JPH0753532A - チアゾリン−２−チオン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 肝疾患治療剤の有効成分として有用な新規な
チアゾリン−２−チオン誘導体及びこの化合物を合成す
るための中間体として有用なチアゾリジン−２−チオン
誘導体を提供する。 【構成】 下記一般式（１）： 【化１】 （式中、Ｒ¹ は、アルキル基、シクロアルキル基、アル
ケニル基又はアルキニル基を表し、Ｒ² は、ハロゲン原
子；ヒドロキシル基；アルコキシル基；アルキル基；ア
ミノ基；アルキルアミノ基；ジアルキルアミノ基；アル
キルチオ基；ニトロ基；カルボキシル基；又はアルコキ
シカルボニル基を表し、ｍは１〜５の整数を表わし、ｍ
が２以上の場合二個のＲ² は一緒になってアルキレンジ
オキシ基を表わしてもよく、そしてｎは０又は１を表わ
す）で表わされるチアゾリン−２−チオン誘導体。これ
に対応するチアゾリジン−２−チオン誘導体。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、肝疾患治療剤の有効成
分として有用な新規なチアゾリン−２−チオン誘導体及
びこの化合物を合成するための中間体として有用なチア
ゾリジン−２−チオン誘導体に関する。

【０００２】

【従来の技術】肝臓は、解毒作用、糖質代謝、脂質代
謝、タンパク質代謝、胆汁の生成分泌、血液凝固因子の
生成、ホルモン調節作用、脂肪、グリコーゲン、タンパ
ク質、ビタミン等の各種生体構成要素の貯蔵など種々の
機能を有している。しかし、これらの機能もウイルス、
薬物、毒物、アルコール、栄養不良、肝循環系障害、胆
管閉塞等の原因により急性的あるいは慢性的に障害を受
け、ウイルス肝炎、薬物の中毒性肝炎、アルコール性肝
炎、うつ血性肝炎、胆汁うつ帯による肝障害、脂肪肝、
黄疸、あるいは最終的には肝硬変などの病気として現わ
れる。

【０００３】本発明者らは、上記のような肝疾患のため
の治療剤について研究した結果、一般式（１）；

【０００４】

【化３】

【０００５】（式中、Ｒ¹ は、ハロゲン原子、ヒドロキ
シル基及び炭素数１〜６のアルコキシル基からなる群か
ら選択された置換基を１〜３個有していてもよい、炭素
数１〜６のアルキル基、炭素数３〜６のシクロアルキル
基、炭素数２〜６のアルケニル基若しくは炭素数２〜６
のアルキニル基を表し、Ｒ² は、ハロゲン原子；ヒドロ
キシル基；ハロゲン原子、ヒドロキシル基及び炭素数１
〜６のアルコキシル基からなる群から選択された置換基
を１〜３個有していてもよい炭素数１〜６のアルコキシ
ル基；炭素数１〜６のアルキル基；アミノ基；炭素数１
〜６のアルキルアミノ基；各アルキル基が独立に炭素数
１〜６のアルキル基であるジアルキルアミノ基；炭素数
１〜６のアルキルチオ基；ニトロ基；カルボキシル基；
又は炭素数２〜７のアルコキシカルボニル基を表し、ｍ
は１〜５の整数を表わし、ｍが２以上の場合、各Ｒ² は
同一でも異なっていてもよく、二個のＲ² が一緒になっ
て炭素数１〜６のアルキレンジオキシ基を表わしてもよ
く、そしてｎは０又は１を表わす）で表わされる新規な
チアゾリン−２−チオン誘導体が、in vivo での四塩化
炭素急性肝障害モデル及びガラクトサミン急性肝障害モ
デルで、ＧＯＴ（グルタミン−オキザロ酢酸トランスア
ミナーゼ）、ＧＰＴ（グルタミン−ピルビン酸トランス
アミナーゼ）の優れた逸脱抑制作用及びプロトロンビン
時間延長抑制作用を有し、肝障害の軽減若しくは治療、
又は肝障害に対する優れた保護作用を有し、肝臓疾患の
治療、予防剤として有用であることを見出した。

【０００６】また、下記一般式（２）：

【０００７】

【化４】

【０００８】（式中、Ｒ¹ は、ハロゲン原子、ヒドロキ
シル基及び炭素数１〜６のアルコキシル基からなる群か
ら選択された置換基を１〜３個有していてもよい、炭素
数１〜６のアルキル基、炭素数３〜６のシクロアルキル
基、炭素数２〜６のアルケニル基若しくは炭素数２〜６
のアルキニル基を表し、Ｒ² は、ハロゲン原子；ヒドロ
キシル基；ハロゲン原子、ヒドロキシル基及び炭素数１
〜６のアルコキシル基からなる群から選択された置換基
を１〜３個有していてもよい炭素数１〜６のアルコキシ
ル基；炭素数１〜６のアルキル基；アミノ基；炭素数１
〜６のアルキルアミノ基；各アルキル基が独立に炭素数
１〜６のアルキル基であるジアルキルアミノ基；炭素数
１〜６のアルキルチオ基；ニトロ基；カルボキシル基；
又は炭素数２〜７のアルコキシカルボニル基を表し、ｍ
は１〜５の整数を表わし、ｍが２以上の場合、各Ｒ² は
同一でも異なっていてもよく、二個のＲ² が一緒になっ
て炭素数１〜６のアルキレンジオキシ基を表わしてもよ
く、そしてｎは０又は１を表わす）で表わされ新規なチ
アゾリジン−２−チオン誘導体が、一般式（１）で表さ
れるチアゾリン−２−チオン誘導体を合成するための中
間体として有用であることを見出した。

【０００９】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、肝疾
患治療剤の有効成分として有用な新規なチアゾリン−２
−チオン誘導体及びこの化合物を合成するための中間体
として有用なチアゾリジン−２−チオン誘導体を提供す
ることにある。

【００１０】

【課題を解決するための手段】本発明は、下記一般式
（１）：

【００１１】

【化５】

【００１２】（式中、Ｒ¹ は、ハロゲン原子、ヒドロキ
シル基及び炭素数１〜６のアルコキシル基からなる群か
ら選択された置換基を１〜３個有していてもよい、炭素
数１〜６のアルキル基、炭素数３〜６のシクロアルキル
基、炭素数２〜６のアルケニル基若しくは炭素数２〜６
のアルキニル基を表し、Ｒ² は、ハロゲン原子；ヒドロ
キシル基；ハロゲン原子、ヒドロキシル基及び炭素数１
〜６のアルコキシル基からなる群から選択された置換基
を１〜３個有していてもよい炭素数１〜６のアルコキシ
ル基；炭素数１〜６のアルキル基；アミノ基；炭素数１
〜６のアルキルアミノ基；各アルキル基が独立に炭素数
１〜６のアルキル基であるジアルキルアミノ基；炭素数
１〜６のアルキルチオ基；ニトロ基；カルボキシル基；
又は炭素数２〜７のアルコキシカルボニル基を表し、ｍ
は１〜５の整数を表わし、ｍが２以上の場合、各Ｒ² は
同一でも異なっていてもよく、二個のＲ² が一緒になっ
て炭素数１〜６のアルキレンジオキシ基を表わしてもよ
く、そしてｎは０又は１を表わす）で表わされることを
特徴とするチアゾリン−２−チオン誘導体である。

