JPH0987285A

JPH0987285A - 抗腫瘍性物質ｂｅ−４５６５３

Info

Publication number: JPH0987285A
Application number: JP7269199A
Authority: JP
Inventors: Hidenori Ogawa; 英範小川; Shigeru Nakajima; 中島　　茂; Hajime Suzuki; 肇鈴木; Katsuhisa Ojiri; 勝久小尻; Hiroyuki Suda; 寛之須田
Original assignee: Banyu Phamaceutical Co Ltd
Current assignee: MSD KK
Priority date: 1995-09-22
Filing date: 1995-09-22
Publication date: 1997-03-31

Abstract

(57)【要約】【構成】式：【化１】で表される化合物。【効果】本発明の化合物は、腫瘍細胞の増殖を阻害して
抗腫瘍作用を有することから医薬の分野において抗腫瘍
剤として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は医薬の分野で有用で
あり、より具体的には腫瘍細胞の増殖を阻害して抗腫瘍
作用を示す新規化合物、その製造法及びその用途並びに
該化合物を産生する微生物に関するものである。

【０００２】

【従来の技術】癌化学療法の分野においては、既に多く
の化合物が医薬品として実用化されている。しかしなが
らさまざまな種類の腫瘍に対してその効果は必ずしも充
分ではなく、また臨床上これらの薬剤に対する腫瘍細胞
の耐性現象が明らかにされるにつれ、その臨床的応用性
は複雑化している［第４７回日本癌学会総会記事、１２
頁〜１５頁（１９８８年）等参照］。このような状況
下、癌治療の分野においては常に新規抗腫瘍性物質の開
発が求められている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明は上記の希求に
応えることのできる新規な抗腫瘍性物質を提供すること
を目的とするものである。即ち、既存の抗腫瘍性物質が
充分に効果を発揮できない種々の腫瘍に対しても抗腫瘍
効果を発揮する化合物を提供することが本発明が解決し
ようとする課題である。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記の課
題を解決すべく、抗腫瘍活性を有する物質について微生
物二次代謝産物を広くスクリーニングした結果、式
［１］で表される化合物が優れた抗腫瘍作用を示すこと
を見いだして本発明を完成した。

