蒸発させ、ＴＬ Ｃによって２つの成分の混合物であることが判明した。

ノリカケル上でのカラムクロマトグラフィーに付して精製して、低い極性フラク ７ヨン・（ＩＲＳ、２ＳＲ，３ＳＲ）−３−［２−（ブタ−１−イル）−４−メ トキノフェニル）−１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−５−Ｃプロパ ー１−イルオキシ）インダン−２−カルホン酸メチル（０，０３８９）を無色油 状物として得た。標記化合物は、より大きい極性成分（０，０８９）であった。

これは、スズ残留物で汚染されていたが（’Ｈ−ＮＭＲ）、さらなる精製をせず に使用した。

ｃ）（ＩＲＳ、２ＳＲ，３Ｒ８）　−３−［２−（３−カルボキンフェニル）− ４−メトキンフェニル］−１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−５−（ プロパー１−イルオキ／）−インダン−２−カルボン酸（ＩＲＳ、２ＳＲ，３Ｒ ３）−３−［２−（３−カルボメトキシフェニル）−４−メトキシフェニル］− １−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−５−（プロパー１−イルオキ／） インダン−２−カルボン酸メチル（０，０８９、粗製物）をプロパノ−２−オー ル（Ｉ　Ｈｅ）に溶解し、水酸化ナトリウム水溶液（ＬＭ、１ｄ、１ｍｍｏｌ　 ）を添加した。該混合物を１２時間還流し、次いで、冷却し、水で希釈し、３Ｍ 塩酸水溶液で酸性化し、酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物を ７リカゲル上でのカラムクロマトグラフィーに付して精製して（溶離液・３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１５％Ａｃ０Ｈ）、標記化合物を無色固体として得た（２ ０叩）。

ｍ、ｐ、２５７−２６８°Ｃ０ （ＩＲＳ、２ＳＲ，３ＳＲ）−３−［２−（ブタ−１−イル）−４−メトキノフ ェニル）−１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−５−（プロパー１−イ ルオキシ）インダン−２−カルボン酸メチル（０，０３８９，０，０７４ｍ１ｏ ｌ）をプロパン−２−オール（１１ｒ）に溶解し、水酸化ナトリウム水溶液（Ｉ Ｍ、０７５ｄ、０゜７５ｗｏｌ）を添加した。該混合物を１２時間還流し、次い で、冷却し、水で希釈し、３Ｍ塩酸水溶液で酸性化し、酢酸エチル（３×）で抽 出した。合わせた有機抽出物をノリ力ゲル上でのカラムクロマトグラフィーに付 して精製した（溶離液３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサノ、次いで、３０％ＥｔＯＡｃ ／ヘキサン１５％Ａｃ０Ｈ）。

該生成物をそのジンクロヘキシルアミン塩に転換させて標記化合物を得た。

ｍ　ｐ、１７９〜１８２℃。

元素分析（Ｃ４１ＨｓｓＮＯｓ）　理論値：Ｃ，７１，５９；Ｈ，７，７７；Ｎ 、２．０４、測定値：Ｃ，７１，６７：８．７．６６；Ｎ、２．４２゜　′無水 Ｌｉ（Ｊ　（４６ｍｇ、ｌ　、　ｌ　ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニ ルホスフィン）パラジウム（０）（２４−９，０、０２ｍｍｏｌ）の乾燥ジオキ サン（３ＩＩＩｌり中スラリーに、（ＩＨ３，２Ｒ３，３Ｒ３）−３−（４−メ トキン−２−トリフルオロメタンスルホニルオキシフェニル）−１−（３，４− メチレンジオキシフェニル）−５−（プロパー１−イルレオキシ）インダン−２ −カルボン酸メチル（９５璽９．０．１６ｍｍｏｌ）およびトリ（ブター］−イ ル）スタンニルベンゼン（３１９す、Ｑ８７ｍｍｏｌ）のジオキサン（ｌｌｌ） 中温液を添加した。該混合物をアルゴン下で１７時間還流し、次いで、室温に冷 却し、酢酸エチル（５ｍｌ）で希釈し、得られた溶液を食塩水および水て逐次的 に洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ＋無水物）、短いノリ力ゲルバンドを 介して濾過し、真空濃縮して、油状物を得た。該生成物をフラソンユ力ラムクロ マトグラフィーに付して精製して（シリカゲル、ヘキサンから１０％酢酸エチル ／ヘキサンまでの勾配溶離液）、標記化合物を白色固体として得た（９２禦ｑ、 ８６％）。

ｂ）（ＩＨ３，２ＳＲ，３ＳＲ）−３−（４−メトキノ−２−フェニルフェニル ）−１−（３，４−メチレンツオキシフェニル）−５−（プロパー１−イルオキ ソ）イン（ＩＨ３，２ＲＳ、３ＳＲ）−３−（４−メトキン−２−フェニルフェ ニル）−１−（３，４−メチレノジオキシフェニル）−５−（プロパー１−イル オキソ）インダン−２−カルボン酸メチル（８０璽９．０１２龍ｏ１）のジオキ サン（２ｍｌ）中温液に１ＭＮａＯＨ水溶液（０，３ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を 添加した。得られた混合物を４８時間加熱還流し、次いで、減圧下で濃縮した。

残留物を希ＨＣＩ水溶液および酢酸エチルに分配した。酢酸エチル抽出物を水で 洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４無水物）。溶媒を真空除去し、残留物をフラソ ノユ力ラムクロマトグラフィーに付して精製して（ノリカゲル、２０％酢酸エチ ル／酢酸５％を含有するヘキサン）、標記化合物を得た（３６１９．４６％）。

