JPH09509157A - 薬学的なピペラジン化合物 - Google Patents

薬学的なピペラジン化合物

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JPH09509157A JP7521082A JP52108295A JPH09509157A JP H09509157 A JPH09509157 A JP H09509157A JP 7521082 A JP7521082 A JP 7521082A JP 52108295 A JP52108295 A JP 52108295A JP H09509157 A JPH09509157 A JP H09509157A
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ジューリィ エリザベス ブラムウェル
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ゼノバ リミテッド
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Abstract

(57)【要約】 プラスミノーゲンアクティベーターインヒビターの阻害剤としての活性を有する一般式（Ａ）： 〔式中、Ｒ1及びＲ2の一方又は両者は、同一又は異なって：（Ｉ）Ｘ、又はＸ、Ｃ（Ｏ）Ｘ、ＯＣ（Ｏ）ＣＨ2Ｘ、ＯＣＨ2ＣＨ2Ｘ、ＣＨ2Ｘ、ＣＯＮＨ（ＣＨ2）nＸ、Ｏ（ＣＨ2）nＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ2）nＸもしくは で置換されるか又は基Ｘに縮合されたフェニル基； （ＩＩ）ＣＨ2ＮＲ12Ｒ13、ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ2）nＺ、ＣＨ（ＯＲ12）（ＯＲ13）、（ＣＨ2）nＮＲ14Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2）mＮＲ12Ｒ13又はＯ（ＣＨ2）nＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ2）nＮ（Ｒ12Ｒ13）で置換されたフェニル基；（ＩＩＩ）基ＣＨ＝Ｃ（Ｗ）Ｖ；又は（ＩＶ）シクロヘキシル基であり；そして該当する場合は、Ｒ1及びＲ2の他方は、ハロゲン、ニトロ、メトキシ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ12、ＣＯ2Ｈ、Ｏ（ＣＨ2）nＮ（Ｒ12Ｒ13）及びＣＨ2Ｙ（ＣＨ2）nＮ（Ｒ12Ｒ13）から独立して選択された１以上の基で置換されていてもよいフェニル基であり；Ｒ3は、Ｃ1−Ｃ4アルキル又は（ＣＨ2）nＣ（Ｏ）ＯＲ12であり；Ｙは、Ｏ又はＳであり；Ｚは、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル基であり；Ｗは水素又はフェニル基である〕のジケトピペラジン又はその薬学的に許容される塩もしくはエステル。

Description

【発明の詳細な説明】 薬学的なピペラジン化合物 本発明は、プラスミノーゲンアクチベータインヒビター（ＰＡＩ）の抑制剤と して有用な化合物、その製造法及びそれを含有する医薬製剤用及び獣医用組成物 に関する。 プラスミノーゲンアクチベータ（Ｐａｓ）は、チモーゲン、プラスミノーゲン から活性酵素のプラスミンへの活性化を制御するセリンプロテアーゼである。プ ラスミンは、フィブリン溶解現象（fibrinolysis）、組織リモデリング（tissue remodelling）、腫瘍成長（tumour growth）及び転移（metastasis）を含む多 数の生理的及び病理的過程において、重要である。糖蛋白プラスミノーゲンアク チベータインヒビター（ＰＡＩ）は、内因性で速効性（fast-acting）のＰＡ活 性のインヒビターである。ＰＡＩは、セリンプロテアーゼインヒビター（serpin ）類の一つであり、内皮細胞を含む種々の細胞によって合成されている。ＰＡｓ とＰＡＩとの間の不均衡は、止血（haemostasis）、炎症（inflammation）、腫 瘍成長（tumour growth）及び転移（metastasis）を含む多数の病理的状態に寄 与する。 本発明は、式（Ａ）のジケトピペラジンを提供する： 式中、Ｒ1及びＲ2の一方又は両者は、同一又は異なって、： （Ｉ）Ｘ、又はＸ、Ｃ（Ｏ）Ｘ、ＯＣ（Ｏ）ＣＨ2Ｘ、ＯＣＨ2ＣＨ2Ｘ、ＣＨ2Ｘ 、ＣＯＮＨ（ＣＨ2）nＸ、Ｏ（ＣＨ2）nＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ2）nＸ若しくは で置換されたフェニル基、 又は基Ｘに縮合されたフェニル基； （ＩＩ）ＣＨ2ＮＲ12Ｒ13、ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ2）nＺ、ＣＨ（ＯＲ12）（ＯＲ13 ）、（ＣＨ2）nＮＲ14Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2）mＮＲ12Ｒ13、−ＣＨ2ＮＲ12−（ＣＨ2 ）nＮＲ15Ｒ16又はＯ（ＣＨ2）nＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ2）nＮ（Ｒ12Ｒ13）で置換 されたフェニル基； （ＩＩＩ）基ＣＨ＝Ｃ（Ｗ）Ｖ；又は （ＩＶ）シクロヘキシル基；であり、 そして該当する場合には、Ｒ1及びＲ2の他方は、ハロゲン、ニトロ、メトキシ、 ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ12、ＣＯ2Ｈ、Ｏ（ＣＨ2）nＮ（Ｒ12Ｒ13）、ＣＨ2Ｙ（ＣＨ2）n Ｎ（Ｒ12Ｒ13）、Ｃ1−Ｃ4アルキル基及び（ＣＨ2）nＣ（Ｏ）ＯＲ12から独立し て選択された１以上の基で置換されていても良いフェニル基であり； Ｘは、ナフチル基又は５−若しくは６−員のヘテロ原子を１以上含む飽和若しく は不飽和のヘテロ環基であり、該ヘテロ原子は、同一又は異なって、Ｏ、Ｎ及び Ｓから独立して選択され；該ヘテロ原子は、窒素である場合、水素、メチル、酸 素、tert−ブチルオキシカルボニル、−（ＣＨ2）nＣＨ2ＯＨ又はＳＯ2Ｍｅで置 換されていても良く；該ヘテロ環は、ハロゲン、Ｍｅ、ＭｅＳ、フェニル、Ｏ（ ＣＨ2）nＮＲ12Ｒ13、−Ｎ（Ｒ12）（ＣＨ2）nＮ（Ｒ12Ｒ13）、−（ＣＨ2）nＮ （Ｒ12Ｒ13）又は−Ｏ（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）nＮ（Ｒ12Ｒ13）で置換されていて も良く、又は該ヘテロ環は、１以上のカルボニル基を含んでいても良く、且つベ ンゼン環に縮合されていても良く、該ベンゼン環は１又は２のＣ1−Ｃ6アルコキ シ基で置換されていても良く； ＹはＯ又はＳであり； ＺはＣ3−Ｃ6シクロアルキル基であり； Ｒ12、Ｒ13及びＲ14は、同一又は異なって、水素又はＣ1−Ｃ6アルキルであり； Ｒ15及びＲ16は、同一又は異なって、水素又はＣ1−Ｃ6アルキルであり、又はＲ15 及びＲ16はそれらが結合する窒素原子と共に５−又は６−員のヘテロ環基を形 成し； Ｗは水素又はフェニル基であり； Ｖは、ニトロ、アルコキシ、Ｏ（ＣＨ2）nＮＲ12Ｒ13、及びＮＲ12Ｒ13から独立 して選択された１以上の基で置換されていても良いフェニル基であり；並びに ｍ及びｎは、独立してそれぞれ、０又は１、２、３若しくは４の値を持つ整数で ある； 或いはその薬学的に許容される塩又はエステル。 Ｃ1−Ｃ6アルキル基は、例えば、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、 ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、又はｔｅｒｔ−ブチル基のようなＣ1−Ｃ4アルキ ル基である。 ハロゲンは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであって良い。 式Ａの化合物においては、ピペラジン−２，５−ジオン環の３及び６位の二重 結合に置換基Ｒ1及びＲ2を結合している一重結合の回りに、室温で自由回転（fr ee rot ation）が起こっても良い。 一つの態様では、Ｒ1及びＲ2の少なくとも一方は、同一又は異なって、ナフチ ル基、Ｘ、置換基としてＸ、Ｃ（Ｏ）Ｘ、ＯＣ（Ｏ）ＣＨ2Ｘ、ＯＣＨ2ＣＨ2Ｘ 、若しくはＣＨ2Ｘを有するフェニル基及び基Ｘに縮合されたフェニル基から選 択され；Ｘは、５−又は６−員のヘテロ原子を１又は２含む飽和又は不飽和のヘ テロ環基であり、該ヘテロ原子は、同一又は異なって、Ｏ、Ｎ及びＳから独立し て選択され、該ヘテロ原子は、窒素である場合、水素、メチル、酸素、tert−ブ チルオキシカルボニル、−（ＣＨ2）nＣＨ2ＯＨ又はＳＯ2Ｍｅで置換されていて も良く、該ヘテロ環は、水素、ハロゲン、メチル、ＭｅＳ、フェニル、Ｏ（ＣＨ2 ）nＮＲ12Ｒ13、Ｏ（ＣＨ2）nＮ（Ｒ12Ｒ13）又は−Ｏ（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）n Ｎ（Ｒ12Ｒ13）で置換されていても良く；該ヘテロ環は、１以上のカルボニル基 を含んでいても良く、且つベンゼン環に縮合されていても良く；そしてＲ1及び Ｒ2の他方は、ＣＨ2ＮＲ12Ｒ13、（ＣＨ2）nＮＲ14Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2）mＮＲ12Ｒ13 、ハロゲン、ニトロ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ12、−Ｏ（ＣＨ2）nＮ（Ｒ12Ｒ13）又 は−ＣＨ2Ｙ（ＣＨ2）nＮ（Ｒ12Ｒ13）（式中、ＹはＯ又はＳである）で２、３ 又は４位が置換されていても良いフェニル基である。特に好ましい系列の化合物 においては、上記Ｒ1及びＲ2の他方が、−Ｏ（ＣＨ2）nＮ（Ｒ12Ｒ13）、−ＣＨ2 Ｙ（ＣＨ2）nＮ（Ｒ12Ｒ13）又は−（ＣＨ2）nＮＲ14Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2）mＮＲ1 2 Ｒ13で４位が置換されたフェニル基である。 他の態様では、Ｒ1及びＲ2の一方は、Ｘであるか、Ｘ、−ＣＨ2Ｘ、−ＯＣＨ2 ＣＨ2Ｘ、Ｏ（ＣＨ2）nＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ2）nＸ又は で置換されたフェニル基であり；ここでＸは、前記したように、置換されていて も良く且つベンゼン環に縮合されていても良い５−又は６−員の飽和又は不飽和 ヘテロ環基、例えばピリジル、イミダゾリル、フリル、ピロリル、ピロリジニル 、チエニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、キノリル、イソキノ リル又はインドリル基であり；そしてＲ1及びＲ2の他方は、−Ｏ（ＣＨ2）nＮ（ Ｒ12Ｒ13）、−ＣＨ2Ｙ（ＣＨ2）nＮ（Ｒ12Ｒ13）又は−（ＣＨ2）nＮＲ14Ｃ（ Ｏ）（ＣＨ2）ｎＮＲ12Ｒ13で４ 位が置換されていても良いフェニル基である。この態様では、Ｘがフリル、イミ ダゾリル、ピロリル、チエニル、モルホリニル、ピペリジニル又はイソキノリル 基であるのが特に好ましい。 他の態様では、Ｒ12及びＲ13は、同一又は異なって、水素又はＣ1−Ｃ3アルキ ル基であり、ｎは１又は２の値の整数である。 更に他の態様では、Ｒ1及びＲ2の一方は、置換基としてＸ、ＣＯ（Ｘ）、ＯＣ Ｏ（Ｏ）ＣＨ2Ｘ、ＯＣＨ2ＣＨ2Ｘ、ＣＨ2Ｘを有するフェニル基又は基Ｘに縮合 されたフェニル基であり、ここでＸは、Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択される同 一又は異なる１又は２のヘテロ原子を含む５−又は６−員のヘテロ環であり、該 ヘテロ原子が窒素であるときは、メチルで置換されていても良く、該ヘテロ環は ベンゼン環に縮合されていても良い。 他の態様では、Ｒ1及びＲ2の一方は、置換基としてＣＨ2Ｒ12Ｒ13、ＯＣ（Ｏ ）（ＣＨ2）nＺ、ＣＨ（ＯＲ12）（ＯＲ13）、（ＣＨ2）nＮＲ14Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2 ）mＮ（Ｒ12Ｒ13）を有するフェニル基であり；ここでＲ12、Ｒ13及びＲ14は、 同一又は異なって、水素又はＣ1−Ｃ3アルキルから独立 して選択され；Ｚは、Ｃ5又はＣ6のシクロアルキル基であり；そしてｍ及びｎは 、独立に、１、２又は３の値を有する整数である。 更に他の態様では、Ｒ12、Ｒ13及びＲ14は、同一又は異なって、水素及びＣ1 −Ｃ2アルキルから独立して選択され；Ｚはシクロペンチル基であり；そしてｍ 及びｎは、独立に、１又は２の値を有する整数である。 更に他の態様では、Ｒ1及びＲ2の一方は、クロロ、ニトロ、メトキシ、ＮＨＣ ＯＲ12、ＣＯ2Ｈ及びＯ（ＣＨ2）nＮＲ12Ｒ13から独立して選ばれた１以上の基 で置換されていても良いフェニル基であり；Ｒ12及びＲ13は、同一又は異なって 、水素又はメチルから独立して選択され、そしてｎは、１又は２の値を有する整 数である。 他の態様では、Ｒ1及びＲ2の一方は、基ＣＨ＝Ｃ（Ｗ）Ｖであり、Ｗは、ニト ロ、メトキシ及びＯ（ＣＨ2）nＮＭｅ2から独立して選ばれた１以上の基で置換 されていても良いフェニル基であり、そしてｎは、１、２、３又は４の値を有す る整数である。 他の態様では、ｎは１又は２である。 更に他の態様では、Ｒ1及びＲ2の一方は、ＮＨＡｃ又はメトキシで置換されて いても良いフェニル基である。 他の態様では、Ｒ1及びＲ2の一方は、シクロヘキシルであり、他方は、ＮＨＣ （Ｏ）Ｒ12で置換されていても良いフェニル基である。 他の態様では、Ｒ1及びＲ2の一方は、シクロヘキシルであり、他方は、ＮＨＣ （Ｏ）Ｍｅで置換されていても良いフェニル基である。 他の態様では、Ｒ3は、Ｃ1−Ｃ2アルキル又は（ＣＨ2）nＣ（Ｏ）ＯＲ12であ り；Ｒ12は、水素又はＣ1−Ｃ2アルキルであり、そしてｎは１又は２の値の整数 である。 更に他の態様では、Ｒ3は、メチル又はＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＯＲ12であり、Ｒ12は、 水素又はメチルである。 ある種のジケトピペラジン類は、生物活性剤（bioactive agents）としての有 用性を有するものとして開示されている。ヨコイらは、J．