JPH10101663A - 抗腫瘍性物質ｂｅ−５１０６８及びその製造法 - Google Patents
抗腫瘍性物質ｂｅ−５１０６８及びその製造法Info
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- JPH10101663A JPH10101663A JP27537096A JP27537096A JPH10101663A JP H10101663 A JPH10101663 A JP H10101663A JP 27537096 A JP27537096 A JP 27537096A JP 27537096 A JP27537096 A JP 27537096A JP H10101663 A JPH10101663 A JP H10101663A
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- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】新規抗腫瘍剤の創製。
【解決手段】構造式［Ｉ］
【化１】
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は医薬の分野で有用で
あり、より具体的には腫瘍細胞の増殖を阻害して抗腫瘍
作用を示す新規化合物、その製造法及びその用途並びに
該化合物を産生する微生物に関するものである。
あり、より具体的には腫瘍細胞の増殖を阻害して抗腫瘍
作用を示す新規化合物、その製造法及びその用途並びに
該化合物を産生する微生物に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】癌化学療法の分野においては、既に多く
の化合物が医薬品として実用化されている。しかしなが
らさまざまな種類の腫瘍に対してその効果は必ずしも充
分ではなく、また臨床上これらの薬剤に対する腫瘍細胞
の耐性現象が明らかにされるにつれ、その臨床的応用性
は複雑化している［第４７回日本癌学会総会記事、１２
頁〜１５頁（１９８８年）等参照］。このような状況
下、癌治療の分野においては常に新規抗腫瘍性物質の開
発が求められている。
の化合物が医薬品として実用化されている。しかしなが
らさまざまな種類の腫瘍に対してその効果は必ずしも充
分ではなく、また臨床上これらの薬剤に対する腫瘍細胞
の耐性現象が明らかにされるにつれ、その臨床的応用性
は複雑化している［第４７回日本癌学会総会記事、１２
頁〜１５頁（１９８８年）等参照］。このような状況
下、癌治療の分野においては常に新規抗腫瘍性物質の開
発が求められている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明は上記の希求に
応えることのできる新規な抗腫瘍性物質を提供すること
を目的とするものである。即ち、既存の抗腫瘍性物質が
充分に効果を発揮できない種々の腫瘍に対しても抗腫瘍
効果を発揮する化合物を提供することが本発明が解決し
ようとする課題である。
応えることのできる新規な抗腫瘍性物質を提供すること
を目的とするものである。即ち、既存の抗腫瘍性物質が
充分に効果を発揮できない種々の腫瘍に対しても抗腫瘍
効果を発揮する化合物を提供することが本発明が解決し
ようとする課題である。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記の課
題を解決すべく、抗腫瘍活性を有する物質について微生
物二次代謝産物を広くスクリーニングした結果、後記構
造式［１］で表される化合物が優れた抗腫瘍作用を示す
ことを見いだして本発明を完成した。即ち、本発明は新
規な構造式［Ｉ］
題を解決すべく、抗腫瘍活性を有する物質について微生
物二次代謝産物を広くスクリーニングした結果、後記構
造式［１］で表される化合物が優れた抗腫瘍作用を示す
ことを見いだして本発明を完成した。即ち、本発明は新
規な構造式［Ｉ］
【０００５】
【化２】 で表される化合物、その製法及び用途、並びに構造式
［Ｉ］の化合物を産生する能力を有するストレプトミセ
ス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ）属に属する微生物に関
するものである。
［Ｉ］の化合物を産生する能力を有するストレプトミセ
ス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ）属に属する微生物に関
するものである。
【０００６】構造式［Ｉ］の化合物は、その抗腫瘍効果
及び産生菌株ストレプトミセス エスピー Ａ５１０６
８株に因んで、抗腫瘍性物質ＢＥ−５１０６８と命名さ
れた。以下に本発明にかかわる新規な抗腫瘍性物質ＢＥ
−５１０６８の物理化学的な性状を示す。下記にＮＭＲ
測定における略号の意味を示す。 ｓ ： シングレット ｄ ： ダブレット ｔ ： トリプレット ｑ ： カルテット ｍ ： マルチプレット ｂｒ： ブロード Ｊ ： カップリング定数 Ｈｚ： ヘルツ ＢＥ−５１０６８の物理化学的性状 性状 ；黄色油状物質 分子式 ；Ｃ26Ｈ30Ｏ4 質量分析；［高分解能ＦＡＢ−ＭＳ］（Ｍ−Ｈ）+ と
して： 実測値： ４０５．２０７９ 計算値： ４０５．２０６５ 紫外部吸収スペクトル； λｍａｘ（ＭｅＯＨ，ｎｍ（ε））：２０５（３７３５
０），２３４（２４３６０），２７０（ｓｈ），３０８
（３８３３０） λｍａｘ（０．１Ｎ ＨＣｌ−ＭｅＯＨ＝１：９，ｎｍ
（ε））：２０５（３７３５０），２３４（２４３６
０），２７０（ｓｈ），３０８（３８３３０） λｍａｘ（０．１Ｎ ＮａＯＨ−ＭｅＯＨ＝１：９，ｎ
