JPH10304889A - 新規ビシクロヌクレオシド及びオリゴヌクレオチド類縁体 - Google Patents

新規ビシクロヌクレオシド及びオリゴヌクレオチド類縁体

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JPH10304889A
JPH10304889A JP10055114A JP5511498A JPH10304889A JP H10304889 A JPH10304889 A JP H10304889A JP 10055114 A JP10055114 A JP 10055114A JP 5511498 A JP5511498 A JP 5511498A JP H10304889 A JPH10304889 A JP H10304889A
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Abstract

(57)【要約】 【目的】 生体内で酵素の加水分解を受けにくく、セン
ス鎖との結合能が高く、しかも合成が容易であるオリゴ
ヌクレオチド類縁体アンチセンス分子を提供する。 【構成】 一般式： 【化１】 ［式中、Ｂはピリミジンもしくはプリン核酸塩基又はそ
れらの類縁体である］で表される構造を１または２以上
有するオリゴまたはポリヌクレオチド類縁体。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は新規なヌクレオシド類縁
体とヌクレオチド類縁体に関し、更に詳細にはアンチセ
ンス分子に適したヌクレオチド類縁体に関するものであ
る。
【０００２】
【従来の技術】１９７８年にアンチセンス分子がインフ
ルエンザウィルスの感染を阻害したとの報告が初めて成
された。以後、ガン遺伝子発現やＡＩＤＳ感染を阻害し
たとの報告もなされている。アンチセンスオリゴヌクレ
オチドが望ましくない遺伝子の発現を特異的に制御する
ことから、医薬品として近年、最も期待されている分野
の一つである。
【０００３】アンチセンス法とは、ＤＮＡ→ＲＮＡ→タ
ンパク質という、いわゆるセントラルドグマの一連の流
れをアンチセンスオリゴヌクレオチドを用いて制御しよ
うという概念に基づいている。
【０００４】しかしながら、天然型オリゴヌクレオチド
をアンチセンス分子としてこの方法に適用した場合、生
体内の各種ヌクレアーゼにより分解を受けたり、細胞膜
透過性が高くないなどの問題が生じた。そのため、様々
な核酸誘導体や類縁体が数多く合成され、研究が重ねら
れてきた。例えば、リン原子上の酸素原子をイオウ原子
に置換したホスホロチオエート、メチル基に置換したメ
チルホスホネート、また最近になっては、リン原子も炭
素原子で置換したもの、さらには糖部の構造を変換した
もの、核酸塩基を修飾したものなども合成されている。
しかし、いずれの場合も、生体内での安定性、合成の容
易さ、配列特異性（特定の遺伝子発現のみを選択的に制
御する）などの点で十分に満足のいく誘導体や類縁体が
得られていないのが現状である。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】生体内でヌクレアーゼ
による分解を受けにくく、高い親和力で標的のメッセン
ジャーＲＮＡに結合し、その特異性に優れ、よって特定
の遺伝子の発現を効率よく制御することのできるアンチ
センス用の分子の創製が望まれている。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明の発明者らは、ア
ンチセンス法において有用と考えられる、核酸における
糖部のコンホメーションの固定化を施したした核酸類縁
体を設計し、その単位構造となるヌクレオシド類縁体の
合成を行い、これを用いて調製したオリゴヌクレオチド
類縁体にアンチセンス分子として極めて有用であること
を確認した。以下に本発明の詳細を説明する。
【０００７】本発明のヌクレオシド類縁体の構造は下記
の一般式（Ｉ）で表すことができる。
【０００８】
【化４】 ［式中、Ｂはピリミジンもしくはプリン核酸塩基又はそ
れらの類縁体であり、Ｘ及びＹは同一もしくは異なり、
水素、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シク
ロアルキル基、アラルキル基、アリール基、アシル基、
又はシリル基である］で表わされるヌクレオシド類縁体
もしくはそれらのアミダイト誘導体である。
【０００９】アルキル基とは炭素数１ー２０の直鎖また
は分枝鎖状のアルキル基を示し、例えば、メチル基、エ
チル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル
基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル
基、オクチル基、ノニル基、デシル基等があげられる。
【００１０】アルケニル基とは、炭素数２−２０の直鎖
または分枝鎖状のアルケニル基を示し、例えば、ビニル
基、アリル基、ブテニル基、ペンテニル基、ゲラニル
基、ファルネシル基等があげられる。
【００１１】アルキニル基とは、炭素数２−２０の直鎖
または分枝鎖状のアルキニル基を示し、例えば、エチニ
ル基、プロピニル基、ブチニル基等があげられる。
【００１２】シクロアルキル基とは、炭素数３−８のシ
クロアルキル基を示し、例えば、シクロプロピル基、シ
クロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、
シクロヘプチル基、シクロオクチル基等があげられる。
シクロアルキル基の環上の１つ以上の任意のメチレンが
酸素原子や硫黄原子あるいはアルキル基で置換された窒
素原子に置換された複素環基も含まれ、例えばテトラヒ
ドロピラニル基などがあげられる。
