JPH0764820B2 - 新規ジヒドロイソキノリン誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】この発明は、医薬的用途をもつ新
規ジヒドロ−イソキノリン誘導体、その製造方法、それ
らを含む医薬組成物およびその医薬としての使用に関す
る。

【０００２】

【発明の構成】より具体的には、この発明は、式Ｉ

【化２】 ［式中、Ｒ₁からＲ₄が各々個別にＣ_1-4アルコキシであ
る、］で示される化合物またはその生理学的に加水分解
され得、許容され得るエステル、またはそのような化合
物またはエステルの酸付加塩を提供するものである。

【０００３】式Ｉの化合物において、アルコキシ基およ
びアルコキシ部分は分枝または直鎖でありうる。好まし
くはそれらは直鎖である。最も好ましくはＲ₁からＲ₄は
各々メトキシである。

【０００４】この明細書で用いられている“生理学的に
加水分解され得、許容され得るエステル”は、第３位の
ヒドロキシ基がエステル化され、生理学的条件下で加水
分解され得、投与される用量においてそれ自体耐容性が
ある酸を生み出すエステルを意味する。従って、その用
語は、通常のプロドラッグ型を定義すると理解されるべ
きである。そのようなエステルの例は、例えば、式Ｉの
化合物の３−酢酸エステル、３−安息香酸エステルを含
む。

【０００５】式Ｉの化合物およびそれらのエステルは、
前記のように、遊離塩基および酸付加塩の両方の形で存
在する。好ましい医薬的に許容され得るこの発明に従っ
て使用される酸付加塩形は、例えば、塩酸塩、シュウ酸
塩、フマル酸塩を含む。

【０００６】式Ｉの化合物の第３位の炭素原子は不斉で
ある。したがって、この発明の化合物は鏡像体の形で、
即ち［３Ｓ］または［３Ｒ］の配置をもつ光学的に活性
な鏡像体として存在する。式Ｉに関して、これらは下記
のように表わされる。

【化３】 式ＩＡは［３Ｓ］鏡像体、式ＩＢは［３Ｒ］鏡像体を表
わす。特にことわらなければ、この発明は、式Ｉの化合
物、それらのエステルおよび前記の酸付加塩の各々［３
Ｓ］および［３Ｒ］の両方の鏡像体とラセミ混合物など
の混合物を含むものと理解されるべきである。

【０００７】一般に、この発明の医薬としての使用に
は、この発明の化合物の［３Ｓ］鏡像体が好ましい。従
って、式Ｉの好ましい化合物は、［３Ｓ］３，４−ジヒ
ドロ−６，７−ジメトキシ−１−（３，５−ジメトキシ
−フェニル）−３−ヒドロキシメチル−イソキノリン
［式ＩＡ：Ｒ₁からＲ₄の全て＝ＣＨ₃Ｏ−］である。

【０００８】したがって、好ましい具体例において、こ
の発明は、例えば、純粋なまたは実質的に純粋な［３
Ｓ］鏡像体（例えば８０％またはそれ以上、好ましくは
９０％以上、特に９５％または９８％以上の純粋な［３
Ｓ］鏡像体）の形の前記で定義されたような式Ｉの化合
物、またはその生理学的に加水分解され得るかまたは許
容され得るエステルまたはそのような化合物またはエス
テルの酸付加塩を提供する。

【０００９】この発明の化合物個々の鏡像体は、光学的
に活性な出発物質を用いるかまたは下記のような最初に
得られたラセミ体の分離により、常法で得られる。

【００１０】この発明の他の様態はまた、 ａ） 前記で定義された式Ｉの化合物の製造のために、
前記で定義された３−ヒドロキシ保護形での式Ｉの化合
物から、即ち式ＩＩ

【化４】 ［式中、Ｒ₁からＲ₄は式Ｉに与えられた意味をもち、Ｘ
はヒドロキシ保護基である。］で示される化合物から、
保護基を除去するか、または ｂ） 前記で定義された式Ｉの化合物の生理学的に加水
分解され得、許容され得るエステルの製造のために、前
記で定義された式Ｉの化合物をエステル化すること、お
よび式Ｉの得られた化合物またはそのエステルを遊離ま
たは酸付加塩の形で採取すること、を含むこの発明の化
合物の製造方法を提供する。

【００１１】方法段階（ａ）は、ヒドロキシ保護基の除
去のための技術で知られ、行なわれた方法にしたがって
行なわれ得る。好ましいＸのヒドロキシ保護基は、例え
ばベンゾイルまたは置換ベンゾイル基、特にアルコキシ
部分が式ＩのＲ₃およびＲ₄に相当する３，５−ジアルコ
キシベンゾイル基などの、既知の通常用いられる任意の
ものを含む。