【０００５】即ち、本発明は新規な式：

【０００６】

【化２】で表される化合物、その製法及び用途、並びに式［１］
の化合物を産生する能力を有するストレプトミセス（Ｓ
ｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ）属に属する微生物に関するも
のである。式［１］の化合物は、産生菌株ストレプトミ
セス・エスピー（Ａ４５６５３株）に因んで、ＢＥ−４
５６５３と命名された。以下に本発明にかかわる新規な
抗腫瘍性物質ＢＥ−４５６５３の物理化学的な性状を示
す。下記にＮＭＲ測定における略号の意味を示す。ｓ：シングレットｄ：ダブレットｔ：トリプレットｑ：カルテットｍ：マルチプレットｂｒ：ブロードＪ：カップリング定数Ｈｚ：ヘルツＢＥ−４５６５３の物理化学的性状性状；白色アモルファス状固体又は結晶分子式；Ｃ₃₃Ｈ₅₄Ｏ₈ 質量分析；［高分解能ＦＡＢ−ＭＳ］（Ｍ＋Ｈ）⁺ と
して：実測値５７９．３９１９計算値５７９．３８９７比旋光度；［α］²⁰ _D ＝＋６０°（ｃ０．１，
ＭｅＯＨ）紫外部吸収スペクトル；λｍａｘ［ＭｅＯＨ，ｎｍ］
（ε）；２００（７，２００），２７０（１４，２０
０）赤外部吸収スペクトル；（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）３７４３，３４４４，２９６９，２９３１，１
６９３，１５５０，１５１５，１４５９，１４２
７，１３８４，１２５１，１１１６，１０３７，
９７０，５１６¹ Ｈ−ＮＭＲスペクトル（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−
ｄ₆） δ ｐｐｍ：７．２６（１Ｈ，ｂｒｓ），
５．６０−５．４０（５Ｈ，ｍ），４．８９（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），４．６８（１Ｈ，
ｍ），４．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），４．
１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），４．１３（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），３．８８（２Ｈ，
ｍ），３．４８（１Ｈ，ｍ），３．２３（１
Ｈ，ｍ），３．１９（３Ｈ，ｓ），３．１７（１
Ｈ，ｍ），３．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈ
ｚ），３．００（１Ｈ，ｂｒｓ），２．８８
（１Ｈ，ｍ），２．４２（３Ｈ，ｍ），２．１７
（２Ｈ，ｍ），２．０２（２Ｈ，ｍ），１．９８
（３Ｈ，ｓ），１．９２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈ
ｚ），１．９０（１Ｈ，ｍ），１．７９（１
Ｈ，ｍ），１．４６（２Ｈ，ｍ），１．０７（３
Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），１．０５（３Ｈ，ｄ，Ｊ
＝７．３Ｈｚ），０．８０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７
Ｈｚ），０．７９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），
０．６７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）¹³ Ｃ−ＮＭＲスペクトル（１２５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−
ｄ₆） δ ｐｐｍ：１６８．４９（ｓ），１４
４．５３（ｄ），１４３．７２（ｄ），１３３．
８８（ｓ），１３０．１６（ｄ），１２９．９
７（ｄ），１２８．１９（ｄ），１２６．４５
（ｄ），１２２．８６（ｓ），７９．４２
（ｄ），７６．１０（ｄ），７１．７２
（ｄ），７１．３７（ｄ），７０．０１
（ｄ），６９．０２（ｄ），５６．３４
（ｄ），５５．６６（ｑ），５４．７７（ｄ），
４０．２９（ｄ），３９．００（ｄ），３８．
０６（ｔ），３７．８２（ｔ），３７．１９
（ｄ），３５．４０（ｔ），３４．３９
（ｔ），３４．１１（ｄ），１６．４１（ｑ），
１６．１５（ｑ），１５．８８（ｑ），１４．
９３（ｑ），１３．２２（ｑ），９．３５
（ｑ），８．５３（ｑ）溶解性；メタノール、ジメチルスルホキシド等の有機溶媒に溶け易く、水に溶けにくい。酸性、中性、塩基性物質の区別；中性物質呈色反応；硫酸反応陽性リンモリブデン酸反応陽性Ｒｆ値；０．６［メルク社製キーゼルゲル６０Ｆ₂₅₄ 使用、展開溶媒：クロロホルム／メタノール（１０：１）］ＢＥ−４５６５３の生物学的活性（抗腫瘍作用）抗腫瘍性物質ＢＥ−４５６５３のマウス実験腫瘍細胞に
対する増殖阻止作用を決定するため、試験管内で試験を
行なった。マウス白血病細胞Ｐ３８８に対する抗腫瘍作
用試験は、ＢＥ−４５６５３をジメチルスルホキシドに
溶解した後、ジメチルスルホキシドで逐次希釈してか
ら、牛胎児血清１０％含有ＲＰＭＩ１６４０培地（２
０ｍＭの２−メルカプトエタノールを含む）に加え検液
とした。１ｘ１０³個の腫瘍細胞を含む細胞培養培地
（牛胎児血清１０％含有ＲＰＭＩ１６４０培地、２
０ｍＭの２−メルカプトエタノールを含む）５０ μｌ
を９６穴マイクロプレートに分注し、３７℃で２４時
間、５％ＣＯ₂下で培養した後に上記の検液を５０μｌ
を加え、３７℃で７２時間、５％ＣＯ₂下で培養後、Ｍ
ＴＴ測定法により対照群と比較した。マウス大腸癌細胞
ｃｏｌｏｎ２６に対する抗腫瘍試験は、ＢＥ−４５
６５３をジメチルスルホキシドに溶解した後ジメチルス
ルホキシドで逐次希釈してから、牛胎児血清１０％含有
ＲＰＭＩ１６４０培地に加え検液とした。１ｘ１０³
個の腫瘍細胞を含む細胞培養培地（牛胎児血清１０％含
有ＲＰＭＩ１６４０培地）１００μｌを９６穴マイク
ロプレートに分注し、３７℃で２４時間、５％ＣＯ₂下
で培養した後に上記の検液１００μｌを加え、３７℃で
７２時間、５％ＣＯ₂下で培養後、５０％トリクロロ酢
酸で固定し、０．４％スルホローダミンＢで染色後、１
０ｍＭトリス液を用いて細胞から色素を抽出した。４５
０ｎｍを対照波長として５５０ｎｍに於ける吸光度を測
定して対照群と比較した。その結果、ＢＥ−４５６５３
は両腫瘍細胞に対し、強い増殖阻止活性を示し、５０％
増殖阻害濃度（ＩＣ₅₀）は第１表の通りであった。更
に、ＢＥ−４５６５３のヒト腫瘍細胞に対する抗腫瘍活
性を試験管内で試験した。細胞は、ヒト大腸癌細胞Ｄ
ＬＤ−１、ヒト肺癌細胞ＰＣ−１３及びヒト胃癌細胞
ＭＫＮ−４５を使用し、細胞培養用培地は、全ての腫
瘍細胞共に牛胎児血清１０％含有ＲＰＭＩ１６４０培
地を用い、上記のマウス大腸癌細胞ｃｏｌｏｎ２６
と同様の方法を用いて測定した。その結果、ＢＥ−４５
６５３はヒト腫瘍細胞に対しても強い増殖阻害活性を示
し、その５０％増殖阻止濃度（ＩＣ₅₀）は第１表の通
りであった。

