JPH09110851A - （Ｓ）−β−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトンの製法 - Google Patents

（Ｓ）−β−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトンの製法

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JPH09110851A JP8203553A JP20355396A JPH09110851A JP H09110851 A JPH09110851 A JP H09110851A JP 8203553 A JP8203553 A JP 8203553A JP 20355396 A JP20355396 A JP 20355396A JP H09110851 A JPH09110851 A JP H09110851A
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 副生廃棄物として得られる(Ｓ)−カルニチン
を出発原料として(Ｓ)−β−ヒドロキシ−γ−ブチロラ
クトンを一工程で高収率で得る。 【解決手段】 (Ｓ)−カルニチン分子内塩を不活性溶剤
に溶解させた溶液を１００〜１９０℃で０.５〜５時間
保持した後、該溶剤を蒸発させることを含む(Ｓ)−β−
ヒドロキシ−γ−ブチロラクトンの製法。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】この発明は(Ｓ)−β−ヒドロ
キシ−γ−ブチロラクトンの製法に関する。
【０００２】
【従来の技術】次式(II)：
【化５】 で表される(Ｓ)−β−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトン
は多用性のキラル中間体である。例えば、該化合物(II)
は次の化合物の工業的合成法において利用されている： (i)Ｓ−オキシラセタム[ＰＣＴ ＷＯ９３／０６８２６
(スミス−クライン・ビーチャム)；Ｃ．Ａ．、第１１９
巻(１９９３年)、１３９０８３ｙ]、(ii)５，６−ヒド
ロキシ−３−ケト−ヘキサン酸のエステル[日本国特許
公報４−１７３７６７号；Ｃ．Ａ．、第１１８巻(１９
９３年)、２１９４５ｇ(カネガフチ)]、および(iii)マ
ルチストリアチン等の天然物[テトラヘドロン、第４３
巻(第１０号)、第２３０３頁(１９８７年)；Ｃ．Ａ．、
第１０８巻、９４２３６ｅ]。(Ｓ)−β−ヒドロキシ−
γ−ブチロラクトンの既知の合成法は数工程を必要と
し、収率も低い。低コストのアスコルビン酸を出発原料
とする合成法によれば、Ｒ形のみが低収率で得られるに
すぎない。
【０００３】高価な製品として市販されているジメチル
−Ｓ−マレートを出発原料とする合成法[ケミストリー
・レターズ、第１３８９頁〜第１３９２頁(１９８４年)
参照］によれば、２工程で目的物を８０％の全収率で得
ることができるが、この方法はホウ素−ジメチルスルフ
ィド錯体、水素化ホウ素ナトリウムおよびトリフルオロ
酢酸等の試薬を必要とする。この種の試薬の使用は工業
的規模での実施においてはかなりの難点となる。
【０００４】日本国特許公報４−２６６８８１号に記載
の合成法は３工程、即ち、Ｔｉ（ＯＣＨＭｅ2)4とジイ
ソプロピル−Ｄ−タートレートを用いる非対称エポキシ
化、Ｐｄ／Ｃを用いる接触水素化およひオゾン分解から
成り、収率は６６％である。しかしながら、これらの反
応を工業的規模の合成に適用するのは極めて困難であ
る。さらに、出発原料の入手は容易ではない。
【０００５】(Ｒ)−カルニチンの従来の製造法はラセミ
混合物の分割に基づくものである。カルニチンは単一の
不斉中心を有するので、２種の鏡像体、即ち、(Ｓ)−カ
ルニチンと(Ｒ)−カルニチンとして存在する。このう
ち、生存生物には(Ｒ)−カルニチンのみが存在し、該化
合物はミトコンドリア膜を通して脂肪酸を輸送する媒体
として作用する。(Ｒ)−カルニチンは生理学的に活性な
鏡像体であり、数年ほど前からカルニチンのラセミ混合
物は治療剤として使用されている。しかしながら、現在
では、(Ｓ)−カルニチンはカルニチンアシルトランスフ
ェラーゼの競合的阻害剤であって、心筋層と骨格筋中の
(Ｒ)−カルニチンの濃度を低減させることが知られてい
る。
【０００６】従って、血液透析治療または心臓もしくは
