JPH0784390B2 - 高選択性と著しい低毒性を有する植物由来抗腫瘍化学療法剤ならびにその製造法 - Google Patents

高選択性と著しい低毒性を有する植物由来抗腫瘍化学療法剤ならびにその製造法

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JPH0784390B2
JPH0784390B2 JP5500363A JP50036392A JPH0784390B2 JP H0784390 B2 JPH0784390 B2 JP H0784390B2 JP 5500363 A JP5500363 A JP 5500363A JP 50036392 A JP50036392 A JP 50036392A JP H0784390 B2 JPH0784390 B2 JP H0784390B2
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Description

【発明の詳細な説明】 説明 本発明はPittosporacea科の植物から抽出された抗腫瘍
活性を有する物質および組成物、前記物質および組成物
の少なくとも一つを基本とした医薬品製剤、抽出法なら
びに調製品をその主題として包含するものである。
公知の通り、少なくとも理論的観点からみて腫瘍性疾患
の排除を目的とする研究において容易に適用される最も
見込みのある研究の方向の一つは抗腫瘍化学療法のそれ
である。現在までに単離された増殖抑制剤はその起源が
多種多様であり、化学的特性も一様でない。これら増殖
抑制剤の中には植物から抽出された幾つかの物質、例え
ばコルチシやビンカロイコブラスチン、があり、そして
前者はColchicum Autumnaleからまた後者はVinca Rosea
から抽出された。これら増殖抑制物質は多少なりともあ
る特異的な抗腫瘍活性を備えているが、変性した細胞に
対する選択性は一般にかなり低い。このように健常細胞
の代謝を妨害する可能性からもたらされる危険性はこれ
ら物質の広汎な使用を妨げる重大な障害となっている。
本発明は上記制約の克服を可能ならしめるものであるこ
とがここに発見され、そして高度に選択的な抗腫瘍活性
を具えかつ他の抗腫瘍性薬物よりもはるかに毒性レベル
が低い植物由来の活性成分に基づく抗腫瘍性化学療法剤
を提供する。
先ず第一に本発明の主題は抗腫瘍活性を有する物質およ
び（または）組成物を得る方法にあり、その特徴とする
ところは、その成長段階あるいは熟成度の如何を問わ
ず、Pittosporacea科から得られる植物の部分および
（または）生成物を本質的に下記の操作にかける： （イ）有機溶媒中に浸漬することにより成分を抽出す
る、 （ロ）抽出物を含む溶液を第一の溶媒と少なくとも部分
的に混和しうるもう一つの溶媒と任意にかきまぜるかあ
るいは振盪することにより生じた相間に抽出物の成分を
分布させる、 （ハ）各相を互いに独立的に、中出物中の成分の少なく
とも一つに対して溶解性を有する少なくとも１種の更に
他の有機液体で任意に処理し、続いて形成するかもしれ
ない懸濁系を濾過し、固体相を集め、連続的に精製す
る、 （ニ）各液相中に見出される成分を任意に分離する、そ
して （ホ）抗腫瘍活性を有する分離された成分および抗腫瘍
活性を有しない成分を採集する、 という点にある。
先の各処理工程の段階の前に抽出物を乾燥し、精製する
ことができる。
Pittosporacea科の植物はPittosporum属のものがよい。
この意味で植物は、例えばPittosporum ondulatum、Pit
tosporum coriaceum、Pittosporum viridicolor、Pitto
sporum rhombipholium、Pittosporum eugenoides、Pitt
osporum crossifoliumおよびPittosporum Tobiraおよび