【０００７】

【表１】上述したようにＢＥ−４５６５３はマウス及びヒトの
腫瘍細胞に対し顕著な増殖阻止作用を示す。従って、本
発明はヒトをはじめとする哺乳動物の抗腫瘍剤として有
用である。つぎに、ＢＥ−４５６５３の製造法について
説明する。本発明の抗腫瘍性物質ＢＥ−４５６５３の製
造に使用する微生物又はその変異株は、抗腫瘍性物質Ｂ
Ｅ−４５６５３を生産するものならばいずれでも良い
が、例えば以下の菌学的性状を有する微生物が挙げられ
る。１．形態Ａ４５６５３株はよく伸長し分岐する基生菌糸と気菌
糸を形成し輪生岐および菌糸の分断は認められない。気
菌糸上には胞子の長い連鎖（５０個以上）を作り、その
形態は、螺旋型である。胞子の表面はこぶ状で大きさが
２．２〜１．６×１．０〜０．８μｍ位の楕円形であ
り、胞子のう、鞭毛胞子及び菌核等の特殊な器官は観察
されない。２．各種寒天平板培地における培養性状（２８℃、１４
日間培養）

【０００８】

【表２】３．生育温度（イースト・麦芽寒天培地、１４日間培
養）７℃；生育せず１０℃；生育良好１３℃；生育良好、気菌糸形成僅少１８℃；生育非常に良好、気菌糸形成良好２１℃；生育および気菌糸形成非常に良好２５℃；生育および気菌糸形成非常に良好２９℃；生育および気菌糸形成非常に良好３４℃；生育および気菌糸形成良好３６℃；生育良好、気菌糸形成僅少４２℃；生育せず４．生理学的諸性質（１）ゼラチンの液化陰性（グルコース・ペプトン・ゼラチン培地）（２）スターチの加水分解陽性（スターチ・無機塩寒天培地）（３）脱脂粉乳の凝固陰性（スキムミルク培地）（４）脱脂粉乳のペプトン化陽性（スキムミルク培地）（５）メラニン様色素の生成陰性（ＩＳＰ−１、ＩＳＰ−６、ＩＳＰ−７）（６）食塩耐性食塩含有量７％以下で生育（イースト・麦芽寒天培地）５．炭素源の利用能プリドハム・ゴドリーブ寒天を基礎培地とし、下記各種
糖を添加して２８℃１４日間培養した。

【０００９】Ｄーグルコース＋ラフィノース＋Ｄーキシロース＋Ｄーマンニトール＋Ｌーアラビノース＋イノシトール＋Ｌーラムノース＋サリシン＋Ｄーフルクトース＋シュクロース＋Ｄーガラクトース＋６．細胞壁組成ＬＬージアミノピメリン酸とグリシンが検出された。

