JPH07503246A - ２−アミノ−６−クロロプリンの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ２−アミノ−６−クロロプリンの製造方法本発明は、医薬化合物の製造における 中間体として有用な化合物の製造方法に式（Ｉ）： で示される化合物２−アミノ−６−クロロプリンは、ＥＰ−Ａ−１４１９２７（ 実施例１）およびＥＰ−Ａ−１８２０２４　（実施例２）に開示されている、ペ ンシクロヴイア（ｐｅｎｃｉｃｌｏｖｉｒ）およびファムシクロヴイア（ｆａｍ ｃｉｃｌｏｖｉｒ）などのヌクレオノドアナログ抗ウィルス剤の製造における有 用な中間体である。該中間体は、適切な側鎖前駆体で９位置換され、次いで、６ −クロロ基をヒドロキシ（グアニン）または水素（２−アミノプリン）に変換さ れる。

ＥＰ−Ａ−２０３６８５　（ビーチャム・グループ・パブリック・リミテッド・ カンパニー（ＢｅｅｃｈａＩＩＧｒｏｕｐ　ｐ．１．ｃ．））には、塩化物イオ ンを含有する相転移触媒の存在下、グアニンを塩素化剤と反応させることからな る、前記定義と同じ式（Ｉ）の化合物の製造方法が開示されている。ＥＰ−Ａ− ４３３８４６　（ヘキスト・アクチェンゲゼルンヤフト（Ｈｏｅｃｈｓｔ　Ａｋ ｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ））には、２．９−ジアシルグアニンを塩素 化し、次いで、加水分解により９−アシル基を除去することを含む、対応する２ −ア／ル化誘導体の製造方法が開示されている。

該反応は、好ましくは、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ンオキサン、ニ トロメタン、ジグリム、ジメトキシエタンまたはジクロロメタンなどの極性不活 性有機溶媒中で行われる。アセトニトリルが非常に好ましい。

好適な相転移触媒としては、四置換された塩化アンモニウムが挙げられる。アン モニウム置換基の例としては、Ｃ２−１２アルキル、通常、Ｃ２−４アルキル、 またはフェニルもしくはベンジルが挙げられる。他の相転移触媒としては、四置 換された塩化ホスホニウムが挙げられ、この置換基の例は、塩化アンモニウムに ついての前記定義と同じである。好ましくは、相転移触媒は、塩化テトラエチル アンモニウムである。

相転移触媒は、好ましくは、式（ｎ）の化合物の１〜３当量、より好ましくは、 １〜２当量存在する。

好ましい塩素化剤は、オキシ塩化リンである。

好ましい塩素化剤は、グアニン誘導体の２〜１０、好ましくは３〜６モル当量存 在する。

該反応は、第３級アミン、例えば、Ｎ．Ｎ−ジメチルアニリンまたはジエチルア ニリンまたはトリエチルアミンなどの弱塩基の存在下で行われる。該塩基は、通 常、グアニン誘導体に対してほぼ１モル当量存在する。別法としては、該反応混 合物に触媒量の水を添加する。アセトニトリルが溶媒である場合、塩基の添加は 、必要ではないが、好ましい。

該反応は、３０〜１００℃の高温で、最も好ましくは、還流下、および／または 、５０〜７０℃で超音波を用いて行われるのが好ましい。

好ましくは、該反応は、３０分以上、通常、３０時間未満の間行われる。

本発明者らは、今、式（１）の化合物が２．９−ジアシルグアニンから製造され ることを見いだした。

したがって、本発明は、塩化物イオンを含有する相転移触媒の存在下、グアニン の２．９−ノアシル化誘導体を塩素化剤と反応させ、次いで、加水分解によって ９−アシル基および２−アシル基を除去することを特徴とする、２−アミノ−６ −クロロプリンの製造方法を提供するものである。

該反応は、塩化メチルトリエチルアンモニウムが好ましい相転移触媒であり、オ キシ塩化リンの量を２〜４当量に減少させ、反応時間を短縮することができるこ と以外は、ＥＰ−Ａ−２０３６８５およびＥＰ−Ａ−４３３８４６において開示 されている。

９−アシル基の除去が一般に室温（３０℃以下）で生じる場合、２−アシル基の 除去のためには、より高い温度および反応時間（８０〜１００℃、１〜２時間） が必要である。水酸化ナトリウム水溶液は、加水分解のために好適な塩基性媒質 である。

以下の実施例は、本発明を説明する。

実施例 ジアセチルグアニン（８．　０９、０．　０　３　４ｍｏｌ）、塩化トリエチル メチルアンモニウム（１５．　４　５ｇ、０．　１０　２ｍｏｌ）およびトリエ チルアミン（４．７４ｍｌ、０。

０３４ｍｏｌ）を−緒に、アセトニトリル（７　０　ｍｌ）中で撹拌しつつ、５ ０℃まで加熱した。次いで、オキシ塩化リン（６．３４ｍＡ’、０．　０　６　 ８ｍｏｌ）を添加し、４時間、撹拌し続けた。反応混合物を冷却し、次いで、水 酸化ナトリウム水溶液（水３００＠１中２０９）に添加した。該反応混合物を８ ０℃まで２時間加熱し、次いで、水により体積を３００ｍｌにした。混合物を２ ５℃に冷却し、１０％塩酸を使用してｐＨを７に調節した。得られたスラリーを １５分間撹拌し、生成物を濾過し、水３０１Ｎで洗浄し、真空下、８０℃で乾燥 させて、クリーム／オフホワイト色の生成物を得た。

２−アミノ−６−クロロプリンの重量は、４．６９９（収率７４．６％）であっ た。

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Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. １．塩化物イオンを含有する相転移触媒の存在下、グアニンの２，９−ジアシル 化誘導体を塩素化剤と反応させ、次いで、加水分解によって９−アシル基および ２−アシル基を除去することを特徴とする２−アミノ−６−クロロプリンの製造 方法。
2. ２．ＥＰ−Ａ−２０３６８５およびＥＰ−Ａ−４３３８４６の記載に従った請求 項１記載の製造方法。
3. ３．塩素化剤がオキシ塩化リンであり、相転移触媒が塩化メチルトリエチルアン モニウムである請求項２記載の製造方法。
4. ４．オキシ塩化リンの量が２，９−アシル化グアニンに対して２〜４当量である 請求項３記載の製造方法。
5. ５．水酸化ナトリウム水溶液が加水分解のための塩基性媒質として使用される請 求項１記載の製造方法。
6. ６．明細書の実施例に実質的に記載されている請求項１記載の製造方法。