【００１３】アリール基とは、芳香族複素環基又は芳香
族炭化水素基、から水素原子１個を除いた１価の置換基
を意味し、好ましくは、芳香族炭化水素基から水素原子
１個を除いた１価の置換基を意味し、例えば、フェニル
基、トリル基、キシリル基、ビフェニル基、ナフチル
基、アントリル基、フェナントリル基等である。また、
アリール基の環上の炭素原子はハロゲン原子、低級アル
キル基、水酸基、アルコキシ基、アミノ基、ニトロ基、
トリフルオロメチル基等の１種以上の基によって置換さ
れていてもよい。置換基としてはハロゲン原子、水酸
基、アミノ基、アルコキシ基、アリールオキシ基等があ
げられる。
【００１４】アラルキル基とは、アリール基にアルキル
基が結合した基で、アラルキル基は置換されていてもよ
い。置換されていてもよいアラルキル基とはアリール基
にアルキル基が結合した基で、アリール基及びアルキル
基の任意の１つ以上の水素原子が以下の置換基で置換さ
れていてもよい基を意味する。ここで置換基としては、
アシル基、アミノ基、アリール基、アルキル基、シクロ
アルキル基、アルコキシ基、水酸基、ニトロ基、ハロゲ
ン原子等がある。
【００１５】アミノ基は置換されていてもいなくてもよ
いが、置換されているアミノ基の例としてはアルキルア
ミノ基、アリールアミノ基、アシルアミノ基等がある。
アルコキシ基の例としては、メトキシ基、エトキシ基、
ｎ−プロポキシ基、ｉ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ
基、ｉ−ブトキシ基、ｓ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ
基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、フェノキシ
基等がある。ハロゲン原子としてはフッ素、塩素、臭
素、ヨウ素がある。
【００１６】アラルキル基の好ましい例としては、例え
ばトリチル基、ベンジル基、フェネチル基、トリチルメ
チル基、ジフェニルメチル基、ナフチルメチル基、４,
４'−ジメトキシトリチル（ＤＭＴｒ）基等があるが、
特に好ましいのはＤＭＴｒ基である。
【００１７】アシル基としては、アセチル基、ホルミル
基、プロピオニル基、ベンゾイル基、ベンジルオキシカ
ルボニル基等があげられる。シリル基の例としては、ト
リアルキルシリル基があげられるが、好ましくは、トリ
メチルシリル基、トリエチルシリル基、トリイソプロピ
ルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔ−ブチル
ジフェニルシリル基等があげられ、更に好ましくはトリ
メチルシリル基である。
【００１８】また、本発明のヌクレオチド類縁体は、一
般式（Ｉａ）
【化５】 ［式中、Ｂはピリミジンもしくはプリン核酸塩基又はそ
れらの類縁体である］で表される構造を１または２以上
有するオリゴヌクレオチドまたはポリヌクレオチド類縁
体、または、 一般式（II）
【化６】 ［式中、Ｂ1、Ｂは同一または異なり、ピリミジンもし
くはプリン核酸塩基又はそれらの類縁体であり、Ｒは水
素、水酸基、ハロゲン、またはアルコキシ基であり、Ｗ
1、Ｗ2は同一または異なり、水素、アルキル基、アルケ
ニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アラルキル
基、アリール基、アシル基、シリル基またはリン酸残基
もしくはリン酸ジエステル結合を介した天然型ヌクレオ
シド、合成ヌクレオシドまたはこれらヌクレオシドを含
むオリゴヌクレオチドもしくはポリヌクレオチドであ
り、ｎ1またはｎ2は同一または異なり、０〜５０の整数
である（ただし、ｎ1またはｎ2が同時にゼロになること
はない。また、ｎ2の全てが同時にゼロになることはな
い。）、ｎ3は１〜５０の整数である、ただし、ｎ1およ
び／またはｎ2が２以上の場合にはＢ1とＢは同一でなく
てもよく、Ｒも同一でなくてもよい］で表されるオリゴ
ヌクレオチドもしくはポリヌクレオチド類縁体である。
【００１９】本発明における、ピリミジンもしくはプリ
ン核酸塩基とは、チミン、ウラシル、シトシン、アデニ
ン、グアニン及びそれらの誘導体である。
【００２０】本発明のヌクレオシド類縁体及びヌクレオ
チド類縁体は次のように合成できる。
【００２１】（１）ヌクレオシド類縁体の合成
【化７】
【００２２】ウリジンから文献［ J. A. Secrist et a
l., J. Am. Chem. Soc., 101, 1554(1979); G. H. Jone
s et al., J. Org. Chem., 44, 1309 (1979)］に従い合
成した化合物１をトシルクロリド（ＴｓＣｌ）で２個あ
る第一級アルコールの一方のみをトシル化して化合物２
に導き、酸加水分解してトリオール体３とした。化合物
３はベンズアルデヒドと酸触媒下で縮合反応を行いベン
ジリデン化合物４として、このものを四塩化チタン（Ｔ
ｉＣｌ4）存在下にナトリウムシアノボロヒドリド（Ｎ
ａＢＨ3ＣＮ）で還元すると化合物５が得られた。本化
合物をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中でナトリウムヘ
キサメチルジシラジド（ＮａＨＭＤＳ）と反応させたと
ころ、ビシクロ化合物６（化合物Ｉ：Ｂ＝ウラシル
（Ｕ）， Ｘ＝Ｈ，Ｙ＝ベンジル）が得られた。化合物
６をパラジウム炭素触媒下で接触還元すると、ジオール
化合物７（化合物（Ｉ）；Ｂ＝Ｕ，Ｘ＝Ｙ＝Ｈ）が得ら
れ、更に、４、４’ージメトキシトリチルクロリド（Ｄ
ＭＴｒＣｌ）処理するとトリチル体８（化合物Ｉ；Ｂ＝
Ｕ，Ｘ＝ＤＭＴｒ，Ｙ＝Ｈ）が得られた。化合物６、７
及び８は様々な化合物Ｉの原料として利用することがで
きる。