ｍ、ｐ、１９９〜２００℃。

’Ｌ皿εｆｃＤｃ１３１　δ７．１Ｂ−７．０９　Ｉｍ、　６Ｈ１；　６．８５ 　（ｄｄ、　ＩＨ，Ｊ＝　８．６．２．Ｉ　Ｈｚｌ；　６ｊｌ−６，６５＋ｍ、 　６Ｈ）、６．３６　ｆｂ　ｓ、　ＩＨＩ、５．８５（ｓ、　２Ｈ１，４，５９ ｆｄ、ＩＨ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ）；　４．３１　（ｄ、　ＬＨ，Ｊ＝１０．２　 Ｈｚｌ；　３’、７５　＋ｔ、　２Ｈ，Ｊ　＝　７．３　Ｈｚｌ；　３．７３　 （ｓ、　３Ｈ１；３．１４　ｆｄｄ、　ＬＨ，Ｊ　＝　１０．２．　１０．２　 Ｈｚ）；　１．６８　（ｔｗＺステｙ）１　２Ｈｒ　Ｊ　鱈７．３　Ｈｚｌ；　 ０．９３　ｆｔ、　３Ｊ（、Ｊ　−７，３Ｈｚｌ、　。

ＭＳ　ｍ／ｅ　：　５４０　（Ｍ＋ＮＨ４１”。

元素分析（Ｃ３１Ｈ３゜０６・３／４Ｈ，Ｏ）・理論値：Ｃ，７３，９３＋Ｈ， ５，９０、測定値・Ｃ，７４，１２：Ｈ，５，８０゜１−イル］−４−メトキン フェニル］−１Ｊ（３，４−メチレノジオキシフェニル）−５−（プロパー１− イルオキソ）インダン−２−カルボン酸メチルアルゴン下、１．３−ビス（ジフ ェニルホスフィノ）プロパン（０，０６６ｍｌ８ｏ１．）、トリス（ンベンジリ デンアセトン）７パラジウム（０）（２４ｕ、０．０２６）およびビス（トリフ ェニルホスフィン）パラジウム（１１）クロリド（１８−ｗ、０．０２６１ｉｏ ＋、）をトリエチルアミン／アセトニトリルの４１混合物（５調ｌ）に溶解した 。

室温で１０分後、（１，Ｒ３，２ＳＲ，３Ｒ３）−３−（４−メトキン−２−ト リフルオロメタンスルホニルオキシフェニル）−１−（３，４−メチレンツオキ シフェニル）−５−（プロパー１−イルオキソ）インダン−２−カルボン酸メチ ル（１６０籾、Ｑ２５ｍｍｏｌ）およびアクリル酸メチル（６７９９，７、８９ ｍｍｏｌ）の溶液を前記溶媒混合物（３ｍｇ）中に添加した。該反応混合物を、 アルゴン下で２０時間、加熱還流し、次いで、室温に冷却し、少量のアリコント を’ＨＮＭＲによって分析し、これによって、反応が起こっていないことが判明 した。次いで、乾燥ＤＭＦ　（５ｍｇ）中の酢酸パラジウム（ＩＩ）　（６Ｑ、 ０．０２５ｍｍｏｌ）およびアクリル酸メチル（６７９＋１９．７　、８９１１ １＋１０１．）を添加した。該反応混合物を、−晩、加熱還流した。冷却後、該 溶液を短いノリカゲル力ラムを介して濾過し、濃縮して、油状物を得た。粗製生 成物をフラノ／ユカラムクロマトグラフィーに付して精製して（シリカゲル、勾 配溶離液　１０％〜２０％酢酸エチル／ヘキサン）、標記化合物を黄褐色固体と して得た（８７籾、６２％）。

ＩＬ皿急　（ＣＤＣ１３１：　δ　［１，１７（ｄ、　ＩＨ，Ｊ冨１５．７　Ｈ ｚｌ；　’７．４４ｆｄ、ＩＨ，Ｊ　＝　８．１　）１ｚ）、　７．１１−７． ０７　ｆｍ、　２Ｈ１；　６．９０−６．７０４ｍ。

６Ｈ）、６．４２　（ｄ、　ＩＨ，Ｊ　＝　１５ｊ　Ｈｚｌ；　５．９４　ｆｂ 　ｓ、　２Ｈ１，５，０４（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝　１５Ｈｚｌ；　４．７５　（ｄ、 　ＩＨ，Ｊ　−７，６Ｈｚｌ；　３．８９Ｉｔ、　２）１．　Ｊ＝６．７Ｈｚ＋ ；　３．８５　＋ｓ、　３Ｈ１；　３．８５　ｆｄｄ、　ｌ）Ｉ、　Ｊ＝７．５ ，１．４Ｈ２Ｉ；３−８３４ｓ、３Ｈ１；２．９６（ｓ、３Ｈ１，１，７９（ｔ ｖＺスｔ、ト。

２Ｈ，Ｊ　＝　６．７　Ｈｚｌ；　１．０３　Ｉｔ、　３Ｈ，Ｊ　−６，７Ｈｚ ｌ。

（ＩＨ３，２ＳＲ，３ＳＲ）−３−［２−［（Ｅ）−２−カルポメトキノエテン ー１−イル］−４−メトキノフェニル］−１−（３，４−メチレンツオキ／フェ ニル）−５−（プロパー１−イルオキソ）インダン−２−カルボン酸メチル（８ ０−９，０，１５ｍｍｏｌ）　（Ｄジオキサン（２１１り中心液１：Ｉ　Ｎ　Ｎ ａＯＨ（０，５ｗｆ、Ｑ、５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を３時間加 熱還流し、次いで、冷却し、減圧下で濃縮した。残留物を希ＨＣＩ水溶液および 酢酸エチルに分配した。酢酸エチル抽出物を水で洗浄し、次いて、乾燥させた（ ＭｇＳＯ＋無水物）。溶媒を真空除去し、標記化合物を白色回内として得た（７ ３叩、９６％）。

ＩＬＢり　（、ＣＤＣ１３１：　δ８．３２　ｆｄ、　１１ミ、σ〜１５．６　 Ｈｚｌ；　７．２４−６．５５　（ｍ、９Ｈ）；　６．２９　ｆｄ、　ＩＨ，Ｊ 　−１５，６Ｈｚｌ；　５．９４　ｆｂ　ｓ。