【００１２】このような基は例えば水性水酸化リチウム
および低級アルコールの存在下、０℃から５０℃の温度
で、好ましくは加水分解開裂によって除去される。

【００１３】方法段階（ｂ）によるエステル化は、例え
ばアミンまたはアルカリ金属炭酸塩などの塩基の存在下
における式Ｉの化合物と適当な酸ハロゲン化物または無
水物との反応によるなどの標準方法にしたがって行なわ
れ得る。反応は好ましくは不活性溶媒または希釈剤中、
０℃から１２０℃の温度で、不活性ガス体中で実施され
得る。

【００１４】上記の方法によって得られる生成物が、ラ
セミ混合物などの鏡像体の混合物を含むとき、個々の鏡
像体は、望むならば、光学的に活性な酸を使った結晶化
またはキラル固定相を使ったクロマトグラフィーによる
分離による分割などの常法によって分離されて、純粋な
または実質的に純粋な形の［３Ｓ］または［３Ｒ］鏡像
体を得る。別法として、添付の実施例に記載されている
ような、［３Ｓ］鏡像体の形の式ＩＩの化合物などの対
応する光学的に純粋な出発物質から、純粋な鏡像体を直
接製造し得る。

【００１５】方法段階（ａ）の出発物質として使用され
る式ＩＩのヒドロキシ保護誘導体はまた新規であり、発
明の一部分を形成する。それらは下記の反応式にしたが
って製造され得る。

【化５】 上記式ＩＩａにおいて、式ＩＩのヒドロキシ保護基Ｘ
は、示されているように３，５−ジ（Ｃ_1-4アルコキ
シ）−ベンゾイルである。これが段階（ｃ）での保護基
およびアミド基（これらは同型である）の両方の導入を
可能にする。しかしながら、前記の式が段階（ｃ）で他
の任意のヒドロキシ保護基を導入させるのにも適用され
得ることはいうまでもない。

【００１６】前記の段階（ｃ）は、（ＩＩＩ）と式Ｖ

【化６】 ［式中、Ｒ₃およびＲ₄は式Ｉで示された意味をもち、Ｚ
は同時エステル化およびアミド化を実施する脱離基であ
る。］で示される化合物との反応を含む。

【００１７】式Ｖの好ましい化合物は、ハロゲン化物
（Ｚ＝塩素などのハロゲン）および無水物（Ｚ＝３−
（Ｒ₃）−５−（Ｒ₄）−ベンゾイルオキシ）の両方を含
む。反応は−２０℃から５０℃の温度で、不活性溶媒ま
たはジクロロメタンなどの希釈剤中、例えばジアルキル
アミノピリジンなどの塩基の存在下で適切に行なわれ
る。

【００１８】方法段階（ｄ）は、ＩＶの脱水環化を含
む。これはまた、例えば、アセトニトリルなどの不活性
溶媒または希釈剤の存在下、例えば５０℃から還流する
までの温度で、ＩＶとホスホロキシトリハロゲニドとの
反応によって、既知の方法により、得ることができる。

【００１９】ラセミ化合物ＩＩＩから出発する前記の方
法を適用することによって、ラセミ形の式Ｉの化合物、
エステルおよび塩を得ることができる。別法として、Ｉ
ＩＩの純粋の［Ｓ］または［Ｒ］鏡像体で出発して、純
粋なまたは実質的に純粋な［３Ｓ］または［３Ｒ］の式
Ｉの化合物、エステルおよび塩を得ることができる。

【００２０】必要な式ＩＩＩの出発物質（ラセミ形で
も、それぞれ［Ｓ］および［Ｒ］鏡像体の形でもあり得
る）は、製法が既知である［シュレッカーら、ジャーナ
ル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサエティ（“Ｊ．
Ａmer．Ｃhem．Ｓoc.”）、７９巻、３８２７−３８２
８頁、（１９５７年）およびセキら、ケミカル・アンド
・ファーマシューティカル・ブリチン（“Ｃhem．Ｐhar
m．Ｂull．”）（東京）１５巻（１２）、１９４８−１
９５４年（１９６７年）参照］かまたは既知の化合物と
同じようにして製造され得る。