【００１０】以上の菌学的諸性質よりＡ４５６５３株
は放線菌ストレプトミセス属に属すると考えられる。し
たがって、Ａ４５６５３株をストレプトミセス・エス
ピーＡ４５６５３（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ
ｓｐ．Ａ４５６５３）と称することとした。また、
バージーズ・マニュアル・オブ・デターミネイティブ・
バクテリオロジー（Ｂｅｒｇｅｙ’ｓＭａｎｕａｌ
ｏｆＤｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｖｅＢａｃｔｅｒｉｏ
ｌｏｇｙ），第８版，１９７４年及びアプライド・
マイクロバイオロジー（ＡｐｐｌｉｅｄＭｉｃｒｏｂ
ｉｏｌｏｇｙ），２２巻，１９７１年などの文献検索の
結果、ストレプトミセス・トルロサス（Ｓｔｒｅｐｔｏ
ｍｙｃｅｓｔｏｒｕｌｏｓｕｓ）が近縁の種と推定
された。尚、本菌株は通商産業省工業技術院生命工学工
業技術研究所に寄託されており、受託番号はＦＥＲＭ
Ｐ−１４９３７である。本発明で使用する抗腫瘍性物質
ＢＥ−４５６５３を生産する微生物の変異株は、例えば
Ｘ線若しくは紫外線などの照射処理、例えばナイトロジ
ェンマスタード、アザセリン、亜硝酸、２−アミノプリ
ン若しくはＮ−メチル−Ｎ’−ニトロ−Ｎ−ニトロソ
グアニジン（ＮＴＧ）等の変異誘起剤による処理、
ファージ接触、形質転換、形質導入又は接合などの通常
用いられる菌種変換処理方法によりＢＥ−４５６５３生
産菌を変異させた微生物である。本発明のＢＥ−４５６
５３を製造するにあたり、ＢＥ−４５６５３の生産菌株
を栄養源含有培地に接種して好気的に発育させることに
より、ＢＥ−４５６５３を含む培養物が得られる。栄養
源としては、放線菌の栄養源として公知のものが使用で
きる。例えば、炭素源としては、市販されているブドウ
糖、麦芽糖、デンプン、庶糖、糖蜜又はデキストリンな
どが単独又は混合物として用いられる。窒素源として
は、市販されている大豆粉、コーンステイープリカー、
グルテンミール、肉エキス、酵母エキス、乾燥酵母、綿
実粉、ペプトン、小麦胚芽、魚粉、ミートミール、脱脂
米ヌカ、脱脂肉骨粉、無機アンモニウム塩又は硝酸ナト
リウムなどが単独又は混合物として用いられる。無機塩
としては、市販されている炭酸カルシウム、塩化ナトリ
ウム、塩化カリウム、硫酸マグネシウム、臭化ナトリウ
ム、ホウ酸ナトリウム又は各種リン酸塩などを使用する
ことができる。その他必要に応じて、鉄、マンガン、亜
鉛、コバルト、モリブデン酸などの重金属塩を微量添加
することもできる。また、発泡の激しい場合には消泡剤
として、例えば大豆油又は亜麻仁油などの植物油、オク
タデカノールなどの高級アルコール類、各種シリコン化
合物などを適宜添加してもよい。これらのもの以外で
も、該生産菌が利用し、ＢＥ−４５６５３の生産に役立
つもの例えば３−（Ｎ−モルホリノ）プロパンスルホン
酸又はホウ酸ナトリウムなどであれば、いずれも使用す
ることができる。培養方法としては、一般の微生物代謝
産物の生産方法と同様に行なえばよく、固体培養でも液
体培養でもよい。液体培養の場合は、静置培養、攪拌培
養、振とう培養又は通気培養などのいずれを実施しても
よいが、特に振盪培養又は深部通気攪拌培養が望まし
い。培養温度は１０〜３６℃が適当であるが、好ましく
は２１〜２９℃である。好ましい培地のｐＨは４〜８
の範囲で、培養時間は４８時間〜１６８時間、好まし
くは７２時間〜１２０時間である。培養物から目的とす
るＢＥ−４５６５３を採取するには、微生物の生産する
代謝物から採取するのに通常使用される分離手段が適宜
利用することができる。ＢＥ−４５６５３は菌体中に存