【００２３】ウリジン以外の天然・非天然を問わず様々
な核酸塩基を有する化合物（Ｉ）は３通りの方法で合成
することができる。
【００２４】その一つは、化合物８からの変換である。
すなわち、化合物８をアセチル化して化合物９とした
後、１、２、４ートリアゾールと反応して化合物１０に
導き、加水分解すると化合物１１（化合物（Ｉ）；Ｂ＝
シトシン（Ｃ），Ｘ＝ＤＭＴｒ，Ｙ＝Ｈ）が得られた。
オリゴヌクレオチド合成の原料となる化合物１２（化合
物（Ｉ）；Ｂ＝ベンゾイルシトシン（ＣBz），Ｘ＝ＤＭ
Ｔｒ，Ｙ＝Ｈ）は化合物１１のベンゾイル化で容易に得
られる。
【００２５】
【化８】
【００２６】第二の方法はＤ−リボースから文献［1)
A.G.M. Barrett et al., J. Org. Chem., 55, 3853(199
0); 2) G.H. Jones et al., ibid., 44, 1309 (1979)］
に従って容易に得られる化合物１３を経由する方法であ
る。すなわち、化合物１３を３工程で化合物１６に導
き、塩基性条件下に閉環反応すると、目的のメチルグリ
コシル化合物１７が得られた。本化合物の１位ＯＭｅ基
を天然の様々な核酸塩基や非天然の核酸塩基類縁体に置
換するには、既に開発された種々の方法により可能であ
る。例えば、下式化合物１７から化合物２０のような方
法が使用できる。
【００２７】
【化９】
【００２８】さらに、第三の方法としては、Ｄ-グルコ
ースから１工程で得られ、しかも市販品であるジアセト
ン Ｄ-グルコースを出発原料とする方法である。文献
5) R.D. Youssefyeh, J. P. H. Verheyden and J. G. M
offatt., J. Org. Chem.,44,1301-1309 (1979）に従っ
て化合物３１を調製する。次いで、化合物３１を下記の
式に示した通り、２種の１級水酸基を t-ブチルジフェ
ニルシリル基、p-トルエンスルホニル基で段階的に保護
し、アセチル化処理して化合物３４に導いた。
【００２９】
【化１０】
【００３０】化合物３４にトリメチルシリル化して活性
化したチミン（2ＴＭＳ・Ｔ）、ベンゾイルアデニン（2
ＴＭＳ・ＡBz）、イソブチリルグアニン（3ＴＭＳ・Ｇ
iBu）を別々に縮合させ、下記の式に示すように、化合
物５、１０、１４をそれぞれ高収率で得た。ついで、こ
れら縮合体は脱アセチル化（化合物３６、４１、４
５）、５員環形成（化合物３７、４２、４６）、脱シリ
ル化（化合物３８、４３、４７）、更に脱ベンジル化し
て目的の化合物３９へと誘導した。
【００３１】
【化１１】
【００３２】（２）オリゴヌクレオチド類縁体の合成 化合物８に２ーシアノエエチルーＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−
テトライソプロピルホスホロアミダイトを作用させ、ア
ミダイト体２１を得、このものと天然ヌクレオシドアミ
ダイト体とを組み合わせて、ＤＮＡ自動合成機を用いて
種々のオリゴヌクレオチド類縁体を合成する。合成した
粗生成物はオリゴパック、逆相クロマトカラムを用いて
精製し、精製物の純度をＨＰＬＣで分析することにより
確認する。
【００３３】
【化１２】
【００３４】化合物８のモノマーユニットは、オリゴヌ
クレオチド類縁体の中に１つ以上存在させることができ
る。また、オリゴヌクレオチド類縁体の中の２ケ所以上
の位置に、１または２以上の天然ヌクレオチドを介して
隔離された状態で存在させても良い。本発明に依れば、
本発明のヌクレオチド類縁体（ヌクレオシド類縁体）を
必要な位置に必要な数（長さ）で導入したアンチセンス
分子を合成することができる。オリゴヌクレオチド類縁
体全体の長さとしてヌクレオシド単位が２〜５０、好ま
しくは１０〜３０個である。
【００３５】このようなオリゴヌクレオチド類縁体（ア
ンチセンス分子）は、各種ヌクレアーゼに対して分解さ
れにくく、生体への投与後、長時間生体内に存在するこ
とができる。そして、例えば、メッセンジャーＲＮＡと
安定な二重鎖を形成して病因となるタンパク質の生合成
を阻害したり、ゲノム中の二重鎖ＤＮＡとの間で三重鎖
を形成して、メッセンジャーＲＮＡへの転写を阻害す
る。また、感染したウイルスの増殖を抑えることも可能
となる。
【００３６】これらのことから、本発明のヌクレオシド
類縁体を用いたオリゴヌクレオチド類縁体（アンチセン
ス分子）は、抗腫瘍剤、抗ウイルス剤をはじめとした、
特定遺伝子の働きを阻害して疾病を治療する医薬品とし
ての有用性が期待される。
【００３７】本発明のヌクレオチド（ヌクレオチド）類
縁体を用いたアンチセンス分子は、例えば、緩衝剤およ
び／または安定剤等の慣用の助剤を配合して非経口投与
製剤としたり、リポソーム製剤とすることができる。ま
た、局所用の製剤としては、慣用の医薬用担体を配合し
て軟膏、クリーム、液剤、または膏薬等に調剤できる。
【００３８】実施例では、塩基としてウラシルを主とし
て使用しているが、他のプリン核酸塩基も同様に使用で
きる。
【００３９】
【実施例】本発明のヌクレオシド類縁体ならびにヌクレ
オチド類縁体の合成を実施例および製造例により、さら
に詳しく説明する。
【００４０】［実施例１］ヌクレオシド類縁体の合成 （１）２',３'-Ｏ-シクロヘキシリデン-４'-(p-トルエ
ンスルホニルオキシメチル）ウリジン(２)の合成 窒素気流下、文献既知化合物１ ( 956 mg, 2.70 mmol )
の無水ピリジン溶液( 13.5 ml ) に室温でp -トルエン
スルホニルクロリド (771 mg, 4.05 mmol)を加え、60
℃で５時間撹拌した。
【００４１】反応溶液に飽和重曹水を加えた後、ベンゼ
ンで３回抽出した。有機層を飽和食塩水で１回洗浄後、
無水 MgSO4 にて乾燥した。溶媒を減圧留去し、ベンゼ