【００２１】下記の実施例は、この発明の方法を説明す
るものである。 実施例１ ［３Ｓ］３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−１−
（３，５−ジメトキシフェニル）−３−ヒドロキシメチ
ル−イソキノリンの製造。［段階（ａ）］９８．４ｇの
［３Ｓ］３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−３−
［（３，５−ジメトキシベンゾイルオキシ）メチル］−
１−（３，５−ジメトキシフェニル）−イソキノリン
［式ＩＩａ：Ｒ₁からＲ₄の全て＝メトキシ］、５リット
ルのＣＨ₃ＯＨおよび２０７ｍｌの水性水酸化リチウム
の懸濁液を１２時間、室温で攪拌する。得られた溶液を
減圧下で濃縮し、酢酸エチルで処理し、Ｈ₂Ｏ／Ｎａ₂Ｃ
Ｏ₃で洗浄する。有機相をＫ₂ＣＯ₃で乾燥し、溶媒を減
圧下で除去する。残留物をエチルエーテル中に取り出
し、結晶化し、濾過して乾燥し、標題の化合物を得る。
ｍ．ｐ．＝５９−６２℃、α_D ²⁰＝−５５．１９°（Ｃ
Ｈ₃ＯＨ中、ｃ＝０．５）得られた遊離塩基を塩にし、
得られた塩を常法で再結晶化し得る。したがって、標題
の化合物はまた、下記の塩の形で製造される。 ａ） マレイン酸水素塩：ｍ．ｐ．＝１４１−１４２
℃、α_D ²⁰＝＋１５４°（ＣＨ₃ＯＨ中、ｃ＝０．５） ｂ） 塩酸塩：ｍ．ｐ．＝２０２−２０４℃、α_D ²⁰＝
＋１６６°(ＣＨ₃ＯＨ中、ｃ＝０．５） ｃ） 硫酸水素塩： ｍ．ｐ．＝１８１−１８４℃、α
_D ²⁰＝１５２°（ＣＨ₃ＯＨ中、ｃ＝０．５）

【００２２】上記の方法の出発物質は下記のようにして
製造される。 段階（ｃ） ７００ｍｌのＣＨ₂Ｃｌ₂中の２０４ｇの３，５−ジメト
キシベンゾイルクロリド、および１５９ｇのトリエチル
アミン中の４．９ｇの４−ジメチルアミノピリジンおよ
び２．３リットルのＣＨ₂Ｃｌ₂を、３℃で、８６ｇの
［２Ｓ］２−アミノ−３−(３，４−ジメトキシフェニ
ル)−プロパノール［式ＩＩＩ：Ｒ₁およびＲ₂は共に＝
メトキシ］に加える。反応混合物を１２時間かかって室
温に上げ、５％の水性酒石酸および１０％のＨ₂Ｏ／Ｎ
ａＨＣＯ₃で洗浄し、有機相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥する。
溶媒を減圧下で除去し、残留物をエチルエーテルから結
晶化し、生成物、［２Ｓ］２−(３，５−ジメトキシベ
ンゾイルアミノ)−３−（３，４−ジメトキシフェニ
ル）−プロピル−３，５−ジメトキシ−安息香酸［式Ｉ
Ｖａ：Ｒ₁からＲ₄の全て＝メトキシ］：ｍ．ｐ．＝１７
１−１７４℃を得る。

【００２３】段階（ｄ） １３４ｇのホスホロキシトリクロリドおよび９２５ｍｌ
のアセトニトリル中の段階（ｃ）の生成物１５９ｇを還
流温度で３時間加熱する。溶媒を減圧下で除去し、残留
物を１０％のＮａＨＣＯ₃で処理し、酢酸エチルで抽出
する。有機相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、溶媒を減圧下で除
去する。残留物を、ヘキサン／酢酸エチル（１：１）を
移動相として用いてシリカゲルでクロマトグラフィーに
よって精製し、段階（ａ）の出発物質を得る。ｍ．ｐ．
＝１０１−１０８℃ ラセミ体の３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−１
−（３，５−ジメトキシフェニル）−３−ヒドロキシメ
チル−イソキノリンを、段階（ｃ）のラセミ体の２−ア
ミノ−３−（３，４−−ジメトキシ−フェニル）−プロ
パノルから出発する前記の段階（ｃ）から（ａ）と同じ
ようにして製造する：塩酸塩のｍ．ｐ．＝２１４−２１
７℃

【００２４】実施例２ ［３Ｓ］３，４−ジヒドロ−１−(３，５−ジイソプロ
ピルオキシ−フェニル)−３−ヒドロキシメチル−６−
イソプロピルオキシ−７−メトキシ−イソキノリン 標題の化合物は、実施例１に記載した方法と同じ方法で
製造されるが、３，５−ジイソプロピルオキシベンゾイ
ルクロリドおよび［２Ｓ］２−アミノ−３−（３−イソ
プロピルオキシ−４−メトキシフェニル）−プロパノー
ルを段階（ｃ）で出発物質として用いる。遊離塩基の
［α］²⁰ _D＝＋１５５°（メタノール中、ｃ＝０．５）
式Ｉの化合物、それらの生理学的に加水分解され得、許
容され得るエステルおよびこの化合物の医薬的に許容さ
れ得る酸付加塩およびエステル（これ以後、便宜上集合
的に”化合物Ｉ、エステルズおよび／またはＰ．Ａ．
塩”と言う）は、医薬的活性を示し、したがって、例え
ば治療などの薬剤としての使用が指示される。具体的に
は、それらは気管支拡張および喘息予防や抗炎症属性を
示す。これらの属性は、インビボおよびインビトロでの
標準試験において下記のように現れ得る。