脂質の代謝障害治療を受ける患者には(Ｒ)−カルニチン
のみを投与することが非常に重要である。カルニチンの
アシル誘導体を治療的に利用する場合にも同様のことが
要請される。
【０００７】(Ｒ)−カルニチンを工業的規模で製造する
ための種々の化学的方法が提案されている。しかしなが
ら、これらの方法は立体特異的ではないためにカルニチ
ンのラセミ混合物をもたらす。従って、ラセミ体の鏡像
体を分離するための分割工程が必要となる。一般的に
は、Ｒ，Ｓ−ラセミ混合物を光学的に活性な酸、例え
ば、Ｓ−（−）−酒石酸、（Ｓ）−（＋）−カンフォー
ルスルフォン酸、(＋)−ジベンゾイルＳ（−）−酒石
酸、Ｎ−アセチル−Ｒ（＋）−グルタミン酸および
（Ｓ）−（＋）−ショウノウ酸から選択される化合物と
反応させ、得られる２種のジアステレオ異性体を相互に
分離させる。米国特許第４２５４０５３号明細書に開示
されている常套の方法においては、Ｒ，Ｓ−カルニチン
アミドのラセミ混合物の分割剤として(Ｓ)−(＋)−ショ
ウノウ酸を使用し、得られる(Ｒ)−(−)−カルニチンア
ミドを加水分解によってＲ(−)−カルニチンに変換させ
る。この場合、副生物として生成する(Ｓ)−(＋)−カル
ニチンアミドも容易に(Ｓ)−(＋)−カルニチンに変換さ
せることが可能である。最近、この種の面倒な廃棄物を
有効利用することが、種々の研究の対象となっている。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】この発明は、ラセミ混
合物の分割による(Ｒ)−カルニチンの製造において副生
廃棄物として得られる(Ｓ)−カルニチンを出発原料とし
て有効利用すると共に、(Ｓ)−β−ヒドロキシ−γ−ブ
チロラクトンの従来の合成法に係る上記問題点を解決す
るためになされたものである。
【０００９】
【課題を解決するための手段】即ちこの発明は、(ｉ)次
式(Ｉ)：
【化６】 で表される（Ｓ）−カルニチン分子内塩を不活性溶剤に
溶解させ、(ii)得られる溶液を１００〜１９０℃で０．
５〜５時間保持した後、(iii)該溶剤を蒸発させること
によって次式(II)：
【化７】 で表される(Ｓ)−β−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトン
を単離することを含む該γ−ブチロラクトンの製法に関
する。
【００１０】
【発明の実施の形態】本発明においては該γ−ブチロラ
クトンを(Ｓ)−カルニチン分子内塩から上記条件下で実
質上一工程によって調製する。上記の直接的変換反応
は、(Ｓ)−カルニチン分子内塩の代わりに、次式(II
I)：
【化８】 (式中、Ｘ-はアニオンを示す)で表される(Ｓ)−カルニ
チン塩を用いておこなってもよい。但し、この態様の場
合には、不活性溶剤中に等モル量の塩基、例えば、Ｎａ
ＨＣＯ3、ＮａＯＨまたは(ＣＨ3ＣＨ2)3Ｎ等を含有させ
る。
【００１１】不活性溶剤としてはＤＭＳＯやＤＭＦのよ
うな非プロトン性の双極性溶剤を使用する。あるいは、
ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ混合溶剤(１００／０.１〜１００／１
０)を使用してもよく、この場合には得られる溶液を８
０℃から該溶液の還流温度までの温度に１〜７日間保持
する。
【００１２】
【実施例】以下、本発明を実施例によって説明する。実施例１ (Ｓ)−β−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトンの調製 Ｓ−カルニチン分子内塩５ｇ(０.０３１モル)をＤＭＳ
Ｏ１００ｍｌに溶解させた溶液を撹拌下、１５０℃で１
時間保持した後、溶剤を真空下で蒸発させ、残渣を溶離
液として酢酸エチルを用いるシリカゲル上でのクロマト
グラフィーによる精製処理に付した。残留溶剤を蒸発さ
せることによって油状の生成物を２．６ｇ得た(収率：
８２％)。該生成物の物性等を以下に示す。 [α]D 20：−８８.２°(ｃ＝０.８；ＭｅＯＨ)ＴＬＣ ：シリカゲル、溶離液：酢酸エチル、Ｒf：０.６
４元素分析(Ｃ4Ｈ6Ｏ3) 計算値(Ｃ：４７.０６％、Ｈ：５.９２％) 実測値(Ｃ：４６.８４％、Ｈ：５.７６％) 1ＨＮＭＲ(ＣＤＣｌ3) ＝δ４.６５(ｍ,１Ｈ,−ＣＨＯ
Ｈ),４,４(ｄｄ,１Ｈ,−ＣＨＨＯＣＯ−,Ｊ＝１０.５
Ｈｚ,Ｊ＝４.５ Ｈｚ);４.２８(ｄｍ,１Ｈ,−ＣＨＨＯ
ＣＯ−,Ｊ＝１０.５ Ｈｚ);３.５(ｂｒ,１Ｈ,ＯＨ),２.