【００１３】他の本発明は、下記一般式（２）：

【００１４】

【化６】

【００１５】（式中、Ｒ¹ は、ハロゲン原子、ヒドロキ
シル基及び炭素数１〜６のアルコキシル基からなる群か
ら選択された置換基を１〜３個有していてもよい、炭素
数１〜６のアルキル基、炭素数３〜６のシクロアルキル
基、炭素数２〜６のアルケニル基若しくは炭素数２〜６
のアルキニル基を表し、Ｒ² は、ハロゲン原子；ヒドロ
キシル基；ハロゲン原子、ヒドロキシル基及び炭素数１
〜６のアルコキシル基からなる群から選択された置換基
を１〜３個有していてもよい炭素数１〜６のアルコキシ
ル基；炭素数１〜６のアルキル基；アミノ基；炭素数１
〜６のアルキルアミノ基；各アルキル基が独立に炭素数
１〜６のアルキル基であるジアルキルアミノ基；炭素数
１〜６のアルキルチオ基；ニトロ基；カルボキシル基；
又は炭素数２〜７のアルコキシカルボニル基を表し、ｍ
は１〜５の整数を表わし、ｍが２以上の場合、各Ｒ² は
同一でも異なっていてもよく、二個のＲ² が一緒になっ
て炭素数１〜６のアルキレンジオキシ基を表わしてもよ
く、そしてｎは０又は１を表わす）で表わされることを
特徴とするチアゾリジン−２−チオン誘導体である。

【００１６】一般式（１）に於いて、Ｒ¹ で表される炭
素数１〜６のアルキル基の具体例としては、メチル基、
エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル
基、イソブチル基、sec-ブチル基、ｔ−ブチル基等が挙
げられ、炭素数３〜６のシクロアルキル基の具体例とし
ては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシ
ル等が挙げられ、炭素数２〜６のアルケニル基の具体例
としては、エテニル基、２−プロペニル基、２−メチル
−２−プロペニル基、３−ブテニル基、３−メチル−２
−ブテニル基等が挙げられ、炭素数２〜６のアルキニル
基の具体例としては、エチニル基、２−プロピニル基、
２−ブチニル基、３−ブチニル基等が挙げらる。また、
これらのアルキル基、アルケニル基及びアルキニル基
は、ハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子、塩素原
子、臭素原子）、ヒドロキシル基及び炭素数１〜６のア
ルコキシル基（例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロ
ポキシ基、ブトキシ基）からなる群から選択された置換
基を１〜３個有するものであってもよい。このような置
換基を有する上記のアルキル基、アルケニル基及びアル
キニル基の好ましい具体例としては、モノフルオロメチ
ル、トリフルオロメチル基、メトキシメチル基、エトキ
シメチル基、ヒドロキシメチル基、３−フルオロプロピ
ニル基等を挙げることができる。

【００１７】一般式（１）に於いて、Ｒ² で表される炭
素数１〜６のアルコキシル基の具体例としては、メトキ
シ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ
基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、sec-ブトキシ
基、ｔ−ブトキシ基等が挙げられる。このアルコキシ基
は、ハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子、塩素原
子、臭素原子）、ヒドロキシル基及び炭素数１〜６のア
ルコキシル基（例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロ
ポキシ基、ブトキシ基）からなる群から選択された置換
基を１〜３個有していてもよい。

【００１８】一般式（１）に於いて、Ｒ² で表される炭
素数１〜６のアルキルアミノ基の具体例としては、メチ
ルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソ
プロピルアミノ基、ｎ−ブチルアミノ基、イソブチルア
ミノ基、sec-ブチルアミノ基、ｔ−ブチルアミノ基等が
挙げられる。また、Ｒ² で表される、各アルキル基が独
立に炭素数１〜６のアルキル基であるジアルキルアミノ
基としては、上記アルキルアミノ基のアルキル基を２個
有するジアルキルアミノ基（アルキル基は同じでも異な
っていてもよい）が挙げられる。

【００１９】一般式（１）に於いて、Ｒ² で表される炭
素数１〜６のアルキルチオ基の具体例としては、メチル
チオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、イソプロピル
チオ基、ｎ−ブチルチオ基、イソブチルチオ基、sec-ブ
チルチオ基、ｔ−ブチルチオ基等が挙げられる。

【００２０】一般式（１）に於いて、Ｒ² で表される炭
素数２〜７のアルコキシカルボニル基の具体例として
は、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ
−プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル
基、ｎ−ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニ
ル基、sec-ブトキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボ
ニル基等が挙げられる。

【００２１】一般式（１）に於いて、ｍが２以上の場
合、Ｒ² は同一でも異なっていてもよい。また、ｍが２
以上の場合、二個のＲ² （好ましくは、ベンゼン環の隣
接する炭素原子に結合するＲ² ）が一緒になって表す炭
素数１〜６のジオキシアルキレン基［−Ｏ（ＣＨ₂ )_pＯ
−（但し、ｐは１〜６の整数である）］の具体例として
は、式−Ｏ−ＣＨ₂ −Ｏ−、−Ｏ（ＣＨ₂ )₂Ｏ−等を有
する基が挙げられる。

【００２２】一般式（１）に於て、Ｒ¹ は、置換基を有
しない炭素数１〜６（特に、炭素数１〜４）のアルキル
基、又はハロゲン原子、ヒドロキシル基及び炭素数１〜
６（特に、炭素数１〜４）のアルコキシル基からなる群
から選択された置換基を１〜３個有する、炭素数１〜６
（特に、炭素数１〜４）のアルキル基であることが好ま
しく、Ｒ² は、置換基を有しない炭素数１〜６（特に、
炭素数１〜４）のアルコキシル基、又はハロゲン原子、
ヒドロキシル基及び炭素数１〜６（特に、炭素数１〜
４）のアルコキシル基からなる群から選択された置換基
を１〜３個有する、炭素数１〜６（特に、炭素数１〜
４）のアルコキシル基であることが好ましい。

【００２３】一般式（１）に於いて、ｍは１〜３の整数
であることが好ましく、ｎは１であることが好ましい。

【００２４】一般式（１）で表されるチアゾリン−２−
チオン誘導体の代表的化合物を下記の表１に示す。な
お、表１に於て、Ｒ¹¹、Ｒ²¹、Ｒ²²、Ｒ²³、Ｒ²⁴、Ｒ²⁵
及びｎの記号は、下記一般式（１Ａ）に示す記号を表
す。