そのコンビネーションからなる群から選ぶことができ
る。
溶媒はアルコールでよく、エチルアルコールの使用によ
り好結果が得られた。
有機溶媒と処理すべき植物部分との間の体積比はなるべ
く1:10から10:1であるのがよい。
処理時間は５分から３ヶ月がよい。処理温度はなるべく
は５℃から100℃まで変化しうる。
抽出物からの成分の分離法はクロマトグラフィー型のも
のがよい。シリカゲルカラムあるいはHPLC分取カラム上
のクロマトグラフィーを用いることにより好結果が得ら
れた。（以下に記載するHPLCによる分析において、RT即
ち保持時間の数値は特に限定の無い限り「分」で表され
る。） 抽出はエタノールを用いて行ない、HPLCで次の数値1.15
7、1.545、1.883、2.051、2.273、2.572および2.743付
近の保持時間を有する成分を集める。
この場合にまた下記の場合におけるHPLC時の分析試験は
メタノールH2O（80:20）からなる移動相および波長210n
mを用いて125mm・4mmRP18カラムを具えたPerkin−Elmer
シリーズ250クロマトグラフを使用することにより実施
した。
エタノールによる抽出後、このようにして得られた溶液
をクロロホルムと振盪して２相、即ち強い緑色を呈する
アルコール−クロロホルム相および橙黄色を呈する水
相、を形成させる。この場合抗腫瘍活性を有する成分は
アルコール−クロロホルム相中に見出される。抗腫瘍活
性を有する成分の採取は、アルコール−クロロホルム相
を乾燥し、その溶質をメタノールで再可溶化した後クロ
マトグラフィーで行なう。HPLC技術を用いてこのメタノ
ール溶液についてクロマトグラフィーを行ない、保持時
間値、1.969、2.296および2.756付近を有する成分を集
める。
アルコール−クロロホルム溶液を蒸発により濃縮し、イ
ソプロピルアルコールを加えて懸濁系とし、これを濾過
し、固体相を熱乾燥し、乳鉢で粉末にした。エタノール
−水で再可溶化した後、これを活性炭のクロマトグラフ
カラムで精製する。エタノール−水またはメタノールに
溶かした二つの固体フラクション（不純なものと純粋な
もの）をHPLC技術を用いてクロマトグラフィーにかけ、
数値1.157、1.545および2.264付近の保持時間を有する
成分を集める。
本発明は上記の方法を用いて得られる物質および組成物
自身にも関するものである。
本発明の主題はまた上記の方法を用いて得られる抗腫瘍
活性を有する物質および組成物でもある。
抗腫瘍活性を有する物質および組成物はそれらを水溶性
にするため塩、化合物または複合体を生ずるよう処理で
きる。
更に本発明は上記方法から得られる抗腫瘍活性を有する
物質または組成物の群から選ばれる物質または組成物、
あるいはそのコンビネーションを活性成分の少なくとも
一つとして含有する医薬品製剤を包含する。
医薬品製剤は非経口投与溶水溶液、経口用カプセル、直
腸に使用するための坐薬、膣に使用するための卵形薬、
軟膏、塗剤、クリームおよびゲルからなる群から選ぶこ
とができる。
水溶液は小びんに入れることができる。各びんは活性成
分0.1から2.5g、なるべくは0.1から1.5g、更に好ましく
は0.2から1.0gの活性成分を含む。
カプセルの形にある医薬品製剤の場合、各カプセルは活
性成分0.2〜2.0g、なるべくは活性成分0.8〜1.2gを含
む。
直腸に使用するための坐薬の形にある医薬品製剤の場
合、各坐薬は活性成分0.2から2.5g、なるべくは0.3から
1.0gあるいは1.2から1.7gの活性成分を含有する。
膣内で使用するための卵形薬の形にある医薬品製剤の場
合、各卵形薬は活性成分0.1から2.5gを含むか、なるべ
くは0.5から2.5g、一層好ましくは0.3から1.7gの活性成
分を含むのがよい。
軟膏、塗剤、クリームまたはゲルの形にある医薬品製剤
の場合に、その局所付形剤は0.5から12％の活性成分を
含むが、なるべくは３から７％の活性成分を含むのがよ