７２(ｄｄ,１Ｈ,−ＣＨＨＣＯＯ−,Ｊ＝５.５ Ｈｚ,Ｊ
＝１８ Ｈｚ),２.５(ｄｍ,１Ｈ,−ＣＨＨＣＯＯ−,Ｊ＝
１８ Ｈｚ)ＨＰＬＣ カラム；μボンデパック−Ｃ１８(１０μｍ)(直径３.９
ｍｍ、長さ３００ｍｍ) 溶離液；ＫＨ2ＰＯ4 ５０ｍＭ(１００％） 流速；１．０ｍｌ／分 保持時間；４．２２分 検出器；Ｕ.Ｖ.２０５ｎｍウォーターズ４８１
【００１３】
【発明の効果】本発明によれば、ラセミ混合物の分割に
よる治療上有用な(Ｒ)−カルニチンの製造において該化
合物と等モル量で副生廃棄物として得られる(Ｓ)−カル
ニチンを出発原料として、多用性の(Ｓ)−β−ヒドロキ
シ−γ−ブチロラクトンを一工程で高収率で得ることが
できる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ファビオ・ジャネッシ イタリア00189ローマ、ビア・アッバディ ア・サン・サルバトーレ16番 (72)発明者 フランチェスコ・デ・アンゲリス イタリア00136ローマ、ピアッツァ・ア・ フリッジェリ13番

Claims (5)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 (ｉ)次式(Ｉ)： 【化１】 で表される(Ｓ)−カルニチン分子内塩を不活性溶剤に溶
    解させ、(ii)得られた溶液を１００〜１９０℃で０．５
    〜５時間保持した後、(iii)該溶剤を蒸発させることに
    よって次式(II)： 【化２】 で表される(Ｓ)−β−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトン
    を単離することを含む該γ−ブチロラクトンの製法。
  2. 【請求項２】 (ｉ)次式(III)： 【化３】 (式中、Ｘ-はアニオンを示す)で表される(Ｓ)−カルニ
    チン塩および等モル量の塩基を不活性溶剤に溶解させ、
    (ii)得られた溶液を１００〜１９０℃で０.５〜５時間
    保持した後、(iii)該溶剤を蒸発させることによって次
    式(II)： 【化４】 で表される(Ｓ)−β−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトン
    を単離することを含む該γ−ブチロラクトンの製法。
  3. 【請求項３】 塩基としてＮａＨＣＯ3、ＮａＯＨまた
    は(ＣＨ3ＣＨ2)3Ｎを使用する請求項２記載の方法。
  4. 【請求項４】 不活性溶剤としてＤＭＳＯおよびＤＭＦ
    から選択される非プロトン性の双極性溶剤を使用する請
    求項１または２記載の方法。
  5. 【請求項５】 溶剤としてＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ混合物を使
    用し、得られた溶液を８０℃〜該溶液の還流温度で１〜
    ７日間保持する請求項１または２記載の方法。
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