【００２５】

【化７】

【００２６】

【表１】

【００２７】

【表２】

【００２８】一般式（１）で表されるチアゾリン−２−
チオン誘導体の代表的化合物としては下記のものが挙げ
られる。４−メチル−３−（２，３，４−トリメトキシ
ベンジル）チアゾリン−２−チオン。４−イソプロピル
−３−（２，３，４−トリメトキシベンジル）チアゾリ
ン−２−チオン。４−エチル−３−（２，３，４−トリ
メトキシベンジル）チアゾリン−２−チオン。３−（２
−メトキシベンジル）−４−メチルチアゾリン−２−チ
オン。４−メチル−３−（３，４，５−トリメトキシベ
ンジル）チアゾリン−２−チオン。４−プロピル−３−
（２，３，４−トリメトキシベンジル）チアゾリン−２
−チオン。３−（２，５−ジメトキシベンジル）−４−
メチルチアゾリン−２−チオン。３−（３，５−ジメト
キシ−４−ヒドロキシベンジル）−４−メチルチアゾリ
ン−２−チオン。３−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミ
ノ）ベンジル］−４−メチルチアゾリン−２−チオン。
４−メチル−３−（２−メチルチオベンジル）チアゾリ
ン−２−チオン。４−シクロプロピル−３−（２，３，
４−トリメトキシベンジル）チアゾリン−２−チオン。
４−メチル−３−（３，４−メチレンジオキシベンジ
ル）チアゾリン−２−チオン。３−（２，５−ジメトキ
シ−３，４，６−トリメチルベンジル）−４−メチルチ
アゾリン−２−チオン。３−［２−（２−メトキシエト
キシ）ベンジル］−４−メチルチアゾリン−２−チオ
ン。３−（２−フルオロメトキシベンジル）−４−メチ
ルチアゾリン−２−チオン。３−（３−フルオロメチル
ベンジル）−４−メチルチアゾリン−２−チオン。３−
（２−メトキシメチルベンジル）−４−メチルチアゾリ
ン−２−チオン。３−（３−メトキシ−６−ニトロベン
ジル）−４−メチルチアゾリン−２−チオン。３−
（３，４−ジメトキシフェニル）−４−メチルチアゾリ
ン−２−チオン。３−（１，４−ベンゾジオキサン−６
−イル）−４−メチルチアゾリン−２−チオン。４−フ
ルオロメチル−３−（２，３，４−トリメトキシベンジ
ル）チアゾリン−２−チオン。４−メトキシメチル−３
−（２，３，４−トリメトキシベンジル）チアゾリン−
２−チオン。３−（２，５−ジヒドロキシ−３，４，６
−トリメチルベンジル）−４−メトキシメチルチアゾリ
ン−２−チオン。３−（２，４−ジメトキシ−３−プロ
ピルオキシベンジル）−４−エトキシメチルチアゾリン
−２−チオン。４−ヒドロキシメチル−３−（２，３，
４−トリメトキシベンジル）チアゾリン−２−チオン。
４−トリフルオロメチル−３−（２，３，４−トリメト
キシベンジル）チアゾリン−２−チオン。３−（４−ク
ロロ−２−エトキシベンジル）−４−ビニルチアゾリン
−２−チオン。４−アリル−３−（３−フルオロ−４−
メトキシベンジル）チアゾリン−２−チオン。３−（２
−メチルベンジル）−４−（２−プロピニル）チアゾリ
ン−２−チオン。

【００２９】一般式（１）で表されるチアゾリン−２−
チオン誘導体は、例えば、下記に示す合成ルートの合成
法により製造することができる。

【００３０】

【化８】

【００３１】上記の反応式に於て、Ｒ¹ 、Ｒ² 、ｍ及び
ｎは、一般式（１）に於て定義したものと同じ意味を有
し、Ｒ³ は炭素数１〜６のアルキル基を表し、Ｍはアル
カリ金属を表し、Ｚは脱離基を表す。

【００３２】上記合成ルートの合成法について以下に説
明する。上記合成法に於ける各単位反応は一般的に知ら
れている反応であり、例えば、Chem. Pharm. Bull., 30
(10), 3548-3554 (1982)に記載されており、上記反応式
に基づいて当業者が容易に一般式（１）で表されるチア
ゾリン−２−チオン誘導体を合成することができる。

【００３３】上記反応式に於ける一般式（３）で表され
るアミン化合物は、市販品として入手することができ、
またハライドからフタルイミドを経由するガブリエル反
応により合成することもできる。

【００３４】一般式（３）で表されるアミン化合物を、
式Ｒ³ ＯＭ（但し、Ｒ³ は炭素数１〜６のアルキル基を
表し、Ｍはアルカリ金属を表す）の化合物及び二硫化炭
素と通常溶媒中で反応させることにより、一般式（４）
で表されるジチオカルバミン酸塩を合成する。上記Ｒ³
としてはメチル基、エチル基、プロピル基、ｔ−ブチル
基等が好ましく、Ｍとしてはナトリウム、カリウム、リ
チウム等が好ましい。式Ｒ³ ＯＭの化合物の代わりに、
トリエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．
０］−７−ウンデセン（ＤＢＵ）のような塩基を使用す
ることもできる。この反応の溶媒としては、通常エタノ
ール、メタノール等のようなアルコールが使用される
が、反応に悪い影響を与えないテトラヒドロフラン、ジ
メチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド等のような
極性溶媒を使用することもでき、更に二硫化炭素自体を
溶媒として使用することもできる。この反応は通常室温
下で１０分間〜１時間の反応時間で十分進行する。低温
下でも反応時間を長くすることにより反応は十分進行す
る。一般式（４）で表わされるジチオカルバミン酸塩は
比較的不安定であるが単離することなく次の反応に使用
することができる。

【００３５】一般式（４）で表わされるジチオカルバミ
ン酸塩と一般式Ｒ¹ −ＣＯＣＨ₂ Ｚ（但し、Ｒ¹ は一般
式（１）に於て定義したものと同じ意味を有し、Ｚは脱
離基を表す）で表わされるケトン化合物とを反応させて
一般式（２）で表わされるチアゾリジン−２−チオン誘
導体を合成する。上記Ｚで表わされる脱離基としては、
塩素原子、臭素原子のようなハロゲン原子が一般的であ
るが、メタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホ
ニルオキシ基のような基も使用することができる。この
反応に使用される溶媒は、通常エタノール、メタノール
等のようなアルコールであるが、反応に悪い影響を与え
ない限り他の溶媒であってもよい。この反応は通常氷冷
下で数分乃至数時間の反応時間で行うことができるが、
室温下でも問題なく反応は進行する。

【００３６】一般式（２）で表わされるチアゾリジン−
２−チオン誘導体は、安定なものと不安定なものとがあ
る。安定な一般式（２）で表わされるチアゾリジン−２
−チオン誘導体は、単離し精製した後、酸により脱水反
応させて一般式（１）で表わされるチアゾリン−２−チ
オン誘導体を得る。この反応に使用する酸としては、塩
酸、硫酸、硝酸等の無機の強酸が好ましいが、メタンス
ルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等のような有機酸で
あってもよい。この反応は通常室温下で数分間の反応時
間で十分進行する。室温よりも低い又は高い温度で反応
させることもできる。一般式（２）で表わされるチアゾ
リジン−２−チオン誘導体が不安定な場合には、生成し
たチアゾリジン−２−チオン誘導体が直ちに脱水反応を
起こして一般式（１）で表わされるチアゾリン−２−チ
オン誘導体に変わる。従って、一般式（４）で表わされ
るジチオカルバミン酸塩から一般式（２）で表わされる
チアゾリジン−２−チオン誘導体を合成する反応の生成
物として、一般式（２）で表わされるチアゾリジン−２
−チオン誘導体と一般式（１）で表わされるチアゾリン
−２−チオン誘導体との混合物が生成する場合がある。
この場合には反応系に酸を添加して、残留する一般式
（２）で表わされるチアゾリジン−２−チオン誘導体を
全て一般式（１）で表わされるチアゾリン−２−チオン
誘導体に変えることができる。

【００３７】一般式（１）で表わされるチアゾリン−２
−チオン誘導体を、式Ｒ⁴ −Ｘ（但し、Ｒ⁴ は炭素数１
〜６のアルキル基又は炭素数１〜３のアルキル基部分を
含むフェニルアルキル基であり、Ｘはハロゲン原子、メ
タンスルホニルオキシ基又はｐ−トルエンスルホニルオ
キシ基を表わす）で表わされる化合物と反応させること
により、一般式（５）：

【００３８】

【化９】

【００３９】（式中、Ｒ⁴ 及びＸは上記定義の通りであ
る）で表わされるチアゾリン−２−チオン誘導体の塩を
製造することができる。上記式Ｒ⁴ −Ｘに於けるＲ⁴ と
してはメチル基、エチル基、ｔ−ブチル基、ベンジル
基、フェネチル基等が好ましく、ハロゲン原子としては
特に塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子が好ましい。こ
の反応は、一般式（１）で表わされるチアゾリン−２−
チオン誘導体を、式Ｒ⁴ −Ｘで表わされる化合物中で、
室温乃至還流温度で数時間攪拌することにより行うこと
ができ、一般式（５）で表わされるチアゾリン−２−チ
オン誘導体の塩を高収率で得ることができる。式Ｒ⁴ −
Ｘで表わされる化合物として特に好ましいものは、臭化
メチル、ヨウ化メチル、臭化ブチル、ヨウ化ブチル、ヨ
ウ化エチル、塩化ベンジル、臭化ベンジル等である。一
般式（５）で表わされるチアゾリン−２−チオン誘導体
の塩は、一般式（１）で表わされるチアゾリン−２−チ
オン誘導体に比べて水性媒体への溶解度が大きいという
特徴を有する。