い。
更に本発明は前記の抽出、分離および採集法を用いて得
られる成分を、単独であるいはコンビネーションとし
て、腫瘍性疾患以外の種々な疾病の治療に供される薬剤
の製造に使用する方法に関する。
今まで本発明の目的を一般的な仕方で説明してきた。こ
こで本発明の範囲、特徴、利点および操作法を明瞭に説
明するために下記の実施例によって一層詳細な記述を示
すことにする。
例１ 活性成分の抽出および精製法 pittosporum Tobiraの未熟果実1kgを細かく摩砕し、摩
砕果実を覆うのに十分な量（体積でおよそ1:1）の95゜
エチルアルコールを用いて室温で浸出した。混合物を少
なくとも30日間浸けておき、次に濾過した。前記のよう
にして得られたアルコール性抽出液1000mlを同体積のク
ロロホルムと共に分液ロートに入れた。何回かのかきま
ぜの後分離が起きた（24時間の混合後に終了）。分液ロ
ート下方の強い緑色を呈するアルコール−クロロホルム
溶液を分離した。分液ロート上方の黄−橙色の水溶液
（橙色に可溶性フラクション＝OSF）は最初果実中に存
在していた水から抽出された水溶性物質により生じた。
OSFはおよそ20容量％の量で存在し、殆どHPLCにおけるR
T1.141（面積3,45％）、1.440（面積24,46％）および1.
593（面積61.93％）を有する成分だけから形成された、
OSF物質は全アルコール抽出物の乾燥物質のおよそ73重
量％に等しく、黄−白色粉末により形成されている。こ
のものは実験腫瘍に対して完全に不活性であるだけでな
く、むしろ実際には腫瘍の発達を助け、一層進行を速め
た。そのためこの物質は取り除いた。残ったアルコール
−クロロホルム溶液は回転蒸発器で30℃において蒸発さ
せ、乾燥させた。暗緑色を呈する無定形物質が得られ、
このものは一旦メタノール中に再可溶化し（1mg/ml）、
HPLCを用いて分析したところ、1.969（面積7.83％）か
ら2.296（面積40.12％）〜2.756（面積1.47％）にわた
る保持時間を有する顕著な濃度の活性ピークを示した。
例２ 活性成分の精製法 例１で行なった操作から残されていたアルコール−クロ
ロホルム溶液（OSFを除いた全アルコール抽出物から構
成）を回転蒸発器で約30mlの体積（出発の全アルコール
抽出液のおよそ1/35）に濃縮されるまでフラスコ中45℃
において蒸発させた。この時点で、最初の全アルコール
抽出液の30％に等しい量（300ml）のイソプロピルアル
コールをフラスコに加えた。エタノールおよびメタノー
ルの両方に可溶なOSFを除いた全アルコール抽出物中に
得られた物質の一部が最早イソプロパノールに溶けない
ので懸濁系を生じた。
このようにして得られた懸濁系を迅速濾紙で濾過するよ
うセットした。濾紙上に沈積した沈殿を45℃の温度で熱
乾燥した。乾いたならば、これを磁製乳鉢で細かくすり
砕いた。このようにしておよそ1500mgの黄−緑色粉末が
得られた。この粉末（以後はCIDIと呼ぶ）をメタノール
で可溶化し、通常のHPLC法を用いて検査したところ、1.
157（面積78.83％）、1.545（面積16.25％）および2.26
4（面積4.91％）のRTを示した。
別法として、Supelcosil LC−NH2−５μ球状カラム、
移動相CH3CN−H2O（3:1）、流速1.5ml/分および217nmの
UV検知器を使用したとき次のRT値が得られた： 1.889（濃度53.88）;2.640（20.89）;3.145（4.61）;3.
420（5.08）;3.942（6.16）;4.722（4.53）;5.255）；
（3.253）;6.287（0.90）および6.982（0.66）。
Chromopack−Lichrosorb RP18〜10μ−不規則状カラム
で同じ溶離剤、流速およびマーカーを用いたときには次
のピークが得られた。
1.460（濃度65.98）;1.965（20.87）;2.535（1.86）;2.