【００２５】実施例Ａ： 気管支拡張活性 １．インビトロの気管支けいれん緩解活性 １．ａ モルモットの気管平滑筋の弛緩 モルモット（ダンキン−ハートレイ、３５０−５００グ
ラム）をペントサール（１００ｍｇ／ｋｇｉ．ｐ．）で
殺す。気管を解剖し、２−３ｃｍの長さの部分を切り取
る。気管を、深さ３−５ｍｍの組織の環ができるように
交互の軟骨板のところで横面に沿い切断する。近接およ
び遠位の環を捨てる。各々の環をステンレス・スチール
の支柱間に垂直に乗せ、その１つを器官浴の底に固定
し、もう一方を等軸変換器に付ける。環を３７℃のクレ
ブス溶液（組成 ミリモル：ＮａＨＣＯ₃：２５、Ｎａ
Ｃｌ：１１３、ＫＣｌ：４．７、ＭｇＳＯ₄．７ Ｈ
₂Ｏ：１．２、ＫＨ₂ＰＯ₄：１．２、ＣａＣｌ₂：２．
５、グルコース：１１．７）に浸し、Ｏ₂／ＣＯ₂（９
５：５、ｖ／ｖ）でガス化する。このようにして準備さ
れ１ｇの荷重を予め加えられた環は、自然に緊張を生み
出し、平衡化（４５−６０分）の期間後、喘息薬を添加
すると一貫して弛緩する。喘息活性を確かめるために、
試験物質を生理食塩水中に溶解し、器官浴に量を増しな
がら５分間隔で加え、累積濃度実効曲線を得る。上記の
試験モデルにおいて、化合物Ｉ、エステルおよびＰ．
Ａ．（生理学的許容性）塩は、モルモットの気管環標本
の濃度相関弛緩を約０．００１から１．０μＭの濃度で
生む。イソプレナリンによってはこれ以上の弛緩は生じ
ず、弛緩は洗浄によって完全にもとに戻る。

【００２６】１．ｂ ヒト気管支の弛緩 この試験は、前記１．ａ．と同様にして行なわれるが、
がん腫のために切除された肺から切開したヒトの気管支
の環を用いる。 切開した物を直ちに使うかまたは最初
ＤＭＳＯ（１．８μ）を含むウシ全血清に浸し、徐々に
−７０℃に凍らせ、液化窒素に入れる。使用するには、
貯蔵された環を室温で３０分間および３７℃で３分間解
凍する。前記の試験モデル、化合物Ｉ、エステル類およ
びＰ．Ａ．塩類はヒト気管支環標本濃度関連弛緩を０．
１から１０．０μＭで生む。 ２．インビボの気管支拡張活性 モルモット（ダンキン−ハートレイ、オス、４００−６
００ｇ）をフェノバビタール（１００−ｍｇ／ｋｇｉ．
ｐ．）およびペントバルビタール（３０ｍｇ／ｋｇｉ．
ｐ．）で麻酔をかけてガラミン（１０ｍｇ／ｋｇｉ．
ｍ．）で麻痺させる。動物を気管カニューレ（１０ｍ
ｌ、１Ｈｚ）を通じて空気および酸素（１：１ｖ／ｖ）
の混合物で換気する。 血圧および心拍数を頸動脈で記
録する。換気を、吸気回路に沿ったフライシュ気流変換
器によってモニターする。気流を測定する時に、それに
伴う胸腔内の圧力の変化を胸腔内套管針を通して直接モ
ニターし、気管に相関する差圧を示す。この気流と差圧
に関する情報から、抵抗［Ｒ₁］およびコンプライアン
ス［Ｃ_dyn］を、各呼気サイクルに対してデジタル呼気
分析器を用いて計算する。ボンベシン［３００−６００
ｍｇ／ｋｇ］を腹腔内へのボウラス注入で投与し、それ
によって数分間続く気管支喘息を引き起こす。気管支喘
息がプラトー（１−２分で）に達したとき、試験物質を
内在するカニューレを通して頸静脈に導入する。気管拡
張反応をボムベシジンに対する最大の反応のパーセンテ
ージの減少として解する。前記の試験モデルにおいて、
化合物Ｉ、エステル類およびＰ．Ａ．塩類は、約０．０
１から約０．１ｍｇ／ｋｇｉ．ｖ．の用量で、相当な気
管拡張反応を起こす。

【００２７】実施例Ｂ：気道の過敏反応の抑制 ＰＡＦ処理された動物 モルモットに麻酔をかけ、前記実施例Ａ．２．に記載さ
れたように肺機能の記録用に用意する。低用量のヒスタ
ミン（１．０−１．８μｇ／ｋｇ）の静脈注射によって
喘息要因に対する気道の感受性を確認する。ＰＡＦ（血
小板活性因子）を１時間にわたって注入した後（全用量
＝６００ｎｇ／ｋｇ）、注入の停止後に低用量のボンベ
ジンを注入すると、気道の過敏反応の促進が発現する
が、それはＰＡＦ処理前および後の最高反応幅の間の対
になった相違として現われる。ＰＡＦ処理中の注入によ
る約０．０１から約０．１ｍｇ／ｋｇの用量での化合物
Ｉ、エステル類およびＰ．Ａ．塩類の投与で、ＰＡＦ誘
導気道過敏反応の抑制が観られる。