ｍ（ε））：２３０（ｓｈ），２６０（２４３６０），
３１０（２７６１０），３８５（ｓｈ） 赤外部吸収スペクトル（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：３４４６，
２９２４， １６９０，１４５６，１３６２，１０９９1 Ｈ−ＮＭＲスペクトル（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，δ
ｐｐｍ）：１．７７（３Ｈ，ｓ），１．９２（３Ｈ，
ｓ），２．０３（３Ｈ，ｓ），２．３７（３Ｈ，ｓ），
３．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．８０（３
Ｈ， ｓ），４．２９（２Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．９Ｈ
ｚ），５．７０（１Ｈ，ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），
６．２８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１５．６，５．８ Ｈ
ｚ），６．３２（２Ｈ，ｍ），６．４６（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝１５．６，１１．６Ｈｚ），６．４９（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝１１．６Ｈｚ），６．７２（１Ｈ，ｄ， Ｊ＝１
５．６ Ｈｚ），７．０６（１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．
６Ｈｚ）， ７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），
７．３３（１Ｈ，ｂｒ ｓ）13 Ｃ−ＮＭＲスペクトル（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，
δｐｐｍ）： ９．９（ｑ），１０．１（ｑ），１２．
６（ｑ），２１．１（ｑ），３０．６（ｔ），６０．１
（ｑ），６３．８（ｔ），１０９．２（ｓ），１０９．
５（ｓ），１２４．７（ｄ），１２５．５（ｄ），１２
６．７（ｄ），１２８．０（ｄ），１２８．５（ｄ），
１２９．５（ｄ），１２９．９（ｄ），１２９．９
（ｄ），１３０．９（ｄ），１３３．０（ｓ），１３
５．１（ｓ），１３６．４（ｓ），１３６．７（ｓ），
１３８．２（ｄ），１５６．７（ｓ），１６５．９
（ｓ），１６８．１（ｓ） 溶解性；ジメチルスルホキシド等の有機溶媒に溶け易
く、水に溶けにくい。 酸性、中性、塩基性物質の区別；中性物質 呈色反応；硫酸反応、リンモリブデン酸反応 陽性 ＢＥ−５１０６８の生物学的活性（抗腫瘍作用） 抗腫瘍性物質ＢＥ−５１０６８のマウス実験腫瘍細胞に
対する増殖阻止作用を決定するため、試験管内で試験を
行なった。マウス白血病細胞Ｐ３８８に対する抗腫瘍作
用試験は、ＢＥ−５１０６８をジメチルスルホキシドに
溶解した後、ジメチルスルホキシドで逐次希釈してか
ら、牛胎児血清１０％含有ＲＰＭＩ １６４０培地（２
０ｍＭの２−メルカプトエタノールを含む）に加え検液
とした。１ｘ１０3個の腫瘍細胞を含む細胞培養培地
（牛胎児血清１０％含有 ＲＰＭＩ１６４０培地、２０
ｍＭの２−メルカプトエタノールを含む）５０μｌを９
６穴マイクロプレートに分注し、３７℃で２４時間、５
％Ｃ Ｏ2下で培養した後に上記の検液５０μｌを加え、
３７℃で７２時間、５％Ｃ Ｏ2下で培養後、ＭＴＴ測定
法により対照群と比較した。マウス大腸癌細胞 ｃｏｌ
ｏｎ ２６に対する抗腫瘍試験は、ＢＥ−５１０６８を
ジメチルスルホキシドに溶解した後ジメチルスルホキシ
ドで逐次希釈してから、牛胎児血清１０％含有ＲＰＭＩ
１６４０培地に加え検液とした。１ｘ１０3個の腫瘍細
胞を含む細胞培養培地（牛胎児血清１０％含有ＲＰＭＩ
１６４０培地）１００μｌを９６穴マイクロプレートに
分注し、３７℃で２４時間、５％ＣＯ2下で培養した後
に上記の検液１００μｌを加え、３７℃で７２時間、５
％ＣＯ2下で培養後、５０％トリクロロ酢酸で固定し、
０．４％スルホローダミンＢで染色後、１０ｍＭトリス
液を用いて細胞から色素を抽出した。４５０ｎｍを対照
波長として５５０ｎｍに於ける吸光度を測定して対照群
と比較した。その結果、ＢＥ−５１０６８は両腫瘍細胞
に対し、強い増殖阻止活性を示し、５０％増殖阻害濃度
は第１表の通りであった。更に、ＢＥ−５１０６８のヒ
ト腫瘍細胞に対する抗腫瘍活性を試験管内で試験した。
細胞は、ヒト大腸癌細胞 ＤＬＤ−１、ヒト肺癌細胞
ＰＣ−１３及びヒト胃癌細胞 ＭＫＮ−４５を使用し、
細胞培養用培地は、全ての腫瘍細胞共に牛胎児血清１０
％含有ＲＰＭＩ１６４０培地を用い、上記のマウス大腸
癌細胞 ｃｏｌｏｎ ２６と同様の方法を用いて測定し
た。その結果、ＢＥ−５１０６８はヒト腫瘍細胞に対し
ても強い増殖阻害活性を示し、その５０％ 増殖阻止濃
度は第１表の通りであった。
及び産生菌株ストレプトミセス エスピー Ａ５１０６
８株に因んで、抗腫瘍性物質ＢＥ−５１０６８と命名さ
れた。以下に本発明にかかわる新規な抗腫瘍性物質ＢＥ
−５１０６８の物理化学的な性状を示す。下記にＮＭＲ
測定における略号の意味を示す。 ｓ ： シングレット ｄ ： ダブレット ｔ ： トリプレット ｑ ： カルテット ｍ ： マルチプレット ｂｒ： ブロード Ｊ ： カップリング定数 Ｈｚ： ヘルツ ＢＥ−５１０６８の物理化学的性状 性状 ；黄色油状物質 分子式 ；Ｃ26Ｈ30Ｏ4 質量分析；［高分解能ＦＡＢ−ＭＳ］（Ｍ−Ｈ）+ と
