JPH08325211A - インデン化合物、およびその誘導体の製造法 - Google Patents
インデン化合物、およびその誘導体の製造法Info
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- JPH08325211A JPH08325211A JP7131631A JP13163195A JPH08325211A JP H08325211 A JPH08325211 A JP H08325211A JP 7131631 A JP7131631 A JP 7131631A JP 13163195 A JP13163195 A JP 13163195A JP H08325211 A JPH08325211 A JP H08325211A
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- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【目的】 １α，２５―ジヒドロキシビタミンＤ3 の合
成における、簡便なＣＤ環部の合成中間体の製造法を提
供する。 【構成】 ４―（４―置換インデン―１―イル）―２―
ペンタナール類を出発原料とする下記式（Ｖ） ［式中、Ｒ′は水素、炭素数２〜８のアシル基、または
トリ（炭素数１〜６の炭化水素基）置換シリル基を表わ
す。］で表わされるインデン誘導体の製造法、およびそ
れに用いられるインデン化合物。
成における、簡便なＣＤ環部の合成中間体の製造法を提
供する。 【構成】 ４―（４―置換インデン―１―イル）―２―
ペンタナール類を出発原料とする下記式（Ｖ） ［式中、Ｒ′は水素、炭素数２〜８のアシル基、または
トリ（炭素数１〜６の炭化水素基）置換シリル基を表わ
す。］で表わされるインデン誘導体の製造法、およびそ
れに用いられるインデン化合物。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は医薬品として有用な１
α，２５―ジヒドロキシビタミンＤ3 の合成中間体に関
するものである。詳細にはＡ環部とＣＤ環部を結合させ
るコンバージェントな方法での１α，２５―ジヒドロキ
シビタミンＤ3 の合成におけるＣＤ環部の合成中間体と
して有用なインデン化合物、およびその誘導体の製造法
に関する。
α，２５―ジヒドロキシビタミンＤ3 の合成中間体に関
するものである。詳細にはＡ環部とＣＤ環部を結合させ
るコンバージェントな方法での１α，２５―ジヒドロキ
シビタミンＤ3 の合成におけるＣＤ環部の合成中間体と
して有用なインデン化合物、およびその誘導体の製造法
に関する。
【０００２】
【従来の技術】下記式（Ｖ）
【０００３】
【化７】
【０００４】で表わされる化合物は、例えば以下のよう
なルートでの合成例が報告されている（Isao Shimizu e
t al, J. Org. Chem.,１９９３，５８，１４８３）。
なルートでの合成例が報告されている（Isao Shimizu e
t al, J. Org. Chem.,１９９３，５８，１４８３）。
【０００５】
【化８】
【０００６】しかし、このルートでは、入手容易な出発
原料より２５工程という非常に長い工程数が必要であ
る。
原料より２５工程という非常に長い工程数が必要であ
る。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】従って、より短工程で
上記式（Ｖ）で表わされる化合物を得ることができれ
ば、一層１α，２５―ジヒドロキシビタミンＤ3 の合成
が簡易になる。
上記式（Ｖ）で表わされる化合物を得ることができれ
ば、一層１α，２５―ジヒドロキシビタミンＤ3 の合成
が簡易になる。
【０００８】
【課題を解決するための手段】そこで本発明者らは鋭意
研究した結果、入手容易なビタミンＤ2 より９工程で得
られる下記式（VI）で表わされる化合物より６工程で前
記式（Ｖ）で表わされる化合物を誘導することに成功
し、本発明に到達した。
研究した結果、入手容易なビタミンＤ2 より９工程で得
られる下記式（VI）で表わされる化合物より６工程で前
記式（Ｖ）で表わされる化合物を誘導することに成功
し、本発明に到達した。
【０００９】すなわち、下記式（Ｉ）
【００１０】
【化９】
【００１１】［式中、Ｒは水素原子、炭素数２〜８のア
シル基、またはトリ（炭素数１〜６の炭化水素基）置換
シリル基を表わす。］で表わされるインデン化合物を原
料とし、下記式（II）で表わされるインデン化合物、
シル基、またはトリ（炭素数１〜６の炭化水素基）置換
シリル基を表わす。］で表わされるインデン化合物を原
料とし、下記式（II）で表わされるインデン化合物、
【００１２】
【化１０】
【００１３】［式中、Ｒは上記式（Ｉ）における定義に
同じである。］ 下記式（III ）で表わされるインデン化合物、
同じである。］ 下記式（III ）で表わされるインデン化合物、
【００１４】
【化１１】
【００１５】［式中、Ｒは上記式（Ｉ）における定義に