704（2.05）;3.097（1.74）;3.395（3.38）;4.324（0.8
5）;4.609（0.93）;9.597（0.88）;10.017（1.42）。
物質CIDIはカ焼すると3.17％の残渣を与えた。重量％で
表わした元素分析値（残渣を考慮せず）は次の通りであ
る:C54.25％;H7.58％;O38.17％。最小実験式はC15H25O8
に近く、融点（分解）は196〜222℃である。KBr媒質中
濃度1mg/100mgで測定したIRスペクトル（IR分光光度計P
erkin−Elmer Mod.683）は観測しうる次の吸収帯を示し
た： 3400cm-1会合OH伸縮、2960cm-1CH3逆対称伸縮、2920cm
-1CH2逆対称伸縮、1720cm-1C＝Ｏ伸縮、1610cm-1COO-の
Ｃ＝Ｏの逆対称伸縮、1460cm-1CH3変角、1380cm-1CH3変
角（OCOCH3の典型）、1250cm-1OH変角、1150、1080、お
よび1040cm-1C−Ｏ伸縮。
UVスペクトル（紫外−可視分光光度計Perkin−Elmer Mo
d.Lambda 5）： １）CH3OH−H2O（4:1）溶液、濃度６・10-2mg/ml:202nm
に極大吸収;260nmまで急速に吸収が減少し、260〜330nm
の範囲で一定に留まり、その後再び減少する。
２）CH3CN−H2O（3:1）溶液、濃度６・10-2mg/ml:200か
ら260nmまで吸収は急速に減少し、260〜330nmの範囲で
殆ど一定に留まり、その後再び減少する。
CIDI粉末はアセトン、ベンゼン、クロロホルム、エチル
エーテル、石油エーテル、エチルアルコール、イソプロ
ピルアルコールに不溶、メタノールおよび水に可溶。
CIDIの水溶液は6.5のpHを有する。
マウス Crl:CD−１（ICR）BRに対するLD50経口で1274.
9mg/kg（基準限界1041.2〜1561.0mg/kg）また腹腔内で
は25mg/kg（基準限界23.0〜27.2mg/kg）である。
例３ 活性成分のこれ以上の精製法 例１および例２の方法により得られたCIDI粉末10gをエ
チルアルコールおよび水（4:1）の溶液1000mlに溶解さ
せ、緑色の１％溶液を得た。多孔質セパレーターを具え
た直径4.5cmのクロマトグラフカラムを用意した。セパ
レーター上に綿ウール層を置き、次に高さ約3cmの秒の
層を置いた。次にエタノール中に35gの活性炭を含む懸
濁系を注ぎ入れた。活性炭が固く詰ったならばCIDI粉末
の溶液（前述したように溶解）をこのクロマトグラフカ
ラムに通過させた。すべてのCIDI溶液がクロマトグラフ
カラムを通過したならば溶媒だけ（エチルアルコール−
H2O 4:1）1000mlを通すことによりカラムを洗浄した。
無色透明な溶液を得、これを回転蒸発器で45℃の温度で
最大限に濃縮した。
イソプロピルアルコールの添加後結晶化が起こった。再
び回転蒸発器で乾燥させた後乳鉢で粉砕して白色粉末を
得た。これを以後は純粋なCIDIと示すことにする。純粋
なCIDIはCIDI60重量％に相当する。
純粋なCIDI粉末をメタノールに可溶化し通常のHPLC法を
用いて調べたところ、このものはRT値1.131（面積87.54
％）および1.551（面積6.16％）をもつ二つの主要ピー
クを示した。
これに対し移動相CH3CN−H2O（3:1）、流速1.5ml/分で2
17nmのUV検出器を具えたHPLCは次のRT（主要ピーク）を
示した： １）Supercosil LC−NH2−５μ−球状カラムで:1.885
（濃度19.60）;16.259（濃度67.51）； ２）Chrempack−Lichrosorb RP18−10μ−不規則状カ
ラムで:1.617（濃度87.74）;1.985（3.69）および2.134
（2.20）。純粋なCIDIは白色水溶性固体でカ焼残渣3.05
％を有する。
重量％で表わした元素分析（残渣を考慮せず）はC48.82
％、H7.06％;O44.12％で、C6H10O4に近い最小実験式お
よび205〜255℃の融点（分解）を有する。
IRスペクトルは生成物CIDIのそれと実際上同じであっ