【００２８】実施例Ｃ： ヒトホスホジエステラーゼ
（ＰＤＥ）イソ酵素の抑制 ホスホジエステラーゼイソ酵素は、それらの組織分配、
基質特異性および親和性および既知の抑制化合物による
選択的抑制に対するそれらの感受率に従って分類されて
きた。これを元に、ＰＤＥイソ酵素の５類が定義されて
きた：ＰＤＥイソ酵素ＩからＶ型［ビーボら、ＴＩＰＳ
ｌｌ巻、１５０−１５５頁（１９９０年）およびニコ
ルソンら、ＴＩＰＳ １２巻、１９−２７頁（１９９０
年］ＩＩＩ型ＰＤＥ抑制剤は、ヒトの気道平滑筋の弛緩
剤として知られている。ＩＶ型ＰＤＥ抑制剤は、強力な
抗炎症作用があると報告されている。［マレイらエイジ
ェント・アンド・アクションズ・サプルメンツ（Ａgent
s and Ａctions Ｓupplements ３４巻、２７−４６
頁（１９９１年）］ さらに、ＩＩＩ型およびＩＶ型に
対応するＰＤＥイソ酵素の上昇が、アトピー患者からと
られた白血球の特性として報告されている［ハナフィン
ら、ドラッグ・ディベロップメンタル・リサーチ （Ｄ
rug．Ｄevelop．Ｒes．）、１３巻、１２３−１２６頁
（１９８８年）］ ＩＩＩ型およびＩＶ型のＰＤＥイソ
酵素に対する高い選択性を持つ化合物は、気管拡張およ
び喘息予防および抗炎症属性を示すことが期待され得
る。クエン酸処理されたヒトの血液を集め、好中球をデ
キストラン沈降、最終密度１．０８９ｇ／リットルのヒ
ストパーク１０７７と１１１９の混合物の密度傾斜遠心
分離および赤血球の低張溶解によって得た。同一のソー
スからの血小板をＰＢＳ（ＮａＣｌ １４０ミリモル、
ＫＣｌ ２．７ミリモル、ＫＨ₂ＰＯ₄ １．５ミリモ
ル、Ｎａ₂ＨＰＯ₄ ８．１ミリモル、ｐＨ７．４）で洗
浄する。好中球および血小板を、下記のプロテアーゼ抑
制溶液、即ち５μｌ／ｍｌのフェニルメチルスルホニル
フルオリド（２−プロパノール中の７ｍｇ／ｍｌ）、１
Ｎｌ／ｍｌのロイペプチンおよびペプスタチンＡ（各１
ｍｇ／ｍｌ、エタノール中）、を含む１０ｍｌの緩衝液
（０．２４モルのショ糖、１ミリモルのＥＤＴＡ、１ミ
リモルのジチオトレイトール、１０ミリモルのトリＨＣ
ｌ、ｐＨ７．４）中に懸濁する。プローブ音波処理器を
使った音波処理（４℃で１５セック）の後、ホモジネー
トを遠心分離する（２２００ｇ）。沈澱物を１０ｍｌの
緩衝液中に再懸濁し、音波処理を繰り返す。上澄みを集
めて−２０℃で貯蔵する。ホスホジエステラーゼ活性
を、ｌμＭ［³Ｈ］−環状ＡＭＰを基質として使って、
イオン交換カラム法［トンプソンら、ヌクレオチド・リ
サーチ（Ｎucleotido Ｒesearch）１０巻、６９−９２
頁（１９７９年）］で測定する。ビーボらの引用文中の
分類にしたがって、好中球におけるＰＤＥ活性をＩＶ型
（低Ｋ_m環状ＡＭＰ ＰＤＥ）として分類するが、一方
血小板は主にＩＩＩ型のＰＤＥ（環状ＧＭＰ−感受性）
を含み、ヒトの肺からの酵素製剤は、Ｖ型のＰＤＥを含
む。これらの製剤の内、化合物Ｉ、エステル類および
Ｐ．Ａ．塩類は、例えば既知の抗喘息薬アミノフィリン
と比較して、ＩＩＩ型、ＩＶ型およびＶ型ＰＤＥイソ酵
素に対してより大きな選択性を示す。