同じである。］を順に経て、下記式（IV）
同じである。］を順に経て、下記式（IV）
【００１６】
【化１２】
【００１７】［式中、Ｒは上記式（Ｉ）における定義に
同じである。］で表わされるインデン化合物に変換した
後、メチル化剤を作用させることを特徴とする下記式
（Ｖ）
同じである。］で表わされるインデン化合物に変換した
後、メチル化剤を作用させることを特徴とする下記式
（Ｖ）
【００１８】
【化１３】
【００１９】［式中、Ｒ′は水素原子、炭素数２〜８の
アシル基、またはトリ（炭素数１〜６の炭化水素基）置
換シリル基を表わす。］で表わされるインデン誘導体の
製造法を見出した。したがって、本発明は上記式（I
I）、または（III ）で表わされるインデン化合物を、
上記式（IV）で表される化合物に変換した後、メチル化
剤を作用させ、必要により水酸基の保護基を除去させる
ことを特徴とする上記式（Ｖ）で表されるインデン誘導
体の製造法である。
アシル基、またはトリ（炭素数１〜６の炭化水素基）置
換シリル基を表わす。］で表わされるインデン誘導体の
製造法を見出した。したがって、本発明は上記式（I
I）、または（III ）で表わされるインデン化合物を、
上記式（IV）で表される化合物に変換した後、メチル化
剤を作用させ、必要により水酸基の保護基を除去させる
ことを特徴とする上記式（Ｖ）で表されるインデン誘導
体の製造法である。
【００２０】本発明はまた、かかる上記式（Ｉ）、（I
I）、または（III ）で表わされるインデン化合物であ
る。
I）、または（III ）で表わされるインデン化合物であ
る。
【００２１】上記式（Ｉ）におけるＲの炭素数２〜８の
アシル基としては、例えば、アセチル基、ピバロイル
基、ヘキサノイル基、ベンゾイル基、エトキシカルボニ
ル基が挙げられ、好ましくはベンゾイル基が挙げられ
る。
アシル基としては、例えば、アセチル基、ピバロイル
基、ヘキサノイル基、ベンゾイル基、エトキシカルボニ
ル基が挙げられ、好ましくはベンゾイル基が挙げられ
る。
【００２２】上記式（Ｉ）におけるＲのトリ（炭素数１
〜６の炭化水素基）置換シリル基としては、例えば、ト
リメチルシリル基、トリエチルシリル基、ｔ―ブチルジ
メチルシリル基、ｔ―ブチルジフェニルシリル基が挙げ
られ、好ましくはｔ―ブチルジメチルシリル基が挙げら
れる。
〜６の炭化水素基）置換シリル基としては、例えば、ト
リメチルシリル基、トリエチルシリル基、ｔ―ブチルジ
メチルシリル基、ｔ―ブチルジフェニルシリル基が挙げ
られ、好ましくはｔ―ブチルジメチルシリル基が挙げら
れる。
【００２３】上記式（Ｉ）で表わされるインデン化合物
は下記式（VI）
は下記式（VI）
【００２４】
【化１４】
【００２５】［式中、Ｒは上記式（Ｉ）における定義に
同じである。］で表わされるインデン化合物を、塩基触
媒存在下、ニトロエタンと有機溶媒あるいは有機溶媒と
水との混合溶媒中で反応させることにより得られる。適
当な塩基としては水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、
ナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキシド、トリ
エチルアミン、アルミナ、ブチルリチウムが挙げられる
が、なかでもトリエチルアミンに加え、ｔ―ブチルジメ
チルシリルクロライドとテトラブチルアンモニウムフル
オライドを用いることが望ましい。有機溶媒としてはア
ルコール系溶媒、例えばメタノールやエタノール、エー
テル系溶媒、例えばテトラヒドロフランやジエチルエー
テルが挙げられるが、テトラヒドロフランを用いること
が好ましい。この反応は通常−７０℃から６０℃の温度
範囲で行われるが、０℃から室温の温度範囲が好まし
い。
同じである。］で表わされるインデン化合物を、塩基触
媒存在下、ニトロエタンと有機溶媒あるいは有機溶媒と
水との混合溶媒中で反応させることにより得られる。適
当な塩基としては水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、
ナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキシド、トリ
エチルアミン、アルミナ、ブチルリチウムが挙げられる
が、なかでもトリエチルアミンに加え、ｔ―ブチルジメ
チルシリルクロライドとテトラブチルアンモニウムフル
オライドを用いることが望ましい。有機溶媒としてはア
ルコール系溶媒、例えばメタノールやエタノール、エー
テル系溶媒、例えばテトラヒドロフランやジエチルエー
テルが挙げられるが、テトラヒドロフランを用いること
が好ましい。この反応は通常−７０℃から６０℃の温度
範囲で行われるが、０℃から室温の温度範囲が好まし
い。
【００２６】上記式（II）で表わされるインデン化合物
は、上記式（Ｉ）で表わされるインデン化合物を有機溶
媒中、脱水剤と反応させることにより得られる。脱水剤
としては、フタル酸無水物、ジシクロヘキシルカルボジ
イミド、または塩化メタンスルホニルとトリエチルアミ
ンの組み合わせが用いられるが、塩化メタンスルホニル
とトリエチルアミンの組み合わせが好ましい。有機溶媒
としては炭化水素系溶媒、例えばヘキサンやベンゼン、
エーテル系溶媒、例えばテトラヒドロフランやジエチル
エーテル、ハロゲン系溶媒、例えばジクロロメタンやク
ロロホルムが挙げられるが、ジクロロメタンが好まし
い。この反応は通常０℃から１２０℃の温度範囲で行わ
れるが、０℃から室温の温度範囲が好ましい。
は、上記式（Ｉ）で表わされるインデン化合物を有機溶
媒中、脱水剤と反応させることにより得られる。脱水剤
としては、フタル酸無水物、ジシクロヘキシルカルボジ
イミド、または塩化メタンスルホニルとトリエチルアミ
ンの組み合わせが用いられるが、塩化メタンスルホニル
とトリエチルアミンの組み合わせが好ましい。有機溶媒
としては炭化水素系溶媒、例えばヘキサンやベンゼン、
エーテル系溶媒、例えばテトラヒドロフランやジエチル
エーテル、ハロゲン系溶媒、例えばジクロロメタンやク
ロロホルムが挙げられるが、ジクロロメタンが好まし
い。この反応は通常０℃から１２０℃の温度範囲で行わ
れるが、０℃から室温の温度範囲が好ましい。
【００２７】上記式（III ）で表わされるインデン化合
物は、上記式（II）で表わされるインデン化合物の二重
結合を適当な還元剤により、有機溶媒あるいは有機溶媒
と水の混合溶媒中で反応させることにより得られる。還
元剤としては水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホ
ウ素ナトリウム、トリｓ―ブチル水素化ホウ素リチウ
ム、トリエチル水素化ホウ素リチウムが挙げられるが、
なかでも、水素化ホウ素ナトリウムが好ましい。有機溶
媒としてはアルコール系溶媒、例えばメタノールやエタ
ノール、エーテル系溶媒、例えばテトラヒドロフランや
ジオキサンが挙げられるが、中でもエタノールとジオキ
サンの混合溶媒が好ましい。この反応は通常０℃から１
００℃の温度範囲で行われるが、室温から４０℃の温度
範囲が好ましい。
物は、上記式（II）で表わされるインデン化合物の二重
結合を適当な還元剤により、有機溶媒あるいは有機溶媒
と水の混合溶媒中で反応させることにより得られる。還
元剤としては水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホ
ウ素ナトリウム、トリｓ―ブチル水素化ホウ素リチウ
ム、トリエチル水素化ホウ素リチウムが挙げられるが、
なかでも、水素化ホウ素ナトリウムが好ましい。有機溶
媒としてはアルコール系溶媒、例えばメタノールやエタ
ノール、エーテル系溶媒、例えばテトラヒドロフランや
ジオキサンが挙げられるが、中でもエタノールとジオキ
サンの混合溶媒が好ましい。この反応は通常０℃から１
００℃の温度範囲で行われるが、室温から４０℃の温度
範囲が好ましい。
【００２８】上記式（IV）で表わされるインデン化合物
は、上記式（III ）で表わされるインデン化合物を、ニ
トロ化合物をケトンに変換しうる試薬で処理することに
より得られる。ニトロ化合物をケトンに変換しうる試薬
としては、強い塩基、例えば水酸化ナトリウムおよびナ
トリウムエトキシドと酸、例えば硫酸および塩酸の組み
合わせ、酸化剤、例えば水酸化カリウム存在下の過マン
ガン酸カリウム、亜硫酸ナトリウムと亜硝酸ｎ―プロピ
ルの組み合わせ、オゾン、塩基性シリカゲル、および三
塩化チタンが挙げられるが、中でも水酸化カリウム存在
下の過マンガン酸カリウムが好ましい。この反応の溶媒
および温度は試薬の種類に応じて選択されるが、水酸化
カリウム存在下の過マンガン酸カリウムを用いる場合
は、水とアルコール系溶媒、例えばメタノールおよびエ
タノールの混合溶媒中、通常−２０℃から５０℃の温度
範囲、好ましくは０℃から室温の温度範囲で行われる。
は、上記式（III ）で表わされるインデン化合物を、ニ
トロ化合物をケトンに変換しうる試薬で処理することに
より得られる。ニトロ化合物をケトンに変換しうる試薬
としては、強い塩基、例えば水酸化ナトリウムおよびナ
トリウムエトキシドと酸、例えば硫酸および塩酸の組み
合わせ、酸化剤、例えば水酸化カリウム存在下の過マン
ガン酸カリウム、亜硫酸ナトリウムと亜硝酸ｎ―プロピ
ルの組み合わせ、オゾン、塩基性シリカゲル、および三
塩化チタンが挙げられるが、中でも水酸化カリウム存在
下の過マンガン酸カリウムが好ましい。この反応の溶媒
および温度は試薬の種類に応じて選択されるが、水酸化
カリウム存在下の過マンガン酸カリウムを用いる場合
は、水とアルコール系溶媒、例えばメタノールおよびエ
タノールの混合溶媒中、通常−２０℃から５０℃の温度
範囲、好ましくは０℃から室温の温度範囲で行われる。
【００２９】上記式（III ）で表わされるインデン化合
物はまた、上記式（II）で表わされるインデン化合物を
ニトロオレフィンをケトンに変換しうる試薬で処理して
も得ることができる。ニトロオレフィンをケトンに変換
しうる試薬としては、酢酸中の亜鉛、塩酸中の鉄、ラネ