２Ｈ１，５，１８（ｄ、　ＩＨ，Ｊ−９，９Ｈｚ＋；　４．６９　（ｄ、　ＩＨ ，Ｊ　−９，９Ｈｚｌ；　３．８５　Ｉｓ、　３Ｈ１；　３．８４　（ｔ、　２ Ｈ，Ｊ　＝　６．９　Ｈｚｌ；　２．９４　ｆｄｄ。

ＩＨ２Ｊ−９，９，９−９Ｈｚ＋；１．７９Ｉｅ、ｒ７１ｆ−ｔト、２１（、Ｊ −６，９１（ｚ）；元素分析（Ｃ３ｏＨ２ｓＯｓ）　理論値　Ｃ，６９，７６： Ｈ，５，４６、測定値　Ｃ１６９，７３：Ｈ，５，２６゜ 実施例５８ （ＩＨ５，２ＳＲ，３ＳＲ）−３−［１（２−カルポキンエター１−イル）−４ −メトキノフェニル］−１−（３，４−メチレンツオキ／フェニル）−５−＜プ ロノく−１−イルオキソ）インダン−２−カルボン酸（ＩＨ５，２ＳＲ，３ＳＲ ）−３−［２−４（Ｅ）−２−カルポキンエテンー１−イル］−４−メトキノフ ェニル］−１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−５−（プロパー１−イ ルオキソ）インダン−２−カルボン酸（４３Ｑ、Ｑ、　Ｑ　８ｍｍｏｌ）のエタ ノール（５ｍｇり中温液に１０％バラノウムー活性炭（４０Ｉ１９）を添加した 。得られた懸濁液を、水素雰囲気下て一晩攪拌し、次いで、セライトノクツドを 介して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して標記化合物を白色固体として得た（３ ５ＩＩｇ、８２％）。

１！Ｌｌ１Ｍａ　＋ＣＤＣ１３１：　δ６．９９　（ｄ、　ＩＨ，Ｊ　−８，６ Ｈｚｌ；　６．’７Ｂ−６．６６（ｒｎ、　７Ｈ１ｉ　６．２３　（ｂ　ｓ、　 ＩＨＩ；　５．８８−５．８７　（ｍ、　２　Ｈ）；　４．８８　（ｄ。

ＩＨ，Ｊ＝９．７Ｈｚ＋；　４．５４　ｔｄ、　ＩＨ，Ｊｘ９．７Ｈｚ）；　３ ．７２　（ｓ。

３Ｈ１；　３．７０　（ｔ、２Ｈ，Ｊ　−７Ｈｚｌ；　２．９８−２．９０　ｆ ｍ、ＩＨＩ；２．６８−２．５１＋ｍ、２Ｈ１；１．６５１＋、ｔｙズ〒、、） 、２Ｈ，Ｊ−７，０Ｈｚｌ；Ｏ，［１９ｆｔ、３Ｈ，Ｊ　冨　Ｖ、ＯＨｚ＋。

ＭＳ（正確な質量）Ｍ４・：　５１８．１９３０　（ＣｘｔＨｔ＠Ｏ？に対して Δ＝＋１．１■Ｄａ）。

実施例５４〜５８において前記した方法によって、以下の化合物を製造した。

実施例５９ （ＩＨ３，２ＳＲ，３ＲＳ）−３−（２−カルボキシメチルチオ−４−メトキン フェニル）−１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−５−（プロパー１− イルオキシ）インダン−２−カルボン酸 ｍ、ｐ、２４２〜２４６℃（分解）。

実施例６０ （ＩＨ３，２ＳＲ，３ＳＲ）−３−［４−メトキン−２−（プロパー２−エン− １−イル）フェニル］−１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−５−（プ ロパー１−イルオキシ）インダン−２−カルボン酸ｍ、ｐ、１２６〜１２７℃。

（正確な質量）Ｍ′″・：　４８６．２０２１　（Ｃ３ｅＨｓｏＯａに対してΔ ＝＋２．１ｍＤａ）。

実施例６１ （ＩＨ３，２ＳＲ，３ＳＲ）−３−［４−メトキシ−２−（プロパー１−イル） フェニル］−１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−５−（プロパー１− イルオキシ）インダン−２−カルボン酸 ｍ、　ｐ、　１５５〜１５６℃。

元素分析（Ｃ３゜Ｈ３２０６）理論値：Ｃ，７３，７５：Ｈ，６，６０，測定値 、Ｃ９７３，４５：８．６．４３゜ 実施例６２ （ＩＨ５，２ＳＲ，３Ｒ５）−３−［２−カルボキン−４−メトキノフェニル］ −１−（３，４−メチレノジオキシフェニル）−５−（プロパー１−イルオキシ ）インクノー２−カルボン酸 元素分析（Ｃ２ｓＨ２ａＯｓ）理３６１１：Ｃ，６８，５６：Ｈ，５，３４、測 定値Ｃ１６８，６１；８．５．５８゜ （ＩＨ９，２ＳＲ，３ＳＲ）−３−［２−（２−ヒドロキシエチル）−４−メト キンフェニル］−１−（３，４−メチレノジオキシフェニル）−５−（プロ／” −１−イ／ｌ／オキシ）インダン−２−カルボン酸 （正確な質量）Ｍ゛・：　４９０．１９９４　ＣＣｕＨｓ＊０７に対してΔ＝＋ ０．３ｍＤａ）。

実施例６４ （ＩＨ８，２ＳＲ，３ＳＲ）−３−（２−カルボキンメチル−４−メトキシフェ ニル）−１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−５−（プロパー１−イル オキシ）インダン−２−カルボン酸 （正確な質量）Ｍ４・：　５０４．１７８８　（ＣｕＨｕＯｓに対してΔ＝−０ ，４ｍＤａ）。