して： 実測値： ４０５．２０７９ 計算値： ４０５．２０６５ 紫外部吸収スペクトル； λｍａｘ（ＭｅＯＨ，ｎｍ（ε））：２０５（３７３５
０），２３４（２４３６０），２７０（ｓｈ），３０８
（３８３３０） λｍａｘ（０．１Ｎ ＨＣｌ−ＭｅＯＨ＝１：９，ｎｍ
（ε））：２０５（３７３５０），２３４（２４３６
０），２７０（ｓｈ），３０８（３８３３０） λｍａｘ（０．１Ｎ ＮａＯＨ−ＭｅＯＨ＝１：９，ｎ
ｍ（ε））：２３０（ｓｈ），２６０（２４３６０），
３１０（２７６１０），３８５（ｓｈ） 赤外部吸収スペクトル（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：３４４６，
２９２４， １６９０，１４５６，１３６２，１０９９1 Ｈ−ＮＭＲスペクトル（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，δ
ｐｐｍ）：１．７７（３Ｈ，ｓ），１．９２（３Ｈ，
ｓ），２．０３（３Ｈ，ｓ），２．３７（３Ｈ，ｓ），
３．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．８０（３
Ｈ， ｓ），４．２９（２Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．９Ｈ
ｚ），５．７０（１Ｈ，ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），
６．２８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１５．６，５．８ Ｈ
ｚ），６．３２（２Ｈ，ｍ），６．４６（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝１５．６，１１．６Ｈｚ），６．４９（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝１１．６Ｈｚ），６．７２（１Ｈ，ｄ， Ｊ＝１
５．６ Ｈｚ），７．０６（１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．
６Ｈｚ）， ７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），
７．３３（１Ｈ，ｂｒ ｓ）13 Ｃ−ＮＭＲスペクトル（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，
δｐｐｍ）： ９．９（ｑ），１０．１（ｑ），１２．
６（ｑ），２１．１（ｑ），３０．６（ｔ），６０．１
（ｑ），６３．８（ｔ），１０９．２（ｓ），１０９．
５（ｓ），１２４．７（ｄ），１２５．５（ｄ），１２
６．７（ｄ），１２８．０（ｄ），１２８．５（ｄ），
１２９．５（ｄ），１２９．９（ｄ），１２９．９
（ｄ），１３０．９（ｄ），１３３．０（ｓ），１３
５．１（ｓ），１３６．４（ｓ），１３６．７（ｓ），
１３８．２（ｄ），１５６．７（ｓ），１６５．９
（ｓ），１６８．１（ｓ） 溶解性；ジメチルスルホキシド等の有機溶媒に溶け易
く、水に溶けにくい。 酸性、中性、塩基性物質の区別；中性物質 呈色反応；硫酸反応、リンモリブデン酸反応 陽性 ＢＥ−５１０６８の生物学的活性（抗腫瘍作用） 抗腫瘍性物質ＢＥ−５１０６８のマウス実験腫瘍細胞に
対する増殖阻止作用を決定するため、試験管内で試験を
行なった。マウス白血病細胞Ｐ３８８に対する抗腫瘍作
用試験は、ＢＥ−５１０６８をジメチルスルホキシドに
溶解した後、ジメチルスルホキシドで逐次希釈してか
ら、牛胎児血清１０％含有ＲＰＭＩ １６４０培地（２
０ｍＭの２−メルカプトエタノールを含む）に加え検液
とした。１ｘ１０3個の腫瘍細胞を含む細胞培養培地
（牛胎児血清１０％含有 ＲＰＭＩ１６４０培地、２０
ｍＭの２−メルカプトエタノールを含む）５０μｌを９
６穴マイクロプレートに分注し、３７℃で２４時間、５
％Ｃ Ｏ2下で培養した後に上記の検液５０μｌを加え、
３７℃で７２時間、５％Ｃ Ｏ2下で培養後、ＭＴＴ測定
法により対照群と比較した。マウス大腸癌細胞 ｃｏｌ
ｏｎ ２６に対する抗腫瘍試験は、ＢＥ−５１０６８を
ジメチルスルホキシドに溶解した後ジメチルスルホキシ
ドで逐次希釈してから、牛胎児血清１０％含有ＲＰＭＩ
１６４０培地に加え検液とした。１ｘ１０3個の腫瘍細
胞を含む細胞培養培地（牛胎児血清１０％含有ＲＰＭＩ
１６４０培地）１００μｌを９６穴マイクロプレートに
分注し、３７℃で２４時間、５％ＣＯ2下で培養した後
に上記の検液１００μｌを加え、３７℃で７２時間、５
％ＣＯ2下で培養後、５０％トリクロロ酢酸で固定し、
０．４％スルホローダミンＢで染色後、１０ｍＭトリス
液を用いて細胞から色素を抽出した。４５０ｎｍを対照
波長として５５０ｎｍに於ける吸光度を測定して対照群
と比較した。その結果、ＢＥ−５１０６８は両腫瘍細胞
に対し、強い増殖阻止活性を示し、５０％増殖阻害濃度
は第１表の通りであった。更に、ＢＥ−５１０６８のヒ
ト腫瘍細胞に対する抗腫瘍活性を試験管内で試験した。
細胞は、ヒト大腸癌細胞 ＤＬＤ−１、ヒト肺癌細胞
ＰＣ−１３及びヒト胃癌細胞 ＭＫＮ−４５を使用し、
細胞培養用培地は、全ての腫瘍細胞共に牛胎児血清１０
％含有ＲＰＭＩ１６４０培地を用い、上記のマウス大腸
癌細胞 ｃｏｌｏｎ ２６と同様の方法を用いて測定し
た。その結果、ＢＥ−５１０６８はヒト腫瘍細胞に対し
ても強い増殖阻害活性を示し、その５０％ 増殖阻止濃
度は第１表の通りであった。
【０００７】