【００４０】一般式（５）で表わされるチアゾリン−２
−チオン誘導体の塩の代表的化合物としては、例えば、
４−メチル−３−（２，３，４−トリメトキシベンジ
ル）チアゾリン−２−チオンとヨウ化メチルとの塩であ
る、４−メチル−２−メチルチオ−３−（２，３，４−
トリメトキシベンジル）−１，３−チアゾール−１−イ
ウム ヨ−ダイドを挙げることができる。

【００４１】他の本発明の前記一般式（２）で表わされ
るチアゾリジン−２−チオン誘導体は、新規な化合物で
あり、前記の、一般式（１）で表わされるチアゾリン−
２−チオン誘導体の合成ルートに示したように、一般式
（１）で表わされるチアゾリン−２−チオン誘導体を合
成するための中間体として有用な化合物である。一般式
（２）に於て、Ｒ¹ 、Ｒ² 、ｍ及びｎは一般式（１）に
ついて記載したことと同様である。

【００４２】一般式（２）で表わされるチアゾリジン−
２−チオン誘導体の代表的化合物としては、下記のもの
を挙げることができる。 ４−ヒドロキシ−４−メチル−３−（２，３，４−トリ
メトキシベンジル）チアゾリジン−２−チオン ４−イソプロピル−４−ヒドロキシ−３−（２，３，４
−トリメトキシベンジル）チアゾリジン−２−チオン ４−エチル−４−ヒドロキシ−３−（２，３，４−トリ
メトキシベンジル）チアゾリジン−２−チオン ４−ヒドロキシ−３−（２−メトキシベンジル）−４−
メチルチアゾリジン−２−チオン ４−ヒドロキシ−４−プロピル−３−（２，３，４−ト
リメトキシベンジル）チアゾリジン−２−チオン ３−（２，５−ジメトキシベンジル）−４−ヒドロキシ
−４−メチルチアゾリジン−２−チオン ４−ヒドロキシ−４−メチル−３−（３，４，５−トリ
メトキシベンジル）チアゾリジン−２−チオン ３−（３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシベンジル）
−４−ヒドロキシ−４−メチルチアゾリジン−２−チオ
ン ３−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ベンジル］−４
−ヒドロキシ−４−メチルチアゾリジン−２−チオン ４−ヒドロキシ−４−メチル−３−（２−メチルチオベ
ンジル）チアゾリジン−２−チオン ４−シクロプロピル−４−ヒドロキシ−３−（２，３，
４−トリメトキシベンジル）チアゾリジン−２−チオ
ン。４−ヒドロキシ−４−メチル−３−（３，４−メチ
レンジオキシベンジル）チアゾリジン−２−チオン。３
−（２，５−ジメトキシ−３，４，６−トリメチルベン
ジル）−４−ヒドロキシ−４−メチルチアゾリジン−２
−チオン。４−ヒドロキシ−３−［２−（２−メトキシ
エトキシ）ベンジル］−４−メチルチアゾリジン−２−
チオン。３−（２−フルオロメトキシベンジル）−４−
ヒドロキシ−４−メチルチアゾリジン−２−チオン。３
−（３−フルオロメチルベンジル）−４−ヒドロキシ−
４−メチルチアゾリジン−２−チオン。４−ヒドロキシ
−３−（２−メトキシメチルベンジル）−４−メチルチ
アゾリジン−２−チオン。４−ヒドロキシ−３−（３−
メトキシ−６−ニトロベンジル）−４−メチルチアゾリ
ジン−２−チオン。３−（３，４−ジメトキシフェニ
ル）−４−ヒドロキシ−４−メチルチアゾリジン−２−
チオン。３−（１，４−ベンゾジオキサン−６−イル）
−４−ヒドロキシ−４−メチルチアゾリジン−２−チオ
ン。４−フルオロメチル−４−ヒドロキシ−３−（２，
３，４−トリメトキシベンジル）チアゾリジン−２−チ
オン。４−ヒドロキシ−４−メトキシメチル−３−
（２，３，４−トリメトキシベンジル）チアゾリジン−
２−チオン。３−（２，５−ジヒドロキシ−３，４，６
−トリメチルベンジル）−４−ヒドロキシ−４−メトキ
シメチルチアゾリジン−２−チオン。３−（２，４−ジ
メトキシ−３−プロピルオキシベンジル）−４−エトキ
シメチル−４−ヒドロキシチアゾリジン−２−チオン。
４−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−３−（２，
３，４−トリメトキシベンジル）チアゾリジン−２−チ
オン。４−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチル−３−
（２，３，４−トリメトキシベンジル）チアゾリジン−
２−チオン。３−（４−クロロ−２−エトキシベンジ
ル）−４−ヒドロキシ−４−ビニルチアゾリジン−２−
チオン。４−アリル−３−（３−フルオロ−４−メトキ
シベンジル）−４−ヒドロキシチアゾリジン−２−チオ
ン。４−ヒドロキシ−３−（２−メチルベンジル）−４
−（２−プロピニル）チアゾリジン−２−チオン。

【００４３】次に、本発明のチアゾリン−２−チオン誘
導体についての薬理実験結果を示す。薬理実験は、脂質
過酸化抑制作用、四塩化炭素急性肝障害モデルでのＧＯ
Ｔ、ＧＰＴの逸脱抑制作用及びプロトロンビン時間（Ｐ
Ｔ）延長抑制作用、並びにＤ−ガラクトサミン急性肝障
害モデルでのＧＯＴ、ＧＰＴの逸脱抑制作用及びプロト
ロンビン時間（ＰＴ）延長抑制作用についてin vivo で
行った。なお、プロトロンビン時間（ＰＴ）は血液凝固
系を評価する検査法である。血液凝固因子は主に肝実質
細胞で産生され、肝機能障害によってＰＴは延長する。
従って、ＰＴ延長抑制作用は肝機能低下抑制を意味す
る。

【００４４】実験１。脂質過酸化抑制作用 実験方法 ラット肝臓より調製したミクロソーム（０．５ｍｇ、蛋
白）２５０μｌに、被験化合物溶液（ジメチルスルフォ
キシドに溶解）２．５μｌ、０．５Ｍトリス−塩酸緩衝
液（ｐＨ７．４）１４７．５μｌ、２０ｍｇ／ｍｌ Ａ
ＤＰ５０μｌ及び５ｍｇ／ｍｌ β−ＮＡＤＰＨ５０μ
ｌを加えて混和した後、３７℃で６０分間インキュベー
トした。５ｍｇ／ｍｌブチルヒドロキシトルエン５０μ
ｌを加えて反応を停止し、更に、８．１％ドデシル硫酸
ナトリウム２５０μｌ、２０％酢酸（ｐＨ３．５）１．
７５ｍｌ及び０．８％チオバルビツール酸（ｐＨ３．
５）１．５ｍｌを加えた後、沸騰水浴中で６０分間加熱
した。氷水中で冷却後、１，５００×ｇで１０分間遠心
分離し、上清の５３５ｎｍでの吸光度を測定した。過酸
化脂質量はテトラエトキシプロパンを標準物質として作
製した検量線より求めた。脂質過酸化抑制作用は次式か
ら求めた抑制率で表わした。