た。
UVスペクトル（紫外−可視分光光度系Perkin−Elmermo
d.Lambda5）： １）CH3OH−H2O（4:1）溶液、濃度６・10-2mg/ml:203nm
に極大吸収；吸収は急速に減少し、260nm以上では実際
上吸収は観察されない； ２）CH3CN−H2O（3:1）溶液、濃度６・10-2mg/ml:吸収
は200から260nmにかけて急速に減少し、その後ゼロに近
いレベルで一定に留まる。
純粋なCIDIの溶解度はCIDIのそれと同じであり、水溶液
のpHも同じである。
マウス Crl:CD−１（ICR）BRに対する純粋CIDIの腹腔
内LD5020.2mg/kg（基準限界17.8〜22.0mg/kg）。
CIDIおよび純粋CIDIのNMRスペクトル:NMRスペクトルは2
00MHz（プロトン）および50MHz（炭素）の装置Bruker
AC 200で測定した。試料は内部標準として３−（トリ
メチルシリル）プロパンスルホン酸のナトリウム塩（DS
S）10mgを添加したDMSO−d60.6mlに生成物90mgを溶かす
ことにより調製した。1 Hスペクトルに対しては30゜パルスを用いて1000回積算
し、分解能を上げるためFIDをガウスの乗法に付した。
移動性プロトンの交換はD2O＋CF3COOHの添加により行な
った。13 Cスペクトルに対しては90゜パルスを用いて6200回（C
IDI）および14900回（純粋なCIDI）積算、CPDにおいて
異種核デカップリングを行なった。1 Hスペクトルを調べたところ、３〜5ppmの範囲に幾つか
の移動性プロトンが存在することが分かった。アルキル
型プロトンが幾つか存在することが認められ、またアル
キル型プロトンは低磁場領域で減少した。若干のビニル
プロトンの存在する可能性があり、芳香族プロトンは存
在しなかった。13Cスペクトルは上記データに確証を与
えた。多少なりとも置換された多数のアルキル炭素の存
在することが分かった。ビニル領域に若干のピークが、
またカルボニル領域にも若干のピークの存在が認めら
れ、カルボニル基は酸型かエステル型である。
このスペクトル検査は二つの混合物の間に殆ど差がない
ことを実証した。種々な成分の百分率における差は可能
なように思われた。
例４ 活性成分のクロマトグラフィー分離法 例１により得られたアルコール−クロロホルム溶液を回
転蒸発器で乾燥させ、少量のメタノール（100ml）中に
再可溶化した。この溶液を用いてシリカゲルカラム上
で、また十分な注意を払ってHPLC分取カラム上でクロマ
トグラフィー分離を行なった。このようにして純粋なフ
ラクションが得られ、このものは前記の通り、ピーク1,
157;1,545;1.883;2.051;2.273;2.572および2.743に相当
した。
例５ 容器内および生体内での抗腫瘍活性を強調する試験 前記諸例に従って得られた物質および（または）組成物
（水に可溶性あるいは界面活性剤（Polisorboto 80また
はGeronol）を用いて可溶化する）は顕著な抗腫瘍活性
を示すと同時に、毒性レベルは容認できる程度でありま
た免疫抑制活性は無い。腫瘍細胞に対する顕著な選択的
抗腫瘍活性は容器内および生体内両方の組織学的レベル
において腫瘍細胞の明瞭な変化により実証された。この
変化は体積増加、合着を起こすようであり、細胞膜の外
転および摩耗を示し、細胞質は極端に空胞を形成して泡
が多く、核クロマチンの血色素減少を伴ない、核仁はさ
えない。これら物質が有する高選択性の証拠は上に列記
したすべての障害が同じ処理を受けた健常細胞には全く
見られないという事実により与えられる。
上記物質の抗腫瘍活性を調べるためSwissマウスのSa180
に対し生体内試験を行なった。この試験は一般に移植の
翌日から開始して２から25mg/kg/日（用いた物質によ
る）にわたる用量を８日連続して腹腔内投与するもので
ある。対照動物の平均延命率25.8日と比較して、処置動
物の90％に腫瘍拒絶反応が見られ、従って明確な生存動
物とみなされる。
治療上の適用に対して本発明に係る物質、およびそれら