ーニッケル、トリｓ―ブチル水素化ホウ素リチウムと希
硫酸の組み合わせが挙げられる。
物はまた、上記式（II）で表わされるインデン化合物を
ニトロオレフィンをケトンに変換しうる試薬で処理して
も得ることができる。ニトロオレフィンをケトンに変換
しうる試薬としては、酢酸中の亜鉛、塩酸中の鉄、ラネ
ーニッケル、トリｓ―ブチル水素化ホウ素リチウムと希
硫酸の組み合わせが挙げられる。
【００３０】上記式（Ｖ）で表わされるインデン誘導体
は、上記式（IV）で表わされるインデン化合物をメチル
化剤、例えばメチルリチウム、メチルマグネシウムブロ
マイドと反応させたのち、必要により、水酸基の保護基
を除去することにより得られる。メチル化剤との反応は
エーテル系溶媒、例えばテトラヒドロフラン、あるいは
ジエチルエーテル中にて、通常−７０℃から８０℃の温
度範囲、好ましくは約０℃から室温の温度範囲で行われ
る。水酸基の保護基の除去はその保護基の種類に応じた
一般的な方法で行われる。
は、上記式（IV）で表わされるインデン化合物をメチル
化剤、例えばメチルリチウム、メチルマグネシウムブロ
マイドと反応させたのち、必要により、水酸基の保護基
を除去することにより得られる。メチル化剤との反応は
エーテル系溶媒、例えばテトラヒドロフラン、あるいは
ジエチルエーテル中にて、通常−７０℃から８０℃の温
度範囲、好ましくは約０℃から室温の温度範囲で行われ
る。水酸基の保護基の除去はその保護基の種類に応じた
一般的な方法で行われる。
【００３１】上記式（Ｖ）におけるＲ′については、前
述のＲと同様の基が挙げられる。
述のＲと同様の基が挙げられる。
【００３２】上記式（VI）で表わされる化合物は、例え
ば以下のルートによりビタミンＤ2より得られる（特開
平６―２６３６６７号公報）。下記反応式中のＲ0 は炭
素数１〜８のアルキル基を表わす。
ば以下のルートによりビタミンＤ2より得られる（特開
平６―２６３６６７号公報）。下記反応式中のＲ0 は炭
素数１〜８のアルキル基を表わす。
【００３３】
【化１５】
【００３４】
【実施例】以下、実施例によって本発明をさらに詳細に
説明する。
説明する。
【００３５】［実施例１］
【００３６】
【化１６】
【００３７】テトラブチルアンモニウムフルオライド３
水和物（４５０ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１
０ｍｌ）に溶解し、氷冷下、ニトロエタン（０．３５ｍ
ｌ、４．９０ｍｍｏｌ）、（４Ｒ）―４―［（４Ｓ，７
ａＳ）―４―ベンゾイルオキシ―７ａ―メチルインデン
―１―イル］―ペンタナール（１）（１．００ｇ、２．
９０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（５ｍｌ）、トリエチルア
ミン（０．４０ｍｌ、２．９０ｍｍｏｌ）、ｔ―ブチル
ジメチルシリルクロライド（７５０ｍｇ、５．００ｍｍ
ｏｌ）のＴＨＦ溶液（５ｍｌ）を順次加え、室温で１時
間攪拌した。反応終了後、水（１００ｍｌ）を加え、酢
酸エチル（２００ｍｌ）で抽出した。有機層は水、飽和
食塩水（各２００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ム上で乾燥後、濾過、濃縮し、粗生成物を得た。シリカ
ゲル（５０ｇ）を用い、ヘキサン：酢酸エチル（４０：
１→１０：１）でカラム精製することにより目的物であ
る（６Ｒ）―６―［（４Ｓ，７ａＳ）―４―ベンゾイル
オキシ―７ａ―メチルインデン―１―イル］―２―ニト
ロ―３―ヘプタノール（２）（１．２６ｇ、２．９０ｍ
ｍｏｌ、１００％）を得た。
水和物（４５０ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１
０ｍｌ）に溶解し、氷冷下、ニトロエタン（０．３５ｍ
ｌ、４．９０ｍｍｏｌ）、（４Ｒ）―４―［（４Ｓ，７
ａＳ）―４―ベンゾイルオキシ―７ａ―メチルインデン
―１―イル］―ペンタナール（１）（１．００ｇ、２．
９０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（５ｍｌ）、トリエチルア
ミン（０．４０ｍｌ、２．９０ｍｍｏｌ）、ｔ―ブチル
ジメチルシリルクロライド（７５０ｍｇ、５．００ｍｍ
ｏｌ）のＴＨＦ溶液（５ｍｌ）を順次加え、室温で１時
間攪拌した。反応終了後、水（１００ｍｌ）を加え、酢
酸エチル（２００ｍｌ）で抽出した。有機層は水、飽和
食塩水（各２００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ム上で乾燥後、濾過、濃縮し、粗生成物を得た。シリカ
ゲル（５０ｇ）を用い、ヘキサン：酢酸エチル（４０：
１→１０：１）でカラム精製することにより目的物であ
る（６Ｒ）―６―［（４Ｓ，７ａＳ）―４―ベンゾイル
オキシ―７ａ―メチルインデン―１―イル］―２―ニト
ロ―３―ヘプタノール（２）（１．２６ｇ、２．９０ｍ
ｍｏｌ、１００％）を得た。