【表１】 上述したように ＢＥ−５１０６８はマウス及びヒトの
腫瘍細胞に対し顕著な増殖阻止作用を示す。従って、本
発明はヒトをはじめとする哺乳動物の抗腫瘍剤として有
用である。つぎに、ＢＥ−５１０６８の製造法について
説明する。本発明の抗腫瘍性物質ＢＥ−５１０６８の製
造に使用する微生物又はその変異株は、抗腫瘍性物質Ｂ
Ｅ−５１０６８を生産するものならばいずれでも良い
が、例えば以下の菌学的性状を有する微生物が挙げられ
る。 １．形態 Ａ５１０６８株はよく伸長し分岐する基生菌糸と気菌糸
を形成し輪生岐および菌糸の分断は認められない。気菌
糸上には胞子の連鎖を作り、その形態は、らせん状であ
る。胞子の表面はしわ状で、胞子のう、鞭毛胞子および
菌核等の特殊な器官は観察されない。コロニーはイース
ト・麦芽寒天培地等で気菌糸の成熟と共に次第に湿潤化
することが観察される。 ２．各種寒天平板培地における培養性状（２８℃、１４
日間培養）
腫瘍細胞に対し顕著な増殖阻止作用を示す。従って、本
発明はヒトをはじめとする哺乳動物の抗腫瘍剤として有
用である。つぎに、ＢＥ−５１０６８の製造法について
説明する。本発明の抗腫瘍性物質ＢＥ−５１０６８の製
造に使用する微生物又はその変異株は、抗腫瘍性物質Ｂ
Ｅ−５１０６８を生産するものならばいずれでも良い
が、例えば以下の菌学的性状を有する微生物が挙げられ
る。 １．形態 Ａ５１０６８株はよく伸長し分岐する基生菌糸と気菌糸
を形成し輪生岐および菌糸の分断は認められない。気菌
糸上には胞子の連鎖を作り、その形態は、らせん状であ
る。胞子の表面はしわ状で、胞子のう、鞭毛胞子および
菌核等の特殊な器官は観察されない。コロニーはイース
ト・麦芽寒天培地等で気菌糸の成熟と共に次第に湿潤化
することが観察される。 ２．各種寒天平板培地における培養性状（２８℃、１４
日間培養）
【０００８】
【表２】 ３．生育温度（イースト・麦芽寒天培地、１４日間培
養） １０℃；生育せず １５℃；生育良好、気菌糸形成僅少 １８℃；生育及び気菌糸形成非常に良好 ２２℃；生育及び気菌糸形成非常に良好 ２５℃；生育及び気菌糸形成非常に良好 ２９℃；生育及び気菌糸形成非常に良好 ３２℃；生育非常に良好、気菌糸形成良好 ３６℃；生育良好、気菌糸形成僅少 ３９℃；生育良好、気菌糸形成せず ４２℃；生育せず ４．生理学的諸性質 （１）ゼラチンの液化 陰性 （グルコース・ペプトン・ゼラチン培地） （２）スターチの加水分解 陽性 （スターチ・無機塩寒天培地） （３）脱脂粉乳の凝固 陰性 （スキムミルク培地） （４）脱脂粉乳のペプトン化 陽性 （スキムミルク培地） （５）メラニン様色素の生成 陰性 （６）食塩耐性 食塩含有量４％以下で生育 （イースト・麦芽寒天培地） ５．炭素源の利用能 プリドハム・ゴドリーブ寒天を基礎培地とし、下記各種
糖を添加して２８℃１４日間培養した。 Ｄーグルコース ＋ ラフィノース ＋ Ｄーキシロース ＋ Ｄーマンニトール ＋ Ｌーアラビノース − イノシトール ＋ Ｌーラムノース − サリシン ± Ｄーフルクトース ＋ シュクロース ＋ Ｄーガラクトース ＋ ６．細胞壁組成 ＬＬージアミノピメリン酸とグリシンが検出された。 以上の菌学的諸性質よりＡ５１０６８株は放線菌ストレ
プトミセス属に属すると考えられる。したがってＡ５１
０６８株をストレプトミセス・エスピー Ａ５１０６８
（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｓｐ． Ａ５１０６８
）と称することとした。尚、本菌株は通商産業省工業
技術院生命工学工業技術研究所に寄託されており、受託
番号はＦＥＲＭ Ｐ−１５６２３である。本発明で使用
する抗腫瘍性物質ＢＥ−５１０６８を生産する微生物の
変異株は、例えばＸ線若しくは紫外線などの照射処理、
例えばナイトロジェンマスタード、アザセリン、亜硝
酸、２−アミノプリン若しくは Ｎ−メチル−Ｎ’−ニ
トロ−Ｎ−ニトロソグアニジン（ＮＴＧ）等の変異誘起
剤による処理、ファージ接触、形質転換、形質導入又は
接合などの通常用いられる菌種変換処理方法によりＢＥ
−５１０６８生産菌を変異させた微生物である。本発明
のＢＥ−５１０６８を製造するにあたり、ＢＥ−５１０
６８の生産菌株を栄養源含有培地に接種して好気的に発
育させることにより、ＢＥ−５１０６８を含む培養物が
得られる。栄養源としては、放線菌の栄養源として公知
のものが使用できる。例えば、炭素源としては、市販さ
れているブドウ糖、麦芽糖、デンプン、庶糖、糖蜜又は
デキストリンなどが単独又は混合物として用いられる。
窒素源としては、市販されている大豆粉、コーンステイ
ープリカー、グルテンミール、肉エキス、酵母エキス、
乾燥酵母、綿実粉、ペプトン、小麦胚芽、魚粉、ミート
ミール、脱脂米ヌカ、脱脂肉骨粉、無機アンモニウム塩
又は硝酸ナトリウムなどが単独又は混合物として用いら
れる。無機塩としては、市販されている炭酸カルシウ
ム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、硫酸マグネシウ
ム、臭化ナトリウム、ホウ酸ナトリウム又は各種リン酸
塩などを使用することができる。その他必要に応じて、
鉄、マンガン、亜鉛、コバルト、モリブデン酸などの重
金属塩を微量添加することもできる。また、発泡の激し
い場合には消泡剤として、例えば大豆油又は亜麻仁油な
どの植物油、オクタデカノールなどの高級アルコール
類、各種シリコン化合物などを適宜添加してもよい。こ
れらのもの以外でも、該生産菌が利用し、ＢＥ−５１０
６８の生産に役立つもの例えば３−（Ｎ−モルホリノ）
プロパンスルホン酸又はホウ酸ナトリウムなど、いずれ