実施例６５ （１，Ｒ３，２ＳＲ，３ＳＲ）−３−［２−（３−ヒドロキシプロパー１−イル ）−４−メトキシフェニル］−１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−５ −（プロパー１−イルオキシ）インダン−２−カルボン酸ＭＳ（正確な質量）Ｍ ４・・５０４．２］、４３　（Ｃ３゜）（ｓｚ○７に対してΔ＝＋０．５ｍＤａ ）。

実施例６６ （ＩＨ５，２ＳＲ，３ＳＲ）−５−（４−カルボキンフェニル）−１，３−ビス （３゜４−メチレンジオキシフェニル）１−インダン−２−カルボン酸ｍ、ｐ、 ２３０〜２３１℃。

実施例６７ （ＩＨ３，２ＳＲ，３ＳＲ）−５−（４−ペンジルオキシフェニル）−１，３− ビス（３，４−メチレノジオキシフェニル）インダン−２−カルボン酸ｍ、ｐ、 １０５〜１０６℃。

実施例６８ （ＩＨ５，２ＳＲ，３ＳＲ）−５−（［４−ヒドロキシフェニル）−１，３−ビ ス（３゜４−メチレンジオキシフェニル）インダン−２−カルボン酸ＭＳ　ｍｌ ｅ　：５１２［（Ｍ＋ＮＨ４）”］。

（トランス、トランス−１，３，５−トリス（３，４−メチレノジオキシフェニ ル）インダン−２−カルボン酸 元素分析（Ｃ３１Ｈ１２０１・５／８Ｈ２０）：理論値：Ｃ，６９，７６；Ｈ， ４，３９、測定値　Ｃ，６９，８１；Ｈ，４，４６゜実施例７０ （ＩＨ８，３Ｒ３）−３−（２−ヒドロキシ−４−メトキンフェニル）−１−（ ３゜４−メチレンジオキシフェニル）−５−（プロパー１−イルオキシ）インダ ンａ）（ＩＨ５，３Ｒ５）−３−［（２−メトキンメトキン）−４−メトキンフ ェニル）］−１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−５−（プロパー１− イルオキシ）インダン アルゴン下、（ＩＨ３，２ＳＲ，３Ｒ３）−３−［２−（メトキンメトキン）− ４−メトキンフェニル］−１−（３，４−メチレノジオキシフェニル）−５−（ プロパー１−イルオギ７）インダン−２−カルボン酸（０，２９，０，３９ｎ＋ ｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍｌ）およびピリジン（２８μｉ、　１　、６　 ｍｍｏｌ）中溶液を０℃に冷却した。

この溶液に塩化チオニル（６０μｌ、０．８ｍｍｏｌ）を添加した。該ｌ捏合物 を、２０分間かけて室温に加温し、揮発物質を真空除去した。残留物をトルエン に再溶解し、真空蒸発させた（２回）。残留物をジクロロメタン（４ｍｌ）に溶 解し、トリエチルアミン（２５０μｌ）を添加した。この溶液に、アルゴン下、 室温で、ジクロロメタン（１ａｌ）に溶解した２−メルカプトピリジン−Ｎ−オ キシド（１２０胃９、Ｑ、８ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２０分間攪拌した後 、ｔ−ブチルチオール（４５０μｌ、４市ｏ１）を添加し、該混合物に２０分間 照射した（１５０ワツトのスポットライト）。揮発物質を真空除去し、生成物を 酢酸エチルおよび３ＭＨＣｆ水溶液に分配した。有機抽出物を水、ＮａＨＣＯｓ 水溶液、次いで、最後に食塩水で洗浄した。乾燥後（ＭｇＳＯ，無水物）、該生 成物を濾過し、蒸発させた。

カラムクロマトグラフィーに付して精製して、標記化合物を得た（０．０７５ｇ 、４１％）。

”Ｌｍ！０１　ｆｃＤｃ１３）　、δ　７．１３　＋ｄ、　ＩＨ，Ｊ　＝　８． ５　Ｈｚｌ；　６．Ｒ３（ｄ。

、４−メチレンジオキシフェニル）−５−（プロパー１−イルオキシ）インダン （ＩＨ３，３Ｒ８）−３−［（２−メトキシメトキシ）−４−メトキノフェニル ）〕−１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−５−（プロパー１−イルオ キシ）インダン（０，０７５９，０，１６ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍｌ）中 溶液に６Ｍ　ＨＣｌ４〜５７１ｉを添加し、該混合物をアルゴン下で１５時間還 流した。溶媒を真空除去し、生成物をＥｔＯＡｃおよび水に分配した。有機抽出 物を水で、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で、最後に食塩水で洗浄した。乾燥 後（ＭｇＳＯ＋無水物）、濾過し、蒸発させて、標記化合物を得た（０．０６４ ９．９４％）。

ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　：　δ　７．１１　＋ｄ、　１８．　Ｊ　＝　８． ４　Ｈｚ）、　６．８７　ｆｄ。

ＩＨ，Ｊ　＝　７．８　Ｈｚ）、６．７７−６．７４　（４Ｈ，ｍｌ、　６．６ １　（ｂｒ　Ｓ、　ＩＨＩ。

６−５０　ｆｄｄ、　ＩＨ，Ｊ霞８．４．２．５　Ｈｚｌ、　６．４２　ｆｄ、 ＩＨ，、ｙ讃２．５Ｈｚｌ、　５．９４　ｆｄ、　ＩＨＪ　＝　１．２　Ｈｚｌ 、　５．９３　（ｄ、　１Ｍ、　Ｊ　−１，２Ｈｚｌ。

４．７４　（ｓ、１８１．４．４３　＋ｄｄ、　ＩＨ，Ｊ　−１０，４，７，６ Ｈｚｌ、　４．２０　（ｄｄ。

ＩＨ，Ｊ　＝　１０．７．７．３　）ＩＺＩ、　３．８２　Ｉｔ、　２Ｈ，Ｊ　 −６，１Ｈｚｌ、　３．７９＋ｓ、　３Ｈ１；　２．８９−２．８２　ｔｍ、　 １）！’）、　２．１５−２．０８　（ｍ、　ＩＨ）、　１．７７−１４１（虻 、フステＪ、２Ｍ、Ｊ　−’７．２　Ｈｚｌ、０．９９　（ｔ、３Ｈ，Ｊ　−２ ，５Ｈｚｌ。