【００３８】1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，ｐｐｍ）δ；
０．９４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），１．０５（３Ｈ，
ｓ），１．０５〜２．３５（２０Ｈ，ｍ），３．７５〜
４．２０（１Ｈ，ｍ），４．４５〜４．６５（１Ｈ，
ｍ），５．３５〜５．４５（１Ｈ，ｍ），７．４０〜
７．６０（３Ｈ，ｍ），８．００〜８．１０（２Ｈ，
ｍ） ［実施例２］
０．９４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），１．０５（３Ｈ，
ｓ），１．０５〜２．３５（２０Ｈ，ｍ），３．７５〜
４．２０（１Ｈ，ｍ），４．４５〜４．６５（１Ｈ，
ｍ），５．３５〜５．４５（１Ｈ，ｍ），７．４０〜
７．６０（３Ｈ，ｍ），８．００〜８．１０（２Ｈ，
ｍ） ［実施例２］
【００３９】
【化１７】
【００４０】（６Ｒ）―６―［（４Ｓ，７ａＳ）―４―
ベンゾイルオキシ―７ａ―メチルインデン―１―イル］
―２―ニトロ―３―ヘプタノール（２）（１．１２ｇ、
２．６７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶
解し、氷冷下、トリエチルアミン（２．５ｍｌ、１８．
１ｍｍｏｌ）を加え、塩化メタンスルホニル（０．３３
ｍｌ、４．２６ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下し、そのまま
１時間攪拌した。反応終了後、１Ｎ 塩酸（２００ｍ
ｌ）を加え、酢酸エチル（２００ｍｌ）で抽出した。有
機層は飽和食塩水（２００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウム上で乾燥後、濾過、濃縮し、粗生成物を得
た。この粗生成物をシリカゲル（５０ｇ）を用い、ヘキ
サン：酢酸エチル（３０：１→１５：１）で精製するこ
とにより目的物である（６Ｒ）―６―［（４Ｓ，７ａ
Ｓ）―４―ベンゾイルオキシ―７ａ―メチルインデン―
１―イル］―２―ニトロ―２―ヘプテン（３）（６１８
ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ、５８％）を得た。
ベンゾイルオキシ―７ａ―メチルインデン―１―イル］
―２―ニトロ―３―ヘプタノール（２）（１．１２ｇ、
２．６７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶
解し、氷冷下、トリエチルアミン（２．５ｍｌ、１８．
１ｍｍｏｌ）を加え、塩化メタンスルホニル（０．３３
ｍｌ、４．２６ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下し、そのまま
１時間攪拌した。反応終了後、１Ｎ 塩酸（２００ｍ
ｌ）を加え、酢酸エチル（２００ｍｌ）で抽出した。有
機層は飽和食塩水（２００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウム上で乾燥後、濾過、濃縮し、粗生成物を得
た。この粗生成物をシリカゲル（５０ｇ）を用い、ヘキ
サン：酢酸エチル（３０：１→１５：１）で精製するこ
とにより目的物である（６Ｒ）―６―［（４Ｓ，７ａ
Ｓ）―４―ベンゾイルオキシ―７ａ―メチルインデン―
１―イル］―２―ニトロ―２―ヘプテン（３）（６１８
ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ、５８％）を得た。
【００４１】1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，ｐｐｍ）δ；
０．９７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），１．０６（３Ｈ，
ｓ），１．１０〜２．４０（２０Ｈ，ｍ），５．３５〜
５．４５（１Ｈ，ｍ），７．１２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ），７．４０〜７．６０（３Ｈ，ｍ），８．００〜
８．１０（２Ｈ，ｍ） ［実施例３］
０．９７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），１．０６（３Ｈ，
ｓ），１．１０〜２．４０（２０Ｈ，ｍ），５．３５〜
５．４５（１Ｈ，ｍ），７．１２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ），７．４０〜７．６０（３Ｈ，ｍ），８．００〜
８．１０（２Ｈ，ｍ） ［実施例３］
【００４２】
【化１８】
【００４３】水素化ホウ素ナトリウム（２４０ｍｇ、
６．３１ｍｍｏｌ）をジオキサン（５ｍｌ）とエタノー
ル（５ｍｌ）に溶解し、（６Ｒ）―６―［（４Ｓ，７ａ
Ｓ）―４―ベンゾイルオキシ―７ａ―メチルインデン―
１―イル］―２―ニトロ―２―ヘプテン（３）（５２２
ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍｌ）溶