【００２９】実施例Ｄ： 抗炎症作用ー付着ヒト好中球
によるＨ₂Ｏ₂の分泌の抑制 白血球濃縮血液細胞製剤（４００ｍｌの血液の軟膜）
を、血液銀行から得る。赤血球の低張溶解後白血球を２
０ｍｌのリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）に懸濁し、４つの
ポリプロピレン管に分配し、５ｍｌのヒストパク１０８
９（１２ｍｌのヒストパク１１１９および３０ｍｌのヒ
ストパク１０７７の混合物からの）からなる不連続密度
勾配を下に置く。遠心分離（２０００ｇで１０分、室
温）によって、界面に、単核血液細胞からなる層および
メイーグリンバルドの汚点の差異細胞計数による測定で
９０％以上の好中球の沈澱物が生じる。好中球をクレブ
ス−リンゲルに６ｘ１０⁵／ｍｌで懸濁する。９６ウエ
ルの微量滴定皿を１μｇ／ｍｌのＰＢＳ中のフィブロネ
クチン溶液の５０μｌ／ウエルで被覆し、３７℃で４時
間インキュベートする。使用の前に、ウエルを１００μ
ｌのクレブスーリンゲルで一度すすぐ。各ウエルに、
０．６％のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（ＤＭＳ
Ｏの最終濃度０．１５％はＤＭＳＯなしのウエルと比較
して何等の効果も示さない）、４２ｐｍｏｌ Ｎ−ホル
ミル−メチオニン−ロイシン−フェニルアラニンｆＭＬ
Ｐ、５μｇの西洋わさびペルオキシダーゼ、５０μｇの
アジ化ナトリウム、５μｇのスコポレチン中の抑制剤お
よび最終容量０．１ｍｌの１５'０００個の好中球を入
れる。皿を２時間３７℃に保ち、その後蛍光（励起 ３
６５ｎｍ、放射 ４６０ｎｍ）を読む。抑制剤の効果を
算出するために、ＤＭＳＯ処理対照を０％の抑制を表わ
すのに使用し、細胞なしのウエルを１００％の抑制（即
ちいかなる蛍光のロスもない）を表わすのに使用する。
走化性ペプチドｆＭＬＰは、ヒト付着好中球からの大量
の水素ペルオキシダーゼの分泌、または細胞活性化を示
すスコポレチン酸化により検出される反応を誘導する。
この試験方法において、化合物Ｉ、エステル類および
Ｐ．Ａ．塩類は、１．０から１０．０μＭの順の濃度で
Ｈ₂Ｏ₂分泌を強く抑制する。

【００３０】これまでのものに加えて、一般的医薬試験
によって、化合物Ｉ、エステル類およびＰ．Ａ．塩類
は、他の関連した構造の既知の化合物と比較して、例え
ばオスのＯＦＡマウスの行動反応に対する影響の減少お
よび／または心臓血管への副作用の減少、血液構造のパ
ラメーターに関して、治療目的の使用に関して顕著で驚
異的な進歩した性質を示している。化合物Ｉ、エステル
類およびＰ．Ａ．塩類はまた、イヌおよび霊長動物にお
ける急性毒性耐性試験などで明かにされているように、
有利であることを示している。その気管支拡張活性およ
びＰＤＥイソ酵素抑制に関する特性という点から、化合
物Ｉ、エステル類およびＰ．Ａ．塩類は、例えば気管支
狭搾（慢性または急性）の処置などに気管支拡張剤とし
て有用である。気管支拡張剤として、これらは特に、障
害または炎症による気道疾患の症状の処置に有用であ
る。気道過敏反応の抑制または基部または上部気道の過
敏反応の縮小、抗炎症属性およびＰＤＥイソ酵素抑制に
関する特性という点で、化合物Ｉ、エステル類および
Ｐ．Ａ．塩類は閉塞または炎症による気道疾患の予防処
置に有用である。したがって、化合物Ｉ、エステル類お
よび塩類は、好ましくは長期間にわたる持続的で定期的
な投与により、この明細書で具体化されるような具体的
な疾患を含む閉塞性または炎症性気道疾患の結果として
起る気道狭搾の再発予防、またはそのような疾患の基部
状態の管理、制限または反転のために予防的に使用され
得る。閉塞性または炎症性気道疾患に関してこの明細書
および請求項の中で使用される“処置”および“処置す
る”という言葉は、前記で論じられた処置に関する対症
的方法および予防的方法または治療の両方を含むと理解
されるべきである。

【００３１】前記のように、この発明はまた、 ＩＡ． 処置を必要とする患者に有効な量の化合物Ｉ、
エステル類またはＰ．Ａ．塩類を投与することを含む、
患者の気管支拡張を実施する方法；および、 ＩＢ．処置を必要とする患者に有効な量の化合物Ｉ、エ
ステル類またはＰ．Ａ．塩類を投与することを含む、患
者における気道過敏反応を、例えば抑制するかまたは改
善するなどの処置法。 別法として、この発明は：ＩＩ．例えば気管支拡張剤と
しての使用または気道の過敏反応の、例えば抑制または
改善などの処置における使用などの医薬としての使用の
ための化合物Ｉ、エステル類またはＰ．Ａ．塩類。