も使用することができる。培養方法としては、一般の微
生物代謝産物の生産方法と同様に行なえばよく、固体培
養でも液体培養でもよい。液体培養の場合は、静置培
養、攪拌培養、振とう培養又は通気培養などのいずれを
実施してもよいが、特に振盪培養又は深部通気攪拌培養
が望ましい。培養温度は １８〜３２℃が適当である
が、好ましくは１８〜２９℃である。好ましい培地のｐ
Ｈは４〜８の範囲で、培養時間は４８時間〜２４０時
間、好ましくは７２ 時間〜１６８時間である。培養物
から目的とするＢＥ−５１０６８を採取するには、微生
物の生産する代謝物から採取するのに通常使用される分
離手段が適宜利用することができる。ＢＥ−５１０６８
は菌体中に存在するので、菌体より通常の分離手段、例
えば溶媒抽出法、イオン交換樹脂法又は吸着若しくは分
配クロマトグラフィー法及びゲル濾過法などを単独又は
組み合わせて行なうことにより精製できる。好ましい分
離精製の例として次の方法が挙げられる。まず培養液を
濾過し、菌体を得る。得られた菌体をメタノールまたは
アセトンなどの有機溶媒を用いて抽出する。得られた粗
抽出物について、水ー酢酸エチル系で分配を行ない、酢
酸エチルを留去後得られる残留物についてシリカゲルク
ロマトグラフィー（クロロホルム／ヘキサンで溶出）を
行なう。ＢＥ−５１０６８を含む画分を減圧下で濃縮
し、さらにゲル濾過（メタノールで溶出）を行うことに
より、ＢＥ−５１０６８を油状物質として得ることがで
きる。本発明の化合物 ＢＥ−５１０６８は腫瘍細胞の
増殖を阻害し、抗腫瘍効果を発揮するが、本発明化合物
を抗腫瘍剤として使用する際の投与形態としては各種の
形態を選択でき、例えば錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒
剤若しくは液剤などの経口剤、又は例えば溶液若しくは
懸濁液などの殺菌した液状の非経口剤が挙げられる。固
体の製剤は、そのまま錠剤、カプセル剤、顆粒剤又は粉
末の形態として製造することもできるが、適当な添加物
を使用して製造することもできる。そのような添加物と
しては、例えば乳糖若しくはブドウ糖などの糖類、例え
ばトウモロコシ、小麦若しくは米などのデンプン類、例
えばステアリン酸などの脂肪酸、例えばメタケイ酸アル
ミン酸マグネシウム若しくは無水リン酸カルシウムなど
の無機塩、例えばポリビニルピロリドン若しくはポリア
ルキレングリコールなどの合成高分子、例えばステアリ
ン酸カルシウム若しくはステアリン酸マグネシウムなど
の脂肪酸塩、例えばステアリルアルコール若しくはベン
ジルアルコールなどのアルコール類、例えばメチルセル
ロース、カルボキシメチルセルロース、エチルセルロー
ス若しくはヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの
合成セルロース誘導体、その他、水、ゼラチン、タル
ク、植物油、アラビアゴムなど通常用いられる添加物が
挙げられる。
養） １０℃；生育せず １５℃；生育良好、気菌糸形成僅少 １８℃；生育及び気菌糸形成非常に良好 ２２℃；生育及び気菌糸形成非常に良好 ２５℃；生育及び気菌糸形成非常に良好 ２９℃；生育及び気菌糸形成非常に良好 ３２℃；生育非常に良好、気菌糸形成良好 ３６℃；生育良好、気菌糸形成僅少 ３９℃；生育良好、気菌糸形成せず ４２℃；生育せず ４．生理学的諸性質 （１）ゼラチンの液化 陰性 （グルコース・ペプトン・ゼラチン培地） （２）スターチの加水分解 陽性 （スターチ・無機塩寒天培地） （３）脱脂粉乳の凝固 陰性 （スキムミルク培地） （４）脱脂粉乳のペプトン化 陽性 （スキムミルク培地） （５）メラニン様色素の生成 陰性 （６）食塩耐性 食塩含有量４％以下で生育 （イースト・麦芽寒天培地） ５．炭素源の利用能 プリドハム・ゴドリーブ寒天を基礎培地とし、下記各種
糖を添加して２８℃１４日間培養した。 Ｄーグルコース ＋ ラフィノース ＋ Ｄーキシロース ＋ Ｄーマンニトール ＋ Ｌーアラビノース − イノシトール ＋ Ｌーラムノース − サリシン ± Ｄーフルクトース ＋ シュクロース ＋ Ｄーガラクトース ＋ ６．細胞壁組成 ＬＬージアミノピメリン酸とグリシンが検出された。 以上の菌学的諸性質よりＡ５１０６８株は放線菌ストレ
プトミセス属に属すると考えられる。したがってＡ５１
０６８株をストレプトミセス・エスピー Ａ５１０６８
（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｓｐ． Ａ５１０６８
）と称することとした。尚、本菌株は通商産業省工業
技術院生命工学工業技術研究所に寄託されており、受託
番号はＦＥＲＭ Ｐ−１５６２３である。本発明で使用
する抗腫瘍性物質ＢＥ−５１０６８を生産する微生物の
変異株は、例えばＸ線若しくは紫外線などの照射処理、
例えばナイトロジェンマスタード、アザセリン、亜硝
酸、２−アミノプリン若しくは Ｎ−メチル−Ｎ’−ニ
トロ−Ｎ−ニトロソグアニジン（ＮＴＧ）等の変異誘起
剤による処理、ファージ接触、形質転換、形質導入又は
接合などの通常用いられる菌種変換処理方法によりＢＥ
−５１０６８生産菌を変異させた微生物である。本発明
のＢＥ−５１０６８を製造するにあたり、ＢＥ−５１０
６８の生産菌株を栄養源含有培地に接種して好気的に発
育させることにより、ＢＥ−５１０６８を含む培養物が
得られる。栄養源としては、放線菌の栄養源として公知
のものが使用できる。例えば、炭素源としては、市販さ
れているブドウ糖、麦芽糖、デンプン、庶糖、糖蜜又は
デキストリンなどが単独又は混合物として用いられる。
窒素源としては、市販されている大豆粉、コーンステイ