の塩、化合物または複合体は筋肉内、静脈内または腔内
注射用の水溶液の形で用いるのがよい。

Claims (37)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】抗腫瘍活性を有する組成物及び（または）
    物質を得る方法において、成長段階あるいは成熟度は問
    わないトベラ（Pittosporacea）科から得られる植物の
    部分及び（または）生成物を本質的に下記の操作にかけ
    る： （イ）有機溶媒中に浸漬することにより成分を抽出す
    る、 （ロ）抽出物を含む溶液を第一の溶媒と少なくとも部分
    的に混和しうるもう一つの溶媒とかきまぜあるいは振盪
    することにより生じた抗腫瘍活性成分を有する有機相
    と、抗腫瘍活性成分を有さない水相とからなる相の間に
    抽出物の成分を分布させる、 （ハ）各相を互に独立的に、抽出物中の成分の少なくと
    も一つに対して溶解性を有する少なくとも一種の更に別
    の有機液体で処理し、続いて形成するかもしれない懸濁
    系を濾過し、固体相を適当な溶媒に溶かす、 （ニ）各液相中に見出される成分を分離し、そして （ホ）分離された抗腫瘍活性を有する成分及び抗腫瘍活
    性を有しない成分を採集する、また 先の各処理段階の前に前記抽出物を乾燥し、精製するこ
    とからなる上記方法。
  2. 【請求項２】植物はトベラ（Pittosporum）属の植物で
    ある、請求項１記載の方法。
  3. 【請求項３】植物はPittosporum ondulatum、Pittospor
    um coriaceum、Pittosporum viridicolor、Pittosporum
    rhombipholium、Pittosporum eugenoides、Pittosporu
    m crossifolium及びPittosporum Tobira及びその組み合
    せからなる群から選ばれる、請求項２記載の方法。
  4. 【請求項４】溶媒はアルコール類の群から選ばれる、請
    求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
  5. 【請求項５】アルコールはエタノールである、請求項４
    記載の方法。
  6. 【請求項６】有機溶媒と処理される植物部分との体積比
    は1:10〜10:1である、請求項１〜５のいずれか一項に記
    載の方法。
  7. 【請求項７】処理時間は５分〜３ヶ月である、請求項１
    〜６のいずれか一項に記載の方法。
  8. 【請求項８】処理温度は５℃〜100℃からなる、請求項
    １〜７のいずれか一項に記載の方法。
  9. 【請求項９】抽出物成分の分離法はクロマトグラフィー
    方式である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方
    法。
  10. 【請求項１０】抽出物成分の分離をシリカゲルカラムで
    行う、請求項９記載の方法。
  11. 【請求項１１】抽出物成分の分離をHPLC分取カラムで行
    う、請求項９記載の方法。
  12. 【請求項１２】エタノールを用いて抽出を行い、次の数
    値 1,157;1,545;1,883;2,051;2,273;2,572;及び2,743分付
    近に分布する保持時間を有する成分を、125mm×4mmRP18
    カラム、移動相メタノール：水（80:20）、波長210nmの
    パーキンエルマー250クロマトグラフを用いるHPLC技術
    を用いて分離し、採集する、請求項１〜11のいずれか一
    項に記載の方法。
  13. 【請求項１３】エタノールを用いて抽出を実施し、得ら
    れた溶液をクロロホルムと振盪することにより強い緑色
    を呈し、抗腫瘍活性を有する化合物を含有するアルコー
    ル−クロロホルム相と黄−橙色を呈する水相との２相を
    形成せしめる、請求項１〜12のいずれか一項に記載の方
    法。