【００４５】

【数１】

【００４６】結果 実施例１で得られた化合物の脂質過酸化抑制率は１０^-4
Ｍで９７．９％であり、１０^-5Ｍで６８．８％であっ
た。

【００４７】四塩化炭素又はＤ−ガラクトサミン投与に
よる肝細胞の障害時には酵素の遊出が起こり、種々の酵
素活性が血清中に出現する。そのため障害の指標として
血清トランスアミナーゼの活性を測定するのは有効な方
法で、血清トランスアミナーゼにはＧＯＴ（グルタミン
酸−オキザロ酢酸トランスアミナーゼ）、ＧＰＴ（グル
タミン酸−ピルビン酸トランスアミナーゼ）があり、肝
障害の指標として測定した。また、ＰＴは肝実質障害の
判定指標として有効であることが認められている指標で
ある（肝胆膵，１４（５），７４１〜７４８頁（１９８
７）「注目される肝機能検査法」参照）。

【００４８】実験２。四塩化炭素急性肝障害モデルでの
ＧＯＴ、ＧＰＴの逸脱抑制作用及びＰＴ延長抑制作用

【００４９】実験方法 ２４時間絶食した１６０〜１８０ｇの Wistar 系雄性ラ
ットに、被験物質（１００ｍｇ／ｋｇ）を経口投与し絶
水する。被験物質は１％メチルセルロース中に懸濁さ
せ、１０ｍｌ／ｋｇの用量で投与する。対照群には１％
メチルセルロースを投与する。被験物質を投与して３時
間後にオリーブ油に溶解した四塩化炭素（オリーブ油：
四塩化炭素＝１：１）を１ｍｌ／ｋｇの用量で経口投与
し、急性肝障害を惹起させる。正常群には四塩化炭素の
かわりにオリーブ油を経口投与する。四塩化炭素を投与
して４時間後に給餌給水を行う。四塩化炭素を投与して
２４時間後にラットをエーテル麻酔下に開腹し後大動脈
から採血し、採取血液を３０００r.p.m.で１５分間遠心
分離した後血漿を採取した。血漿中のＧＯＴ、ＧＰＴを
オートアナライザー（日立７０５：karmen法）で測定し
た。ＧＯＴ及びＧＰＴの増加抑制率（％）は下記式によ
り求めた。

【００５０】

【数２】

【００５１】また、ＰＴは、上記のようにして腹大静脈
から採取した血漿検体にプロトロンビン時間測定用トロ
ンボプラスチン試薬（シンプラスチン；オルガノンテク
ニカ株式会社）を加え、フィブリン形成の所要時間
（秒）を測定した。ＰＴ延長抑制率（％）は下記式によ
り求めた。

【００５２】

【数３】

【００５３】結果 各実施例で得られた化合物についての測定値を表２に示
す。

【００５４】実験３。Ｄ−ガラクトサミン（Ｄ−Ｇａｌ
Ｎ）急性肝障害モデルでのＧＯＴ、ＧＰＴの逸脱抑制作
用及びＰＴ延長抑制作用

【００５５】実験方法 ２４時間絶食した１８０〜２００ｇの Wistar 系雄性ラ
ットに、被験物質（１００ｍｇ／ｋｇ）を経口投与し、
グリチルリチン（４０ｍｇ／ｍｌ）を５ｍｌ／ｋｇの用
量で腹腔内投与する。被験物質は１％メチルセルロース
中に懸濁させ、１０ｍｌ／ｋｇの用量で投与する。対照
群には１％メチルセルロースを投与する。被験物質を投
与して３時間後にＤ−ガラクトサミン溶液（Ｄ−ガラク
トサミンを生理食塩液に溶解し、少量の強水酸化ナトリ
ウム水溶液でｐＨ約７に調整した後１６０ｍｇ／ｍｌの
濃度に調整する）を５ｍｌ／ｋｇの用量で皮下投与し、
急性肝障害を惹起させる。正常群にはＤ−ガラクトサミ
ンのかわりに生理食塩液を皮下投与する。Ｄ−ガラクト
サミンを投与して２４時間後にラットをエーテル麻酔下
に開腹し後大動脈及び腹大静脈から採血し、採取血液を
実験２に於けると同様にして処理し、ＧＯＴ及びＧＰＴ
の増加抑制率（％）及びＰＴ延長抑制率（％）を得た。

【００５６】結果 各実施例で得られた化合物についての測定値を表２に示
す。

【００５７】

【表３】

【００５８】以上の薬理実験により、本発明のチアゾリ
ン−２−チオン誘導体が、優れたinvivo の急性肝障害
モデルでのＧＯＴ、ＧＰＴの逸脱抑制作用及びＰＴ延長
抑制作用を有することが判明した。

【００５９】また、本発明のチアゾリン−２−チオン誘
導体は、ラット２週反復経口投与毒性スクリーニング
で、５００ｍｇ／ｋｇでも、顕著な変化は確認されなか
った。

【００６０】本発明のチアゾリン−２−チオン誘導体
は、上記の薬理実験の結果から明らかなように、肝疾患
治療剤、抗炎症剤、抗リウマチ剤、消化管疾患治療剤、
特に肝疾患治療剤の有効成分として有用な物質である。

【００６１】

【実施例】次に、実施例により本発明を更に詳細に説明
する。

【００６２】［実施例１］ ４−メチル−３−（２，３，４−トリメトキシベンジ
ル）チアゾリン−２−チオン

【００６３】（１）４−ヒドロキシ−４−メチル−３−
（２，３，４−トリメトキシベンジル）チアゾリジン−
２−チオン ２，３，４−トリメトキシベンジルアミン（１．００
ｇ、５．０７ミリモル）をエタノール（１０ｍｌ）に溶
解し、この溶液に、二硫化炭素（０．３１ｍｌ、５．１
ミリモル）を添加し、室温で１５分間攪拌した。この混
合物に、２８％ナトリウムメトキシド／メタノール溶液
（１．０ｇ、５．２ミリモル）を添加し、更に室温で１
５分間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、残渣をエタノ
ール（５ｍｌ）に溶解し、この溶液を、クロロアセトン
（０．５２ｍｌ、６．５９ミリモル）をエタノール（１
０ｍｌ）に溶解させた溶液に氷冷下５分間かけて添加
し、室温で一夜攪拌した。エタノールを減圧留去した
後、残渣に水（１０ｍｌ）を添加し、クロロホルム（２
０ｍｌ×２）で抽出し、更に水（２０ｍｌ×２）で洗浄
した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、生成液から溶
媒を減圧下に留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）により精
製した。溶媒を減圧留去して、微褐色結晶として標題化
合物０．８６１ｇ（収率５１．５％）を得た。

【００６４】融点：１０９．０〜１１２．０℃（分
解）。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，４００ＭＨｚ）δ：１．５
５（３Ｈ，ｓ），３．３２（２Ｈ，ｓ），３．８５，
３．８７，３．９９（９Ｈ，each ｓ），４．０６（１
Ｈ，ｓ），４．９５，５．０８（２Ｈ，each ｄ，Ｊ＝
１５Ｈｚ） ６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）． ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：３２６０，３０００，２９４
０，２８４０，２８２０，１６００，１４９０，１４５
０，１４２０，１４００，１３８０，１３７０，１３４
０，１３００，１２８０，１２６０，１２２０，１２０
０，１１７０，１１２０，１０９０，１０６５，１０４
０，１０１０，９９０，９５０，９３０，９２５，８８
５，８５０，８２０，８００，７７０，７４５，７１
０，６８０，６４０，５９０，５７０，５３０，５０
０．