ープリカー、グルテンミール、肉エキス、酵母エキス、
乾燥酵母、綿実粉、ペプトン、小麦胚芽、魚粉、ミート
ミール、脱脂米ヌカ、脱脂肉骨粉、無機アンモニウム塩
又は硝酸ナトリウムなどが単独又は混合物として用いら
れる。無機塩としては、市販されている炭酸カルシウ
ム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、硫酸マグネシウ
ム、臭化ナトリウム、ホウ酸ナトリウム又は各種リン酸
塩などを使用することができる。その他必要に応じて、
鉄、マンガン、亜鉛、コバルト、モリブデン酸などの重
金属塩を微量添加することもできる。また、発泡の激し
い場合には消泡剤として、例えば大豆油又は亜麻仁油な
どの植物油、オクタデカノールなどの高級アルコール
類、各種シリコン化合物などを適宜添加してもよい。こ
れらのもの以外でも、該生産菌が利用し、ＢＥ−５１０
６８の生産に役立つもの例えば３−（Ｎ−モルホリノ）
プロパンスルホン酸又はホウ酸ナトリウムなど、いずれ
も使用することができる。培養方法としては、一般の微
生物代謝産物の生産方法と同様に行なえばよく、固体培
養でも液体培養でもよい。液体培養の場合は、静置培
養、攪拌培養、振とう培養又は通気培養などのいずれを
実施してもよいが、特に振盪培養又は深部通気攪拌培養
が望ましい。培養温度は １８〜３２℃が適当である
が、好ましくは１８〜２９℃である。好ましい培地のｐ
Ｈは４〜８の範囲で、培養時間は４８時間〜２４０時
間、好ましくは７２ 時間〜１６８時間である。培養物
から目的とするＢＥ−５１０６８を採取するには、微生
物の生産する代謝物から採取するのに通常使用される分
離手段が適宜利用することができる。ＢＥ−５１０６８
は菌体中に存在するので、菌体より通常の分離手段、例
えば溶媒抽出法、イオン交換樹脂法又は吸着若しくは分
配クロマトグラフィー法及びゲル濾過法などを単独又は
組み合わせて行なうことにより精製できる。好ましい分
離精製の例として次の方法が挙げられる。まず培養液を
濾過し、菌体を得る。得られた菌体をメタノールまたは
アセトンなどの有機溶媒を用いて抽出する。得られた粗
抽出物について、水ー酢酸エチル系で分配を行ない、酢
酸エチルを留去後得られる残留物についてシリカゲルク
ロマトグラフィー（クロロホルム／ヘキサンで溶出）を
行なう。ＢＥ−５１０６８を含む画分を減圧下で濃縮
し、さらにゲル濾過（メタノールで溶出）を行うことに
より、ＢＥ−５１０６８を油状物質として得ることがで
きる。本発明の化合物 ＢＥ−５１０６８は腫瘍細胞の
増殖を阻害し、抗腫瘍効果を発揮するが、本発明化合物
を抗腫瘍剤として使用する際の投与形態としては各種の
形態を選択でき、例えば錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒
剤若しくは液剤などの経口剤、又は例えば溶液若しくは
懸濁液などの殺菌した液状の非経口剤が挙げられる。固
体の製剤は、そのまま錠剤、カプセル剤、顆粒剤又は粉
末の形態として製造することもできるが、適当な添加物
を使用して製造することもできる。そのような添加物と
しては、例えば乳糖若しくはブドウ糖などの糖類、例え
ばトウモロコシ、小麦若しくは米などのデンプン類、例
えばステアリン酸などの脂肪酸、例えばメタケイ酸アル
ミン酸マグネシウム若しくは無水リン酸カルシウムなど
の無機塩、例えばポリビニルピロリドン若しくはポリア
ルキレングリコールなどの合成高分子、例えばステアリ
ン酸カルシウム若しくはステアリン酸マグネシウムなど
の脂肪酸塩、例えばステアリルアルコール若しくはベン
ジルアルコールなどのアルコール類、例えばメチルセル
ロース、カルボキシメチルセルロース、エチルセルロー
ス若しくはヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの
合成セルロース誘導体、その他、水、ゼラチン、タル
ク、植物油、アラビアゴムなど通常用いられる添加物が
挙げられる。
【０００９】これらの錠剤、カプセル剤、顆粒剤及び粉
末などの固形製剤は一般的には ０．１〜１００重量
％、好ましくは５〜１００重量％の有効成分を含む。液
状製剤は、水、アルコール類又は例えば大豆油、ピーナ
ッツ油若しくはゴマ油などの植物由来の油など液状製剤
において通常用いられる適当な添加剤を使用し、懸濁
液、シロップ剤又は注射剤などの形態として製造され
る。特に、非経口的に筋肉内注射、静脈注射又は皮下注
射で投与する場合の適当な溶剤としては、例えば注射用
蒸留水、塩酸リドカイン水溶液（筋肉注射用）、生理食
塩水、ブドウ糖水溶液、エタノール、静脈内注射用液体
（例えばクエン酸及びクエン酸ナトリウムなどの水溶
液）若しくは電解質溶液（点滴静注及び静脈内注射用）
など、又はこれらの混合溶液が挙げられる。
末などの固形製剤は一般的には ０．１〜１００重量
％、好ましくは５〜１００重量％の有効成分を含む。液
状製剤は、水、アルコール類又は例えば大豆油、ピーナ
ッツ油若しくはゴマ油などの植物由来の油など液状製剤
において通常用いられる適当な添加剤を使用し、懸濁
液、シロップ剤又は注射剤などの形態として製造され
る。特に、非経口的に筋肉内注射、静脈注射又は皮下注
射で投与する場合の適当な溶剤としては、例えば注射用
蒸留水、塩酸リドカイン水溶液（筋肉注射用）、生理食
塩水、ブドウ糖水溶液、エタノール、静脈内注射用液体
（例えばクエン酸及びクエン酸ナトリウムなどの水溶
液）若しくは電解質溶液（点滴静注及び静脈内注射用）
など、又はこれらの混合溶液が挙げられる。
【００１０】これらの注射剤はあらかじめ溶解したもの
のほか、粉末のままあるいは適当な添加剤を加えたもの