Antibiotics vol XLI No.4，pp 494-501(1988)において、微生物のマイクロモノスポラ ネイフエン シス （Micromonospora neihuensis）から得られた化合物であるネイフマイシン （neihumicin）に関連する一連のジケトピペラジン類についての構造−細胞毒性 関係の研究を記載している。カメイらは、J．Antibiotics vol XLIII No.8，101 8-1020において、ピペラフィジンＡ及びＢ（piperafizines A and B）と名付け られた二つのジケトピペラジン類が、ビンクリスチン （vincristine）の細胞毒性の増強剤としての有用性を有することを開示してい る。 式Ａの化合物の具体例は、次の通りである。化合物番号は、明細書の残りの部 分においても、統一して使用される： １９２６ （３Ｚ，６Ｚ）−３−ベンジリデン−６−（４−イミダゾリル）メチ レン−２，５−ピペラジンジオン。 １９３０ （３Ｚ，６Ｚ）−３−ベンジリデン−６−（４−（１−イミダゾリル ）ベンジリデン）−２，５−ピペラジンジオン。 １９２９ （３Ｚ，６Ｚ）−３−ベンジリデン−６−（４−（１−イミダゾリル メチル）ベンジリデン）−２，５−ピペラジンジオン。 １９５９ （３Ｚ，６Ｚ）−３，ベンジリデン−６−（４−（２−ジメチルアミ ノエトキシ）−３−メトキシベンジリデン）−２，５−ピペラジンジオン塩酸塩 。 １９２７ （３Ｚ，６Ｚ）−３−ベンジリデン−６−（４−（５−メチルイミダ ゾリル））メチレン−２，５−ピペラジンジオン。 １９２１ （３Ｚ，６Ｚ）−３−ベンジリデン−６−（４−ジメチルアミノシン ナミリデン）−２，５−ピペ ラジンジオン。 １９７６ （３Ｚ，６Ｚ）−３−（４−（３−ジメチルアミノプロポキシ）ベン ジリデン）−６−（４−（１−イミダゾリル）ベンジリデン−２，５−ピペラジ ンジオン。 １９１０ （３Ｚ，６Ｚ）−３−ベンジリデン−６−（４−（２−イミダゾリル エトキシ）ベンジリデン）−２，５−ピペラジンジオン。 １９２３ （３Ｚ，６Ｚ）−３−ベンジリデン−６−（４−ニトロシンナミリデ ン−２，５−ピペラジンジオン。 １６５７ （３Ｚ，６Ｚ）−３−（４−アミノメチルベンジリデン）−６−（４ −メトキシベンジリデン）−２，５−ピペラジンジオン。 １６９３ （３Ｚ，６Ｚ）−３−（１−メタンスルホニル−３−インドリル）メ チレン−６−（４−メトキシベンジリデン）−２，５−ピペラジンジオン。 １８８６ （３Ｚ，６Ｚ）−３−（４−メトキシベンジリデン）−６−（４−フ タルイミドアセトキシベンジリデン）−２，５−ピペラジンジオン。 １９２２ （３Ｚ，６Ｚ）−３−ベンジリデン−６−（γ−フェニルシンナミリ デン）−２，５−ピペラジン ジオン。 １６１８ （３Ｚ，６Ｚ）−３−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−イ ンドリル）メチレン−６−（２−テニリデン）−２，５−ピペラジンジオン。 １５６０ （３Ｚ，６Ｚ）−３−（２，６−ジクロロベンジリデン）−６−（１ −ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−インドリル）メチレン−２，５−ピペラ ジンジオン。 １９５０ （３Ｚ，６Ｚ）−３−ベンジリデン−６−（４−（２−ジメチルアミ ノエトキシ）−３−メトキシシンナミリデン）−２，５−ピペラジンジオン。 １９７５ （３Ｚ，６Ｚ）−３−（４−（３−ジメチルアミノプロポキシ）ベン ジリデン）−６−（４−（１−イミダゾリルメチル）ベンジリデン）−２，５− ピペラジンジオン。 １９８３ （３Ｚ，６Ｚ）−３−ベンジリデン−６−（４−Ｎ−メチル−Ｎ−（ ４−（Ｎ−メチルピペリジニル））アミノメチルベンジリデン−２，５−ピペラ ジンジオン。 １５０９ （３Ｚ，６Ｚ）−３−ベンジリデン−６−（３−インドリルメチレン ）−２，５−ピペラジンジオン。 １５４２ （３Ｚ，６Ｚ）−３−（２，６−ジクロロベンジリデン）−６−（３ −フリルメチレン）−２，５−ピペラジンジオン。 １５４５ （３Ｚ，６Ｚ）−３−（３−インドリルメチレン）−６−（４−メト キシベンジリデン）−２，５−ピペラジンジオン。 １５０７ （３Ｚ，６Ｚ）−３−（４−メトキシベンジリデン）−６−（２−（ １−tertブトキシカルボニル）ピロリル）メチレン−２，５−ピペラジンジオン 。 １５０６ （３Ｚ，６Ｚ）−３−（４−メトキシベンジリデン）−６−（３−（ １−tert−ブトキシカルボニル）インドリル）メチレン−２，５−ピペラジンジ オン。 １４７１ （３Ｚ，６Ｚ）−３−ベンジリデン−６−（３−（１−tert−ブトキ シカルボニル）インドリル）メチレン−２，５−ピペラジンジオン。 １４７４ （３Ｚ，６Ｚ）−３−（４−メトキシベンジリデン）−６−（２−チ エニルメチレン）−２，５−ピペラジンジオン。 １４７６ （３Ｚ，６Ｚ）−３−（４−メトキシベンジリデン）−６−（３−フ リルメチレン）−２，５−ピペラジンジオン。 １６７２ （３Ｚ，６Ｚ）−３−（アセトアミドベンジ リデン）−６−シクロヘキシルメチレン−２，５−ピペラジンジオン。 １６７６ （３Ｚ，６Ｚ）−３−（４−アセトアミドベンジリデン）−６−シン ナミリデン−２，５−ピペラジンジオン。 １８９１ （３Ｚ，６Ｚ）−３−ベンジリデン−６−（ジエトキシメチルベンジ リデン）−２，５−ピペラジンジオン。 １９８２ （３Ｚ，６Ｚ）−３−ベンジリデン−６−（４−（Ｎ−メチル−Ｎ− （２−ジメチルアミノエチル）アミノメチルベンジリデン−２，５−ピペラジン ジオン塩酸塩。 １８８４ （３Ｚ，６Ｚ）−３−ベンジリデン−６−シクロヘキシルメチレン− ２，５−ピペラジンジオン。 １８４５ （３Ｚ，６Ｚ）−３−（４−アセトアミドベンジリデン）−６−（３ ，４−メチレンジオキシベンジリデン）−２，５−ピペラジンジオン。 １９５０ （３Ｚ，６Ｚ）−３−ベンジリデン−６−（４−（２−ジメチルアミ ノエトキシ）−３−メトキシシンナミリデン）−２，５−ピペラジンジオン。 １７１８ （３Ｚ，６Ｚ）−３−（２−インドリルメチレン）−６−（４−メト キシベンジリデン）−２，５− ピペラジンジオン。 １８０８ （３Ｚ，６Ｚ）−３−ベンジリデン−６−（３，４−メチレンジオキ シベンジリデン）−２，５−ピペラジンジオン。 １８０９ （３Ｚ，６Ｚ）−３−（４−メトキシベンジリデン）−６−（３，４ −メチレンジオキシベンジリデン）−２，５−ピペラジンジオン。 １４７０ （３Ｚ，６Ｚ）−３−ベンジリデン−６−（２−（１−tertブトキシ カルボニル）ピロリル）メチレン−２，５−ピペラジンジオン。 ５０２３ （３Ｚ，６Ｚ）−３−（４−ジメチルアミノメチルベンジリデン）− ６−（４−（３−ジメチルアミノプロポキシ）ベンジリデン）−２，５−ピペラ ジンジオン。 ５０２６ （３Ｚ，６Ｚ）−３−（４−（３−ジメチルアミノプロポキシ）ベン ジリデン）−６−（４−（１−イミダゾリル）メチルベンジリデン）−２，５− ピペラジンジオン。 ５０３０ （３Ｚ，６Ｚ）−３−（４−（３−ジメチルアミノプロポキシ）ベン ジリデン）−６−（４−（１−イミダゾリル）ベンジリデン）−２，５−ピペラ ジンジオン。 ５３６７ （２−（４−（（３Ｚ，６Ｚ）−６−（４−（３−ジメチルアミノプ ロポキシ）ベンジリデン）−２，５−ジオキソ−３−ピペラジニリデン）メチル ベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン。 ５３８６ Ｎ−（２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリル）エ チル）−４−（（３Ｚ，６Ｚ）−６−（４−（３−ジメチルアミノプロポキシ） ベンジリデン）−２，５−ジオキソ−３−ピペラジニリデン）メチルベンズアミ ド。 ５３９７ Ｎ−（４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリル）ブ チル）−４−（（３Ｚ，６Ｚ）−６−（４−（３−ジメチルアミノプロポキシ） ベンジリデン）−２，５−ジオキソ−３−ピペラジニリデン）メチルベンズアミ ド。 ５０２７ （３Ｚ，６Ｚ）−６−（４−（３−ジメチルアミノプロポキシ）ベン ジリデン−３−（４−ピリジルメチレン）−２，５−ピペラジンジオン。 ５０２８ （３Ｚ，６Ｚ）−６−（４−（３−ジメチルアミノプロポキシ）ベン ジリデン）−３−（３−ピリジルメチレン）−２，５−ピペラジンジオン。 ５０４１ （３Ｚ，６Ｚ）−６−（４−（３−ジメチルアミノプロポキシ）ベン ジリデン）−３−フルフリリデ ン−２，５−ピペラジンジオン。 ５０４２ （３Ｚ，６Ｚ）−６−（４−（３−ジメチルアミノプロポキシ）ベン ジリデン）−３−（３−テニリデン）−２，５−ピペラジンジオン。 ５０４６ （３Ｚ，６Ｚ）−６−（４−（３−ジメチルアミノプロポキシ）ベン ジリデン）−３−（２−テニリデン）−２，５−ピペラジンジオン。 ５０５２ （３Ｚ，６Ｚ）−６−（４−（３−ジメチルアミノプロポキシ）ベン ジリデン）−３−（３−フリルメチレン）−２，５−ピペラジンジオン。 ５１８８ （３Ｚ，６Ｚ）−６−（４−（３−ジメチルアミノプロポキシ）ベン ジリデン）−３−（２−ナフチルメチレン）−２，５−ピペラジンジオン。 ５２００ （３Ｚ，６Ｚ）−６−（４−（３−ジメチルアミノプロポキシ）ベン ジリデン）−３−（１−ナフチルメチレン）−２，５−ピペラジンジオン。 ５０３２ （３Ｚ，６Ｚ）−６−ベンジリデン−３−（４−（３−ジメチルアミ ノ−２−ヒドロキシプロポキシ）ベンジリデン）−２，５−ピペラジンジオン。 ５０４０ （３Ｚ，６Ｚ）−６−ベンジリデン−３−（４−（２−ヒドロキシ− ３−モルホリノプロポキシ）ベンジリデン）−２，５−ピペラジンジオン。 ５０５７ （３Ｚ，６Ｚ）−６−ベンジリデン−３−（４−（２−ヒドロキシ− ３−（１−イミダゾリル）プロポキシ）ベンジリデン）−２，５−ピペラジンジ オン。 ５０４３ （３Ｚ，６Ｚ）−６−ベンジリデン−３−（４−（２−ヒドロキシ− ３−（４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル）プロポキシ）ベンジ リデン）−２，５−ピペラジンジオン。 ５０６２ （３Ｚ，６Ｚ）−６−（４−（２−ジメチルアミノエトキシ）ベンジ リデン）−３−（３−フリルメチレン）−２，５−ピペラジンジオン。 ５０７１ （３Ｚ，６Ｚ）−６−（４−（２−ジメチルアミノエトキシ）ベンジ リデン）−３−（３−テニリデン）−２，５−ピペラジンジオン。 ５０７２ （３Ｚ，６Ｚ）−６−（４−（２−ジメチルアミノエトキシ）ベンジ リデン）−３−（５−メチルチオ−２−テニリデン）−２，５−ピペラジンジオ ン。 ５０５４ （３Ｚ，６Ｚ）−６−ベンジリデン−３−（４−（２−モルホリノエ トキシ）ベンジリデン）−２，５−ピペラジンジオン。 ５０５５ （３Ｚ，６Ｚ）−６−ベンジリデン−３−（４−（２−（１−イミダ ゾリル）エトキシ）ベンジリデン）２，５−ピペラジンジオン。 ５０５３ （３Ｚ，６Ｚ）−６−ベンジリデン−３−（４−（２−（１−ピロリ ジニル）エトキシ）ベンジリデン）２，５−ピペラジンジオン。 ５０６９ （３Ｚ，６Ｚ）−６−（４−（２−ジメチルアミノエトキシメチル） ベンジリデン）−３−（３−テニリデン）−２，５−ピペラジンジオン。 ５０７７ （３Ｚ，６Ｚ）−６−（４−（２−ジメチルアミノエトキシメチル） ベンジリデン）−３−（３−フリルメチレン）−２，５−ピペラジンジオン。 ５０７４ （３Ｚ，６Ｚ）−６−（４−ジメチルアミノアセトアミドメチルベン ジリデン）−３−（３−テニリデン）−２，５−ピペラジンジオン。 ５０７９ （３Ｚ，６Ｚ）−３−（２−ブロモベンジリデン）−６−（４−ジメ チルアミノアセトアミドメチルベンジリデン）−２，５−ピペラジンジオン。 ５０８１ （３Ｚ，６Ｚ）−６−（４−ジメチルアミノアセトアミドメチルベン ジリデン）−３−（３−フリルメチレン）−２，５−ピペラジンジオン。 ５０６１ （３Ｚ，６Ｚ）−６−ベンジリデン−３−（４−ジメチルアミノアセ トアミドメチルベンジリデン）−２，５−ピペラジンジオン。 ５０７３ （３Ｚ，６Ｚ）−６−（４−（２−ジメチル アミノエチルチオメチル）ベンジリデン）−３−（３−フリルメチレン）−２， ５−ピペラジンジオン。 ５０７８ （３Ｚ，６Ｚ）−６−（４−（２−ジメチルアミノエチルチオメチル ）ベンジリデン）−３−（３−テニリデン）−２，５−ピペラジンジオン。 １９１２ （３Ｚ，６Ｚ）−６−ベンジリデン−３−（４−ジメチルアミノアセ トアミドアミノメチルベンジリデン）−２，５−ピペラジンジオン。 ５３２４ （３Ｚ，６Ｚ）−６−ベンジリデン−３−（５−（２−ジメチルアミ ノエトキシ）−２−チエニルメチレン）−２，５−ピペラジンジオン。 ５３２７ （３Ｚ，６Ｚ）−６−ベンジリデン−３−（４−（２−ジメチルアミ ノエトキシ）−２−チエニルメチレン）−２，５−ピペラジンジオン。 ５３３５ （３Ｚ，６Ｚ）−６−ベンジリデン−３−（５−（２−ジメチルアミ ノエチル）−２−チエニルメチレン）−２，５−ピペラジンジオン。 ５３８８ （３Ｚ，６Ｚ）−６−ベンジリデン−３−（５−（２−（２−ジメチ ルアミノエトキシ）エトキシ）−２−チエニルメチレン）−２，５−ピペラジン ジオン。 ５３８９ （３Ｚ，６Ｚ）−６−ベンジリデン−３−（５−（６−ジメチルアミ ノヘキシルオキシ）−２−チ エニルメチレン）−２，５−ピペラジンジオン。 ５２９９ （３Ｚ，６Ｚ）−６−ベンジリデン−３−（５−（２−ジメチルアミ ノエチル）メチルアミノ−２−チエニルメチレン）−２，５−ピペラジンジオン 。 ５０７５ （３Ｚ，６Ｚ）−３−（２，５−ジクロロ−３−テニリデン）−６− ベンジリデン−２，５−ピペラジンジオン。 ５３７１ Ｎ−（４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリル）ブ チル）−４−（（３Ｚ，６Ｚ）−６−ベンジリデン−２，５−ジオキソ−３−ピ ペラジニリデン）メチルベンズアミド。 ５３９１ Ｎ−（２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリル）エ チル）−４−（（３Ｚ，６Ｚ）−６−ベンジリデン−２，５−ジオキソ−３−ピ ペラジニリデン）メチルベンズアミド。 ５３９４ Ｎ−（３−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリル）プ ロピル）−４−（（３Ｚ，６Ｚ）−６−ベンジリデン−２，５−ジオキソ−３− ピペラジニリデン）メチルベンズアミド。 ５３９３ Ｎ−（４−（２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリ ル）エチル）フェニル−４−（（３Ｚ，６Ｚ）−６−ベンジリデン−２，５−ジ オキ ソ−３−ピペラジニリデン）メチルベンズアミド。 ５４０２ Ｎ−（４−（２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリ ル）エチル）フェニル）−４−（（３Ｚ，６Ｚ）−２，５−ジオキソ−６−（４ −ニトロベンジリデン）−３−ピペラジニリデン）メチルベンズアミド。 式Ａの化合物は、（ｉ）式（Ｉ） （式中、Ｒ2は、上記に同じであり、必要に応じて保護されている）の化合物を 、式（II）： R1―CHO (II) （式中、Ｒ1は、上記に同じであり、必要に応じて保護されている）の化合物と 、有機溶媒中で塩基の存在下に縮合すること；又は（ii）式（I'）： （式中、Ｒ1は、上記に同じであり、必要に応じて保護さ れている）の化合物を、式（III）： R2―CHO (III) （式中、Ｒ2は、上記に同じであり、必要に応じて保護されている）の化合物と 、有機溶媒中で塩基の存在下に縮合すること；及び（ｉ）又は（ii）のいずれか の場合に、存在することのある保護基を必要に応じて除去すること、及び／又は 、式Ａのある種の化合物を必要に応じて式Ａの他の化合物に変換すること、及び ／又は、式Ａの化合物を必要に応じてその薬学的に許容される塩又はエステルに 変換すること、及び／又は、塩又はエステルを必要に応じて遊離の化合物に変換 すること、及び／又は、式Ａの化合物の異性体の混合物を必要に応じて単独の異 性体に分離すること、を含む方法によって製造できる。 （Ｉ）と（II）、又は（I'）と（III）の縮合反応によって直接的に製造され る式Ａの化合物は、必要に応じて、Ｒ1を別のＲ1基に変換することによって改変 することができる。これらの任意に行われる変換は、それ自体公知の方法によっ て行うことができる。例えば、Ｒ1がエステル基を含む式Ａの化合物は、例えば 、周囲温度〜１００℃の間の適当な温度で、酸又はアルカリ加水分解により、対 応する置換基が遊離の−ＣＯＯＨ又はＯＨ基である式 Ａの化合物に変換できる。 Ｒ1及びＲ2のいずれか又は両方が−ＯＨ基を含む式Ａの化合物は、例えば、不 活性溶媒中で適当なカップリング剤、酸無水物又は酸塩化物の存在下に、適当な カルボン酸で処理することによって、対応する置換基がエステル化された式Ａの 化合物に変換することができる。 Ｒ1及びＲ2のいずれか又は両方が−ＣＯ2Ｈ基を含む式Ａの化合物は、例えば 、不活性溶媒中で１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下に、適当な Ｃ1−Ｃ6アルキルアルコールで該カルボン酸を処理することによって、対応する 置換基がエステル化された式Ａの化合物に変換することができる。 Ｒ1及びＲ2のいずれか又は両方が遊離の−ＣＯ2Ｈ基をを含む式Ａの化合物は 、例えば、不活性溶媒中で１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下に 、アンモニア又はアミンで処理することによって、対応する置換基が基−ＣＯＮ （Ｒ11Ｒ12）（式中、Ｒ11及びＲ12は上記に同じ）である式Ａの化合物に変換す ることができる。 Ｒ1及びＲ2のいずれか又は両方が遊離の−ＣＯ2Ｈ基をを含む式Ａの化合物は 、例えば、テトラヒドロフラン等の適当な溶媒中でボランを用いて還元すること によって、対応する置換基が−ＣＨ2ＯＨ基である式Ａの化合物に変 換することができる。 Ｒ1及びＲ2のいずれか又は両方がニトロ基である式Ａの化合物は、例えば、接 触水素化等の標準的な条件下での還元によって、対応する置換基がアミノ基であ る式Ａの化合物に変換することができる。 Ｒ1及びＲ2のいずれか又は両方が、縮合反応条件に敏感であるか、或いは縮合 反応に不適当な一個又は二個以上の基、例えば、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ2ＯＨ又は アミノ基を含む場合には、式（Ｉ）、（I'）、（II）及び（III）のいずれの化 合物についても、必要に応じて、Ｒ1及び／又はＲ2における置換基に対する保護 基を、ステップ（ｉ）又はステップ（ii）に先だって導入する。そして、該保護 基を工程の最後に除去する。この基Ｒ1及び／又はＲ2に対して適する通常のいか なる保護基も用いることができ、周知の標準的な方法で導入し、その後除去する ことができる。 化合物（Ｉ）と（II）、又は（I'）と（III）の間の縮合反応は、ジメチルホ ルムアミド、カリウムｔ−ブトキシド（potassium t-butoxide）を入れたｔ−ブ タノール、又はｔ−ブタノールとジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）との混合物等 の溶媒中で、カリウムｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸 ナトリウム、炭酸 セシウム、酢酸ナトリウム、アルミナ上のフッ化カリウム又はトリエチルアミン である塩基の存在下に、適切に行われる。この反応は、代表的には、０℃から溶 媒の還流温度の間の温度で行われる。 式（Ｉ）の化合物は、有機溶媒中で塩基の存在下に、１，４−ジアセチル−２ ，５−ピペラジンジオンを上記式（III）の化合物と反応させることを含む方法 によって製造できる。同様に、式（I'）の化合物は、有機溶媒中で塩基の存在下 に、１，４−ジアセチル−２，５−ピペラジンジオンを上記式（II）の化合物と 反応させることを含む方法によって製造できる。 得られた式（Ｉ）又は（I'）の化合物は、必要に応じて、クロマトグラフィー によって他の反応生成物から分離することができる １，４−ジアセチル−２，５−ピペラジンジオンと式（III）又は（II）の化 合物との反応は、上記した化合物（Ｉ）と（II）、又は（I'）と（III）の間の 縮合と同様の条件下で適切に行われる。 式（II）及び（III）の置換されたアルデヒドは公知の化合物であるか、又は 、容易に入手できる出発物質から常法によって製造できる。式（Ｉ）の化合物の 製造において出発物質として用いられる１，４−ジアセチル−２， ５−ピペラジンジオンは、２，５−ピペラジンジオン（グリシン無水物）をアセ チル化剤で処理することによって製造できる。アセチル化は、慣用されているど のようなアセチル化剤を用いて行ってもよく、例えば、還流下に無水酢酸を用い るか、或いは４−ジメチルアミノピリジンの存在下に、還流温度を下回る温度で 無水酢酸を用いて行なうことができる。 又、式（Ｉ）の化合物は、溶媒の非存在下に、１，４−ジアセチル−２，５− ピペラジンジオン、式（III）の化合物、及びアルミナ上のフッ化カリウム（塩 基として）を含む混合物にマイクロ波を照射することによって製造することもで きる。 或いは、式（Ｉ）の化合物は、例えば、還流下等の高温度で、式（III）の化 合物、酢酸ナトリウム及び無水酢酸を含む混合物で２，５−ピペラジンジオンを 処理することを含む方法によって、２，５−ピペラジンジオン（グリシン無水物 ）から直接製造できる。 式（I'）の化合物は、それぞれの場合に化合物（III）を式（II）の化合物に 置き換えて、類似した方法によって製造できる。 又、式Ａの化合物は、（ｉ）上記式（Ｉ）の化合物、式（II）の化合物及びア ルミナ上のフッ化カリウムを含 む混合物、又は（ii）式（I'）の化合物、式（III）の化合物及びアルミナ上の フッ化カリウムを含む混合物、又は（iii）１，４−ジアセチル−２，５−ピペ ラジンジオン、式（II）の化合物、式（III）の化合物及びアルミナ上のフッ化 カリウムを含む混合物、にマイクロ波を照射することを含む方法でも製造できる 。照射は溶媒の非存在下に行われる。 又、式（Ａ）の化合物は、有機溶媒中で塩基の存在下に、１，４−ジアセチル −２，５−ピペラジンジオン、式（II）の化合物及び式（III）の化合物を同時 に縮合することを含む方法によって直接得ることもできる。適当な塩基、溶媒及 び反応条件は、例えば、化合物（Ｉ）と（II）の縮合反応について上記した通り のものである。 式（Ａ）の化合物を得るための他の直接的な方法は、例えば、還流下のような 高温で、酢酸ナトリウム及び無水酢酸の存在下に、２，５−ピペラジンジオン、 式（II）の化合物及び式（III）の化合物を同時に縮合することを含んでいる。 式（Ｉ）の化合物を製造する他の方法は、式（Ｖ）： （式中、Ｒ6〜Ｒ10は上記に同じであり、Ｘはハロゲン、Ｒ’はＣ1〜Ｃ6アルキ ル基である）の化合物をアンモニアで処理し、次いで無水酢酸で処理することを 含んでいる。 式（I'）の化合物は、式（V'）： （式中、Ｒ1〜Ｒ5、Ｘ及びＲ'は上記に同じ）の化合物をアンモニアで処理し、 次いで無水酢酸で処理することを含む類似した方法で製造できる。 式（Ｖ）又は（V'）におけるＸは、代表的には、ヨウ素である。Ｒ'は、例え ば、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、sec−ブチル又はtert −ブチル基等のＣ1〜Ｃ4アルキル基である。 不飽和の３−モノ置換及び３，６−ジ置換−２，５−ピペラジンジオンへの合 成アプローチの報告は、ヘテロサイクルズ（Heterocycles），１９８３，２０， １４０７（シー．シン（Ｃ．Ｓｈｉｎ））に提供されている。 式（Ａ）の化合物は、必要に応じて、上記製造工程のいずれの後にも、下記： 水、エタノール、酢酸エチル及びジエチルエーテルの一種又は二種以上で洗浄す ること ができる。 適切であれば、式（Ａ）の化合物は、必要に応じて、メタノール又は酢酸等の 適当な溶媒から再結晶することができる。 式（Ａ）の化合物は、常法により、薬学的に許容される塩に変換することがで き、また塩は遊離の化合物に変換することができる。適当な塩は、薬学的に許容 される無機又は有機の酸又は塩基との塩等である。無機塩基の例としては、アン モニア、並びにナトリウム、カリウム、マグネシウム及びカルシウム等のＩ族及 びII族金属の炭酸塩、水酸化物及び炭酸水素塩等が挙げられる。有機塩基の例と しては、メチルアミン、トリエチルアミン、ベンジルアミン、ジベンジルアミン 又はα−若しくはβ−フェニルエチルアミン等の脂肪族又は芳香族アミン類、並 びにピペリジン、１−メチルピペリジン及びモルホリン等の複素環塩基等が挙げ られる。無機酸の例としては、塩酸、硫酸及びオルトリン酸等が挙げられる。有 機酸の例としては、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、粘液酸及びコ ハク酸等が挙げられる。 又、式（Ａ）の化合物は、薬学的に許容されるエステルに変換することもでき る。適当なエステルとしては、例えば、メチル、エチル及びビニルエステルなど の分岐 又は非分岐の飽和又は不飽和のＣ1〜Ｃ6アルキルエステル等が挙げられる。 新規及び公知の両方の式（Ａ）のジケトピペラジン並びにその薬学的に許容さ れる塩及びエステル（以下、「本発明化合物」という）は、ＰＡＩのインヒビタ ーとしての有用性を有する。正味の内因性の線維素溶解能力（net endogenous f ibrinolytic capacity）を減少することによるＰＡＩ−１のレベルの上昇は、心 筋梗塞、深静脈血栓症（deep vein thrombosis）及び播種性血管内凝固（dissem inated intravascular coagulation）等の各種の血栓疾患の病因の一因となりう る。従って、本発明化合物は、ｔＰＡ／ＰＡＩ−１相互作用のインヒビターとし て作用することができる。本発明化合物は、止血異常の治療に用いることができ る。従って、治療のために有効な量の式（Ａ）のジケトピペラジン又はその薬学 的若しくは獣医学的に許容される塩を投与することを含む方法によって、ヒト又 は哺乳動物等の動物を治療することができる。 組織プラスミノーゲン活性化因子（ｔＰＡ）は、血栓疾患の治療において血栓 溶解剤（fibrinolytic agent）として用いられている。この役割りにおけるｔＰ Ａの有効性は、ＰＡＩインヒビターと共に投与すれば、増強さ れ得る。従って、治療のために有効な量のｔＰＡと、治療のために有効な量の本 発明化合物のいずれかとを組み合わせて投与することを含む方法によって、ヒト 又は哺乳動物等の動物を治療するこことができる。又、本発明は、例えば、不適 切なＰＡＩ活性がある場合に、血栓疾患の治療において、同時に、別々に、又は 連続的に使用するための組み合わせた製剤として、式（Ａ）のジケトピペラジン 又はその薬学的に許容される塩若しくはエステルと、ｔＰＡとを含有する製品も 提供する。この様な製品では、本発明化合物は、経口又は非経口（静脈内、筋肉 内又は皮下）投与用に処方され、ｔＰＡは静脈内投与用に処方される。 一例として、急性心筋梗塞症（ＭＩ）の場合に、ｔＰＡ療法の有効性を増強す るために、本発明化合物の１種をｔＰＡと共に患者に投与することができる。他 の例として、ｔＰＡで患者を治療した後の早期の再閉塞（re-occlusion）は、本 発明化合物の１種をＭＩ後投与（post-MI administration）することによって防 ぐことができる。 式（Ａ）の化合物を、ＰＡＩファンクショナルアッセイ（PAI functional ass ay）で試験した。このアッセイでは、ｔＰＡアッセイシステムに添加する前に、 化合物をＰＡＩ−１と共にインキュベートする。ＰＡＩ−１の 阻害によりプラスミノーゲンからプラスミンが生じる。 続いて、プラスミンは、４０５ｎｍで分光光度分析で検出されるｐＮＡ（ｐ−ニ トロアニリン）を産生する色素基質（chromogenic substrate）Ｓ２２５１（カ ビ ビトラム（Kabi Vitrum）を開裂する（ケー．ニルソン（K.Nilsson）他、フ ィブリノリシス（Fibrinolysis）（１９８７）１，163-168）。このアッセイの 結果については、以下で報告する。 本発明化合物は、例えば、錠剤、カプセル剤、糖衣−又はフイルム被覆錠剤、 液状の溶液剤若しくは懸濁液剤等の経口的、又は、例えば、筋肉内、静脈内若し くは皮下等の非経日的な各種の剤形で投与することができる。従って、本発明化 合物は、注射又は注入（infusion）により投与することができる。 用量は、患者の年齢、体重及び状態並びに投与経路などの各種の要因に依存す る。しかしながら、代表的には、本発明の化合物を成人のヒトに単独で投与する 場合には、それぞれの投与経路について採用される用量は、０．００１〜１０ｍ ｇ／ｋｇ体重であり、最も一般的には、０．０１〜５ｍｇ／ｋｇ体重の範囲であ る。