【００６５】（２）４−メチル−３−（２，３，４−ト
リメトキシベンジル）チアゾリン−２−チオン 上記（１）で得た４−ヒドロキシ−４−メチル−３−
（２，３，４−トリメトキシベンジル）チアゾリジン−
２−チオン（０．８９４ｇ、２．７１ミリモル）をエタ
ノール（１８ｍｌ）に溶解し、この溶液に氷冷下で濃塩
酸（１８ｍｌ）を添加し、２０分間攪拌して反応させ
た。反応終了後、反応液に４規定水酸化ナトリウム水溶
液（５０ｍｌ）を添加して中和し、これからエタノール
を留去して、クロロホルム（２５ｍｌ×３）で抽出し
た。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶液から溶媒を
減圧留去して、微褐色結晶として標題化合物０．８２３
ｇ（収率９７．４％）を得た。

【００６６】融点：１０２．０〜１０６．５℃（分
解）。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ：２．１
６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），３．８１，３．８３，
３．９４（９Ｈ，each ｓ），５．４８（２Ｈ，ｓ），
６．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．６８（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：３４００，３０９０，３０７
０，２９７０，２９５０，２９１０，２８１０，１５９
０，１５８０，１４９０，１４６０，１４３５，１４２
０，１４００，１３７０，１３５５，１３１５，１２９
０，１２６０，１２５０，１２２０，１２１０，１１９
０，１１４０，１０８０，１０２０，１０００，９８
０，９７０，９３０，９００，８３０，７９０，７６
０，７２０，７００，６６０，６００，５００，４６
０．

【００６７】［実施例２］ ４−イソプロピル−３−（２，３，４−トリメトキシベ
ンジル）チアゾリン−２−チオン

【００６８】（１）４−イソプロピル−４−ヒドロキシ
−３−（２，３，４−トリメトキシベンジル）チアゾリ
ジン−２−チオン ２，３，４−トリメトキシベンジルアミン（０．９８６
ｇ、５．００ミリモル）をエタノール（１０ｍｌ）に溶
解し、この溶液に、二硫化炭素（０．３ｍｌ、５ミリモ
ル）を添加し、室温で１５分間攪拌した。この混合物
に、２８％ナトリウムメトキシド／メタノール溶液
（０．９６５ｇ、５．００ミリモル）を添加し、更に室
温で１５分間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、残渣を
エタノール（１０ｍｌ）に溶解し、この溶液を、１−ブ
ロモ−３−メチル−２−ブタノン（０．８２５ｇ、５．
００ミリモル）をエタノール（１０ｍｌ）に溶解させた
溶液に氷冷下攪拌しながら滴下し、０℃で３０分間攪拌
し、室温で１８時間攪拌した。溶媒を留去した後、残渣
に水を添加し、クロロホルムで抽出した有機層を５％炭
酸カリウム水溶液（１０ｍｌ）で１回、水（１０ｍｌ）
で２回、飽和食塩水（１０ｍｌ）で１回洗浄した後、無
水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキ
サン／酢酸エチル＝３／１）により精製した後、溶媒を
減圧留去し、残渣をエタノール（１ｍｌ）／ｎ−ヘキサ
ン（１．５ｍｌ）で結晶化させた。析出した結晶を濾取
し、ｎ−ヘキサンで洗浄した後、減圧乾燥（４０℃）す
ることにより、標題化合物１．０７ｇ（収率５９．８
％）を白色結晶性粉末として得た。

【００６９】融点：１０５．０〜１０９．０℃。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ：０．７
１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．０３（３Ｈ，ｄ，Ｊ
＝７Ｈｚ）．２．２５（１Ｈ，ｍ），３．１３（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），３．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈ
ｚ），３．８２，３．９２（９Ｈ，each ｓ），４．８
９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ），５．０６（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝１６Ｈｚ），６．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），
７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）．

【００７０】（２）４−イソプロピル−３−（２，３，
４−トリメトキシベンジル）チアゾリン−２−チオン 上記（１）で得た４−イソプロピル−４−ヒドロキシ−
３−（２，３，４−トリメトキシベンジル）チアゾリジ
ン−２−チオン（０．６３０ｇ、１．７６ミリモル）を
エタノール（４ｍｌ）に溶解し、この溶液に氷冷下で濃
塩酸（４ｍｌ）を添加し、室温で２０分間攪拌して反応
させた。反応終了後、反応液を再度氷冷し、これに４規
定水酸化ナトリウム水溶液を添加して塩基性にした後、
これから溶媒を減圧留去して、残渣をクロロホルムで抽
出した。抽出液を飽和食塩水（１０ｍｌ）で１回洗浄し
た後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。この溶液から溶
媒を減圧留去し、残渣をエタノール（１ｍｌ）／ｎ−ヘ
キサン（１．５ｍｌ）で結晶化した。析出した結晶を濾
取し、ｎ−ヘキサンで洗浄した後、減圧乾燥（４０℃）
することにより、標題化合物０．５３５ｇ（収率８９．
８％）を白色結晶として得た。

【００７１】融点：９２．５〜９３．５℃。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，４００ＭＨｚ）δ：１．１
５（１Ｈ，ｓ），１．１６（１Ｈ，ｓ），２．７４（１
Ｈ，ｍ），３．８２（３Ｈ，ｓ），３．８８（６Ｈ，
ｓ），５．５４（２Ｈ，ｓ），６．２７（１Ｈ，ｓ），
６．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），６．５７（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）， ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：２９８０，２９３０，１６１
０，１５８０，１５００，１４７０，１３５０，１２８
０，１１７０，１１００，１０４０，９９０，７６０．

【００７２】［実施例３］ ４−エチル−３−（２，３，４−トリメトキシベンジ
ル）チアゾリン−２−チオン

【００７３】（１）４−エチル−４−ヒドロキシ−３−
（２，３，４−トリメトキシベンジル）チアゾリジン−
２−チオン ２，３，４−トリメトキシベンジルアミン（１．０ｇ、
５．０７ミリモル）をエタノール（１０ｍｌ）に溶解
し、この溶液に二硫化炭素（０．３１ｍｌ、５．１ミリ
モル）を添加し、室温で１５分間攪拌した。この混合物
に、２８％ナトリウムメトキシド／メタノール溶液
（１．０ｇ、５．２ミリモル）を添加し、更に室温で１
５分間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、残渣を、１−
ブロモ−２−ブタノン（０．７８９ｇ、５．０７ミリモ
ル）をエタノール（１０ｍｌ）に溶解させた溶液に氷冷
下５分間かけて添加した。室温で１時間攪拌した後、溶
媒を留去し、残渣に水（１０ｍｌ）を添加し、クロロホ
ルム（１０ｍｌ×３）で抽出した。クロロホルム層を、
水（１０ｍｌ）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾
燥した。溶媒を留去して、標題化合物の粗体２．０７ｇ
を得た。この粗体をエタノール−ヘキサンで再結晶し、
更にシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／
酢酸エチル＝２／１）により精製した後、溶媒を留去し
て、標題化合物０．８１５ｇ（収率４６．７％）を白色
結晶性粉末として得た。

【００７４】融点：１０６．５〜１０８℃。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，４００ＭＨｚ）δ：０．９
６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．８５（２Ｈ，ｑ，Ｊ
＝７Ｈｚ）．３．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），
３．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），３．８４，３．
８６，３．９８（９Ｈ，each ｓ），４．０１（１Ｈ，
ｓ） ４．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ），５．０４（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ），６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９
Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）． ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：３４３３，３１９９，２９８
３，２９５１，２９４７，２８４５，２８２９，１５９
９，１４９７，１４５６，１４５４，１４０８，１３８
５，１３４８，１３３３，１２９２，１２８８，１２５
９，１１８８，１１８４，１１６７，１１１９，１０９
５，１０６１，１０３４，１０１６，９９３，９２０，
９１６，８１８，７９６，７８９，６９８，６６３，５
８４，５２１，４９４．