を用時溶解する形態もとり得る。これらの注射液は通
常、０．１〜１０重量％、好ましくは１〜５重量％の有
効成分を含む。又、経口投与の懸濁剤又はシロップ剤な
どの液剤は、０．５〜１０重量％の有効成分を含む。
のほか、粉末のままあるいは適当な添加剤を加えたもの
を用時溶解する形態もとり得る。これらの注射液は通
常、０．１〜１０重量％、好ましくは１〜５重量％の有
効成分を含む。又、経口投与の懸濁剤又はシロップ剤な
どの液剤は、０．５〜１０重量％の有効成分を含む。
【００１１】本発明の化合物の実際に好ましい投与量
は、使用される化合物の種類、配合された組成物の種
類、適用頻度及び治療すべき特定部位、宿主及び腫瘍に
よって変化することに注意すべきである。例えば、１日
あたりの成人の投与量は、経口投与の場合、１０〜５０
０ｍｇであり、非経口投与、好ましくは静脈注射の場
合、１日あたり、１０〜１００ｍｇである。なお、投与
回数は投与方法及び症状によって異なるが、１回ないし
５回である。以下に、実施例を挙げて本発明を具体的に
説明するが、本発明はこれら実施例のみに限定されるも
のではない。
は、使用される化合物の種類、配合された組成物の種
類、適用頻度及び治療すべき特定部位、宿主及び腫瘍に
よって変化することに注意すべきである。例えば、１日
あたりの成人の投与量は、経口投与の場合、１０〜５０
０ｍｇであり、非経口投与、好ましくは静脈注射の場
合、１日あたり、１０〜１００ｍｇである。なお、投与
回数は投与方法及び症状によって異なるが、１回ないし
５回である。以下に、実施例を挙げて本発明を具体的に
説明するが、本発明はこれら実施例のみに限定されるも
のではない。
【００１２】
【００１３】
実施例１ ＢＥ−５１０６８の製造法 斜面軟寒天培地に接種した放線菌Ａ５１０６８株をグル
コース１．０％、デキストリン２．０％、ソイビーンミ
ール０．２％、小麦胚芽０．６％、ポリペプトン０．５
％、酵母エキス０．３％、フミン酸０．０３％、炭酸カ
ルシウム０．１％からなる培地（ｐＨ７．０）１１０ｍ
ｌ を含む５００ｍｌ容の三角フラスコ３本に接種し、
２８℃で ４８時間、回転振盪機（毎分１８０回転）上
で培養した。この培養液を２ｍｌずつ上記の培地を１１
０ｍｌ含む５００ｍｌ容の三角フラスコ１００本に接種
し、２８℃で１２０時間回転振盪機（毎分１８０回転）
上で培養した。
コース１．０％、デキストリン２．０％、ソイビーンミ
ール０．２％、小麦胚芽０．６％、ポリペプトン０．５
％、酵母エキス０．３％、フミン酸０．０３％、炭酸カ
ルシウム０．１％からなる培地（ｐＨ７．０）１１０ｍ
ｌ を含む５００ｍｌ容の三角フラスコ３本に接種し、
２８℃で ４８時間、回転振盪機（毎分１８０回転）上
で培養した。この培養液を２ｍｌずつ上記の培地を１１
０ｍｌ含む５００ｍｌ容の三角フラスコ１００本に接種
し、２８℃で１２０時間回転振盪機（毎分１８０回転）
上で培養した。
【００１４】このようにして得られた培養液（約１０
Ｌ）から濾過により菌体を分離後、菌体にメタノール
（３Ｌｘ２）を加えて抽出し、抽出液を減圧下８００
ｍｌまで濃縮した後、酢酸エチル（１０００ｍｌｘ２）
で抽出した。得られた酢酸エチル抽出液を減圧下に濃縮
し、粗抽出物を得た。この粗抽出物の内、半量をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（メルク社製キーゼルゲ
ル６０、７０〜２３０メッシュ、２．５ｘ３５ｃｍ、ク
ロロホルム／ヘキサン（２０：１）で溶出）に付し、Ｂ
Ｅ−５１０６８を含む画分を得た。この画分を減圧下に
濃縮して得られたものを、更にシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（ メルク社製キーゼルゲル６０、７０〜
２３０メッシュ、１．５ｘ１５ｃｍ、クロロホルム／ヘ
キサン（１０：１）で溶出）に付し、ＢＥ−５１０６８
を含む画分を得た。この画分を減圧下に濃縮して得られ
たものを、セファデックスＬＨ−２０カラム（ファルマ
シア社、１．５ｘ８０ｃｍ、メタノールで溶出）に付
し、ＢＥ−５１０６８を含む画分を濃縮乾固することに
よりＢＥ−５１０６８を３６．５ｍｇ得た。以下に本発
明の化合物の製剤例を示すが、本発明の化合物の製剤は
本製剤例に限定されるものではない。 製剤例１ 本物質（ＢＥ−５１０６８） １０（部） 重質酸化マグネシウム １５ 乳糖 ７５ を均一に混合して、３５０μｍ以下の粉末状又は細粒状
の散剤とする。この散剤をカプセル容器に入れカプセル
剤とした。 製剤例２ 本物質（ＢＥ−５１０６８） ４５（部） 澱粉 １５ 乳糖 １６ 結晶性セルロース ２１ ポリビニルアルコール ３ 蒸留水 ３０ を均一に混合した後、破砕造粒して乾燥し、次いで篩別
して直径 １４１０〜１７７μ ｍの大きさの顆粒剤と
した。 製剤例３ 製剤例２と同様の方法で顆粒剤を作製した後、この顆粒
剤９６部に対してステアリン酸カルシウム３部を加えて
圧縮成形し直径１０ｍｍの錠剤を作製した。 製剤例４ 製剤例２の方法で得られた顆粒剤９０部に対して結晶性
セルロース１０部及びステアリン酸カルシウム３部を加
えて圧縮成形し、直径８ｍｍの錠剤とした後、これにシ
ロップゼラチン、沈降性炭酸カルシウム混合懸濁液を加
えて糖衣錠を作製した。
Ｌ）から濾過により菌体を分離後、菌体にメタノール
（３Ｌｘ２）を加えて抽出し、抽出液を減圧下８００
ｍｌまで濃縮した後、酢酸エチル（１０００ｍｌｘ２）
で抽出した。得られた酢酸エチル抽出液を減圧下に濃縮
し、粗抽出物を得た。この粗抽出物の内、半量をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（メルク社製キーゼルゲ