この様な用量は、例えば、ボーラス注入（bolus infusion）、数時間にわた る注入及び／又は繰り返し投与等により、一日に１〜 ５回で投薬することができる。 本発明化合物の１種をｔＰＡと組み合わせて成人のヒトに投与する場合には、 それぞれの投与経路に採用される用量は、代表的には、本発明化合物については 、体重ｋｇ当たり、０．００１〜１０ｍｇ、最も一般的には、０．０１〜５ｍｇ であり、ｔＰＡについては静脈内投与され、５〜５００ｍｇである。ｔＰＡにつ いての適当な用量レジメン（dosage regimen）は、以下の様に１００ｍｇを３時 間で静脈内投与するものである：１〜２分間にわたって静脈内ボーラス（i.v．b olus）として全服用量の１０％、１時間にわたって輸液（infusion）として全服 用量の５０％、引き続く２時間にわたって輸液（infusion）として全服用量の４ ０％。 式（Ａ）のジケトピペラジン又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル は、薬学的又は獣医学的に許容される担体又は賦形剤（diluent）を更に含有す る医薬組成物又は獣医学組成物として使用するように処方される。該組成物は、 代表的には、常法に従って製造され、薬学的又は獣医学的に適した形態で投与さ れる。こうして、本発明化合物のいずれかを含むＰＡＩのインヒビターとして使 用される薬剤が提供される。 例えば、固形の経口形態は、活性化合物とともに、ラ クトース、デキストロース、サッカロース、セルロース、コーンスターチ又はポ テトスターチなどの賦形剤；シリカ、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグ ネシウム若しくはカルシウム、及び／又はポリエチレングリコール等の滑沢剤； デンプン類、アラビアゴム、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセ ルロース、又はポリビニルピロリドン等の結合剤；デンプン、アルギン酸、アル ギナート（alginates）又はデンプングリコール酸ナトリウム（sodium starch g lycolate）等の崩壊剤；飽和剤（effervescing mixtures）；染料、甘味剤；レ シチン、ポリソルベート（polysorbates）、ラウリル硫酸等の湿潤剤を含むこと ができる。この様な製剤は、公知の方法、例えば、混合、顆粒化、錠剤化、糖衣 、又はフィルム被覆方法等によって製造できる。 経口投与用の液状のディスパージョンは、シロップ、エマルジョン及び懸濁液 剤とすることができる。シロップは、担体として、例えば、サッカロース又はサ ッカロースとグリセロール及び／又はマンニトール及び／又はソルビトール等を 含有できる。特に、糖尿病患者用のシロップは、担体として、グルコースに代謝 しないか、又は非常に少量だけグルコースに代謝する製品、例えば、ソルビトー ルだけを含有できる。懸濁液剤及びエマルジ ョンは、担体として、例えば、天然ゴム、寒天、アルギン酸ナトリウム、ペクチ ン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース又はポリビニルアルコール 等を含有できる。 筋肉内注射用の懸濁液剤又は溶液剤は、活性化合物とともに、滅菌水、オリー ブオイル、オレイン酸エチル、プロピレングリコール等のグリコール類等の薬学 的に許容される担体、及び、必要に応じて、適量の塩酸リドカインを含有できる 。本発明化合物のある種のものは、水に不溶である。化合物は、リポソーム中に カプセル化することができる。 ＰＡＩインヒビターとしての発明化合物の試験 式（Ａ）の化合物をＰＡＩ色素基質アッセイで試験した。該アッセイ（ケー． ニルソン（K.Nilsson），フィブリノリシス（Fibrinolysis），（１９８７）１ ，１６３−１６８）において、各々の化合物を、ｔＰＡアッセイシステムに添加 する前に、ＰＡＩ−１とともにインキュベートした。式（Ａ）の化合物によるＰ ＡＩ−１の阻害は、プラスミノーゲンからプラスミンの生成を引き起こした。次 に、該プラスミンは、４０５ｎｍで分光光度分析で検出されたｐＮＡ（ｐ−ニト ロアニリン）を 生成する色素基質Ｓ２２５１（カビービトラム（Kabi-Vitrum）を開裂した。 式（Ａ）の化合物の様々な濃度での色素基質アッセイにおいて測定された阻害 の程度、及び／又はＩＣ50値を表１に示す。いくつかの化合物のＩＣ50値は、表 １に示されていないが、表１に続いて記載された表２に挙げられている。 参考例１： （３Ｚ）−１−アセチル−３−ベンジリデン−２，５−ピペラジン ジオンの製造 参考例３に記載の化合物（８）である１，４−ジアセチル−２，５−ピペラジ ンジオン（２５．０ｇ，１２６ｍｍｏｌ）を、トリエチルアミン（１７．６ｍｌ ，１２６ｍｍｏｌ）及びベンズアルデヒド（１３．０ｍｌ，１ ２６ｍｍｏｌ）とともにＤＭＦ（２００ｍｌ）中１２０〜１３０℃で熱した。４ 時間後、混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（１０００ｍｌ）中に注ぎ入れ、 塩水で３回洗浄した。この段階で生成したいかなる固体も濾別した。濾液を乾燥 （ＭｇＳＯ4）し、溶媒を真空中で除去した。残渣をＥｔＯＡｃ：ヘキサンで再 結晶し、標記化合物を黄色粉末として１１．７８ｇ（３８％）得た。1 ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ４００ＭＨｚ）δ＝２．６９（３Ｈ，ｓ）４．５４（２ Ｈ，ｓ）７．２０（１Ｈ，ｓ）７．４０（３Ｈ，ｍ），７．４８（２Ｈ，ｍ）， ７．９３（１Ｈ，ｂｒ．ｓ） ＭＳ（ＤＣＩ，ＮＨ3）：２６２（ＭＮＨ4 +，２０％），２４５（ＭＨ+，５３％ ），２２０（５２％），２０４（１００％），２０３（１００％） 上記に代えて、（３Ｚ）−１−アセチル−３−ベンジリデン−２，５−ピペラジ ンジオンは以下のようにして製造され得る： 標記化合物を得るために、化合物１６をアンモニアで処理し続いて無水酢酸で 処理する。参考例２： （３Ｚ）−１−アセチル−３−（４−アセトアミドベンジリデン） −２，５−ピペラジンジオンの製造 実施例３に記載の発表されている方法により製造された１，４−ジアセチル− ２，５−ピペラジンジオン（１０．０ｇ，５０ｍｍｏｌ）を、４−アセトアミド ベンズアルデヒド（８．２４ｇ，５０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（７ｍｌ ，５０ｍｍｏｌ）とともにＤＭＦ（４ 混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で 希釈し、一晩攪拌した。生成した固体を集め、ＥｔＯＡｃで洗浄し、乾燥し、黄 色固体を８．４６ｇ（５６％）得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3＋ＴＦＡ，４００ＭＨｚ）δ＝２．３２（３Ｈ，ｓ）２ ．７２（３Ｈ，ｓ）４．６８（２Ｈ，ｓ）７．３６（１Ｈ，ｓ）７．４５（２Ｈ ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）７．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） 参考例３： １，４−ジアセチル−２，５−ピペラジンジオンの製造 １，４−ジアセチル−２，５−ピペラジン ジオン（８）を、発表されている 方法（エス．エム．マーカ シオ及びジェイ．エイ．エリックス（S.M．Marcuccio and J.A．Elix），Aust． J．Chem .，1984，３７，１７９１）で製造した。参考例４： （３Ｚ）−１−アセチル−３−（４−メトキシベンジリデン）−２ ，５−ピペラジンジオン （３Ｚ）−１−アセチル−３−（４−メトキシベンジリデン）−２，５−ピペ ラジンジオン（９）を、発表されている方法（ティー．ヨコイ，エル−エム．ヤ ン，ティー．ヨコイ，アールーワイ．ウ，及びケイ−エイチ．リー（T．Yokoi， L-M．Yang，T．Yokoi，R-Y．Wu，and K-H．Lee），J．Antibiot.，１９８８，４ １ ，４９４）で製造した。参考例５： （３Ｚ）−１−アセチル−３−（２．６− ジクロロベンジリデン）−２，５−ピペラジンジオンの製造 参考例３に記載の発表されている方法で製造された１，４−ジアセチル−２， ５−ピペラジンジオンを、２，６−ジクロロベンズアルデヒド及びトリエチルア ミンとともにＤＭＦ中で攪拌し、１２０〜１３０℃に１〜３時間加熱した。標記 化合物を４０％の収率で得た。参考例６： （３Ｚ）−１−アセチル−３−（４−（３−ジメチルアミノ）プロ ポキシベンジリデン）−２，５−ピペラジンジオン 参考例３に記載の発表されている方法で製造された１，４−ジアセチル−２， ５−ピペラジンジオンを、４−（３−ジメチルアミノ）プロポキシベンズアルデ ヒド及びトリエチルアミンとともにＤＭＦ中で攪拌し、１２０〜１３０℃に２〜 ４時間加熱し、標記化合物を得た。 同一の方法で、上記アルデヒドに代えて４−（２−ジメチルアミノ）エトキシ ベンズアルデヒドを用いて、（３Ｚ）−１−アセチル−３−（４−（２−ジメチ ルアミノ）エトキシベンジリデン）−２，５−ピペラジンジオンを製造した。参考例７： （３Ｚ，６Ｚ）−３−（４−ヒドロキシベンジリデン）−６−（４ −メトキシベンジリデン）−２，５−ピペラジンジオン （３Ｚ，６Ｚ）−３−（４−アセトキシベンジリデン）−６−（４−メトキシ ベンジリデン）−２，５−ピペラジンジオンを水性水酸化ナトリウムで、ＴＨＦ 中室温にて８時間処理し、標記化合物（１５１９）を収率３０％で得た。実施例１： １４７０の製造 参考例１に従って製造された化合物１８である３（Ｚ）−１−アセチル−３− ベンジリデン−２，５−ピペラジンジオン（１当量）を、ＤＭＦ中Ｃｓ2ＣＯ3（ １−１．１当量）の存在下に８０〜１００℃で１〜６時間１−ｔｅｒｔ−ブトキ シカルボニルピロール−２−カルボキサルデヒド（carboxaldehyde）で処理した 。標記化合物を収率２４％で得た。 粗生成物を、必要に応じて、水、メタノール、酢酸エチル又はジエチルエーテ ルで洗浄し、該当する場合は、必要に応じてメタノールから再結晶化させた。 １−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロール−２−カルボキサルデヒド（carb oxaldehyde）に代えて適当に置 換されたアルデヒド又はベンズアルデヒドを用いた以外は、同様の方法により以 下の化合物を製造した： 実施例２： １４７４の製造 参考例４に従って製造された３（Ｚ）−１−アセチル−３−（４−メトキシベ ンジリデン）−２，５−ピペラジンジオンを、ＤＭＦ中Ｃｓ2ＣＯ3（１−１．１ 当量） の存在下に８０〜１００℃で１〜６時間２−チオフェンカルボキサルデヒド（2- thiophenecarboxaldehyde）で処理した。標記化合物を７６％の収率で得た。 ２−チオフェンカルボキサルデヒド（2-thiophenecarboxaldehyde）に代えて 適当に置換されたアルデヒドを用いた以外は、同様の方法により以下の化合物を 製造した： 粗生成物を、必要に応じて、水、メタノール、酢酸エチル又はジエチルエーテ ルで洗浄し、該当する場合は、必要に応じて酢酸又はメタノールから再結晶化さ せた。実施例３： １８８４の製造 参考例１に従って製造された３（Ｚ）−１−アセチル−３−ベンジリデン−２ ，５−ピペラジンジオン（１当量）を、ＤＭＦ中で、０．５Ｍのカリウムｔｅｒ ｔ−ブトキシドを含むターシャリーブタノール（２当量）の存在下に０〜１００ ℃で２時間シクロヘキサンカルボキサルデヒド（cyclohexanecarboxaldehyde） （４当量）で処 理した。標記化合物を５８％の収率で得た。酢酸から再結晶化させて精製した。 ３（Ｚ）−１−アセチル−３−ベンジリデン−２，５−ピペラジンジオンを３ （Ｚ）−１−アセチル−３−（４−アセトアミドベンジリデン）−２，５−ピペ ラジンジオンに置き換えた以外は、上記のようにして１６７２を製造した。反応 を１８時間継続した。低い収率が得られた。実施例４： １６７６の製造 参考例２に従って製造された１−アセチル−３−（４−アセトアミドベンジリ デン）−２，５−ピペラジンジオン（１当量）を、ＤＭＦ中Ｃｓ2ＣＯ3（１−１ ．１当量）の存在下に８０〜１００℃で１〜６時間ケイ皮アルデヒドで処理した 。標記化合物を４６％の収率で得た。実施例５： １６１８の製造 参考例３に記載の発表されている方法で製造された１，４−ジアセチル−２， ５−ピペラジンジオンを、ＤＭＦ中１２０℃で２〜４時間２−チオフェンカルボ キサルデヒド（2-thiophenecarboxaldehyde）（１当量）及びトリ エチルアミン（１当量）と共に攪拌した。（３Ｚ）−１−アセチル−３−（２− テニリデン）−２，５−ピペラジンジオンを３６％の収率で得た。 （３Ｚ）−１−アセチル−３−（２−テニリデン）−２，５−ピペラジンジオ ン（１当量）を、ＤＭＦ中でＣＳ2ＣＯ3（１−１．１当量）の存在下に８０〜１ ００℃で２〜３時間３−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルインドール−３−カ ルボキサルデハイ（carboxyaldehye）（１当量）と共に攪拌した。標記化合物を １４％の収量で得た。実施例６： １５４２の製造 参考例５に従って製造した３（Ｚ）−１−アセチル−３−（２，６−ジクロロ ベンジリデン）−２，５−ピペラジンジオン（１当量）を、ＤＭＦ中Ｃｓ2ＣＯ3 （１−１．１当量）の存在下、３−フルアルデヒド（１当量）で、８０〜１００ ℃にて２〜５時間処理した。標記化合物を収率４６％で得た。 ３−フルアルデヒドを適当に置換されたアルデヒドに置き換える以外は同様な 方法によって、１５６０を収率３９％で得た。実施例７： １９８２の製造 参考例１において製造した３（Ｚ）−１−アセチル−３−ベンジリデン−２， ５−ピペラジンジオン（１当量）を、ＤＭＦ中Ｃｓ2ＣＯ3（１−１．１当量）の 存在下、４−（Ｎ−（３−ジメチルアミノエチル）−Ｎ−メチル）アミノメチル ベンズアルデヒドで、８０〜１００℃にて１〜６時間処理し、（３Ｚ，６Ｚ）− ３−ベンジリデン−６−（４−（Ｎ−ジメチルアミノエチル）−Ｎ−メチル）ア ミノメチルベンジリデン）−２，５−ピペラジンジオンを収率５０％で得た。 化合物１９８２、（３Ｚ，６Ｚ）−３−ベンジリデン−６−（４−（Ｎ−（３ −ジメチルアミノエチル）−Ｎ−メチル）アミノメチルベンジリデン）−２，５ −ピペラジンジオンの塩酸塩を、対応する遊離塩基のＴＨＦ溶液を通してＨＣｌ ガスをバブリングさせ、その後蒸発乾固させることによって製造した。