ＭＳ（正確な質量）Ｍ゛測定値：　４１８．１７８２　（Ｃ２６８！。０５に対 してΔ＝−０，２ｉＤａ）。

実施例７１ （ＩＨ５，２Ｒ３）−３−（２−カルボキンメトキン−４−メトキシフェニル） −１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−５−（プロパー１−イルオキシ ）イン！ヱ アルゴン下、水浴温度で、水素化ナトリウム（５ｍｇ、０２１ｗｍｏｌ）のジメ チルホルムアミド（０，５諺ｌ）中スラリーに（ＩＨ８，３Ｒ８）−３−（２− ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−１−（３，４−メチレンジオキシフェニ ル）−５−（プロパー１−イルオキシ）インダン（０，０５８９，０，１４−＋ １ｏｌ）を添加した。１５分間攪拌した後、ブロモ酢酸エチル（５０μＬ０．２ 關０１）を添加し、該溶液を室温で１時間攪拌した。該生成物を酢酸エチルおよ び３Ｍ　Ｈ（Ｊ’水溶液に分配した。有機抽出物を、水、次いで、飽和ＮａＨＣ Ｏｓ水溶液、最後に食塩水で洗浄した。乾燥後（ＭｇＳＯ４無水物）、濾過し、 蒸発させ、次いで、クロマトグラフィーに付して、（ＩＲＳ、３Ｒ３）−３−（ ２−カルボエトキシメトキン−４−メトキンフェニル）−１−（３，４−メチレ ンジオキシフェニル）−５−Ｃプロパー１−イルオキシ）インダン（０，０４１ ｇ）を得た。該生成物を熱エタノール（１０ｍｌ）に溶解し、１ＭＮａＯＨ水溶 液（１ｄ）を添加した。該混合物を１時間還流し、次いで、冷却し、６Ｍ　ＭＣ Ｉ水溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。蒸発後、残留物を酢酸エチル／ヘ キサンから結晶化して、標記化合物を得た（００３５ｇ、９３％）。

ｍ、ｐ、１７７〜１７８℃。

ｌＬｕ己（ＣＤＣ１３１：　δ７．１Ｂ　ｆｄ、　１）１．　Ｊ繁８．５　Ｈｚ ）、　６．８７　ｆｄ。

Ｉｄｔ、ＩＨ，Ｊ　＝　１２．４．７．２　Ｈｚ＋、　２．１０−１．９８　＋ ｍ、ＩＨＩ、　１．７３←ヒ雫２ス子、、ト、２Ｈ，Ｊ−７，２８２１，０，９ ８ｆｔ＋３８．Ｊ−７，４１（ｚｌ。

ＭＳ（正確な質量）Ｍ＋＝４７６．１８２９　ＣＣ２５Ｈ２ｓＯｒに対してΔ＝ ＋０６ｍＤａ）。

実施例７２〜８４ 前記方法によって、以下の化合物を製造した。

（］、、Ｒ８，２ＳＲ，３−８Ｒ）−１−（４−メトキンフェニル）＝　３　＝ （１，３，４，５−トリメトキンフェニル）イノダン−２−カルボン酸：（ＩＨ ３，２ＳＲ，３ＳＲ）−１−（４−エトキシフェニル）−３−（３−４−メチレ ンジオキシフェニル）インダン−２−カルボン酸：（ＩＨ３，２ＳＲ，３ＳＲ） −５−カルボキシ−１，３−ビス（３，４−メチレンジオキシフェニル）インダ ン−２−カルボン酸；（ＩＲＳ、２ＳＲ，３ＳＲ）−３−（４−メトキシフェニ ル）−１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−５−（プロパー２−エニル オキシ）インダン−２−カルボン酸； （ＩＨ５，２ＳＲ，３Ｒ３）−３−（２，４−ジメトキシフェニル）−５−ヒド ロキシ−１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−インダン−２−カルボン 酸；（ＩＲＳ、２ＳＲ，３ＳＲ）−３−［５−（２，３−ジヒドロ）ベンゾフラ ニル］−５−ヒドロキシ−１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）インダン −２−カルボン酸： （ＩＨ３，２ＳＲ，３Ｒ３）−５−ヒドロキシ−３−（３，４−メチレンジオキ シフェニル）−１−（２，４，６−トリメトキシフエニル）インダン−２−カル ボン酸；（ＩＨ８，２ＳＲ，３ＳＲ）−１−［５−（２，３−ジヒドロ）ベンゾ フラニル］−１−（４−メトキシフェニル）インダン−２−カルボン酸：（ＩＨ ３，２ＳＲ，３Ｒ３）−１−［３，４−（１，２−エチレンジオキシ）フェニル ］−３−（４−メトキンフェニル）インダン−２−カルボン酸；（ＩＨ３，２Ｓ Ｒ，３ＳＲ）−５−ヒドロキシ−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）− １−（４−メトキシフェニル）インダン−２−カルボン酸：（ＩＨ３，２ＳＲ， ３Ｒ３）−５−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）−１−（２−メトキ シ−４，５−メチレンジオキシフェニル）インダン−２−カルボン酸： （ＩＨ３，２ＳＲ，３ＳＲ）−１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−３ −（４−メトキンフェニル）−５−（プロピル−１−イルオキシ）インダン−２ −カルボン酸； （ＩＨ８，２Ｓ・Ｒ，３Ｒ３）−５−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル） −１−（２−メトキン−４，Ｓ−メチレンジオキシフェニル）インダン−２−カ ルボン酸。