【００３２】この発明は、具体的には、喘息、肺塵症お
よび慢性閉塞性気道疾患（ＣＯＡＤ）および他の薬剤治
療の結果起る気道の過敏反応の悪化を含む閉塞性または
炎症性気道疾患の処置のための、前記ＩＡおよび／また
はＩＢで定義されたような方法を提供する。この発明は
特に、どんな型のまたは原因のものであれ、喘息の処置
法を提供する。それは、内因性および特に外因性の喘息
の両方に適用できる。特にアレルギー性の（アトピー
性、即ちＩｇＥ−媒介）喘息に適用できる。また、非ア
トピー性、および気管支喘息、運動誘因喘息、職業性喘
息、細菌感染によって誘発された喘息および他の非アレ
ルギー性喘息の処置に適用できる。喘息の処置はまた、
例えば特に夜にぜいぜい言う症状を示し、“ぜいぜい言
う幼児”と診断されるかまたは診断され得、主要な医事
の確立した患者区分であり、今や正確には初期または初
段階の喘息と同定されている、４または５歳以下の患者
の処置を含むと理解され得る。（便宜上、この具体的な
喘息症状を、“ぜいぜい言う幼児症候群”と呼ぶ）

【００３３】この発明はまた、例えばアルミノ−シス、
アンスラコ−シス、アスベスト−シス、チャリコ−シ
ス、プチロ−シス、シデロ−シス、シリコ−シス、タバ
コ−シスおよび、特にビシノ−シスなどを含むどんな型
または発生源のものでも、肺塵症（炎症性、通常職業性
の肺疾患で、しばしば気道閉塞を伴い、慢性と急性があ
り、ちりの吸入を繰り返すことによって生じる）の処置
法を提供する。この発明はさらに、他の薬の治療、特
に、β−アゴニスト 気管支拡張薬治療などの他の吸入
薬治療の結果起るＣＯＡＤまたは気道の過敏反応の悪化
の処置法を提供する。この発明はまた、前記ＩＡで定義
されたような、例えば慢性気管支炎および肺気腫または
それに伴う呼吸困難を含む慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰ
Ｄ）などの、慢性または急性の気管支収縮または気道閉
塞、およびそのような気管支収縮を特徴とする疾患また
は病気の処置法を提供する。この発明はまた、例えば急
性気管支炎、ラッカセイ性気管支炎、カタル性気管支
炎、慢性気管支炎、クループ性気管支炎、サイノイド気
管支炎などを含む、どんな型または発生源のものでも、
気管支炎の処置に適用できる。

【００３４】したがって、この発明はさらに、 ＩＩ 処置を必要とする患者に、有効な量の化合物Ｉ、
エステル類またはＰ.Ａ.塩類を投与することを含む、こ
の明細書に示された疾患または病気の処置法（症例に応
じて対症および／または予防の処置を含む）：および ＩＩＩ この明細書に示された疾患または病気に使用さ
れる化合物Ｉ、エステル類またはＰ．Ａ．塩類。を提供
する。

【００３５】ＰＤＥイソ酵素の抑制に関する性質、特に
ＩＶ型ＰＤＥ抑制剤としての性質に関して、化合物Ｉ、
エステル類およびＰ．Ａ．塩類はまた、例えば、鼻炎、
結膜炎、アトピー性皮膚炎、じんましんおよび胃腸アレ
ルギーなどの炎症性およびアレルギー性疾患の処置のた
めのＩＶ型ＰＤＥ抑制剤として、また狭心症、高血圧、
うっ血性心臓疾患および多発性梗塞痴呆症などの処置の
ための血管拡張剤として、また例えば、うつ病、アルツ
ハイマー疾患を含む知覚機能障害を特徴とする病気およ
び疾患、パーキンソン疾患、リューマチおよび他の炎症
疾患、発作（卒中）、異種移植片拒絶反応および他の免
疫関連疾患、特に自己免疫血液学的障害（溶血性貧血、
再生不良性貧血、純赤血球無形成症および特発性血小板
減少症などを含む）、全身性エリテマトーデス、ポリコ
ンドリティス、硬皮症、ウエグナー肉芽腫症、皮膚筋
炎、慢性能動肝炎、重症筋無力症、乾せん、スチーブン
−ジョンソン症候群、特発性スプルー、自己免疫潰瘍性
大腸疾患（潰瘍性大腸炎、クローン病などを含む）内分
泌眼炎、グレーブス病、サルコイドーシス、多発性硬化
症、原発性胆汁性肝硬変、若年性糖尿病（糖尿病メリタ
スＩ型）、ぶどう膜炎（前部および後部の）、角質結膜
炎、乾性および芽性角質結膜炎、間質性肺繊維症、乾せ
ん性関節炎および腎糸球体炎（例えば特発性腎炎症候群
または最少異変腎臓病を含む、ネフローゼ症候群を伴う
および伴わないもの）などＰＤＥ−ＩＶ型抑制が指示さ
れる他の病気の処置のための使用を指示される。化合物
Ｉ、エステル類ズおよびＰ．Ａ．塩類はまた、成人呼吸
困難症候群（ＡＲＤＳ）および気管支炎の処置または治
療での使用を指示される。化合物Ｉ、エステル類および
Ｐ．Ａ．塩類はまた、ヒト腫瘍セルラインに対するヒト
セルライン細胞毒性試験およびクロノジェニック試験に
おけるその活性によって指示されるように抗腫瘍剤とし
ての使用を指示される。