  14. 【請求項１４】アルコール−クロロホルム相を乾燥し、
    溶質をメタノール中に再可溶化した後、抗腫瘍活性を有
    する成分の分離をクロマトグラフィーを用いて行う、請
    求項13記載の方法。
  15. 【請求項１５】抗腫瘍活性を有する成分の分離を、125m
    m×4mmRP18カラム、移動相メタノール：水（80:20）、
    波長210nmのパーキンエルマー250クロマトグラフを用い
    るHPLC技術を用いて行い、1,969;2,296;及び2,756分の
    値付近に分布する保持時間を有する成分を採集する、請
    求項14記載の方法。
  16. 【請求項１６】アルコール−クロロホルム溶液をそれが
    最初のアルコール溶液の体積のおよそ1/35容に濃縮され
    るまで蒸発させ、イソプロピルアルコールを加えて懸濁
    液をつくり、これを濾過し、固体相を熱乾燥し、緑色を
    帯びた粉末を得る、請求項13記載の方法。
  17. 【請求項１７】エチルアルコール−水（4:1）に可溶化
    した固体相を活性炭のクロマトグラフィーカラムに通過
    させて無色透明な溶液を得、この溶液を濃縮した後イソ
    プロピルアルコールの添加により結晶化させ、次に乾燥
    させ、125mm×4mmRP18カラム、移動相メタノール：水
    （80:20）、波長210nmのパーキンエルマー250クロマト
    グラフを用いるHPLCで保持時間値1,131（面積87.54％）
    及び1,551分（面積6.16％）を有する二つの主ピークを
    示す白色粉末を得る、請求項16記載の方法。
  18. 【請求項１８】メタノールに溶かした固体の成分を、12
    5mm×4mmRP18カラム、移動相メタノール：水（80:2
    0）、波長210nmのパーキンエルマー250クロマトグラフ
    を用いるHPLC技術を用いて分離し、数値1,157;1,545;及
    び2,264分付近に分布する保持時間を有する成分を集め
    る、請求項16及び請求項17記載の方法。
  19. 【請求項１９】請求項１〜18項に記載の方法を使用して
    得ることができ、 （イ）3400cm-1会合OH伸縮,2960cm-1にCH3逆対照伸縮,2
    920cm-1CH2逆対称伸縮,1720cm-1にＣ＝Ｏ伸縮,1610cm-1
    にCOO-のＣ＝Ｏの逆対称伸縮,1460cm-1にCH3変角,1380c
    m-1にCH3変角（OCOCH3の典型）,1250cm-1にOH変角,115
    0,1080,及び1040cm-1にＣ−Ｏ伸縮のIRスペクトル、 （ロ）CH3OH−H2O（4:1）中の溶液、濃度６×10-2mg/ml
    で最大吸収203nm（極大吸収）のUVスペクトル、 （ハ）C:48.82％,H:7.06％,O:44.12％の元素分析値、及
    び （ニ）205〜255℃（分解）の融点を有することを特徴と
    する物質。
  20. 【請求項２０】水溶性にする目的で塩類、化合物類複合
    体及びその組み合せから選ばれる形態である、請求の範
    囲第19項に記載の物質。
  21. 【請求項２１】請求の範囲第19項に記載の物質を、その
    活性成分の少なくとも一種として含有することを特徴と
    する抗腫瘍剤。
  22. 【請求項２２】水溶性にする目的で塩類、化合物類複合
    体及びその組み合せから選ばれる形態である、請求の範
    囲第21項に記載の抗腫瘍剤。
  23. 【請求項２３】非経口投与用に供する水溶液の形で調製
    された、請求項21記載の抗腫瘍剤。
  24. 【請求項２４】経口投与用に供するカプセルの形で調製
    された、請求項21記載の抗腫瘍剤。
  25. 【請求項２５】直腸投与用に供する坐薬の形で調製され
    た、請求項21記載の抗腫瘍剤。
  26. 【請求項２６】膣内投与用に供される卵形薬の形で調製
    された、請求項21記載の抗腫瘍剤。
  27. 【請求項２７】軟膏、塗剤、クリームあるいはゲルの形