【００７５】（２）４−エチル−３−（２，３，４−ト
リメトキシベンジル）チアゾリン−２−チオン 上記（１）で得た４−エチル−４−ヒドロキシ−３−
（２，３，４−トリメトキシベンジル）チアゾリジン−
２−チオン（０．３８５ｇ）を上記（１）の反応中の再
結晶母液、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離
した上記化合物以外のものと合わせ、混合物から溶媒を
留去した後、残渣をエタノール（１０ｍｌ）に懸濁さ
せ、この懸濁液に氷冷下で濃塩酸（５ｍｌ）を添加し、
２５分間攪拌して反応させた。反応終了後、反応液から
エタノールを減圧留去した後、水（１０ｍｌ）を加え、
クロロホルム（１５ｍｌ＋１０ｍｌ＋１０ｍｌ）で抽出
し、クロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
この溶液から溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）で
精製し、更にエタノール−ヘキサンで再結晶して、標題
化合物０．５５９ｇを白色結晶性粉末として得た。

【００７６】融点：９６．５〜９７℃。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，４００ＭＨｚ）δ：１．１
９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．４４（２Ｈ，ｄｑ，
Ｊ＝１Ｈｚ，７Ｈｚ），３．８２，３．８９，３．９７
（９Ｈ，each ｓ），５．５０（２Ｈ，ｓ），６．２３
（１Ｈ，ｓ），６．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），
６．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）， ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：３１０３，３００１，２９７
０，２９４１，２９３９，２８３７，１６０６，１５８
３，１４９８，１４６８，１４６６，１４３９，１４１
９，１３７３，１３６５，１３６０，１３５２，１３０
４，１２６５，１２３４，１２１３，１１９４，１１４
６，１０９３，１０３２，１０１２，９６４，９３１，
９０６，８５４，８３３，７９３，７９１，７６６，７
３５，６７１，５５９，５０１．

【００７７】［実施例４］ ３−（２−メトキシベンジル）−４−メチルチアゾリン
−２−チオン

【００７８】（１）４−ヒドロキシ−３−（２−メトキ
シベンジル）−４−メチルチアゾリジン−２−チオン ２−メトキシベンジルアミン（１．５ｇ、１０．９ミリ
モル）をエタノール（１５ｍｌ）に溶解し、この溶液に
二硫化炭素（０．６６ｍｌ、１０．９ミリモル）を添加
し、室温で１５分間攪拌した。この混合物に、２８％ナ
トリウムメトキシド／メタノール溶液（２．１２ｇ、１
１ミリモル）を添加し、更に室温で１５分間攪拌した。
溶媒を減圧留去した後、残渣を、クロロアセトン（１．
１４ｍｌ、１４．３ミリモル）をエタノール（１０ｍ
ｌ）に溶解させた溶液に氷冷下５分間かけて添加した。
室温で２時間攪拌した後、混合物に水（１０ｍｌ）を添
加し、エタノールを減圧留去し、残渣をクロロホルム
（１５ｍｌ×３）で抽出した。クロロホルム層を無水硫
酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去して、標題化合
物の粗体３．８６ｇを得た。この粗体をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／
１）により精製し、溶媒を留去した後、エタノール−ヘ
キサンで再結晶し、標題化合物２．２７ｇ（収率７７．
３％）を白色結晶性粉末として得た。

【００７９】¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，４００ＭＨ
ｚ）δ：１．５５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ），３．３１
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），３．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝１２Ｈｚ），３．５７（１Ｈ，ｓ），３．９０（３
Ｈ，ｓ），４．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ），５．
１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ），６．８〜６．９（２
Ｈ，ｍ），７．２〜７．３（１Ｈ，ｍ），７．３７（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）．

【００８０】（２）３−（２−メトキシベンジル）−４
−メチルチアゾリン−２−チオン 上記（１）で得た４−ヒドロキシ−３−（２−メトキシ
ベンジル）−４−メチルチアゾリジン−２−チオン
（１．２８ｇ、４．７５ミリモル）をエタノール（１２
ｍｌ）に懸濁させ、懸濁液に氷冷下で濃塩酸（３ｍｌ）
を添加し、２０分間攪拌した。反応液に２規定水酸化ナ
トリウム水溶液（１７ｍｌ）を加えて中和した後、エタ
ノールを減圧留去し、クロロホルム（１５ｍｌ×３）で
抽出し、クロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。溶媒を留去し、残渣をエタノール−ヘキサンから再
結晶して、標題化合物１．１０ｇ（収率９２．２％）を
白色結晶性粉末として得た。

【００８１】融点：１１１〜１１２℃。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，４００ＭＨｚ）δ：２．１
１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ），３．８９（３Ｈ，ｓ），
５．５２（２Ｈ，ｓ），６．２６（１Ｈ，ｓ），６．７
８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），６．８〜６．９（２Ｈ，
ｍ），７．２〜７．３（１Ｈ，ｍ）， ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：３４４８，３１０７，２９５
６，２９２７，２９１４，２８８３，２８３３，１６０
３，１５８５，１４９３，１４６４，１４３７，１４２
１，１３７７，１３６０，１３３６，１３０４，１２８
６，１２５２，１２１９，１１８４，１１４０，１１０
９，１０４９，１０１６，１０１４，９８９，８４３，
８１２，７６２，７６０，７５０，７２９，７２７，６
８１，６１９，５６１，４９２，４６７．

【００８２】［実施例５］ ４−メチル−３−（３，４，５−トリメトキシベンジ
ル）チアゾリン−２−チオン ３，４，５−トリメトキシベンジルアミン（１．２４
ｇ、６．２９ミリモル）をエタノール（５ｍｌ）に溶解
し、この溶液に、二硫化炭素（０．３８ｍｌ、６．２９
ミリモル）を添加し、室温で１５分間攪拌した。この混
合物に、２８％ナトリウムメトキシド／メタノール溶液
（１．２２ｇ、６．３２ミリモル）を添加し、更に室温
で１５分間攪拌した。この溶液を、クロロアセトン
（０．６４ｇ、６．９２ミリモル）のエタノール（２ｍ
ｌ）溶液に氷冷下で添加し、室温で４時間攪拌した。反
応溶液に濃塩酸（４ｍｌ）を加え、室温で３０分間攪拌
した後、溶媒を減圧留去し、クロロホルムで抽出した。
抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、及び水で順次
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧
留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（酢酸エチル／ヘキサン＝２／１）により精製し、エタ
ノール／ヘキサン＝２／１混合溶媒（４．５ｍｌ）から
再結晶して、淡橙色結晶として標題化合物１．０３ｇ
（収率５２．６％）を得た。

【００８３】融点：１１６．５〜１２１．５℃。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，４００ＭＨｚ）δ：２．２
０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ），３．８１，３．８２（６
Ｈ，３Ｈ，each ｓ），５．４５（２Ｈ，ｓ），６．２
６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），６．４８（２Ｈ，ｓ） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：３０９７，１５９１，１５１
０，１３６０，１３５４，１３２９，１３０６，１２４
２，１２１３，１１７１，１１２８，１０１１．