【００３６】この発明の種々の方法を行なうのに用いら
れる用量は、もちろん、例えば処置される具体的な症
状、使われる具体的な化合物Ｉ、エステル類およびＰ．
Ａ．塩類、投与形態、目的とする治療、などによって変
化する。しかし、一般に、特にこの明細書に記載されて
いるような疾患または病気での使用、特に障害または炎
症気道疾患、特に喘息での使用のためなどの気管支拡張
剤または気道過敏反応の抑制または改善のための薬剤と
しての指示される経口投与のための１日の用量は、約１
０から約２００ｍｇ、特に約５０から１００ｍｇの範囲
であり、便宜上１日に２から４回の分割または持続放出
型で投与される。したがって、経口投与のための単位用
量形態は、好ましくは、医薬的に許容され得る希釈剤ま
たは担体と共に、約２．５から約２００、特に約１２．
５から約５０または１００ｍｇの化合物Ｉ、エステル類
またはＰ．Ａ．塩類から成る。化合物Ｉおよびエステル
類は遊離塩基型または医薬的に許容され得る酸付加塩型
で投与され得る。このような塩（即ちＰ．Ａ．塩）は遊
離塩基と同じ活性状態を示す。

【００３７】化合物Ｉ、エステル類はまたはＰ.Ａ.塩類
は、従来の経路、例えば錠剤またはカプセルの形などで
鼻経由、腸経由、局所経由、口経由、または注射液の形
または懸濁液の形などで腹腔内経由で、処置されるのが
好ましいまたは適切である。それらはまた、具体的に
は、特に気道の疾患または病気が、例えば気管支拡張効
果のためまたは気道の過敏反応の抑制または改善のため
の処置がなされる場合肺経由で投与され得る。前記のよ
うに、この発明はまた、例えば前記で定義されたような
方法に使用されるような、医薬的に許容され得る希釈剤
担体と共に化合物Ｉ、エステル類またはＰ．Ａ．塩類を
含む医薬組成物を提供する。このような組成物は、常法
で製造され得る。これまでに示されたように、化合物
Ｉ、エステル類およびＰ.Ａ.塩類の治療に必要な用量
は、種々の要因によって変わる。具体的な化合物Ｉ、エ
ステル類またはＰ.Ａ.塩類の投薬はまた、作用の相関的
な強さによって異なる。この発明の好ましい化合物、す
なわち、純粋なまたは実質的に純粋な［３Ｓ］鏡像体の
形の実施例１の生成物の場合、既知の抗喘息薬物質アミ
ノフィリンと比較した前記実施例ＡおよびＢにしたがっ
て行なわれた個々の試験の結果は後記の通りである：

【００３８】実施例Ａ．１．ａ． ＩＣ₅₀ （弛緩を５０％増加するのに要する濃度）＝ 実施例１の生成物に対して： ０．１８μＭ アミノフィリンに対して： １３０．０μＭ 実施例Ａ．１．ｂ． ＩＣ₅₀＝ 実施例１の生成物に対して： １．９μＭ アミノフィリン： １５８μＭ

【００３９】実施例Ｂ ＩＤ₅₀ （弛緩を５０％増加するのに要する用量）＝ 実施例１の生成物に対して： 約０．０５ｍｇ／ｋｇ／
ｉ．ｖ． テオフィリンに対して： ３．０ｍｇ／ｋｇ／ｉ．ｖ． したがって、気管支拡張剤としての使用のための、純粋
なまたは実質的に純粋な［３Ｓ］鏡像体型の実施例１の
化合物の１日当りの用量は、従来のアミノフィリンを使
った場合の約１００分の１から約５００分の１の指示と
なる。

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式Ｉ 【化１】 ［式中、Ｒ₁からＲ₄は各々個別にＣ_1-4アルコキシであ
   る］で示される化合物、 またはその生理学的に加水分解され得、許容され得るエ
   ステル、 またはそのような化合物またはエステルの酸付加塩。
2. 【請求項２】 請求項１記載の化合物またはエステル、
   またはそのような化合物またはエステルの医薬的に許容
   され得る酸付加塩を有効成分として含む、気管支拡張剤
   または気管の過敏反応の抑制または改善に使用される医
   薬組成物。
3. 【請求項３】 喘息の処置に使用される、請求項２記載
   の組成物。