ンで３回共沸し、得られた粗成績体をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー (CHCl3:MeOH = 15:1) により精製
後、ベンゼンーヘキサンにて再沈澱し、白色粉末として
化合物２ (808 mg, 1.59 mmol, 59%) を得た。
【００４２】化合物２: 白色粉末 mp 104-106 ℃ (ベン
ゼンーヘキサン). IR ν (KBr): 3326, 2929, 2850, 16
28, 1577, 1544, 1437, 1311, 1244 cm-1. 1H-NMR (d6-
acetone): δ 1.45-1.67 (10H, m), 2.45 (3H, s), 3.7
1 (2H, ABq, J = 12 Hz), 4.20 (2H, ABq, J = 11 H
z), 4.92 (1H, d, J' = 6 Hz), 5.05, 5.06 (1H, dd,J
= 4, 6 Hz), 5.60 (1H, d, J = 7 Hz), 5.75 (1H, d,
J = 4 Hz), 7.48 (2H, d, J = 8 Hz), 7.77 (1H, d,
J = 8 Hz), 7.81 (2H, d, J = 8 Hz), 10.10 (1H,
s, ). 13C-NMR (d6-acetone): δ 21.5, 24.1, 24.5, 2
5.5, 34.8, 36.9, 63.5, 69.7, 82.5, 84.7, 87.8, 92.
9, 102.9, 115.4, 128.8, 130.8, 133.9,142.7, 145.9,
151.3, 163.5. Mass(EI): m/z 481(M+- H2O). Anal. Calcd for C23H28N2O9S・1/3 H2O: C, 53.69; H,
5.61; N, 5.44; S, 6.22. Found: C, 53.99;H,5.48:N,
5.42:S,6.10．
【００４３】（２）４'−(ｐ-トルエンスルホニルオキ
シメチル)ウリジン(３)の合成 化合物２ (107 mg, 0.21 mmol)をＴＦＡ−Ｈ2Ｏ (98:2,
1 ml) 中室温で10 分間撹拌した。反応溶液を減圧留去
し、EtOHを加えて３回共沸した。得られた粗成績体をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー(CHCl3:MeOH = 10:
1)により精製し、化合物３(85.0 mg, 0.20 mmol, 94%)
を得た。
【００４４】化合物３: 白色粉末 mp 119-120 ℃. IR
ν (KBr): 3227, 3060, 2932, 2837,1709, 1508, 1464,
1252, 978, 835, 763, 556 cm-1. 1H-NMR (d6-aceton
e):δ2.31 (3H, s), 2.84 (3H, s), 3.71 (2H, s), 4.1
3, 4.20 (2H, ABq, J = 11Hz), 4.28, 4.31 (1H, dd,
J' = 9, 6 Hz), 4.36 (1H, d, J' = 6 Hz), 5.54 (1H,
d, J' = 8 Hz), 5.75 (1H, d, J = 7 Hz), 7.32 (2H,
d, J = 8 Hz), 7.67(2H, d, J = 8 Hz), 7.70 (1H,
d, J' = 8 Hz), 10.14 (1H, s). 13C-NMR (d6-aceton
e): δ 21.5, 63.7, 70.8, 72.7, 74.6, 86.8, 88.8, 1
03.1, 128.8, 130.7, 133.9, 141.7, 145.8, 151.8, 16
3.9. Mass (EI): m/z 256 (M+- OTs) .
【００４５】（３）２',３'-Ｏ-ベンジリデン−４'−
(ｐ-トルエンスルホニルオキシメチル）ウリジン（４）
の合成 窒素気流下、化合物３（400 mg, 0.93 mmol) にベンズ
アルデヒド (2.4 ml,excess)、塩化亜鉛 (670 mg, 5.0
mmol)を加え室温にて５時間撹拌した。反応を飽和重曹
水により止め、クロロホルムで抽出し、飽和重曹水、
水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、溶媒留去後シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー(CHCl3：MeOH = 40：1）により精製し、化合物４
(380 mg,0.74 mmol, 80%)を得た。
【００４６】化合物４: 白色粉末. mp 99-102 ℃ (CH2C
l2-ヘキサン). [α]D 23-26.7 ゜(c = 1.0, CHCl3). IR
ν (KBr): 3059, 1691, 1460, 1362, 1269, 1218, 1177
cm-1. 1H-NMR (CDCl3) δ: 2.41 (3H, s), 3.25 (1H, b
r), 3.79 (2H, m), 4.19(2H, s), 5.09 (1H, d, J = 7
Hz), 5.28 (1H, dd, J = 3, 7 Hz), 5.60 (1H,d ,J = 4
Hz), 5.73 (1H, d ,J = 8 Hz), 5.94 (1H, s), 7.24
(1H, d, J = 8 Hz), 7.38 (2H, d, J = 9 Hz), 7.42 (5
H, br), 7.69 (2H, d, J = 9 Hz), 9.11(1H, br). 13C-
NMR ( CDCl3): δ 21.6, 63.5, 68.3, 77.2, 82.8, 84.