液を３０℃でゆっくり滴下し、そのまま１時間攪拌し
た。反応終了後、酢酸を発泡がなくなるまで加えた後、
水（２００ｍｌ）を加え、酢酸エチル（２００ｍｌ）で
抽出した。有機層は飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およ
び飽和食塩水（各２００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウム上で乾燥後、濾過、濃縮し、粗生成物を得た。
シリカゲル（５０ｇ）を用い、ヘキサン：酢酸エチル
（３０：１→２０：１）で精製することにより目的物で
ある（６Ｒ）―６―［（４Ｓ，７ａＳ）―４―ベンゾイ
ルオキシ―７ａ―メチルインデン―１―イル］―２―ニ
トロヘプタン（４）（４９３ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、
９４％）を得た。
６．３１ｍｍｏｌ）をジオキサン（５ｍｌ）とエタノー
ル（５ｍｌ）に溶解し、（６Ｒ）―６―［（４Ｓ，７ａ
Ｓ）―４―ベンゾイルオキシ―７ａ―メチルインデン―
１―イル］―２―ニトロ―２―ヘプテン（３）（５２２
ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍｌ）溶
液を３０℃でゆっくり滴下し、そのまま１時間攪拌し
た。反応終了後、酢酸を発泡がなくなるまで加えた後、
水（２００ｍｌ）を加え、酢酸エチル（２００ｍｌ）で
抽出した。有機層は飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およ
び飽和食塩水（各２００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウム上で乾燥後、濾過、濃縮し、粗生成物を得た。
シリカゲル（５０ｇ）を用い、ヘキサン：酢酸エチル
（３０：１→２０：１）で精製することにより目的物で
ある（６Ｒ）―６―［（４Ｓ，７ａＳ）―４―ベンゾイ
ルオキシ―７ａ―メチルインデン―１―イル］―２―ニ
トロヘプタン（４）（４９３ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、
９４％）を得た。
【００４４】1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，ｐｐｍ）δ；
０．９２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），１．０３（３Ｈ，
ｓ），１．０５〜２．１５（２２Ｈ，ｍ），４．４５〜
４．６５（１Ｈ，ｍ），５．３５〜５．４５（１Ｈ，
ｍ），７．４０〜７．６０（３Ｈ，ｍ），８．００〜
８．１０（２Ｈ，ｍ） ［実施例４］
０．９２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），１．０３（３Ｈ，
ｓ），１．０５〜２．１５（２２Ｈ，ｍ），４．４５〜
４．６５（１Ｈ，ｍ），５．３５〜５．４５（１Ｈ，
ｍ），７．４０〜７．６０（３Ｈ，ｍ），８．００〜
８．１０（２Ｈ，ｍ） ［実施例４］
【００４５】
【化１９】
【００４６】（６Ｒ）―６―［（４Ｓ，７ａＳ）―４―
ベンゾイルオキシ―７ａ―メチルインデン―１―イル］
―２―ニトロヘプタン（４）（４５０ｍｇ、１．１２ｍ
ｍｏｌ）をメタノール（２３ｍｌ）に溶解し、氷冷下、
０．１Ｎ 水酸化カリウムのメタノール溶液（２３ｍ
ｌ）をゆっくり滴下し、そのまま１時間攪拌した。反応
液に過マンガン酸カリウム（１２０ｍｇ、０．７６ｍｍ
ｏｌ）および無水硫酸マグネシウム（１２０ｍｇ、１．
００ｍｍｏｌ）の水溶液（２３ｍｌ）を滴下し、さらに
２時間攪拌した。反応終了後、水（２００ｍｌ）を加
え、酢酸エチル（２００ｍｌ）で抽出した。有機層は飽
和食塩水（２００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ム上で乾燥後、濾過、濃縮し、粗生成物を得た。この粗
生成物をシリカゲル（５０ｇ）を用い、ヘキサン：酢酸
エチル（３０：１→２０：１）でカラム精製することに
より目的物である（６Ｒ）―６―［（４Ｓ，７ａＳ）―
４―ベンゾイルオキシ―７ａ―メチルインデン―１―イ
ル］―２―オキソヘプタン（５）（２９８ｍｇ、０．８
０ｍｍｏｌ、７１％）を得た。
ベンゾイルオキシ―７ａ―メチルインデン―１―イル］
―２―ニトロヘプタン（４）（４５０ｍｇ、１．１２ｍ
ｍｏｌ）をメタノール（２３ｍｌ）に溶解し、氷冷下、
０．１Ｎ 水酸化カリウムのメタノール溶液（２３ｍ
ｌ）をゆっくり滴下し、そのまま１時間攪拌した。反応
液に過マンガン酸カリウム（１２０ｍｇ、０．７６ｍｍ
ｏｌ）および無水硫酸マグネシウム（１２０ｍｇ、１．
００ｍｍｏｌ）の水溶液（２３ｍｌ）を滴下し、さらに
２時間攪拌した。反応終了後、水（２００ｍｌ）を加
え、酢酸エチル（２００ｍｌ）で抽出した。有機層は飽