ル６０、７０〜２３０メッシュ、２．５ｘ３５ｃｍ、ク
ロロホルム／ヘキサン（２０：１）で溶出）に付し、Ｂ
Ｅ−５１０６８を含む画分を得た。この画分を減圧下に
濃縮して得られたものを、更にシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（ メルク社製キーゼルゲル６０、７０〜
２３０メッシュ、１．５ｘ１５ｃｍ、クロロホルム／ヘ
キサン（１０：１）で溶出）に付し、ＢＥ−５１０６８
を含む画分を得た。この画分を減圧下に濃縮して得られ
たものを、セファデックスＬＨ−２０カラム（ファルマ
シア社、１．５ｘ８０ｃｍ、メタノールで溶出）に付
し、ＢＥ−５１０６８を含む画分を濃縮乾固することに
よりＢＥ−５１０６８を３６．５ｍｇ得た。以下に本発
明の化合物の製剤例を示すが、本発明の化合物の製剤は
本製剤例に限定されるものではない。 製剤例１ 本物質（ＢＥ−５１０６８） １０（部） 重質酸化マグネシウム １５ 乳糖 ７５ を均一に混合して、３５０μｍ以下の粉末状又は細粒状
の散剤とする。この散剤をカプセル容器に入れカプセル
剤とした。 製剤例２ 本物質（ＢＥ−５１０６８） ４５（部） 澱粉 １５ 乳糖 １６ 結晶性セルロース ２１ ポリビニルアルコール ３ 蒸留水 ３０ を均一に混合した後、破砕造粒して乾燥し、次いで篩別
して直径 １４１０〜１７７μ ｍの大きさの顆粒剤と
した。 製剤例３ 製剤例２と同様の方法で顆粒剤を作製した後、この顆粒
剤９６部に対してステアリン酸カルシウム３部を加えて
圧縮成形し直径１０ｍｍの錠剤を作製した。 製剤例４ 製剤例２の方法で得られた顆粒剤９０部に対して結晶性
セルロース１０部及びステアリン酸カルシウム３部を加
えて圧縮成形し、直径８ｍｍの錠剤とした後、これにシ
ロップゼラチン、沈降性炭酸カルシウム混合懸濁液を加
えて糖衣錠を作製した。
【００１５】
【発明の効果】本発明に記載するＢＥ−５１０６８は、
マウス及びヒトの腫瘍細胞に対して強い増殖抑制効果を
示すことから、医薬の分野で癌の治療剤として有用であ
る。
マウス及びヒトの腫瘍細胞に対して強い増殖抑制効果を
示すことから、医薬の分野で癌の治療剤として有用であ
る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ１２Ｒ 1:465） (Ｃ１２Ｐ 17/06 Ｃ１２Ｒ 1:465） (72)発明者 小尻 勝久 茨城県つくば市大久保３番地 萬有製薬株 式会社つくば研究所内 (72)発明者 須田 寛之 茨城県つくば市大久保３番地 萬有製薬株 式会社つくば研究所内
Claims (7)
- 【請求項１】構造式［Ｉ］ 【化１】 で表される化合物。
- 【請求項２】構造式［Ｉ］で表される請求項１記載の化
合物を産生する能力を有する微生物又はその変異株を培
養し、構造式［Ｉ］で表される化合物を採取することを
特徴とする、構造式［Ｉ］で表される化合物の製造法。 - 【請求項３】微生物又はその変異株がストレプトミセス
・エスピー（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｓｐ．）であ
る請求項２記載の製造法。 - 【請求項４】微生物がストレプトミセス・エスピー Ａ
５１０６８（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｓｐ． Ａ５
１０６８）又はその変異株である請求項２記載の製造
法。 - 【請求項５】請求項１記載の化合物を産生する能力を有
するストレプトミセス・エスピー （Ｓｔｒｅｐｔｏｍ
ｙｃｅｓ ｓｐ．）又はその変異株。 - 【請求項６】ストレプトミセス・エスピー Ａ５１０６
８（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｓｐ． Ａ５１０６
８）又はその変異株。 - 【請求項７】構造式［Ｉ］で表される請求項１記載の化
合物を含有することを特徴とする抗腫瘍剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP27537096A JPH10101663A (ja) | 1996-09-26 | 1996-09-26 | 抗腫瘍性物質ｂｅ−５１０６８及びその製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP27537096A JPH10101663A (ja) | 1996-09-26 | 1996-09-26 | 抗腫瘍性物質ｂｅ−５１０６８及びその製造法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH10101663A true JPH10101663A (ja) | 1998-04-21 |
Family
ID=17554544
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP27537096A Pending JPH10101663A (ja) | 1996-09-26 | 1996-09-26 | 抗腫瘍性物質ｂｅ−５１０６８及びその製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH10101663A (ja) |
-
1996
- 1996-09-26 JP JP27537096A patent/JPH10101663A/ja active Pending
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