【００８４】［実施例６］ ４−プロピル−３−（２，３，４−トリメトキシベンジ
ル）チアゾリン−２−チオン

【００８５】（１）４−ヒドロキシ−４−プロピル−３
−（２，３，４−トリメトキシベンジル）チアゾリジン
−２−チオン ２，３，４−トリメトキシベンジルアミン（１．１８
ｇ、６．００ミリモル）をエタノール（１０ｍｌ）に溶
解し、この溶液に、二硫化炭素（０．３６ｍｌ、６．０
ミリモル）を添加し、室温で１５分間攪拌した。この混
合物に、２８％ナトリウムメトキシド／メタノール溶液
（１．１６ｇ、６．００ミリモル）を添加し、更に室温
で１５分間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、残渣をエ
タノール（１０ｍｌ）に溶解し、この溶液を、１−クロ
ロ−２−ペンタノン（０．７２４ｇ、６．００ミリモ
ル）のエタノール（１０ｍｌ）溶液に氷冷攪拌下に滴下
し、同温度で２．５時間攪拌した。溶媒を減圧留去した
後、残渣に水（２０ｍｌ）を添加し、クロロホルム（２
０ｍｌ、１０ｍｌ×２）で三回抽出した有機層を、５％
炭酸カリウム水溶液（１０ｍｌ）、水（１０ｍｌ）及び
飽和食塩水（１０ｍｌ）で一回ずつ洗浄した後、無水硫
酸ナトリウムで乾燥した。生成液から溶媒を減圧留去
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−
ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）により精製した後、溶
媒を減圧留去して、標題化合物１．２９ｇ（収率６２．
０％）を淡黄色固体として得た。

【００８６】¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，４００ＭＨ
ｚ）δ：０．８６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．２０
〜１．３５，１．４３〜１．５７（２Ｈ，each ｍ），
１．７８（２Ｈ，ｍ），３．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２
Ｈｚ），３．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），３．８
５，３．８６，３．９９（９Ｈ，each ｓ），４．０２
（１Ｈ，ｓ），４．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ） ５．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ） ６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）．

【００８７】（２）４−プロピル−３−（２，３，４−
トリメトキシベンジル）チアゾリン−２−チオン 上記（１）で得た４−ヒドロキシ−４−プロピル−３−
（２，３，４−トリメトキシベンジル）チアゾリジン−
２−チオン（０．７１７ｇ、１．９６ミリモル）をエタ
ノール（２ｍｌ）に溶解し、この溶液に氷冷下で濃塩酸
（３ｍｌ）を添加し、室温で２０分間攪拌して反応させ
た。反応終了後再び氷冷して、反応混合液に４規定水酸
化ナトリウム水溶液（６ｍｌ）を添加して塩基性にした
後、これから溶媒を留去して、残渣をクロロホルムで抽
出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶
液から溶媒を減圧留去して、残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー精製（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝３
／１）した。溶媒をエタノールで置換することによって
析出した結晶を、エタノール（１ｍｌ）で再結晶（接
種）し、結晶を減圧乾燥（４０℃）することにより、標
題化合物０．５７９ｇ（収率８２．６％）を白色結晶性
粉末として得た。

【００８８】融点：８０．５〜８２．０℃。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ：０．９
２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），１．５７（２Ｈ，ｍ），
２．４３（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈｚ），３．８
１，３．８４，３．９５（９Ｈ，each ｓ），５．４９
（２Ｈ，ｓ），６．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ） ６．５５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１Ｈｚ）．６．６７（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：２９６０，２９４０，１６１
０，１５８０，１５００，１４７０，１４２０，１３５
０，１３００，１１８０，１１００，１０４０，１００
０，７９０，５１０．

【００８９】［実施例７］ ４−メチル−２−メチルチオ−３−（２，３，４−トリ
メトキシベンジル）−１，３−チアゾール−１−イウム
ヨ−ダイド 実施例１に於けると同様にして合成した４−メチル−３
−（２，３，４−トリメトキシベンジル）チアゾリン−
２−チオン（０．３５ｇ、１．１２ミリモル）をヨウ化
メチル（３．５ｍｌ）に溶解し、室温で一晩攪拌した。
反応液からヨウ化メチルを減圧留去し、残渣にアセトン
／ヘキサン＝２／１０の混合溶媒（２．４ｍｌ）を加
え、析出した結晶を濾取した。結晶をアセトン／ヘキサ
ン＝１／１０混合溶媒（２．２ｍｌ）で洗浄した後、真
空乾燥して標題化合物０．５０ｇ（収率９８．２％）を
淡黄色結晶として得た。

【００９０】融点：１１７℃。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，４００ＭＨｚ）δ：２．５
８（３Ｈ，ｓ），２．９７（３Ｈ，ｓ），３．８３，
３．８５，３．８７（９Ｈ，each ｓ），５．４４（２
Ｈ，ｓ），６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），６．７
８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）． ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：３０６８，２９６２，２８３
２，１５７４，１４９５，１４７５，１４７０，１４０
５，１２８１，１１０３．

【００９１】

【発明の効果】本発明のチアゾリン−２−チオン誘導体
は、肝疾患治療剤の有効成分として有用な新規な化合物
であり、また本発明のチアゾリジン−２−チオン誘導体
は、本発明のチアゾリン−２−チオン誘導体を製造する
ための中間体として有用な新規な化合物である。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記一般式（１）： 【化１】 （式中、Ｒ¹ は、ハロゲン原子、ヒドロキシル基及び炭
   素数１〜６のアルコキシル基からなる群から選択された
   置換基を１〜３個有していてもよい、炭素数１〜６のア
   ルキル基、炭素数３〜６のシクロアルキル基、炭素数２
   〜６のアルケニル基若しくは炭素数２〜６のアルキニル
   基を表し、Ｒ² は、ハロゲン原子；ヒドロキシル基；ハ
   ロゲン原子、ヒドロキシル基及び炭素数１〜６のアルコ
   キシル基からなる群から選択された置換基を１〜３個有
   していてもよい炭素数１〜６のアルコキシル基；炭素数
   １〜６のアルキル基；アミノ基；炭素数１〜６のアルキ
   ルアミノ基；各アルキル基が独立に炭素数１〜６のアル
   キル基であるジアルキルアミノ基；炭素数１〜６のアル
   キルチオ基；ニトロ基；カルボキシル基；又は炭素数２
   〜７のアルコキシカルボニル基を表し、ｍは１〜５の整
   数を表わし、ｍが２以上の場合、各Ｒ² は同一でも異な
   っていてもよく、二個のＲ² が一緒になって炭素数１〜
   ６のアルキレンジオキシ基を表わしてもよく、そしてｎ
   は０又は１を表わす）で表わされることを特徴とするチ
   アゾリン−２−チオン誘導体。
2. 【請求項２】 下記一般式（２）： 【化２】 （式中、Ｒ¹ は、ハロゲン原子、ヒドロキシル基及び炭
   素数１〜６のアルコキシル基からなる群から選択された
   置換基を１〜３個有していてもよい、炭素数１〜６のア
   ルキル基、炭素数３〜６のシクロアルキル基、炭素数２
   〜６のアルケニル基若しくは炭素数２〜６のアルキニル
   基を表し、Ｒ² は、ハロゲン原子；ヒドロキシル基；ハ
   ロゲン原子、ヒドロキシル基及び炭素数１〜６のアルコ
   キシル基からなる群から選択された置換基を１〜３個有
   していてもよい炭素数１〜６のアルコキシル基；炭素数
   １〜６のアルキル基；アミノ基；炭素数１〜６のアルキ
   ルアミノ基；各アルキル基が独立に炭素数１〜６のアル
   キル基であるジアルキルアミノ基；炭素数１〜６のアル
   キルチオ基；ニトロ基；カルボキシル基；又は炭素数２
   〜７のアルコキシカルボニル基を表し、ｍは１〜５の整
   数を表わし、ｍが２以上の場合、各Ｒ² は同一でも異な
   っていてもよく、二個のＲ² が一緒になって炭素数１〜
   ６のアルキレンジオキシ基を表わしてもよく、そしてｎ
   は０又は１を表わす）で表わされることを特徴とするチ
   アゾリジン−２−チオン誘導体。