2, 87.7,94.9, 102.6, 107.5, 126.5, 127.9, 128.5, 1
29.7, 132.2, 135.0, 143.0, 145.0, 150.4, 163.5. Anal. Calcd for C24H24N2O9S・1/3 H2O: C, 55.17; H,
4.76; N, 5.36; S, 6.14. Found: C, 55.19;H, 4.66;
N, 5.29; S, 5.98.
【００４７】（４）３'−Ｏ−ベンジル−４'−(ｐ-トル
エンスルホニルオキシメチル)ウリジン（５）の合成 窒素気流下、化合物４（150 mg, 0.29 mmol)のアセトニ
トリル溶液 (3 ml)にシアノ水素化ホウ素ナトリウム (9
2 mg, 1.5 mmol)を室温にて加えた。その後、四塩化チ
タン (0.16 ml, 1.5 mmol)を氷冷下で滴下し室温にて15
時間撹拌した。反応液をクロロホルムに希釈して飽和
重曹水、水、飽和食塩水で洗浄したのち有機層を無水硫
酸ナトリウムで乾燥し、溶媒留去後シリカゲルカラムク
ロマトグラフィー(CHCl3：MeOH = 25:1)により精製し、
化合物５（112 mg, 0.22 mmol, 75%)を得た。
【００４８】化合物５: 無色結晶. mp 195-197℃ (AcOE
t-ヘキサン). [α]Ｄ 23 -14.6゜(c = 1.0, CHCl3). IR
ν (KBr): 3033, 2885, 2820, 1726, 1470, 1361, 127
4,1175, 1119 cm-1. 1H-NMR (CDCl3) δ: 2.40 (3H,
s), 3.59-3.77 (3H, m), 4.10,4.24 (2H, AB, J = 11 H
z), 4.32 (1H, d, J = 6 Hz), 4.56 (2H, m), 4.69(1H,
d, J = 11 Hz), 5.52 (1H, d ,J = 6 Hz), 5.67 (1H,
d ,J = 8 Hz), 7.24-7.29 (7H, m), 7.48 (1H, d, J =
8 Hz), 7.70 (2H, d, J = 9 Hz), 9.91 (1H, s). 13C-N
MR (CDCl3): δ 21.6, 63.2, 69.2, 73.6, 74.6, 78.1,
86.6, 92.9, 102.5, 127.9, 128.2, 128.3, 128.6, 12
9.9, 132.3, 136.9, 142.4, 145.2,150.7, 163.8. Anal. Calcd for C24H26N2O9S : C, 55.59; H, 5.05;
N, 5.40; S, 6.18.Found: C, 55.41;H, 5.02; N, 5.32;
S, 6.15.
【００４９】（５）３'−Ｏ−ベンジル−２'−Ｏ，４'
−Ｃ−メチレンウリジン（６）の合成 窒素気流下、化合物５（80 mg, 0.16 mmol)の無水ＴＨ
Ｆ溶液 (1.5 ml) に室温で NaHMDS (3.2 mmol) の無水
ベンゼン懸濁液 (0.7 ml) を加え、室温で20 時間撹拌
した。反応溶液に飽和重曹水を加え、CHCl3 にて抽出し
た。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリ
ウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた粗成績
体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (CHCl3：MeO
H = 10:1)にて精製後、MeOHにて再結晶し、化合物６（4
1 mg, 0.10 mmol, 61%) を得た。
【００５０】化合物６: 無色結晶. mp 217-219 ℃ (MeO
H). [α]Ｄ 23+108.4 ゜(c = 0.3, MeOH). IR ν (KBr):
3059, 2951, 1688, 1459, 1271, 1053 cm-1. 1H-NMR
(d6-DMSO) δ: 3.75, 3.85 (2H, AB, J = 8 Hz), 3.77
(2H, d, J = 5 Hz), 3.92 (1H, s), 4.44 (1H, s), 4.6
0 (2H, s), 5.39 (1H, t ,J = 5 Hz), 5.48 (1H, s),7.
31 (5H, m), 7.72 (1H, d, J = 8 Hz), 11.37 (1H, s).
13C-NMR (d6-DMSO):δ 56.0, 71.1, 71.6, 75.8, 76.
5, 86.5, 88.3, 100.9, 127.4, 127.6, 128.2,137.9, 1
39.0, 150.0, 163.3. Mass(EI): m/z 346 (M+, 1.1). Anal. Calcd． for C17H18N2O6 : C, 58.96; H, 5.24;
N, 8.09.Found: C, 58.67; H, 5.23; N, 8.05.