実施例８５ 本発明化合物を含む医薬用組成物を、種々の形態で、種々の賦形剤と一緒に製造 することができる。かかる製剤の例を以下に記載する。

吸入用製剤 式！で示される化合物（１ｍｇ〜１００ｍｇ）を、計量目盛り付き投与量吸入器 （■ｅｔｅｒｅｄ　ｄｏｓｅ　１ｎｈａｌｅｒ）からエアロゾル化させて、使用 当たり所望の量の薬物１　有効成分　４０翼９ ２、コーンスターチ　２０ｍ９ ３、アルギン酸　２０哩 ４、アルギン酸ナトリウム　２０諺９ 工程１　好適なミキサー／ブレレダー中、成分Ｎｏ、１、Ｎｏ、２、Ｎｏ、３お よびＮｏ、４をブレンドする。

工程２　工程１からのブレンドに充分な水を、毎添加後に注意深く混合しつつ、 滴下する。該塊がコンシスチンシーなものになるまで、かかる水の添加および混 合を行って、湿潤顆粒に転換させる。

工程３　Ｎ０８メツシユ（２，３８履腐）スクリーンを使用して、振動グラニユ レータ−を通すことによって、該湿潤塊を顆粒に転換させる。

工程４　次いで、湿潤顆粒を、乾燥するまで１４０°Ｆ（６０℃）のオーブン中 で乾燥させる。

工程５　乾燥顆粒を成分Ｎｏ、５で滑らかにする。

工程６　滑らかにした顆粒を好適な錠剤圧で打錠する。

非経口製剤 加熱しつつ、ポリエチレングリコールに式１で示される化合物の好適な量を溶解 させることによって、非経口投与用医薬組成物を調製する。次いで、この溶液を 注射用水（Ｐｈ　Ｅｕｒ、）’ｔ’希釈す６　（１００ｓ＋ｌｌｌ：）。次イテ 、該溶液、０．２２ミクロンの膜フィルターを介して濾過することによって滅菌 し、無菌容器中に密封する。

フロントページの続き （５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，６識別記号　庁内整理番号Ａ６１Ｋ　３１／４０　 ＡＢＵ　９４５４−４Ｃ３１／４１　ＡＢＮ　９４５４−４Ｃ ３１／４１５　ＡＢＳ　９４５４−４Ｃ３１／４４　９４５４−４Ｃ ＣＯ７Ｃ２３／３４ ６１／３９　９３５６−４Ｈ ６９／７５７　Ｚ　９２７９−４Ｈ ２３５／８２　７１０６−４Ｈ ｌ Ｃ０７Ｄ　２０９１０４　９２８４−４Ｃ２１３／６０　９１６４−４Ｃ ２３３１５６９３６０−４Ｃ ２４９１０２７３２９−４Ｃ ２５７１０２７４３３−４Ｃ ２７５１０２９０５１−４Ｃ ２７７／２２　９０５１−４Ｃ ３０７／７９　８２１７−４Ｃ ３１７１５０９４５４−４Ｃ ３３３／１０　９４５５−４Ｃ ４０５１０８２１３７６０２−４Ｃ ２５７７６０２−４Ｃ ４０５／１２　２１３　７６０２−４Ｃ２５７７６０２−４Ｃ ４０７１０８３０７７６０２−４Ｃ ＣＯ７Ｆ　９／３０　９１５５−４Ｈ ９／３８　９１５５−４Ｈ （８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＥ、ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＳＥ）、０Ａ （ＢＦ、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、ＣＩ、　ＣＭ、　ＧＡ、　ＧＮ、　ＭＬ、　ＭＲ， ＳＮ、　ＴＤ、　ＴＧ）、ＡＴ、ＡＵ、ＢＢ、ＢＧ、ＢＲ，ＣＡ、ＣＨ，Ｃ３゜ ＤＥ、ＤＫ、ＥＳ、ＦＩ、ＧＢ、ＨＵ、ＪＰ、ＫＰ、ＫＲ，ＬＫ、ＬＵ、ＭＧ、 ＭＮ、ＭＷ、ＮＬ、Ｎｏ、ＰＬ、ＲＯ，ＲＵ、ＳＤ、ＳＥ、ＵＳ アメリカ合衆国ペンシルベニア州１９０８７、ウニイン、オールド・イーグル・ スクール・ロード７２３番 （７２）発明者　ラーゴ、マリア・アンパロアメリカ合衆国ペンシルベニア州１ ９４０３、オードボン、ボンドビュー・ドライブ７０１番 フロントページの続き （７２）発明者　レバー、ジャック・ゾールアメリカ合衆国ペンシルベニア州１ ８９０１、トイレスタウン、パイン・ラン・ロード４０旙 （７２）発明者　ペイショフ、キャサリン・エリザベスアメリカ合衆国ペンシル ベニア州１９３８０、ウェスト・チェスター、リチャード・ドライブ１５２５番

Claims (12)