和食塩水（２００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ム上で乾燥後、濾過、濃縮し、粗生成物を得た。この粗
生成物をシリカゲル（５０ｇ）を用い、ヘキサン：酢酸
エチル（３０：１→２０：１）でカラム精製することに
より目的物である（６Ｒ）―６―［（４Ｓ，７ａＳ）―
４―ベンゾイルオキシ―７ａ―メチルインデン―１―イ
ル］―２―オキソヘプタン（５）（２９８ｍｇ、０．８
０ｍｍｏｌ、７１％）を得た。
【００４７】1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，ｐｐｍ）δ；
０．９５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），１．０４（３Ｈ，
ｓ），１．０５〜２．１５（１６Ｈ，ｍ），２．１４
（３Ｈ，ｓ），２．３０〜２．５０（２Ｈ，ｍ），５．
３５〜５．４５（１Ｈ，ｍ），７．４０〜７．６０（３
Ｈ，ｍ），８．００〜８．１０（２Ｈ，ｍ） ［実施例５］
０．９５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），１．０４（３Ｈ，
ｓ），１．０５〜２．１５（１６Ｈ，ｍ），２．１４
（３Ｈ，ｓ），２．３０〜２．５０（２Ｈ，ｍ），５．
３５〜５．４５（１Ｈ，ｍ），７．４０〜７．６０（３
Ｈ，ｍ），８．００〜８．１０（２Ｈ，ｍ） ［実施例５］
【００４８】
【化２０】
【００４９】（６Ｒ）―６―［（４Ｓ，７ａＳ）―４―
ベンゾイルオキシ―７ａ―メチルインデン―１―イル］
―２―オキソヘプタン（５）（４０ｍｇ、０．１１ｍｍ
ｏｌ）をＴＨＦ（１ｍｌ）に溶解し、氷冷下、メチルマ
グネシウムブロミドの０．９３Ｍ ＴＨＦ溶液（０．８
ｍｌ、０．７４ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で２時間攪
拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍｌ）を加
え、酢酸エチル（１５ｍｌ×２）で抽出した。有機層は
飽和食塩水（２００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウム上で乾燥後、濾過、濃縮し、粗生成物を得た。得ら
れた粗生成物に４Ｎ 水酸化カリウムのメタノール溶液
（４．５ｍｌ）および水（０．５ｍｌ）を加え、１．５
時間加熱還流した。放冷後、水（３５ｍｌ）を加え、酢
酸エチル（３５ｍｌ×２）で抽出した。有機層は飽和硫
酸水素カリウム水溶液および飽和食塩水（各７０ｍｌ）
で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、濾過、濃
縮し、粗生成物を得た。シリカゲル（５０ｇ）を用い、
ヘキサン：酢酸エチル（３０：１→２０：１）でカラム
精製することにより目的物である（６Ｒ）―６―［（４
Ｓ，７ａＳ）―４―ヒドロキシ―７ａ―メチルインデン
―１―イル］―２―メチルヘプタン―２―オール（６）
（２３ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、７５％）を得た。
ベンゾイルオキシ―７ａ―メチルインデン―１―イル］
―２―オキソヘプタン（５）（４０ｍｇ、０．１１ｍｍ
ｏｌ）をＴＨＦ（１ｍｌ）に溶解し、氷冷下、メチルマ
グネシウムブロミドの０．９３Ｍ ＴＨＦ溶液（０．８
ｍｌ、０．７４ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で２時間攪
拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍｌ）を加
え、酢酸エチル（１５ｍｌ×２）で抽出した。有機層は
飽和食塩水（２００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウム上で乾燥後、濾過、濃縮し、粗生成物を得た。得ら
れた粗生成物に４Ｎ 水酸化カリウムのメタノール溶液
（４．５ｍｌ）および水（０．５ｍｌ）を加え、１．５
時間加熱還流した。放冷後、水（３５ｍｌ）を加え、酢
酸エチル（３５ｍｌ×２）で抽出した。有機層は飽和硫
酸水素カリウム水溶液および飽和食塩水（各７０ｍｌ）
で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、濾過、濃
縮し、粗生成物を得た。シリカゲル（５０ｇ）を用い、
ヘキサン：酢酸エチル（３０：１→２０：１）でカラム
精製することにより目的物である（６Ｒ）―６―［（４
Ｓ，７ａＳ）―４―ヒドロキシ―７ａ―メチルインデン
―１―イル］―２―メチルヘプタン―２―オール（６）
（２３ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、７５％）を得た。
【００５０】1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，ｐｐｍ）δ；