収率は４ ５％であった。実施例８： １９７６の製造 参考例６に従って製造した３（Ｚ）−１−アセチル−３−（４−（３−ジメチ ルアミノ）プロポキシベンジリデン）−２，５−ピペラジンジオン（１当量）を 、ＤＭＦ中Ｃｓ2ＣＯ3（１−１．１当量）の存在下、３−（イミダゾール−１− イル）ベンズアルデヒド（１当量）で、 ８０〜９０℃にて２〜４時間処理した。標記化合物を収率５２％で得た。実施例９： １８８６の製造 参考例７において製造した１５１９（１当量）を、ＤＭＦ中水素化ナトリウム （１当量）及びＤＭＦ中のＮ−フタロイルグリシルクロライド（１当量）で、室 温にて４時間処理した。標記化合物を収率３０％で得た。実施例１０： ５０２６の製造 参考例６において製造した（３Ｚ）−１−アセチル−３−（４−（３−ジメチ ルアミノ）プロポキシベンジリデン）−２，５−ピペラジンジオンを、ジメチル ホルム アミド（ＤＭＦ）中Ｃｓ2ＣＯ3の存在下、化合物１０．１で、８０℃〜９０℃の 温度にて２〜４時間処理した。化合物５０２６を収率９５％で得た。 化合物１０．１に代えて適当に置換されたベンズアルデヒドを用い、類似の方 法によって、以下の化合物を製造した： 実施例１１： ５０２７の製造 参考例６において製造した（３Ｚ）−１−アセチル−３−（４−（３−ジメチ ルアミノ）プロポキシベンジリデン）−２，５−ピペラジンジオンを、ＤＭＦ中 ＣＳ2ＣＯ3の存在下、化合物１１．１で、８０℃〜９０℃にて２〜４時間処理し た。化合物５０２７を収率３３％で得た。 １１．１に代えて適当に置換されたアルデヒドを用いる以外は、同様な方法に よって、以下の化合物を製造した： 実施例１２： ５０２３の製造 化合物１２．１を、ＤＭＦ中Ｃｓ2ＣＯ3の存在下、４−（３−ジメチルアミノ ）プロポキシベンズアルデヒドで、８０℃〜９０℃の温度にて２〜４時間処理し た。化合物５０２３を収率３６％で得た。実施例１３： ５０６２の製造 参考例６において製造した（３Ｚ）−１−アセチル−３−（４−（２−ジメチ ルアミノ）エトキシベンジリデン）−２，５−ピペラジンジオンを、ＤＭＦ中Ｃ Ｓ2ＣＯ3の存在下、化合物１３．１で、８０℃〜９０℃の温度にて２〜４時間処 理した。化合物５０６２を収率１２％で得た。 化合物１３．１に代えて適当に置換されたアルデヒドを用いる以外は、同様な 方法によって、以下の化合物を製造した： 実施例１４： 式（１）の化合物の製造 ２，５−ピペラジンジオン誘導体１４．１を、アルデヒド１４．２（基Ａｒ及 びSubst.は以下に記載されたものである。）で、ＤＭＦ中Ｃｓ2ＣＯ3の存在下、 ８０℃〜９０℃で２〜４時間処理した。以下に列挙した式（Ｉ）の化合物を製造 した： 実施例１５： 式（Ｉ）の化合物の製造 ２，５−ピペラジンジオン誘導体１５．１を、アルデヒド１５．２（式中、Ｒ20 及びＲ21は共にＨであるか又は共にＯＭｅであり、置換基Ａｒ及び結合基Ａは 以下に記載されたものである。）で、ＤＭＦ中Ｃｓ2ＣＯ3の存在下、８０℃〜９ ０℃で２〜４時間処理した。以下に列挙した式（Ｉ）の化合物を製造した。５３ ９１、５３９４及び５３７１において、Ｒ20及びＲ21は共にＨである。５３９３ 及び５４０２において、Ｒ20及びＲ21はＯＭｅである。 実施例１６： 式（Ｉ）の化合物の製造 参考例１において製造した（３Ｚ）−１−アセチル−３−ベンジリデン−２， ５−ジオン（化合物１８）を、アルデヒド１６．１（式中、置換基Ｙは以下に示 すものである。）で、ＤＭＦ中Ｃｓ2ＣＯ3の存在下、８０℃〜９０℃で２〜４時 間処理した。以下に列挙した式（Ｉ）の化合物を製造した： 化合物１６．１の代わりに２，５−ジクロロチオフェン−４−カルボキサルデ ヒド（2,5-dichlorothiophene-4-carboxaldehyde）を使用する以外は同様な方法 によって、５０７５を収率３１％で製造した。実施例１７： 塩の製造 １． 以下の式（Ｉ）の化合物の塩酸塩を、室温で対応する遊離塩基のテトラヒ ドロフラン（ＴＨＦ）溶液を通してＨＣｌガスをバブリングさせることによって 製造した。該塩を、示した収率で回収した。 ２． 下記の式（Ｉ）の化合物の塩酸塩を、対応する遊離塩基の熱ＤＭＦ溶液を 通してＨＣｌガスをバブリングさせることによって製造した。該塩を、示した収 率で回収した。 ３． 下記の式（Ｉ）の化合物の塩酸塩を、遊離塩基を２ＭのＨＣｌで処理する ことによって製造した： ４． ５０４３．ＨＣｌ、５０４３の塩酸塩を、５０４３のＭｅＯＨ溶液を通し てＨＣｌガスをバブリングさせることによって製造した。５０５７．ＨＣｌ、５ ０５７の塩を、５０５７のＴＨＦ溶液を通してＨＣｌガスをバブリングさせ、Ｍ ｅＯＨから再結晶することによって製造した。実施例１８． 薬学的組成物 本発明の化合物を２５ｍｇ含有し、各々重量が０．１５ｇの錠剤を以下のよう にして製造した：１０，０００錠の錠剤用の組成物 本発明の化合物（２５０ｇ） ラクトース（８００ｇ） コーンスターチ（４１５ｇ） タルク粉末（３０ｇ） ステアリン酸マグネシウム（５ｇ） 本発明の化合物、ラクトース及び半量のコーンスターチを混合する。その後、 該混合物を、０．５ｍｍのメッシュサイズの篩を通して押し出す。コーンスター チ（１０ｇ）を温水（９０ｍｌ）中に懸濁させる。得られるペーストを用い、粉 末を顆粒状化する。顆粒物を乾燥し、１．４ｍｍのメッシュサイズの篩上で小さ な砕片に粉砕 する。残量のスターチ、タルク及びステアリン酸マグネシウムを加え、注意深く 混合し錠剤に加工する。実施例１９： 式Ａの化合物のキャラクタリゼーション 上記の実施例において調製した化合物を、質量分析、微量分析、プロトン核磁 気共鳴及び、いくつかの場合に、赤外法により特徴付けした。結果を以下の表に 記載する：
【手続補正書】特許法第１８４条の８ 【提出日】１９９６年３月１２日 【補正内容】 請求の範囲 １． 式（Ａ）： ［式中、Ｒ1及びＲ2の一方又は両者は、同一又は異なって、： （Ｉ）Ｘ、又はＸ、Ｃ（Ｏ）Ｘ、ＯＣ（Ｏ）ＣＨ2Ｘ、ＯＣＨ2ＣＨ2Ｘ、ＣＨ2 Ｘ、ＣＯＮＨ（ＣＨ2）nＸ、Ｏ（ＣＨ2）nＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ2）nＸもしくは で置換されるか又は基Ｘに縮合されたフェニル基； （ＩＩ）置換基ＣＨ2ＮＲ12Ｒ13、ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ2）nＺ、ＣＨ（ＯＲ12） （ＯＲ13）、（ＣＨ2）nＮＲ14Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2）mＮＲ12Ｒ13、−ＣＨ2ＮＲ12 −（ＣＨ2）nＮＲ15Ｒ16、Ｏ（ＣＨ2）nＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ2）nＮ（Ｒ12Ｒ13） で置換されたフェニル基； （ＩＩＩ）基ＣＨ＝Ｃ（Ｗ）Ｖ；又は （ＩＶ）シクロヘキシル基；であり、 そして該当する場合、Ｒ1及びＲ2の他方は、ハロゲン、ニトロ基、メトキシ基 、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ12、ＣＯ2Ｈ、Ｏ（ＣＨ2）nＮ（Ｒ12Ｒ13）、ＣＨ2Ｙ（ＣＨ2 ）nＮ（Ｒ12Ｒ13）、Ｃ1−Ｃ4アルキル基及び（ＣＨ2）nＣ（Ｏ）ＯＲ12から独 立して選択された１以上の基で置換されていてもよいフェニル基であり； Ｘは、ヘテロ原子を１個以上含む５−もしくは６−員の飽和もしくは不飽和ヘ テロ環基であり、該ヘテロ原子は、同一又は異なって、Ｏ、Ｎ及びＳから独立し て選択され；該ヘテロ原子は、窒素の場合、水素、メチル、酸素、tert−ブチル オキシカルボニル、−（ＣＨ2）nＣＨ2ＯＨ又はＳＯ2Ｍｅで置換されていてもよ く；該ヘテロ環は、ハロゲン、Ｍｅ、ＭｅＳ、フェニル、Ｏ（ＣＨ2）nＮＲ12Ｒ13 、−Ｎ（Ｒ12）（ＣＨ2）nＮ（Ｒ12Ｒ13）、−（ＣＨ2）nＮ（Ｒ12Ｒ13）又は −Ｏ（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）nＮ（Ｒ12Ｒ13）で置換されていてもよく、又は該ヘ テロ環は、１個以上のカルボニル基を含んでいてもよく且つベンゼン環に縮合さ れていてもよく、該ベンゼン環は１個又は２個のＣ1−Ｃ6アルコキシ基で置換さ れていてもよく； Ｙは、Ｏ又はＳであり； Ｚは、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル基であり； Ｒ12、Ｒ13及びＲ14は、同一又は異なって、水素又はＣ1−Ｃ6アルキル基であ り； Ｒ15及びＲ16は、同一又は異なって、水素又はＣ1−Ｃ6アルキル基であり、又 はＲ15及びＲ16はそれらが結合する窒素原子と共に５−又は６−員のヘテロ環基 を形成し； Ｗは、水素又はフェニル基であり； Ｖは、ニトロ基、アルコキシ基及び Ｏ（ＣＨ2）nＮＲ12Ｒ13から独立して選択される１以上の基で置換されていて もよいフェニル基であり； ｍ及びｎは、独立してそれぞれ、０又は１、２、３もしくは４の値を持つ整数 である。〕 で表わされるピペラジン類又はその薬学的に許容される塩又はエステル。 ２． Ｒ1及びＲ2の一方又は両者が、同一又は異なって、Ｘ及びＸ、Ｃ（Ｏ）Ｘ 、ＯＣ（Ｏ）ＣＨ2Ｘ、ＯＣＨ2ＣＨ2Ｘ、ＣＨ2Ｘで置換されるか又は基Ｘに縮合 されたフェニル基から選択され； Ｘが、Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択される同一又は異なるヘテロ原子を１個 又は２個含む５−又は６−員 のヘテロ環であり、該ヘテロ原子は、窒素のときは、水素、メチル、酸素、tert −ブチルオキシカルボニル又はＳＯ2Ｍｅで置換されていてもよく、該ヘテロ環 は、水素、メチル、フェニル、Ｏ（ＣＨ2）nＮ（Ｒ12Ｒ13）で置換されていても よく、又は、１個以上のカルボニル基を含んでいてもよく且つベンゼン環に縮合 されていてもよく；Ｙ、Ｒ12、Ｒ13及びｎが請求項１におけると同じである、請 求項１に記載の化合物。 ３． Ｒ12及びＲ13が、同一又は異なって、水素又はＣ1−Ｃ3アルキル基であり 、ｎが１又は２の値の整数である、請求項１又は２に記載の化合物。 ４． Ｒ1及びＲ2の一方が、置換基Ｘ、Ｃ（Ｘ）、ＯＣＯ（Ｏ）ＣＨ2Ｘ、ＯＣ Ｈ2ＣＨ2Ｘ、ＣＨ2Ｘで置換されるか又は基Ｘに縮合されたフェニル基であり、 Ｘが、Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択される１個又は２個の同一又は異なるヘテ ロ原子を含む５−又は６−員のヘテロ環であり、該ヘテロ原子は、窒素のときは 、メチル基で置換されていてもよく、該ヘテロ環はベンゼン環に縮合されていて もよい、請求項１、２又は３に記載の化合物。 ５． Ｒ1及びＲ2の一方が、置換基ＣＨ2ＮＲ12Ｒ13、ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ2）nＺ 、ＣＨ（ＯＲ12）（ＯＲ13）、 （ＣＨ2）nＮＲ14Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2）mＮＲ12Ｒ13で置換されたフェニル基であり ；Ｒ12、Ｒ13及びＲ14が、同一又は異なって、水素又はＣ1−Ｃ3アルキルから独 立して選択され；Ｚが、Ｃ5又はＣ6のシクロアルキル基であり； ｍ及びｎが、独立して１、２又は３の値を有する整数である、請求項１に記載 の化合物。 ６． Ｒ12、Ｒ13及びＲ14が、同一又は異なって、水素及びＣ1−Ｃ2アルキルか ら独立して選択され；Ｚが、シクロペンチル基であり； ｍ及びｎが、独立して１又は２の値を有する整数である、請求項１又は５に記 載の化合物。 ７． 下記から選ばれる化合物 （３Ｚ，６Ｚ）−３−ベンジリデン−６−（４−イミダゾリル）メチレン−２ ，５−ピペラジンジオン、 （３Ｚ，６Ｚ）−３−ベンジリデン−６−（４−（１−イミダゾリル）ベンジ リデン）−２，５−ピペラジンジオン、 （３Ｚ，６Ｚ）−３−ベンジリデン−６−（４−（１−イミダゾリルメチル） ベンジリデン）−２，５−ピペラジンジオン、 （３Ｚ，６Ｚ）−３，ベンジリデン−６−（４−（２ −ジメチルアミノエトキシ）−３−メトキシベンジリデン）−２，５−ピペラジ ンジオン塩酸塩、 （３Ｚ，６Ｚ）−３−ベンジリデン−６−（４−（５−メチルイミダゾリル） ）メチレン−２，５−ピペラジンジオン、 （３Ｚ，６Ｚ）−３−ベンジリデン−６−（４−ジメチルアミノシンナミリデ ン）−２，５−ピペラジンジオン、 （３Ｚ，６Ｚ）−３−（４−（３−ジメチルアミノプロポキシ）ベンジリデン ）−６−（４−（１−イミダゾリル）ベンジリデン−２，５−ピペラジンジオン 、 （３Ｚ，６Ｚ）−３−ベンジリデン−６−（４−（２−イミダゾリルエトキシ ）ベンジリデン）−２，５−ピペラジンジオン、 （３Ｚ，６Ｚ）−３−ベンジリデン−６−（４−ニトロシンナミリデン−２， ５−ピペラジンジオン、 （３Ｚ，６Ｚ）−３−（４−アミノメチルベンジリデン）−６−（４−メトキ シベンジリデン）−２，５−ピペラジンジオン、 メチル （３Ｚ，６Ｚ）−３−ベンジリデン−６−（４−メトキシベンジリデ ン）−２−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−５−ピラゾニルオキシアセ テー ト、 （３Ｚ，６Ｚ）−３−（１−メタンスルホニル−３−インドリル）メチレン− ６−（４−メトキシベンジリデン）−２，５−ピペラジンジオン、 （３Ｚ，６Ｚ）−３−（４−メトキシベンジリデン）−６−（４−フタルイミ ドアセトキシベンジリデン）−２，５−ピペラジンジオン、 （３Ｚ，６Ｚ）−３−ベンジリデン−６−（γ−フェニルシンナミリデン）− ２，５−ピペラジンジオン、 （３Ｚ，６Ｚ）−３−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−インドリル ）メチレン−６−（２−テニリデン）−２，５−ピペラジンジオン、 （３Ｚ，６Ｚ）−３−（２，６−ジクロロベンジリデン）−６−（１−ｔｅｒ ｔ−ブトキシカルボニル−３−インドリル）メチレン−２，５−ピペラジンジオ ン、 （３Ｚ，６Ｚ）−３−ベンジリデン−６−（４−（２−ジメチルアミノエトキ シ）−３−メトキシシンナミリデン）−２，５−ピペラジンジオン、 （３Ｚ，６Ｚ）−３−（４−（３−ジメチルアミノプロポキシ）ベンジリデン ）−６−（４−（１−イミダゾリルメチル）ベンジリデン）−２，５−ピペラジ ンジオン、 （３Ｚ，６Ｚ）−３−ベンジリデン−６−（４−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（Ｎ −メチルピペリジニル））アミノメチルベンジリデン−２，５−ピペラジンジオ ン、 （（３Ｚ，６Ｚ）−３−ベンジリデン−６−（３−インドリルメチレン）−２ ，５−ピペラジンジオン、 （３Ｚ，６Ｚ）−３−（２，６−ジクロロベンジリデン）−６−（３−フリル メチレン）−２，５−ピペラジンジオン、 （３Ｚ，６Ｚ）−３−（３−インドキシルメチレン）−６−（４−メトキシベ ンジリデン）−２，５−ピペラジンジオン、 （３Ｚ，６Ｚ）−３−（２，６−ジクロロベンジリデン）−６−（３−（１− tertブトキシカルボニル）インドリル）メチレン−２，５−ピペラジンジオン、 （３Ｚ，６Ｚ）−３−（４−メトキシベンジリデン）−６−（２−（１−tert ブトキシカルボニル）ピロリル）メチレン−２，５−ピペラジンジオン、 （３Ｚ，６Ｚ）−３−（４−メトキシベンジリデン）−６−（３−（１−tert −ブトキシアルボニル）インドリル）メチレン−２，５−ピペラジンジオン、 （３Ｚ，６Ｚ）−３−ベンジリデン−６−（３−（１−tert−ブトキシカルボ ニル）インドリル）メチレン− ２，５−ピペラジンジオン、 （３Ｚ，６Ｚ）−３−（４−メトキシベンジリデン）−６−（２−チエニルメ チレン）−２，５−ピペラジンジオン、 （３Ｚ，６Ｚ）−３−（４−メトキシベンジリデン）−６−（３−フリルメチ レン）−２，５−ピペラジンジオン、 （３Ｚ，６Ｚ）−３−（アセトアミドベンジリデン）−６−シクロヘキシルメ チレン−２，５−ピペラジンジオン、 （３Ｚ，６Ｚ）−３−（４−アセトアミドベンジリデン）−６−シンナミリデ ン−２，５−ピペラジンジオン、 （３Ｚ，６Ｚ）−３−ベンジリデン−６−（ジエトキシメチルベンジリデン） −２，５−ピペラジンジオン、 （３Ｚ，６Ｚ）−３−ベンジリデン−６−（４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ジ メチルアミノエチル）アミノメチルベンジリデン−２，５−ピペラジンジオン塩 酸塩、 （３Ｚ，６Ｚ）−３−ベンジリデン−６−シクロヘキシルメチレン−２，５− ピペラジンジオン、 （３Ｚ，６Ｚ）−３−（４−アセトアミドベンジリデン）−６−（３，４−メ チレンジオキシベンジリデン）−２，５−ピペラジンジオン、 （３Ｚ，６Ｚ）−３−（２−インドリルメチレン）−６−（４−メトキシベン ジリデン）−２，５−ピペラジンジオン、 （３Ｚ，６Ｚ）−３−ベンジリデン−６−（３，４−メチレンジオキシベンジ リデン）−２，５−ピペラジンジオン、 （３Ｚ，６Ｚ）−３−（４−メトキシベンジリデン）−６−（３，４−メチレ ンジオキシベンジリデン）−２，５−ピペラジンジオン、 （３Ｚ，６Ｚ）−３−ベンジリデン−６−（２−（１−tertブトキシカルボニ ル）ピロリル）メチレン−２，５−ピペラジンジオン、 （３Ｚ，６Ｚ）−３−（４−ジメチルアミノメチルベンジリデン）−６−（４ −（３−ジメチルアミノプロポキシ）ベンジリデン−２，５−ピペラジンジオン 、 （３Ｚ，６Ｚ）−３−（４−（３−ジメチルアミノプロポキシ）ベンジリデン ）−６−（４−（１−イミダゾリル）メチルベンジリデン）−２，５−ピペラジ ンジオン、 （３Ｚ，６Ｚ）−３−（４−（３−ジメチルアミノプロポキシ）ベンジリデン ）−６−（４−（１−イミダゾリル）ベンジリデン、 （２−（４−（（３Ｚ，６Ｚ）−６−（４−（３−ジメチルアミノプロポキシ ）ベンジリデン）−２，５−ジオキソ−３−ピペラジニリデン）メチルベンゾイ ル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、 Ｎ−（２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリル）エチル）− ４−（（３Ｚ，６Ｚ）−６−（４−（３−ジメチルアミノプロポキシ）ベンジリ デン）−２，５−ジオキソ−３−ピペラジニリデン）メチルベンズアミド、 Ｎ−（４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリル）ブチル）− ４−（（３Ｚ，６Ｚ）−６−（４−（３−ジメチルアミノプロポキシ）ベンジリ デン）−２，５−ジオキソ−３−ピペラジニリデン）メチルベンズアミド、 （３Ｚ，６Ｚ）−６−（４−（３−ジメチルアミノプロポキシ）ベンジリデン ）−３−（４−ピリジルメチレン）−２，５−ピペラジンジオン、 （３Ｚ，６Ｚ）−６−（４−（３−ジメチルアミノプロポキシ）ベンジリデン ）−３−（３−ピリジルメチレン）−２，５−ピペラジンジオン、 （３Ｚ，６Ｚ）−６−（４−（３−ジメチルアミノプロポキシ）ベンジリデン ）−３−フルフリリデン−２， ５−ピペラジンジオン、 （３Ｚ，６Ｚ）−６−（４−（３−ジメチルアミノプロポキシ）ベンジリデン ）−３−（３−テニリデン）−２，５−ピペラジンジオン、 （３Ｚ，６Ｚ）−６−（４−（３−ジメチルアミノプロポキシ）ベンジリデン ）−３−（２−テニリデン）−２，５−ピペラジンジオン、 （３Ｚ，６Ｚ）−６−（４−（３−ジメチルアミノプロポキシ）ベンジリデン ）−３−（３−フリルメチレン）−２，５−ピペラジンジオン、 （３Ｚ，６Ｚ）−６−（４−（３−ジメチルアミノプロポキシ）ベンジリデン ）−３−（２−ナフチルメチレン）−２，５−ピペラジンジオン、 （３Ｚ，６Ｚ）−６−（４−（３−ジメチルアミノプロポキシ）ベンジリデン ）−３−（１−ナフチルメチレン）−２，５−ピペラジンジオン、 （３Ｚ，６Ｚ）−６−ベンジリデン−３−（４−（３−ジメチルアミノ−２− ヒドロキシプロポキシ）ベンジリデン）−２，５−ピペラジンジオン、 （３Ｚ，６Ｚ）−６−ベンジリデン−３−（４−（２−ヒドロキシ−３−モル ホリノプロポキシ）ベンジリデン）−２，５−ピペラジンジオン、 （３Ｚ，６Ｚ）−６−ベンジリデン−３−（４−（２−ヒドロキシ−３−（１ −イミダゾリル）プロポキシ）ベンジリデン）−２，５−ピペラジンジオン、 （３Ｚ，６Ｚ）−６−ベンジリデン−３−（４−（２−ヒドロキシ−３−（４ −（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル）プロポキシ）ベンジリデン） −２，５−ピペラジンジオン、 （３Ｚ，６Ｚ）−６−（４−（２−ジメチルアミノエトキシ）ベンジリデン） −３−（３−フリルメチレン）−２，５−ピペラジンジオン、 （３Ｚ，６Ｚ）−６−（４−（２−ジメチルアミノエトキシ）ベンジリデン） −３−（３−テニリデン）−２，５−ピペラジンジオン、 （３Ｚ，６Ｚ）−６−（４−（２−ジメチルアミノエトキシ）ベンジリデン） −３−（５−メチルチオ−２−テニリデン）−２，５−ピペラジンジオン、 （３Ｚ，６Ｚ）−６−ベンジリデン−３−（４−（２−モルホリノエトキシ） ベンジリデン）−２，５−ピペラジンジオン、 （３Ｚ，６Ｚ）−６−ベンジリデン−３−（４−（２−（１−イミダゾリル） エトキシ）ベンジリデン）２，５−ピペラジンジオン、 （３Ｚ，６Ｚ）−６−ベンジリデン−３−（４−（２−（１−ピロリジニル） エトキシ）ベンジリデン）２，５−ピペラジンジオン、 （３Ｚ，６Ｚ）−６−（４−（２−ジメチルアミノエトキシメチル）ベンジリ デン）−３−（３−テニリデン）−２，５−ピペラジンジオン、 （３Ｚ，６Ｚ）−６−（４−（２−ジメチルアミノエトキシメチル）ベンジリ デン）−３−（３−フリルメチレン）−２，５−ピペラジンジオン、 （３Ｚ，６Ｚ）−６−（４−ジメチルアミノアセトアミドメチルベンジリデン ）−３−（３−テニリデン）−２，５−ピペラジンジオン、 （３Ｚ，６Ｚ）−３−（２−ブロモベンジリデン）−６−（４−ジメチルアミ ノアセトアミドメチルベンジリデン）−２，５−ピペラジンジオン、 （３Ｚ，６Ｚ）−６−（４−ジメチルアミノアセトアミドメチルベンジリデン ）−３−（３−フリルメチレン）−２，５−ピペラジンジオン、 （３Ｚ，６Ｚ）−６−ベンジリデン−３−（４−ジメチルアミノアセトアミド メチルベンジリデン）−２，５−ピペラジンジオン、 （３Ｚ，６Ｚ）−６−（４−（２−ジメチルアミノエ チルチオメチル）ベンジリデン）−３−（３−フリルメチレン）−２，５−ピペ ラジンジオン、 （３Ｚ，６Ｚ）−６−（４−（２−ジメチルアミノエチルチオメチル）ベンジ リデン）−３−（３−テニリデン）−２，５−ピペラジンジオン、 （３Ｚ，６Ｚ）−６−ベンジリデン−３−（４−ジメチルアミノアセトアミド アミノメチルベンジリデン）−２，５−ピペラジンジオン、 （３Ｚ，６Ｚ）−６−ベンジリデン−３−（５−（２−ジメチルアミノエトキ シ）−２−チエニルメチレン）−２，５−ピペラジンジオン、 （３Ｚ，６Ｚ）−６−ベンジリデン−３−（４−（２−ジメチルアミノエトキ シ）−２−チエニルメチレン）−２，５−ピペラジンジオン、 （３Ｚ，６Ｚ）−６−ベンジリデン−３−（５−（２−ジメチルアミノエチル ）−２−チエニルメチレン）−２，５−ピペラジンジオン、 （３Ｚ，６Ｚ）−６−ベンジリデン−３−（５−（２−（２−ジメチルアミノ エトキシ）エトキシ）−２−チエニルメチレン）−２，５−ピペラジンジオン、 （３Ｚ，６Ｚ）−６−ベンジリデン−３−（５−（６−ジメチルアミノヘキシ ルオキシ）−２−チエニルメチ レン）−２，５−ピペラジンジオン、 （３Ｚ，６Ｚ）−６−ベンジリデン−３−（５−（２−ジメチルアミノエチル ）メチルアミノ−２−チエニルメチレン）−２，５−ピペラジンジオン、 （３Ｚ，６Ｚ）−３−（２，５−ジクロロ−３−テニリデン）−６−ベンジリ デン−２，５−ピペラジンジオン、 Ｎ−（４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリル）ブチル）− ４−（（３Ｚ，６Ｚ）−６−ベンジリデン−２，５−ジオキソ−３−ピペラジニ リデン）メチルベンズアミド、 Ｎ−（２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリル）エチル）− ４−（（３Ｚ，６Ｚ）−６−ベンジリデン−２，５−ジオキソ−３−ピペラジニ リデン）メチルベンズアミド、 Ｎ−（３−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリル）プロピル） −４−（（３Ｚ，６Ｚ）−６−ベンジリデン−２，５−ジオキソ−３−ピペラジ ニリデン）メチルベンズアミド、 Ｎ−（４−（２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリル）エチ ル）フェニル−４−（（３Ｚ，６Ｚ）−６−ベンジリデン−２，５−ジオキソ− ３−ピ ペラジニリデン）メチルベンズアミド、 Ｎ−（４−（２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリル）エチ ル）フェニル）−４−（（３Ｚ，６Ｚ）−２，５−ジオキソ−６−（４−ニトロ ベンジリデン）−３−ピペラジニリデン）メチルベンズアミド。 ８． 薬学的又は獣医学的に許容される担体もしくは賦形剤及び活性成分として の請求項１に記載の化合物を含む薬学的又は獣医学的組成物。 ９． 請求項１に記載の一般式（Ａ）の化合物の製造方法であって、 （ａ）一般式（Ｉ）： 〔式中、Ｒ2は請求項１に同じであり、また必要に応じて保護されている。〕 の化合物を、一般式（ＩＩ）： Ｒ1−ＣＨＯ （ＩＩ） 〔式中、Ｒ1は請求項１に同じであり、また必要に応じて保護されている。〕 の化合物と有機溶媒中、塩基の存在下に縮合させるか、又は （ｂ）一般式（Ｉ′）： 〔式中Ｒ1は請求項１に同じであり、また必要に応じて保護されている。〕 の化合物を、一般式（ＩＩＩ）： Ｒ2−ＣＨＯ （ＩＩＩ） 〔式中、Ｒ2は請求項１に同じであり、また必要に応じて保護されている。〕 の化合物と有機溶媒中、塩基の存在下に縮合させ、 （ｃ）必要に応じて、存在することのある保護基の除去、及び／又は、必要に 応じて一つの一般式Ａの化合物の他の一般式Ａの化合物への変換、及び／又は、 必要に応じて一般式Ａの化合物の薬学的に許容される塩もしくはエステルへの変 換、及び／又は、必要に応じて塩もしくはエステルの遊離形態化合物への変換、 及び／又は、必要に応じて異性体混合物の単独異性体への分離を行なうことを包 含する製造方法。 １０． プラスミノーゲンアクティベーターインヒビターの阻害剤として使用す る医薬品の製造における下記一般式（Ａ）： 〔式中、Ｒ1及びＲ2の一方又は両者は、同一又は異なって、： （Ｉ）Ｘ、又はＸ、Ｃ（Ｏ）Ｘ、ＯＣ（Ｏ）ＣＨ2Ｘ、ＯＣＨ2ＣＨ2Ｘ、ＣＨ2 Ｘ、ＣＯＮＨ（ＣＨ2）nＸ、Ｏ（ＣＨ2）nＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ2）nＸもしくは で置換されるか又は基Ｘに縮合されたフェニル基； （ＩＩ）置換基ＣＨ2ＮＲ12Ｒ13、ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ2）nＺ、ＣＨ（ＯＲ12） （ＯＲ13）、（ＣＨ2）nＮＲ14Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2）mＮＲ12Ｒ13又は Ｏ（ＣＨ2）nＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ2）nＮ（Ｒ12Ｒ13）で置換されたフェニル基 ； （ＩＩＩ）基ＣＨ＝Ｃ（Ｗ）Ｖ；又は （ＩＶ）シクロヘキシル基；であり、 そして該当する場合は、Ｒ1及びＲ2の他方は、ハロゲン、ニトロ、メトキシ、 ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ12、 ＣＯ2Ｈ、Ｏ（ＣＨ2）nＮ（Ｒ12Ｒ13）及びＣＨ2Ｙ（ＣＨ2）nＮ（Ｒ12Ｒ13）か ら独立して選択された１以上の基で置換されていてもよいフェニル基であり； Ｒ3はＣ1−Ｃ4アルキル基又は（ＣＨ2）nＣ（Ｏ）ＯＲ12であり； Ｘは、５−もしくは６−員でヘテロ原子を１以上含む飽和もしくは不飽和のヘ テロ環基であり、該ヘテロ原子は、同一又は異なって、Ｏ、Ｎ及びＳから独立し て選択され；該ヘテロ原子は、窒素のときは、水素、メチル、酸素、tert−ブチ ルオキシカルボニル、−（ＣＨ2）nＣＨ2ＯＨ又はＳＯ2Ｍｅで置換されていても よく；該ヘテロ環は、ハロゲン、Ｍｅ、ＭｅＳ、フェニル、Ｏ（ＣＨ2）nＮＲ12 Ｒ13、−Ｎ（Ｒ12）（ＣＨ2）nＮ（Ｒ12Ｒ13）、−（ＣＨ2）nＮ（Ｒ12Ｒ13）又 は−Ｏ（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）nＮ（Ｒ12Ｒ13）で置換されていてもよく、又は該 ヘテロ環は、１個以上のカルボニル基を含んでいてもよく且つベンゼン環に縮合 されていてもよく、該ベンゼン環は１又は２のＣ1−Ｃ6アルコキシ基で置換され ていてもよく； Ｙは、Ｏ又はＳであり； Ｚは、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル基であり； Ｒ12、Ｒ13及びＲ14は、同一又は異なって、水素又はＣ1−Ｃ6アルキル基であ り； Ｗは、水素又はフェニル基であり； Ｖは、ニトロ基、アルコキシ基及び Ｏ（ＣＨ2）nＮＲ12Ｒ13から独立して選択される１以上の基で置換されていて もよいフェニル基であり； ｍ及びｎは、独立してそれぞれ、０又は１、２、３もしくは４の値を持つ整数 である〕 のジケトピペラジン又はその薬学的に許容される塩もしくはエステルの使用。