在するので、菌体より通常の分離手段、例えば溶媒抽出
法、イオン交換樹脂法又は吸着若しくは分配クロマトグ
ラフィー法及びゲル濾過法などを単独又は組み合わせて
行なうことにより精製できる。好ましい分離精製の例と
して次の方法が挙げられる。まず培養液を濾過し、菌体
を得る。得られた菌体をメタノール又はアセトンなどの
有機溶媒を用いて抽出する。得られた粗抽出物につい
て、水ー酢酸エチル系で分配を行ない、酢酸エチル層を
留去後得られる残留物についてシリカゲルクロマトグラ
フィー（ヘキサン／酢酸エチルで溶出）などを行なうこ
とにより、ＢＥ−４５６５３を粉末又は固体として得る
ことができる。本発明の化合物ＢＥ−４５６５３は腫瘍
細胞の増殖を阻害し、抗腫瘍効果を発揮するが、本発明
化合物を抗腫瘍剤として使用する際の投与形態としては
各種の形態を選択でき、例えば錠剤、カプセル剤、散
剤、顆粒剤又は液剤などの経口剤、又は例えば溶液若し
くは懸濁液などの殺菌した液状の非経口剤が挙げられ
る。固体の製剤は、そのまま錠剤、カプセル剤、顆粒剤
又は粉末の形態として製造することもできるが、適当な
添加物を使用して製造することもできる。そのような添
加物としては、例えば乳糖若しくはブドウ糖などの糖
類、例えばトウモロコシ、小麦若しくは米などのデンプ
ン類、例えばステアリン酸などの脂肪酸、例えばメタケ
イ酸アルミン酸マグネシウム若しくは無水リン酸カルシ
ウムなどの無機塩、例えばポリビニルピロリドン若しく
はポリアルキレングリコールなどの合成高分子、例えば
ステアリン酸カルシウム若しくはステアリン酸マグネシ
ウムなどの脂肪酸塩、例えばステアリルアルコール若し
くはベンジルアルコールなどのアルコール類、例えばメ
チルセルロース、カルボキシメチルセルロース、エチル
セルロース若しくはヒドロキシプロピルメチルセルロー
スなどの合成セルロース誘導体、その他、水、ゼラチ
ン、タルク、植物油又はアラビアゴムなど通常用いられ
る添加物が挙げられる。これらの錠剤、カプセル剤、顆
粒剤及び粉末などの固形製剤は一般的には０．１〜１０
０重量％、好ましくは５〜１００重量％の有効成分を含
む。液状製剤は、水、アルコール類又は例えば大豆油、
ピーナッツ油若しくはゴマ油などの植物由来の油など液
状製剤において通常用いられる適当な添加剤を使用し、
懸濁液、シロップ剤又は注射剤などの形態として製造さ
れる。特に、非経口的に筋肉内注射、静脈注射又は皮下
注射で投与する場合の適当な溶剤としては、例えば注射
用蒸留水、塩酸リドカイン水溶液（筋肉注射用）、生理
食塩水、ブドウ糖水溶液、エタノール、静脈内注射用液
体（例えばクエン酸及びクエン酸ナトリウムなどの水溶
液）若しくは電解質溶液（点滴静注及び静脈内注射用）
など、又はこれらの混合溶液が挙げられる。これらの注
射剤はあらかじめ溶解したもののほか、粉末のままある
いは適当な添加剤を加えたものを用時溶解する形態もと
り得る。これらの注射液は通常、０．１〜１０重量％、
好ましくは１〜５重量％の有効成分を含む。また、経口
投与の懸濁剤又はシロップ剤などの液剤は、０．５〜１
０重量％の有効成分を含む。本発明の化合物の実際に好
ましい投与量は、使用される化合物の種類、配合された
組成物の種類、適用頻度及び治療すべき特定部位、宿主
及び腫瘍によって変化することに注意すべきである。例
えば、１日あたりの成人の投与量は、経口投与の場合、
１０〜５００ｍｇであり、非経口投与、好ましくは静脈
注射の場合、１日あたり、１０〜１００ｍｇである。な
お、投与回数は投与方法及び症状によって異なるが、１
回ないし５回である。以下に、実施例を挙げて本発明を
具体的に説明するが、本発明はこれら実施例のみに限定
されるものではない。