０．８９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），０．９２（３Ｈ，
ｓ），１．００〜２．０５（１８Ｈ，ｍ），１．１９
（６Ｈ，ｓ），４．０５〜４．１０（３Ｈ，ｍ）
０．８９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），０．９２（３Ｈ，
ｓ），１．００〜２．０５（１８Ｈ，ｍ），１．１９
（６Ｈ，ｓ），４．０５〜４．１０（３Ｈ，ｍ）
【００５１】
【発明の効果】以上示した反応は、すべて操作が容易で
あり、かつ収率も比較的高い。従って、本発明は、短工
程で、効率が良く、簡便な１α，２５―ジヒドロキシビ
タミンＤ3 の合成におけるＣＤ環部の合成中間体の製造
法を提供するものである。また、本明細書に記載のイン
デン化合物は他のビタミンＤ3 誘導体の合成中間体とし
ての利用も可能である。
あり、かつ収率も比較的高い。従って、本発明は、短工
程で、効率が良く、簡便な１α，２５―ジヒドロキシビ
タミンＤ3 の合成におけるＣＤ環部の合成中間体の製造
法を提供するものである。また、本明細書に記載のイン
デン化合物は他のビタミンＤ3 誘導体の合成中間体とし
ての利用も可能である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｃ 201/06 Ｃ０７Ｃ 201/06 205/41 9450−4Ｈ 205/41 Ｃ０７Ｆ 7/18 Ｃ０７Ｆ 7/18 Ａ
Claims (10)
- 【請求項１】 下記式（Ｉ） 【化１】 ［式中、Ｒは水素原子、炭素数２〜８のアシル基、また
はトリ（炭素数１〜６の炭化水素基）置換シリル基を表
わす。］で表わされるインデン化合物。 - 【請求項２】 上記式（Ｉ）において、Ｒがベンゾイル
基である請求項１に記載のインデン化合物。 - 【請求項３】 下記式（II） 【化２】 ［式中、Ｒは上記式（Ｉ）における定義に同じであ
る。］で表わされるインデン化合物。 - 【請求項４】 上記式（II）において、Ｒがベンゾイル
基である請求項３に記載のインデン化合物。 - 【請求項５】 下記式（III ） 【化３】 ［式中、Ｒは上記式（Ｉ）における定義に同じであ
る。］で表わされるインデン化合物。 - 【請求項６】 上記式（III ）において、Ｒがベンゾイ
ル基である請求項５に記載のインデン化合物。 - 【請求項７】 上記式（II）または（III ）で表わされ
るインデン化合物を、下記式（IV） 【化４】 ［式中、Ｒは上記式（Ｉ）における定義に同じであ
る。］で表わされる化合物に変換した後、メチル化剤を
作用させ、必要により水酸基の保護基を除去させること
を特徴とする下記式（Ｖ） 【化５】 ［式中、Ｒ′は水素原子、炭素数２〜８のアシル基、ま
たはトリ（炭素数１〜６の炭化水素基）置換シリル基を
表わす。］で表わされるインデン誘導体の製造法。 - 【請求項８】 上記式（II）または（III ）、および
（IV）におけるＲがベンゾイル基であり、上記式（Ｖ）
におけるＲ′が水素原子である請求項７に記載のインデ
ン誘導体の製造法。 - 【請求項９】 下記式（VI） 【化６】 ［式中、Ｒは上記式（Ｉ）における定義に同じであ
る。］で表わされる化合物にニトロエタンを反応させる
ことを特徴とする上記式（Ｉ）で表わされるインデン化
合物の製造法。 - 【請求項１０】 上記式（Ｉ）および（VI）におけるＲ
がベンゾイル基である請求項９に記載のインデン化合物
の製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7131631A JPH08325211A (ja) | 1995-05-30 | 1995-05-30 | インデン化合物、およびその誘導体の製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7131631A JPH08325211A (ja) | 1995-05-30 | 1995-05-30 | インデン化合物、およびその誘導体の製造法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH08325211A true JPH08325211A (ja) | 1996-12-10 |
Family
ID=15062572
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7131631A Pending JPH08325211A (ja) | 1995-05-30 | 1995-05-30 | インデン化合物、およびその誘導体の製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH08325211A (ja) |
-
1995
- 1995-05-30 JP JP7131631A patent/JPH08325211A/ja active Pending
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