【００５１】（６）２'−Ｏ，４'−Ｃ−メチレンウリジ
ン（７）の合成 化合物６（25 mg, 0.072 mmol)のメタノール溶液 (2.5
ml)に10% Pd-C (25 mg)を加え、水素気流下、常圧にて1
5 時間撹拌した。反応液を濾過し、溶媒留去後、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー (CHCl3：MeOH = 10:1 t
hen 5:1) にて精製し、7 (18.3 mg, quant.)を得た。
【００５２】化合物７: 無色結晶. mp 239-243 ℃ (MeO
H). [α]Ｄ 23+92.2 ゜(c = 0.3, MeOH). IR ν (KBr):
3331, 3091, 3059, 2961, 1689, 1463, 1272, 1049 cm
-1.1H-NMR (CD3OD) δ: 3.76, 3.96 (2H, AB, J = 8 H
z), 3.90 (2H, s), 4.04 (1H, s), 4.28 (1H, s), 5.55
(1H, s), 5.69 (1H, d, J = 8 Hz), 7.88 (1H, d, J=
8 Hz). Anal. Calcd. for C10H12N2O6 : C, 46.88; H, 4.72;
N,10.93．Found: C, 46.74; H, 4.70; N, 10.84.
【００５３】（７）５'−Ｏ−(４,４'−ジメトキシトリ
チル)−２'−Ｏ,４'−Ｃ−メチレンウリジン（８）の合
成 化合物７（140 mg, 0.53 mmol) に無水ピリジンを加え
て３回共沸した後、無水ピリジン溶液 (1.5 ml) とし、
窒素気流下、室温で４,４'−ジメトキシトリチルクロリ
ド (210 mg, 0.63 mmol)、ＤＭＡＰ（6.5 mg, 0.053 mm
ol)を加え室温で５時間撹拌した。反応溶液に飽和重曹
水を加えた後、CH2Cl2 で抽出した。有機層を水、飽和
食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶
媒を減圧留去し、得られた粗成績体をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー(CHCl3：MeOH= 40:1)により精製
し、化合物８(230 mg, 0.34 mmol, 66%)を得た。
【００５４】化合物８: 白色粉末. mp 117-120 ℃ (CHC
l3). [α]Ｄ 23+17.2 ゜(c = 1.0,CHCl3). IR ν (KBr):
3393, 3101, 2885, 1689, 1464, 1272, 1047 cm-1.1H
-NMR (CDCl3) δ: 2.59 (1H, br), 3.56 (2H, q, J =
7, 11 Hz), 3.87 (1H, d, J= 7 Hz), 4.26 (1H, s), 4.
47 (1H, s), 5.60 (1H, d, J = 9 Hz), 5.63 (1H,s),
5.84 (4H, d, J = 9 Hz), 7.22-7.45 (9H, m), 7.93 (1
H, d, J = 9 Hz).
【００５５】［実施例２］ヌクレオシド類縁体の合成 （１）メチル＝５−Ｏ−（ｔ−ブチルジフェニルシリ
ル）−４−ヒドロキシメチル−２，３−Ｏ−イソプロピ
リデン−β−Ｄ−リボフラノシド（１４）の合成 窒素気流下、文献既知化合物１３（2.00g,8.54mmol)の
無水ＣＨ2Ｃｌ2溶液(40ml)に氷冷下でEt3N(2.62ml,18.8
mmol)、ｔ−ブチルジフェニルシリルクロリド(4.88ml,1
8.8mmol)を加え、室温で１３時間撹拌した。反応溶液に
飽和重曹水を加えた後、AcOEtで３回抽出した。有機層
を飽和食塩水で１回洗浄後、無水Na2SO4にて乾燥した。
溶媒を減圧留去し、得られた粗成績体をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（ヘキサン：AcOEt=5:1)により精
製し、無色油状物質１４(2.82g,5.98mmol,70%)を得た。
【００５６】[α]D 17-16.2°(c=0.52,CHCl3) IRν(KB
r):3510, 3061, 2938, 2852, 1465, 1103cm-1.1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：1.09(9H,s), 1.28(3H,
s), 1.49(3H,s), 3.22(3H,s), 3.67,3.76(2H,AB,J=11H
z), 3.88,3.93(2H,AB,J=11Hz), 4.49(1H,d,J=6Hz),4.57
(1H,d,J=6Hz), 4.93(1H,s), 7.38-7.43(6H,m), 7.67(4
H,d,J=7Hz).13 Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δc：19.2, 24.4, 25.9, 2
6.9, 55.0, 62.9, 64.8,82.2, 85.9, 88.7, 108.6, 11
2.6, 127.8, 129.9, 133.0, 135.7. Anal．Calcd for C26H36O6Si・1/4 H2O：C,65.45; H,7.