【００１１】

【発明の実施の形態】

【００１２】

【実施例】

実施例１：ＢＥ−４５６５３の製造法斜面軟寒天培地に接種した放線菌Ａ４５６５３株をグ
ルコース０．１％、デキストリン２．０％、魚粉０．５
％、グルテンミール１．０％、酵母エキス０．１％、塩
化ナトリウム０．１％、硫酸マグネシウム０．０５％、
硫酸亜鉛０．００００８％、塩化カルシウム０．０５
％、硫酸第一鉄０．０００２％、塩化第一銅０．０００
０４％、塩化マンガン０．００００４％、塩化コバルト
０．００００４％、ほう酸ナトリウム０．００００８
％、モリブデン酸アンモニウム０．０００２４％、３−
（Ｎ−モルホリノ）プロパンスルホン酸０．５％からな
る培地（ｐＨ６．８）１００ｍｌを含む５００ｍｌ容の
三角フラスコ４本に接種し、２８℃で７２時間、回転振
盪機（毎分１８０回転）上で培養した。この培養液を２
ｍｌずつ上記の培地を１１０ｍｌを含む５００ｍｌ容の
三角フラスコ１００本に接種し２８℃で９６時間、回転
振盪機（毎分１８０回転）上で培養した。このようにし
て得られた培養液（約１０Ｌ）から濾過により菌体を分
離し、この菌体にメタノール８Ｌを加え、数時間攪拌
後、菌体を濾去し、メタノール抽出液を得た。メタノー
ル抽出液のメタノールを減圧下に留去し、残渣に脱イオ
ン水６００ｍｌを加え、酢酸エチル３Ｌを加えて抽出し
た。得られた酢酸エチル抽出液を減圧下に濃縮し、残留
物をシリカゲルのクロマト塔（２．４ｘ２８ｃｍ）にか
け、ヘキサン／酢酸エチルの混合溶媒（１：１）で溶出
した。溶出した活性画分を減圧下に濃縮乾固し、ＢＥ−
４５６５３を含む混合物４４８ｍｇを得た。次いで、セ
ファデックスＬＨ−２０（ファルマシア社製，１．５ｘ
８０ｃｍ）のクロマトグラフィー用カラムにかけ、メタ
ノールで溶出した。目的の分画を減圧下に濃縮し、さら
にクロマトレックスのＯＤＳカラム（Ｃｈｒｏｍａｔｏ
ｒｅｘＤＵ０００５ＭＴ，富士シリシア化学，２．０
ｘ２５ｃｍ）を用いた高速液体クロマトグラフィーにか
け、７５％メタノールで溶出して、ＢＥ−４５６５３を
純粋に含む分画を得、この分画を減圧下に濃縮乾固し、
ＢＥ−４５６５３の白色粉末を３７１ｍｇ得た。以下に
本発明の化合物の製剤例を示すが、本発明の化合物の製
剤は本製剤例に限定されるものではない。製剤例１本物質（ＢＥ−４５６５３）１０部重質酸化マグネシウム１５部乳糖７５部を均一に混合して、３５０μｍ以下の粉末状又は細粒状
の散剤とする。この散剤をカプセル容器に入れカプセル
剤とした。製剤例２本物質（ＢＥ−４５６５３）４５部澱粉１５部乳糖１６部結晶性セルロース２１部ポリビニルアルコール３部蒸留水３０部を均一に混合した後、破砕造粒して乾燥し、次いで篩別
して直径１４１０〜１７７μｍの大きさの顆粒剤とし
た。製剤例３製剤例２と同様の方法で顆粒剤を作製した後、この顆粒
剤９６部に対してステアリン酸カルシウム３部を加えて
圧縮成形し直径１０ｍｍの錠剤を作製した。製剤例４製剤例２の方法で得られた顆粒剤９０部に対して結晶性
セルロース１０部及びステアリン酸カルシウム３部を加
えて圧縮成形し、直径８ｍｍの錠剤とした後、これにシ
ロップゼラチン、沈降性炭酸カルシウム混合懸濁液を加
えて糖衣錠を作製した。

【００１３】

【発明の効果】本発明に記載するＢＥ−４５６５３は、
マウス及びヒトの腫瘍細胞に対して強い増殖抑制効果を
示すことから、医薬の分野で癌の治療剤として有用であ
る。

フロントページの続き (72)発明者小尻勝久茨城県つくば市大久保３番地萬有製薬株式会社つくば研究所内 (72)発明者須田寛之茨城県つくば市大久保３番地萬有製薬株式会社つくば研究所内

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式：【化１】で表される化合物。
【請求項２】ストレプトミセス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃ
ｅｓ）属に属し、請求項１に記載の式［１］で表される
化合物を産生する能力を有する微生物又はその変異株を
培養し、式［１］で表される化合物を採取することを特
徴とする、式［１］で表される化合物の製造法。
【請求項３】微生物又はその変異株が、ストレプトミセ
ス・エスピー（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓｓｐ．）で
ある請求項２記載の製造法。
【請求項４】請求項１に記載の式［１］で表される化合
物を有効成分とすることを特徴とする抗腫瘍剤。
【請求項５】請求項１に記載の式［１］で表される化合
物を産生する能力を有するストレプトミセス（Ｓｔｒｅ
ｐｔｏｍｙｃｅｓ）属に属する微生物又はその変異株。
【請求項６】微生物が、ストレプトミセス・エスピー
Ａ４５６５３（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓｓｐ．Ａ
４５６５３）である請求項５記載の微生物又はその変異
株。