【特許請求の範囲】
1. １．式（Ｉ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）［式中、Ｒ１は−Ｘ（ＣＨ２）ｍＡｒ または−Ｘ（ＣＨ２）ｍＲ６または式（ｃ）：▲数式、化学式、表等があります ▼（ｃ）で示される基；Ｒ２は水素、Ａｒまたは式（ｃ）で示される基；Ｐ１は −Ｘ−（ＣＨ２）ｍＲ６；Ｐ２は−Ｘ（ＣＨ２）ｍＲ６または−ＸＲ９Ｙ；Ｒ３ およびＲ５は、独立して、水素、Ｒ１１、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｓ（Ｏ） ｑＲ１１、Ｎ（Ｒ６）２、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＮＨＣＯＲ６、−ＸＲ ９−Ｙまたは−Ｘ（ＣＨ２）ｍＲ６（ここに、−Ｘ（ＣＨ２）ｍＲ６のメチレン 基は１つ以上の−（ＣＨ２）ｍＡｒ基で置換されていてもよい）；Ｒ４は水素、 Ｒ１１、ＯＨ、Ｃ１−５アルコキシ、Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｒ１１、Ｎ（Ｒ６）２、−Ｘ （Ｒ１１）、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、ＣｌまたはＮＨＣＯＲ６（ここにＣ１−５アルコキ シはＯＨ、メトキシまたはハロゲンで置換されていてもよい）；Ｒ６は独立して 、水素またはＣ１−４アルキル；Ｒ７は独立して、水素、Ｃ１−６アルキルまた は（ＣＨ２）ｍＡｒ；Ｒ６は水素、Ｒ１１、ＣＯ２Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、Ｐ（Ｏ）（ ＯＨ）Ｒ７またはテトラゾール；Ｒ９はＣ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケ ニルまたはフェニル（これらは、いずれも１つ以上のＯＨ、Ｎ（Ｒ６）２、ＣＯ ＯＨ、ハロゲンまたはＸＣ１−５アルキルで置換されていてもよい）；Ｒ１０は Ｒ３またはＲ４；Ｒ１１はＣ１−６アルキル、Ｃ２−８アルケニルまたはＣ２− ８アルキニル（これらは、いずれも１つ以上のＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、Ｎ（Ｒ６）２ またはハロゲンで置換されていてもよい）；Ｘは（ＣＨ２）ｍ、Ｏ、ＮＲ６また はＳ（Ｏ）ｑ；ＹはＣＨ３または−ＣＨ２Ｘ（ＣＨ２）ｍＡｒ；Ａｒは式（ａ） または（ｂ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ａ）▲数式、化学式、表等があります▼（ ｂ）で示される基、ナフチル、インドリル、ピリジルまたはチエニル、オキサゾ リジニル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、トリアゾ リル、テトラゾリル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、イソ キサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、モルホリニル、ピペリジニル 、ピペラジニル、ピロリルまたはピリミジル（これらは、いずれも１つ以上のＲ ３またはＲ４で置換されていてもよい）；ＡはＣ＝０または［Ｃ（Ｒ６）２］ｍ ；Ｂは−ＣＨ２−または−Ｏ−；Ｚ１およびＺ２は独立して、水素、Ｃ１−８ア ルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、ＯＨ、Ｃ１−８アルコキシ 、Ｓ（Ｏ）ｑＣ１−８アルキル、Ｎ（Ｒ６）２、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、Ｃｌ、ＮＨＣＯ Ｒ６、−Ｘ（ＣＨ２）ｍＲ８、フェニル、ベンジルまたはＣ３−６（ここに、Ｃ １−８アルキル、Ｃ２−８アルケニルまたはＣ２−８アルキニルはＣＯＯＨ、Ｏ Ｈ、ＣＯ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、ＣＯ（ＣＨ２）ｍＣＨ２Ｎ−（Ｒ６）２またはハ ロゲンで置換されていてもよい）、あるいは、Ｚ１およびＺ２が一緒になって連 接炭素上の−Ｏ−Ａ−Ｏ−であってもよい；Ｚ３はＺ１またはＸ−Ｒ９Ｙ；ｑは ０、１または２；ｎは０〜６の整数；ｍは１、２または３；式中の点線は、所望 による二重結合を意味する。ただし、ＸがＳ（Ｏ）ｑのとき、Ｒ２は水素でなく ；所望による二重結合が存在するとき、Ｒ１０は１つしかなく、Ｐ１は存在せず ：式（Ｉ）の化合物は（１ＲＳ）−１，３−ジフェニリテン−２−カルボン酸、 （シス，シス）−（１ＲＳ，３ＳＲ）−１，３−ジフェニリデン−２−カルボン 酸、（１ＲＳ）−３−［３−メチル−１−フェニル−（１Ｈ）−インド−２−エ ン−１−イル］プロピオン酸または（１ＲＳ）−２−［１，３−ジフェニル−（ １Ｈ）−インド−２−エン−２−イル］酢酸ではない。］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
2. ２．Ｒ１がＸ（ＣＨ２）ｍＡｒ、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾジオキサニル 、シクロヘキシルまたはＣｌ−４アルキル；Ｒ２が式（ａ）または（ｂ）で示さ れる基、Ｃ１−４アルキル、インドリルまたは水素；Ｒ３およびＲ５が独立して 、水素、ＯＨ、Ｃ１−５アルコキシ、ハロゲン、−ＯＣ１−４アルキルフェニル 、Ｒ１１ＣＯ２Ｒ７、Ｃ１−４アルキル、Ｎ（Ｒ６）２、ＮＨ（ＣＯ）ＣＨ３、 −Ｘ（ＣＨ２）ｍＲ８、−ＸＲ９、ビリジル、フェニルまたはＳ（Ｏ）ｑＣ１− ５アルキル；Ｒ４は水素、ＯＨ、Ｃ１−５アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１−４アル キル、Ｎ（Ｒ６）２、ＮＨ（ＣＯ）ＣＨ３またはＳ（Ｏ）ｑＣ１−５アルキル； Ｚ１、Ｚ２およびＺ３は独立して、ＸＲ９Ｙ、ベンジル、水素、ＯＨ、Ｃ１−５ アルコキシ、−Ｎ（Ｒ６）２、Ｓ（Ｏ）ｑＣ１−８アルキル、ＮＨＣＯＲ６、Ｘ （ＣＨ２）ｍＲ８またはハロゲン、あるいはＺ１およびＺ２が一緒になって、連 接する炭素上の−Ｏ−Ａ−Ｏ−；Ｐ１およびＰ２は独立して、水素、ＣＯ２Ｈま たはテトラゾール；Ａｒは式（ａ）または（ｂ）で示される基、フェニルまたは ピリジル；Ｘは（ＣＨ２）ｍまたは酸素である請求項１記載の化合物。