71. Found:C,65.43;H,7.59.
【００５７】（２）メチル＝５−Ｏ−（ｔ−ブチルジフ
ェニルシリル）−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−４−
（ｐ−トルエンスルホニルオキシメチル）−β−リボフ
ラノシド（１５）の合成 窒素気流下、化合物(2.13g,4.51mmol)の無水CH2Cl2溶液
（15ml)に室温でEt3N(3.92g,28.0mmol)、ｐ−トルエンス
ルホニルクロリド(1.34g,7.22mmol)、４−ジメチルアミ
ノピリジン(90mg,0.72mmol)を加え、室温で１７時間撹
拌した。反応溶液に飽和重曹水を加えた後、AcOEtで３
回抽出した。有機層を飽和食塩水で１回洗浄後、無水Na
2SO4にて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた粗成績
体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：
AcOEt=10:1)により精製し、無色油状物質１５（2.76g,
4.42mmol,98%)を得た。
【００５８】[α]D 17-3.82°(c=0.56,CHCl3) IRν(KB
r):2934, 2852, 1369, 1104cm-1.1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：1.02(9H,s), 1.20(3H,
s), 1.32(3H,s), 2.41(3H,s), 3.09(3H,s), 3.51,3.77
(2H,AB,J=10Hz), 4.34(1H,d,J=6Hz), 4.25,4.39(2H,AB,
J=9Hz), 4.47(1H,d,J=6Hz), 4.77(1H,s), 7.28,7.81(4
H,AB,J=9Hz), 7.39-7.44(6H,m), 7.62-7.65(4H,m), 7.8
1(2H,d,J=9Hz).13 Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δc：19.2, 21.6, 24.5, 2
5.8, 26.8, 54.9, 62.7,68.8, 81.9, 85.6, 87.5, 108.
7, 112.8, 127.7, 127.8, 128.2, 129.6, 129.9,132.9,
135.6, 144.4. Anal．Calcd for C33H42O8SSi:C,63.23; H,6.75;S,5.1
1. Found:C,62.99; H,6.53; S,5.13.
【００５９】（３）メチル＝５−Ｏ−（ｔ−ブチルジフ
ェニルシリル）−４−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ
メチル）−β−Ｄ−リボフラノシド（１６）の合成 化合物１５(645mg,1.03mmol)のTHF-H2O[11ml,8:3(v/v)]
溶液に室温でトリフロロ酢酸(14ml)を加え、室温で２０
分撹拌した。溶媒を減圧留去し、得られた粗成績体をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（hexane:AcOEt=5:
1)により精製し、無色油状物質１６（464mg,0.79mmol,7
7%)を得た。
【００６０】[α]D 17-35.8°(c=1.90,CHCl3) IRν(KB
r):3499, 3051, 2931, 2840, 1594, 1468,1362, 1109cm
-1.1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：1.02(9H,s), 2.42(3H,
s), 3.16(3H,s), 3.54,3.70(2H,AB,J=10Hz), 3.97(1H,
d,J=5Hz), 4.18(1H,d,J=5Hz), 4.26,4.39(2H,AB,J=10H
z), 4.73(1H,s), 7.30(2H,d,J=8Hz), 7.36-7.44(6H,m),
7.59-7.66(4H,m),7.78(2H,d,J=8Hz).13 Ｃ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δc：19.2, 21.6, 26.7, 55.
2, 66.5, 69.6, 74.0,75.2, 76.5, 84.8, 107.5, 127.
7, 128.0, 129.8, 132.6, 132.7, 132.8, 135.5, 135.
6, 144.9. Anal．Calcd for C30H38SSiO8・1/4 H2O:C,60.94; H,6.5
6.Found:C,60.94; H,6.43.
【００６１】（４）メチル＝５−Ｏ−（ｔ−ブチルジフ
ェニルシリル）−２−Ｏ，４−Ｃ−メチレン−β−Ｄ−
リボフラノシド（１７）及びメチル＝５−Ｏ−（ｔ−ブ
チルジフェニルシリル）−３−Ｏ，４−Ｃ−メチレン−
β−Ｄ−リボフラノシド（１８）の合成 窒素気流下、化合物１６（194mg,0.33mmol)の無水ＴＨ
Ｆ溶液（4ml)に室温でNaHMDS(3.30mmol)のbenzene懸濁
液（1.6ml)を加え、室温で１時間撹拌した。反応溶液に
飽和重曹水を加えた後、反応溶媒を留去し、AcOEtで３
回抽出した。有機層を飽和食塩水で１回洗浄後、無水Na
2SO4にて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた粗成績
体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：
AcOEt=5:1)により精製し、無色油状物質１７（48mg,0.1
16mmol,35%)及び無色油状物質１８（59mg,0.142mmol,43
%)を得た。
【００６２】化合物１７:IRν(KBr):3438, 3064, 1103,
1036cm-1.1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：1.08(9H,s), 2.04(1H,br
s), 3.39(3H,s), 3.65,3.98(2H,AB,J=8Hz), 3.95,4.02
(2H,AB,J=12Hz), 4.02(1H,s), 4.30(1H,s), 4.79(1H,
s), 7.38-7.46(6H,m), 7.65-7.69(4H,m).13 Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δc：19.2, 26.7, 55.0, 6
0.7, 71.2, 73.1, 79.9,85.5, 104.3, 127.8, 129.9, 1
30.0, 132.9, 135.6, 135.7. Anal.Calcd for C23H30O5Si・1/4 H2O:C,65.68; H,7.34.
Found:C,65.98; H,7.23.化合物１８:IRν(KBr):3456, 3
058, 2938, 2852, 1467, 1108cm-1.1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：1.10(9H,s), 3.26(3H,
s), 3.71(2H,s), 4.02(1H,d,J=6Hz), 4.35,4.95(2H,d,J
=7Hz), 5.01(1H,s), 5.11(1H,d,J=6Hz), 7.38-7.44(6
H,m), 7.66(4H,d,J=7Hz).13 Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δc：19.3, 26.8, 55.4, 6
3.7, 75.1, 77.9, 84.5,86.3, 111.9, 127.8, 128.0, 1
29.9, 132.9, 133.0, 135.6, 135.8, 135.9. Anal.Calcd for C23H30O5Si・1/4 H2O:C,65.91; H,7.34.
Found:C,66.07; H,7.14.