    で調製された、請求項21記載の抗腫瘍剤。
  28. 【請求項２８】各びんが0.1〜2.5gの活性成分を含有す
    るびんとして調製された、請求項23記載の抗腫瘍剤。
  29. 【請求項２９】各びんは、なるべく0.1〜1.5g、更に好
    ましくは0.2〜1.0gの活性成分を含有する、請求項28記
    載の抗腫瘍剤。
  30. 【請求項３０】各カプセルは0.1〜2.0gの活性成分を含
    有するカプセルの形で調製された、請求項24記載の抗腫
    瘍剤。
  31. 【請求項３１】各カプセルは0.8〜1.2gの活性成分を含
    む、請求項30記載の抗腫瘍剤。
  32. 【請求項３２】各坐薬は0.2〜2.5gの活性成分を含む直
    腸投与用坐薬の形で調製された、請求項25記載の抗腫瘍
    剤。
  33. 【請求項３３】各坐薬は0.3〜1.0g、あるいは1.2〜1.7g
    の活性成分を含む、請求項32記載の抗腫瘍剤。
  34. 【請求項３４】各卵形薬は0.1〜2.5gの活性成分を含む
    膣内投与用の卵形薬の形で調製された、請求項26記載の
    抗腫瘍剤。
  35. 【請求項３５】各卵形薬は、なるべくは0.5〜2.5g、更
    に好ましくは0.3〜1.7gの活性成分を含有する、請求項3
    4記載の抗腫瘍剤。
  36. 【請求項３６】付形剤と共に0.5〜12％の活性成分を含
    有する局所投与用に供する軟膏、塗剤、クリームあるい
    はゲルの形で調製された、請求項27記載の抗腫瘍剤。
  37. 【請求項３７】局所投与用付形剤は３〜７重量％の活性
    成分を含有する、請求項36記載の抗腫瘍剤。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AUPP574298A0 (en) * 1998-09-07 1998-10-01 Jacobs, David Ian Pharmaceutical preparation
US7704957B2 (en) * 2001-04-09 2010-04-27 Rural Development Administration Composition for inhibiting HIV activity extracted from Paecilomyces sp. (Tochu-kaso) J300
US20090041294A1 (en) * 2007-06-02 2009-02-12 Newell Steven P System for Applying Content Categorizations of Images
US9090737B2 (en) * 2007-11-13 2015-07-28 Surmodics, Inc. Viscous terpolymers as drug delivery platform
US20100158978A1 (en) * 2008-12-23 2010-06-24 Peter Markland Bioactive spray coating compositions and methods of making and uses thereof

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU448649A3 (ru) * 1971-09-29 1974-10-30 Рихтер Гедеон Вегешети Дьяр Р.Т. (Инопредприятие) Способ получени винбластина, винлейрозина и винкристина
IT1249447B (it) * 1991-08-28 1995-02-23 Arrigo Claudio D Farmaco antineoplastico di estrazione vegetale. procedimento per la sua preparazione.

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