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 403/06 ２０７ 9159−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 403/06 ２０７ ２０９ 9159−4Ｃ ２０９ ２３３ 9159−4Ｃ ２３３ 403/10 ２３３ 9159−4Ｃ 403/10 ２３３ 403/12 ２０９ 9159−4Ｃ 403/12 ２０９ ２３３ 9159−4Ｃ ２３３ 405/06 ２４１ 9159−4Ｃ 405/06 ２４１ 405/12 ２４１ 9159−4Ｃ 405/12 ２４１ 409/06 ２４１ 9159−4Ｃ 409/06 ２４１ 417/12 ２４１ 9053−4Ｃ 417/12 ２４１ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)， ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，Ｃ Ｈ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ， ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，Ｍ Ｗ，ＭＸ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ， ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 フォルクス エイドリアン ジョン イギリス国 エスエル１ ４イーエフ バ ークシャー スラウ バス ロード 240 (72)発明者 レイサム クリストファー ジョン イギリス国 エスエル１ ４イーエフ バ ークシャー スラウ バス ロード 240 (72)発明者 ブラムウェル ジューリィ エリザベス イギリス国 エスエル１ ４イーエフ バ ークシャー スラウ バス ロード 240

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １． 式（Ａ）： 〔式中、Ｒ1及びＲ2の一方又は両者は、同一又は異なって、 （Ｉ）Ｘ、又はＸ、Ｃ（Ｏ）Ｘ、ＯＣ（Ｏ）ＣＨ2Ｘ、ＯＣＨ2ＣＨ2Ｘ、ＣＨ2 Ｘ、ＣＯＮＨ（ＣＨ2）nＸ、Ｏ（ＣＨ2）nＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ2）nＸもしくは で置換されるか又は基Ｘに縮合されたフェニル基； （ＩＩ）ＣＨ2ＮＲ12Ｒ13、ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ2）nＺ、ＣＨ（ＯＲ12）（ＯＲ1 3 ）、（ＣＨ2）nＮＲ14Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2）mＮＲ12Ｒ13、−ＣＨ2ＮＲ12−（ＣＨ2 ）nＮＲ15Ｒ16、Ｏ（ＣＨ2）nＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ2）nＮ（Ｒ12Ｒ13）で置換さ れたフェニル基； （ＩＩＩ）基ＣＨ＝Ｃ（Ｗ）Ｖ；又は （ＩＶ）シクロヘキシル基；であり、 そして該当する場合、Ｒ1及びＲ2の他方は、ハロゲン、ニトロ基、メトキシ基 、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ12、ＣＯ2Ｈ、Ｏ（ＣＨ2）nＮ（Ｒ12Ｒ13）、ＣＨ2Ｙ（ＣＨ2 ）nＮ（Ｒ12Ｒ13）、Ｃ1−Ｃ4アルキル基及び（ＣＨ2）nＣ（Ｏ）ＯＲ12から独 立して選択された１以上の基で置換されていてもよいフェニル基であり； Ｘは、ナフチル基又はヘテロ原子を１個以上含む５−もしくは６−員の飽和も しくは不飽和ヘテロ環基であり、該ヘテロ原子は、同一又は異なって、Ｏ、Ｎ及 びＳから独立して選択され；該ヘテロ原子は、窒素のときは、水素、メチル、酸 素、tert−ブチルオキシカルボニル、−（ＣＨ2）nＣＨ2ＯＨ又はＳＯ2Ｍｅで置 換されていてもよく；該ヘテロ環は、ハロゲン、Ｍｅ、ＭｅＳ、フェニル、Ｏ（ ＣＨ2）nＮＲ12Ｒ13、−Ｎ（Ｒ12）（ＣＨ2）nＮ（Ｒ12Ｒ13）、−（ＣＨ2）nＮ （Ｒ12Ｒ13）又は−Ｏ（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）nＮ（Ｒ12Ｒ13）で置換されていて もよく、又は該ヘテロ環は、１個以上のカルボニル基を含んでいてもよく且つベ ンゼン環に縮合されていてもよく、該ベンゼン環は１個又は２個のＣ1−Ｃ6アル コキシ基で置換されていてもよく； Ｙは、Ｏ又はＳであり； Ｚは、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル基であり； Ｒ12、Ｒ13及びＲ14は、同一又は異なって、水素又はＣ1−Ｃ6アルキル基であ り； Ｒ15及びＲ16は、同一又は異なって、水素又はＣ1−Ｃ6アルキル基であり、又 はＲ15及びＲ16はそれらが結合する窒素原子と共に５−又は６−員のヘテロ環基 を形成し； Ｗは、水素又はフェニル基であり； Ｖは、ニトロ基、アルコキシ基及び Ｏ（ＣＨ2）nＮＲ12Ｒ13から独立して選択される１個以上の基で置換されてい てもよいフェニル基であり； ｍ及びｎは、独立してそれぞれ、０又は１、２、３もしくは４の値を持つ整数 であり； Ｏ（ＣＨ2）nＮＲ12Ｒ13又は１個以上のカルボニル基を含み且つベンゼン環に 縮合されていてもよく； Ｚは、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル基であり； Ｒ12、Ｒ13及びＲ14は、同一又は異なって、水素又はＣ1−Ｃ4アルキル基であ り； Ｗは、水素又はフェニル基であり； Ｖは、ニトロ基、アルコキシ基及び Ｏ（ＣＨ2）nＮＲ12Ｒ13から独立して選択される１個 以上の基で置換されていてもよいフェニル基であり； ｍ及びｎは、独立してそれぞれ、１、２、３もしくは４の値を持つ整数である 〕 で表わされるピペラジン類又はその薬学的に許容される塩又はエステル。 ２． Ｒ1及びＲ2の一方又は両者が、同一又は異なって、Ｘ及びＸ、Ｃ（Ｏ）Ｘ 、ＯＣ（Ｏ）ＣＨ2Ｘ、ＯＣＨ2ＣＨ2Ｘ、ＣＨ2Ｘで置換されるか又は基Ｘに縮合 されたフェニル基から選択され； Ｘが、Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択される同一又は異なるヘテロ原子を１個 又は２個含む５−又は６−員のヘテロ環であり、該ヘテロ原子は、窒素のときは 、水素、メチル、酸素、tert−ブチルオキシカルボニル又はＳＯ2Ｍｅで置換さ れていてもよく、該ヘテロ環は、水素、メチル、フェニル、Ｏ（ＣＨ2）nＮ（Ｒ12 Ｒ13）で置換されていてもよく、又は、１個以上のカルボニル基を含んでいて もよく且つベンゼン環に縮合されていてもよく；Ｙ、Ｒ12、Ｒ13及びｎが請求項 １におけると同じである、請求項１に記載の化合物。 ３． Ｒ12及びＲ13が、同一又は異なって、水素又はＣ1−Ｃ3アルキル基であり 、ｎが１又は２の値の整数である、請求項１又は２に記載の化合物。 ４． Ｒ1及びＲ2の一方が、置換基Ｘ、Ｃ（Ｘ）、ＯＣＯ（Ｏ）ＣＨ2Ｘ、ＯＣ Ｈ2ＣＨ2Ｘ、ＣＨ2Ｘで置換されるか又は基Ｘに縮合されたフェニル基であり、 Ｘが、Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択される１個又は２個の同一又は異なるヘテ ロ原子を含む５−又は６−員のヘテロ環であり、該ヘテロ原子は、窒素のときは 、メチル基で置換されていてもよく、該ヘテロ環はベンゼン環に縮合されていて もよい、請求項１、２又は３に記載の化合物。 ５． Ｒ1及びＲ2の一方が、置換基ＣＨ2ＮＲ12Ｒ13、ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ2）nＺ 、ＣＨ（ＯＲ12）（ＯＲ13）、（ＣＨ2）nＮＲ14Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2）mＮＲ12Ｒ13 で置換されたフェニル基であり；Ｒ12、Ｒ13及びＲ14が、同一又は異なって、水 素又はＣ1−Ｃ3アルキルから独立して選択され；Ｚが、Ｃ5又はＣ6のシクロアル キル基であり； ｍ及びｎが、独立して１、２又は３の値を有する整数である、請求項１に記載 の化合物。 ６． Ｒ12、Ｒ13及びＲ14が、同一又は異なって、水素及びＣ1−Ｃ2アルキルか ら独立して選択され；Ｚが、シクロペンチル基であり； ｍ及びｎが、独立して１又は２の値を有する整数であ る、請求項１又は５に記載の化合物。 ７． 下記から選ばれる化合物 １９２６ （３Ｚ，６Ｚ）−３−ベンジリデン−６−（４−イミダゾリル）メチ レン−２，５−ピペラジンジオン、 １９３０ （３Ｚ，６Ｚ）−３−ベンジリデン−６−（４−（１−イミダゾリル ）ベンジリデン）−２，５−ピペラジンジオン、 １９２９ （３Ｚ，６Ｚ）−３−ベンジリデン−６−（４−（１−イミダゾリル メチル）ベンジリデン）−２，５−ピペラジンジオン、 １９５９ （３Ｚ，６Ｚ）−３，ベンジリデン−６−（４−（２−ジメチルアミ ノエトキシ）−３−メトキシベンジリデン）−２，５−ピペラジンジオン塩酸塩 、 １９２７ （３Ｚ，６Ｚ）−３−ベンジリデン−６−（４−（５−メチルイミダ ゾリル））メチレン−２，５−ピペラジンジオン、 １９２１ （３Ｚ，６Ｚ）−３−ベンジリデン−６−（４−ジメチルアミノシン ナミリデン）−２，５−ピペラジンジオン、 １９７６ （３Ｚ，６Ｚ）−３−（４−（３−ジメチルアミノプロポキシ）ベン ジリデン）−６−（４−（１− イミダゾリル）ベンジリデン−２，５−ピペラジンジオン、 １９１０ （３Ｚ，６Ｚ）−３−ベンジリデン−６−（４−（２−イミダゾリル エトキシ）ベンジリデン）−２，５−ピペラジンジオン、 １９２３ （３Ｚ，６Ｚ）−３−ベンジリデン−６−（４−ニトロシンナミリデ ン−２，５−ピペラジンジオン、 １６５７ （３Ｚ，６Ｚ）−３−（４−アミノメチルベンジリデン）−６−（４ −メトキシベンジリデン）−２，５−ピペラジンジオン、 １４９１ メチル （３Ｚ，６Ｚ）−３−ベンジリデン−６−（４−メトキシベ ンジリデン）−２−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−５−ピラゾニルオ キシアセテート、 １６９３ （３Ｚ，６Ｚ）−３−（１−メタンスルホニル−３−インドリル）メ チレン−６−（４−メトキシベンジリデン）−２，５−ピペラジンジオン、 １８８６ （３Ｚ，６Ｚ）−３−（４−メトキシベンジリデン）−６−（４−フ タルイミドアセトキシベンジリデン）−２，５−ピペラジンジオン、 １９２２ （３Ｚ，６Ｚ）−３−ベンジリデン−６− （γ−フェニルシンナミリデン）−２，５−ピペラジンジオン、 １６１８ （３Ｚ，６Ｚ）−３−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−イ ンドリル）メチレン−６−（２−テニリデン）−２，５−ピペラジンジオン、 １５６０ （３Ｚ，６Ｚ）−３−（２，６−ジクロロベンジリデン）−６−（１ −ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−インドリル）メチレン−２，５−ピペラ ジンジオン、 １９５０ （３Ｚ，６Ｚ）−３−ベンジリデン−６−（４−（２−ジメチルアミ ノエトキシ）−３−メトキシシンナミリデン）−２，５−ピペラジンジオン、 １９７５ （３Ｚ，６Ｚ）−３−（４−（３−ジメチルアミノプロポキシ）ベン ジリデン）−６−（４−（１−イミダゾリルメチル）ベンジリデン）−２，５− ピペラジンジオン、 １９８３ （３Ｚ，６Ｚ）−３−ベンジリデン−６−（４−Ｎ−メチル−Ｎ−（ ４−（Ｎ−メチルピペリジニル））アミノメチルベンジリデン−２，５−ピペラ ジンジオン、 １５０９ （（３Ｚ，６Ｚ）−３−ベンジリデン−６−（３−インドリルメチレ ン）−２，５−ピペラジンジオ ン、 １５４２ （３Ｚ，６Ｚ）−３−（２，６−ジクロロベンジリデン）−６−（３ −フリルメチレン）−２，５−ピペラジンジオン、 １５４５ （３Ｚ，６Ｚ）−３−（３−インドキシルメチレン）−６−（４−メ トキシベンジリデン）−２，５−ピペラジンジオン、 １５６０ （３Ｚ，６Ｚ）−３−（２，６−ジクロロベンジリデン）−６−（３ −（１−tertブトキシカルボニル）インドリル）メチレン−２，５−ピペラジン ジオン、 １５０７ （３Ｚ，６Ｚ）−３−（４−メトキシベンジリデン）−６−（２−（ １−tertブトキシカルボニル）ピロリル）メチレン−２，５−ピペラジンジオン 、 １５０６ （３Ｚ，６Ｚ）−３−（４−メトキシベンジリデン）−６−（３−（ １−tert−ブトキシアルボニル）インドリル）メチレン−２，５−ピペラジンジ オン、 １４７１ （３Ｚ，６Ｚ）−３−ベンジリデン−６−（３−（１−tert−ブトキ シカルボニル）インドリル）メチレン−２，５−ピペラジンジオン、 １４７４ （３Ｚ，６Ｚ）−３−（４−メトキシベンジリデン）−６−（２−チ エニルメチレン）−２，５−ピペラジンジオン、 １４７６ （３Ｚ，６Ｚ）−３−（４−メトキシベンジリデン）−６−（３−フ リルメチレン）−２，５−ピペラジンジオン、 １６７２ （３Ｚ，６Ｚ）−３−（アセトアミドベンジリデン）−６−シクロヘ キシルメチレン−２，５−ピペラジンジオン、 １６７６ （３Ｚ，６Ｚ）−３−（４−アセトアミドベンジリデン）−６−シン ナミリデン−２，５−ピペラジンジオン、 １８９１ （３Ｚ，６Ｚ）−３−ベンジリデン−６−（ジエトキシメチルベンジ リデン）−２，５−ピペラジンジオン、 １９８２ （３Ｚ，６Ｚ）−３−ベンジリデン−６−（４−（Ｎ−メチル−Ｎ− （２−ジメチルアミノエチル）アミノメチルベンジリデン−２，５−ピペラジン ジオン塩酸塩、 １８８４ （３Ｚ，６Ｚ）−３−ベンジリデン−６−シクロヘキシルメチレン− ２，５−ピペラジンジオン、 １８４５ （３Ｚ，６Ｚ）−３−（４−アセトアミドベンジリデン）−６−（３ ，４−メチレンジオキシベンジリデン）−２，５−ピペラジンジオン、 １７１８ （３Ｚ，６Ｚ）−３−（２−インドリルメチ レン）−６−（４−メトキシベンジリデン）−２，５−ピペラジンジオン、 １８０８ （３Ｚ，６Ｚ）−３−ベンジリデン−６−（３，４−メチレンジオキ シベンジリデン）−２，５−ピペラジンジオン、 １８０９ （３Ｚ，６Ｚ）−３−（４−メトキシベンジリデン）−６−（３，４ −メチレンジオキシベンジリデン）−２，５−ピペラジンジオン、 １４７０ （３Ｚ，６Ｚ）−３−ベンジリデン−６−（２−（１−tertブトキシ カルボニル）ピロリル）メチレン−２，５−ピペラジンジオン、 ５０２３ （３Ｚ，６Ｚ）−３−（４−ジメチルアミノメチルベンジリデン）− ６−（４−（３−ジメチルアミノプロポキシ）ベンジリデン−２，５−ピペラジ ンジオン、 ５０２６ （３Ｚ，６Ｚ）−３−（４−（３−ジメチルアミノプロポキシ）ベン ジリデン）−６−（４−（１−イミダゾリル）メチルベンジリデン）−２，５− ピペラジンジオン、 ５０３０ （３Ｚ，６Ｚ）−３−（４−（３−ジメチルアミノプロポキシ）ベン ジリデン）−６−（４−（１−イミダゾリル）ベンジリデン、 ５３６７ （２−（４−（（３Ｚ，６Ｚ）−６−（４−（３−ジメチルアミノプ ロポキシ）ベンジリデン）−２，５−ジオキソ−３−ピペラジニリデン）メチル ベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、 ５３８６ Ｎ−（２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリル）エ チル）−４−（（３Ｚ，６Ｚ）−６−（４−（３−ジメチルアミノプロポキシ） ベンジリデン）−２，５−ジオキソ−３−ピペラジニリデン）メチルベンズアミ ド、 ５３９７ Ｎ−（４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリル）ブ チル）−４−（（３Ｚ，６Ｚ）−６−（４−（３−ジメチルアミノプロポキシ） ベンジリデン）−２，５−ジオキソ−３−ピペラジニリデン）メチルベンズアミ ド、 ５０２７ （３Ｚ，６Ｚ）−６−（４−（３−ジメチルアミノプロポキシ）ベン ジリデン）−３−（４−ピリジルメチレン）−２，５−ピペラジンジオン、 ５０２８ （３Ｚ，６Ｚ）−６−（４−（３−ジメチルアミノプロポキシ）ベン ジリデン）−３−（３−ピリジルメチレン）−２，５−ピペラジンジオン、 ５０４１ （３Ｚ，６Ｚ）−６−（４−（３−ジメチルアミノプロポキシ）ベン ジリデン）−３−フルフリリデ ン−２，５−ピペラジンジオン、 ５０４２ （３Ｚ，６Ｚ）−６−（４−（３−ジメチルアミノプロポキシ）ベン ジリデン）−３−（３−テニリデン）−２，５−ピペラジンジオン、 ５０４６ （３Ｚ，６Ｚ）−６−（４−（３−ジメチルアミノプロポキシ）ベン ジリデン）−３−（２−テニリデン）−２，５−ピペラジンジオン、 ５０５２ （３Ｚ，６Ｚ）−６−（４−（３−ジメチルアミノプロポキシ）ベン ジリデン）−３−（３−フリルメチレン）−２，５−ピペラジンジオン、 ５１８８ （３Ｚ，６Ｚ）−６−（４−（３−ジメチルアミノプロポキシ）ベン ジリデン）−３−（２−ナフチルメチレン）−２，５−ピペラジンジオン、 ５２００ （３Ｚ，６Ｚ）−６−（４−（３−ジメチルアミノプロポキシ）ベン ジリデン）−３−（１−ナフチルメチレン）−２，５−ピペラジンジオン、 ５０３２ （３Ｚ，６Ｚ）−６−ベンジリデン−３−（４−（３−ジメチルアミ ノ−２−ヒドロキシプロポキシ）ベンジリデン）−２，５−ピペラジンジオン、 ５０４０ （３Ｚ，６Ｚ）−６−ベンジリデン−３−（４−（２−ヒドロキシ− ３−モルホリノプロポキシ）ベンジリデン）−２，５−ピペラジンジオン、 ５０５７ （３Ｚ，６Ｚ）−６−ベンジリデン−３−（４−（２−ヒドロキシ− ３−（１−イミダゾリル）プロポキシ）ベンジリデン）−２，５−ピペラジンジ オン、 ５０４３ （３Ｚ，６Ｚ）−６−ベンジリデン−３−（４−（２−ヒドロキシ− ３−（４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル）プロポキシ）ベンジ リデン）−２，５−ピペラジンジオン、 ５０６２ （３Ｚ，６Ｚ）−６−（４−（２−ジメチルアミノエトキシ）ベンジ リデン）−３−（３−フリルメチレン）−２，５−ピペラジンジオン、 ５０７１ （３Ｚ，６Ｚ）−６−（４−（２−ジメチルアミノエトキシ）ベンジ リデン）−３−（３−テニリデン）−２，５−ピペラジンジオン、 ５０７２ （３Ｚ，６Ｚ）−６−（４−（２−ジメチルアミノエトキシ）ベンジ リデン）−３−（５−メチルチオ−２−テニリデン）−２，５−ピペラジンジオ ン、 ５０５４ （３Ｚ，６Ｚ）−６−ベンジリデン−３−（４−（２−モルホリノエ トキシ）ベンジリデン）−２，５−ピペラジンジオン、 ５０５５ （３Ｚ，６Ｚ）−６−ベンジリデン−３−（４−（２−（１−イミダ ゾリル）エトキシ）ベンジリデン）２，５−ピペラジンジオン、 ５０５３ （３Ｚ，６Ｚ）−６−ベンジリデン−３−（４−（２−（１−ピロリ ジニル）エトキシ）ベンジリデン）２，５−ピペラジンジオン、 ５０６９ （３Ｚ，６Ｚ）−６−（４−（２−ジメチルアミノエトキシメチル） ベンジリデン）−３−（３−テニリデン）−２，５−ピペラジンジオン、 ５０７７ （３Ｚ，６Ｚ）−６−（４−（２−ジメチルアミノエトキシメチル） ベンジリデン）−３−（３−フリルメチレン）−２，５−ピペラジンジオン、 ５０７４ （３Ｚ，６Ｚ）−６−（４−ジメチルアミノアセトアミドメチルベン ジリデン）−３−（３−テニリデン）−２，５−ピペラジンジオン、 ５０７９ （３Ｚ，６Ｚ）−３−（２−ブロモベンジリデン）−６−（４−ジメ チルアミノアセトアミドメチルベンジリデン）−２，５−ピペラジンジオン、 ５０８１ （３Ｚ，６Ｚ）−６−（４−ジメチルアミノアセトアミドメチルベン ジリデン）−３−（３−フリルメチレン）−２，５−ピペラジンジオン、 ５０６１ （３Ｚ，６Ｚ）−６−ベンジリデン−３−（４−ジメチルアミノアセ トアミドメチルベンジリデン）−２，５−ピペラジンジオン、 ５０７３ （３Ｚ，６Ｚ）−６−（４−（２−ジメチル アミノエチルチオメチル）ベンジリデン）−３−（３−フリルメチレン）−２， ５−ピペラジンジオン、 ５０７８ （３Ｚ，６Ｚ）−６−（４−（２−ジメチルアミノエチルチオメチル ）ベンジリデン）−３−（３−テニリデン）−２，５−ピペラジンジオン、 １９１２ （３Ｚ，６Ｚ）−６−ベンジリデン−３−（４−ジメチルアミノアセ トアミドアミノメチルベンジリデン）−２，５−ピペラジンジオン、 ５３２４ （３Ｚ，６Ｚ）−６−ベンジリデン−３−（５−（２−ジメチルアミ ノエトキシ）−２−チエニルメチレン）−２，５−ピペラジンジオン、 ５３２７ （３Ｚ，６Ｚ）−６−ベンジリデン−３−（４−（２−ジメチルアミ ノエトキシ）−２−チエニルメチレン）−２，５−ピペラジンジオン、 ５３３５ （３Ｚ，６Ｚ）−６−ベンジリデン−３−（５−（２−ジメチルアミ ノエチル）−２−チエニルメチレン）−２，５−ピペラジンジオン、 ５３８８ （３Ｚ，６Ｚ）−６−ベンジリデン−３−（５−（２−（２−ジメチ ルアミノエトキシ）エトキシ）−２−チエニルメチレン）−２，５−ピペラジン ジオン、 ５３８９ （３Ｚ，６Ｚ）−６−ベンジリデン−３−（５−（６−ジメチルアミ ノヘキシルオキシ）−２−チ エニルメチレン）−２，５−ピペラジンジオン、 ５２９９ （３Ｚ，６Ｚ）−６−ベンジリデン−３−（５−（２−ジメチルアミ ノエチル）メチルアミノ−２−チエニルメチレン）−２，５−ピペラジンジオン 、 ５０７５ （３Ｚ，６Ｚ）−３−（２，５−ジクロロ−３−テニリデン）−６− ベンジリデン−２，５−ピペラジンジオン、 ５３７１ Ｎ−（４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリル）ブ チル）−４−（（３Ｚ，６Ｚ）−６−ベンジリデン−２，５−ジオキソ−３−ピ ペラジニリデン）メチルベンズアミド、 ５３９１ Ｎ−（２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリル）エ チル）−４−（（３Ｚ，６Ｚ）−６−ベンジリデン−２，５−ジオキソ−３−ピ ペラジニリデン）メチルベンズアミド、 ５３９４ Ｎ−（３−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリル）プ ロピル）−４−（（３Ｚ，６Ｚ）−６−ベンジリデン−２，５−ジオキソ−３− ピペラジニリデン）メチルベンズアミド、 ５３９３ Ｎ−（４−（２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリ ル）エチル）フェニル−４−（（３Ｚ，６Ｚ）−６−ベンジリデン−２，５−ジ オキ ソ−３−ピペラジニリデン）メチルベンズアミド、 ５４０２ Ｎ−（４−（２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリ ル）エチル）フェニル）−４−（（３Ｚ，６Ｚ）−２， ５−ジオキソ−６−（ ４−ニトロベンジリデン）−３−ピペラジニリデン）メチルベンズアミド。 ８． 薬学的又は獣医学的に許容される担体もしくは希釈剤及び活性成分として の請求項１に記載の化合物を含む薬学的及び獣医学的組成物。 ９． 請求項１に記載の一般式（Ａ）の化合物の製造方法であって、 （ａ）一般式（Ｉ）： 〔式中、Ｒ2は請求項１に同じであり、また必要に応じて保護されている。〕 の化合物を、一般式（ＩＩ）： Ｒ1−ＣＨＯ （ＩＩ） 〔式中、Ｒ1は請求項１に同じであり、また必要に応じて保護されている。〕 の化合物と有機溶媒中、塩基の存在下に縮合させるか、 又は （ｂ）一般式（Ｉ′）： 〔式中Ｒ1は請求項１に同じであり、また必要に応じて保護されている。〕 の化合物を、一般式（ＩＩＩ）： Ｒ2−ＣＨＯ （ＩＩＩ） 〔式中、Ｒ2は請求項１に同じであり、また必要に応じて保護されている。〕 の化合物と有機溶媒中、塩基の存在下に縮合させ、 （ｃ）必要に応じて、存在することのある保護基の除去、及び／又は、必要に 応じて一つの一般式Ａの化合物の他の一般式Ａの化合物への変換、及び／又は、 必要に応じて一般式Ａの化合物の薬学的に許容される塩もしくはエステルへの変 換、及び／又は、必要に応じて塩もしくはエステルの遊離形態化合物への変換、 及び／又は、必要に応じて異性体混合物の単独異性体への分離を行なうことを包 含する製造方法。 １０． プラスミノーゲンアクティベーターインヒビターの阻害剤として使用す る医薬品の製造における下記 一般式（Ａ）： 〔式中、Ｒ1及びＲ2の一方又は両者は、同一又は異なって、： （Ｉ）Ｘ、又はＸ、Ｃ（Ｏ）Ｘ、ＯＣ（Ｏ）ＣＨ2Ｘ、ＯＣＨ2ＣＨ2Ｘ、ＣＨ2 Ｘ、ＣＯＮＨ（ＣＨ2）nＸ、Ｏ（ＣＨ2）nＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ2）nＸもしくは で置換されるか又は基Ｘに縮合されたフェニル基； （ＩＩ）置換基ＣＨ2ＮＲ12Ｒ13、ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ2）nＺ、ＣＨ（ＯＲ12） （ＯＲ13）、（ＣＨ2）nＮＲ14Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2）mＮＲ12Ｒ13又はＯ（ＣＨ2）n ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ2）nＮ（Ｒ12Ｒ13） で置換されたフェニル基； （ＩＩＩ）基ＣＨ＝Ｃ（Ｗ）Ｖ；又は （ＩＶ）シクロヘキシル基；であり、 そして該当する場合は、Ｒ1及びＲ2の他方は、ハロ ゲン、ニトロ、メトキシ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ12、ＣＯ2Ｈ、Ｏ（ＣＨ2）nＮ（Ｒ12 Ｒ13）及びＣＨ2Ｙ（ＣＨ2）nＮ（Ｒ12Ｒ13）から独立して選択された１以上の 基で置換されていてもよいフェニル基であり； Ｒ3はＣ1−Ｃ4アルキル基又は（ＣＨ2）nＣ（Ｏ）ＯＲ12であり； Ｘは、ナフチル基又は５−もしくは６−員でヘテロ原子を１以上含む飽和もし くは不飽和のヘテロ環基であり、該ヘテロ原子は、同一又は異なって、Ｏ、Ｎ及 びＳから独立して選択され；該ヘテロ原子は、窒素のときは、水素、メチル、酸 素、tert−ブチルオキシカルボニル、−（ＣＨ2）nＣＨ2ＯＨ又はＳＯ2Ｍｅで置 換されていてもよく；該ヘテロ環は、ハロゲン、Ｍｅ、ＭｅＳ、フェニル、Ｏ（ ＣＨ2）nＮＲ12Ｒ13、−Ｎ（Ｒ12）（ＣＨ2）nＮ（Ｒ12Ｒ13）、−（ＣＨ2）nＮ （Ｒ12Ｒ13）又は−Ｏ（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）nＮ（Ｒ12Ｒ13）で置換されていて もよく、又は該ヘテロ環は、１個以上のカルボニル基を含んでいてもよく且つベ ンゼン環に縮合されていてもよく、該ベンゼン環は１又は２の Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基で置換されていてもよく； Ｙは、Ｏ又はＳであり； Ｚは、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル基であり； Ｒ12、Ｒ13及びＲ14は、同一又は異なって、水素又はＣ1−Ｃ6アルキル基であ り； Ｗは、水素又はフェニル基であり； Ｖは、ニトロ基、アルコキシ基及び Ｏ（ＣＨ2）nＮＲ12Ｒ13から独立して選択される１以上の基で置換されていて もよいフェニル基であり； ｍ及びｎは、独立してそれぞれ、０又は１、２、３もしくは４の値を持つ整数 であり； Ｏ（ＣＨ2）nＮＲ12Ｒ13又は１個以上のカルボニル基を含み且つベンゼン環に 縮合されていてもよく； Ｚは、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル基であり； Ｒ12、Ｒ13及びＲ14は、同一又は異なって、水素又はＣ1−Ｃ4アルキル基であ り； Ｗは、水素又はフェニル基であり； Ｖは、ニトロ基、アルコキシ基及び Ｏ（ＣＨ2）nＮＲ12Ｒ13から独立して選択される１以上の基で置換されていて もよいフェニル基であり； ｍ及びｎは、独立してそれぞれ、１、２、３もしくは４の値を持つ整数である 〕 のジケトピペラジン又はその薬学的に許容される塩もしくはエステルの使用。
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