3. ３．Ｒ３が水素、−Ｘ（ＣＨ２）ｍＲ８またはＲ１１ＣＯ２Ｒ７；Ｒ４およびＲ ５が独立して、水素、ＯＨ、Ｃ１−５アルコキシ、ＳＣ１−５アルキル、Ｆ、Ｂ ｒ、Ｃ１−３アルキルまたはＮＨ２；Ｚ１およびＺ３が水素でＺ２が水素、ＯＨ 、Ｃ１−５アルコキシ、ハロゲン、Ｘ（ＣＨ２）ｍＲ６、ＮＨ２、ベンジルまた はＮＨ（ＣＯ）ＣＨ３、あるいはＺ１およびＺ２が連接する炭素上で−Ｏ−Ａ− Ｏ−形成してもよい請求項２記載の化合物。
4. ４．Ｒ１が式（ｂ）で示される基、Ｒ２が式（ａ）または（ｂ）で示される基； ＡがＣＨ２；Ｂが−Ｏ−；所望の二重結合なし；Ｒ１およびＸＲ２がＰ１に対し てトランス；Ｚ２がＯＨ、Ｃｌ−５アルコキシ、−ＯＣＨ２ＣＨＣＨ２または水 素、Ｚ１が水素；Ｒ３が水素、Ｘ（ＣＨ２）ｑＣＯ２ＨまたはＣＨ＝ＣＨＣＯ２ Ｈ、Ｒ４が水素、置換フェニルまたはＣ１−２アルコキシ；Ｒ５、Ｒ１０および Ｐ２が水素である請求項３記載の化合物。
5. ５．（１ＲＳ，２ＳＲ，３ＳＲ）−１−（４−メトキシフェニル）−３−（３， ４−メチレンジオキシフェニル）インダン−２−カルボン酸、（１ＲＳ，２ＲＳ ，３ＳＲ）−５−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）−１−（３，４− メチレンジオキシフェニル）インダン−２−カルボン酸、（１ＲＳ，２ＲＳ，３ ＳＲ）−５−メトキシ−３−（４−メトキシフェニル）−１−（３，４−メチレ ンジオキシフェニル）インダン−２−カルボン酸、（１ＲＳ，２ＳＲ，３ＳＲ） −１，３−ビス（３，４−メチレンジオキシフェニル）−５−ヒドロキシインダ ン−２−カルボン酸、（１ＲＳ，２ＳＲ，３ＲＳ）−３−（２−カルボキシメト キシ−４−メトキシフェニル）−１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）− ５−（プロプ−１−イルオキシ）インダン−２−カルボン酸、（１ＲＳ，２ＳＲ ，３ＲＳ）−３−（２−カルボキシメトキシ−４−メトキシフェニル）−１−（ ３，４−メチレンジオキシフェニル）−５−（プロプ−１−イルオキシ）インダ ン−２−カルボン酸、（１ＲＳ，２ＳＲ，３ＳＲ）−３−（２−カルボキシメト キシ−４−メトキシフェニル）−１−（２−メトキシー４，５−メチレンジオキ シフェニル）−５−（プロプ−１−イルオキシ）インダン−２−カルボン酸、（ １ＲＳ，２ＳＲ，３ＲＳ）−３−［２−（１−カルボキシエチ−２−イルオキシ ）−４−メトキシフェニル］−１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−５ −（プロプ−１−イルオキシ］インダン−２−カルボン酸ビスージシクロヘキシ ルアミン塩、 （１ＲＳ，２ＳＲ，３ＳＲ）−３−［２−［（Ｅ）−２−カルボキシエテン−１ −イル］−４−メトキシフェニル］−１−（３，４−メチレンジオキシフェニル ）−５−（プロプ−１−イルオキシ）インダン−２−カルボン酸、（１ＲＳ，２ ＳＲ，３ＳＲ）−３−［２−（２−カルボキシエチ−１−イル）−４−メトキシ フェニル］−１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−５−（プロプ−１− イルオキシ）インダン−２−カルボン酸、（１ＲＳ，２ＳＲ，３ＲＳ）−３−［ ２−（３−カルボキシフェニル）−４−メトキシフェニル］−１−（３，４−メ チレンジオキシフェニル）−５−（プロプ−１−イルオキシ）インダン−２−カ ルボン酸からなる群から選ばれる請求項１記載の化合物。
6. ６．請求項１〜５いずれか１項記載の化合物および医薬上許容される担体からな る医薬組成物。
7. ７．活性治療成分として使用する請求項１〜５いずれか１項記載の化合物。
8. ８．エンドセリン受容体拮抗に使用する請求項１〜５いずれか１項記載の化合物 。
9. ９．高血圧、腎不全または脳血管疾患の治療に使用する請求項１〜５いずれか１ 項記載の化合物。
10. １０．高血圧、腎不全または脳血管疾患の治療用薬剤の製造における請求項１〜 ５いずれか１項記載の化合物の使用。
11. １１．エンドセリン受容体拮抗有効量の請求項１〜５いずれか１項記載の化合物 をそれが必要な対象に投与することからなるエンドセリン受容体に拮抗方法。
12. １２．式（ＩＩ）：▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）［式中、Ｚ１、 Ｚ２、Ｚ３およびＲ１は請求項１と同じか、それに変換できる基、Ｘはアルキル を意味する］で示される化合物限適当な溶媒中で、式（ＩＩＩ）▲数式、化学式 、表等があります▼（ＩＩＩ）［式中、Ｒ２は請求項１と同じか、それに変換で きる基を意味する］で示される有機マグネシウム化合物と反応させて式（ＩＶ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ）で示される化合物を得、ついで、こ れを還元し、所望により、または要すれば、ａ）共役付加によりＲ１０（水素以 外の場合）を挿入し、および／またはｂ）アルキル化またはアシル化してＰ１お よびＰ２がＣＯ２Ｈ以外の化合物を得、および／またはｃ）Ｒ１、Ｒ２、Ｚ１お よびＺ３を変換し、式（Ｉ）の化合物を得ることを特徴とする請求項１記載の式 （Ｉ）の化合物または医薬上許容される塩の製法。