【００６３】（５）メチル＝３−Ｏ−アセチル−５−Ｏ
−（ｔ−ブチルジフェニルシリル）−２−Ｏ，４−Ｃ−
メチレン−β−Ｄ−リボフラノシド（１９）の合成 窒素気流下、化合物１７(704mg,1.70mmol)の無水ピリジ
ン溶液（10ml)に室温で無水酢酸(0.38ml,4.08mmol)、４
−ジメチルアミノピリジン(21mg,0.170mmol)を加え、室
温で３時間撹拌した。反応溶液に飽和重曹水を加えた
後、AcOEtで３回抽出した。有機層を飽和食塩水で１回
洗浄後、無水Na2SO4にて乾燥した。溶媒を減圧留去し、
得られた粗成績体をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（ヘキサン：AcOEt=7:1)により精製し、無色油状物質
１９(665mg,1.46mmol,86%)を得た。 [α]D 17-34.3°(c=0.93,CHCl3) IRν(KBr):3438, 3064,
2934, 1749, 1468, 1103, 1036cm-1.1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：0.99(9H,s), 1.97(3H,
s), 3.34(3H,s), 3.69,3.86(2H,AB,J=8Hz), 3.86(2H,
s), 4.17(1H,s), 4.77(1H,s), 5.06(1H,s), 7.28-7.39
(6H,m), 7.58-7.63(4H,m).13 Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δc：19.3, 20.9, 26.7, 5
5.0, 60.3, 72.0, 73.6,78.3, 85.3, 104.4, 127.7, 12
9.8, 133.0, 135.6, 169.8. Anal.Calcd for C25H32O6Si・1/4 H2O:C,65.12; H,7.10.
Found:C,65.27;H,7.00.
【００６４】（６）５'−Ｏ−（ｔ−ブチルジフェニル
シリル）−２’−Ｏ，４’−Ｃ−メチレン−５−メチル
ウリジン（２０）の合成 窒素気流下、化合物１９（109.2g,0.239mmol)の無水Ｃ
Ｈ3ＣＮ溶液（2ml)に室温でＯ，Ｏ'−ビストリメチルシ
リルチミン(154mg,0.598mmol)を加えた後、氷冷下でト
リメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート(0.82m
l,8.74mmol)の１，１−ジクロロエタン(0.31ml)溶液を
加え、室温で１８時間撹拌した。反応溶液をＣＨ2Ｃｌ2
で希釈し、飽和重曹水を加えた後、AcOEtで３回抽出し
た。有機層を飽和食塩水で１回洗浄後、無水Na2SO4にて
乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた粗成績体をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：AcOEt=3:
1)により精製し、無色油状物質２０(87.7mg,0.173mmol,
70%)を得た。
【００６５】IRν(KBr):3048, 2935, 2852, 1749, 146
6, 1369, 1234, 1108, 1040cm-1.1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：1.06(9H,s), 1.94(3H,
s), 2.98(1H,br s), 3.63,4.00(2H,AB,J=10Hz), 3.72(1
H,d,J=7Hz), 3.82-3.84(2H,m), 4.30(1H,s), 5.25(1H,
s), 7.40-7.46(6H,m), 7.60(4H,d,J=6Hz), 7.66(1H,s),
9.68(1H,br s).
【００６６】［実施例３］ヌクレオシド類縁体の合成
（別法） （１）３−Ｏ−ベンジル−５−Ｏ−ｔ−ブチルジフェニ
ルシリル−４−（ヒドロキシメチル）−１，２−Ｏ−イ
ソプロピリデン−α−Ｄ−エリスロペントフラノース
（３２）の合成 窒素気流下、氷冷下で文献 5) に従って調整した化合物
３１(2.50 g, 8.08 mmol) の塩化メチレン溶液 (50 ml)
に、トリエチルアミン (3.71 ml, 26.6 mmol)、t-ブチ
ルジフェニルシリルクロリド (6.94 ml, 26.7 mmol) を
加え、室温で 10.5 時間撹拌した。反応溶液に飽和重曹
水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食
塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧
留去し、得られた粗成績体をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー (AcOEt-ヘキサン, 1:4 → 1:3) により精製
し、白色固体（３２）(2.97 g, 5.41 mmol, 67 %) を得
た。
【００６７】mp. 98 - 99 ℃ (ヘキサン) . [α］D 20 +
54.8 ゜(c = 1.12, アセトン). IRνmax (KBr) : 355
3, 2936, 1463, 1379, 1107 cm-1. 1H-NMR (CDCl3) δ:
1.13 (9H, s), 1.50 (3H, s), 1.78 (3H, s), 2.56 (1
H, t, J = 7 Hz), 3.82, 3.92 (2H, AB, J = 11 Hz),
3.94 (2H, t, J = 6 Hz), 4.57 (1H, d, J = 5 Hz), 4.
64, 4.95 (2H, AB, J = 12 Hz), 4.83 (1H, dd, J = 4,
5 Hz), 5.95 (1H, d,J = 4 Hz), 7.44-7.55 (11H, m),
7.72-7.78 (4H, m). 13C-NMR (CDCl3) δc: 19.2, 26.
2, 26.5, 26.8, 63.2, 65.4, 72.5, 77.9, 79.1, 87.4,
104.4, 113.7,127.6, 127.7, 128.0, 128.5, 129.5, 1
29.7, 132.9, 133.1, 134.7, 135.5, 137.2. Anal. Calcd for C32H40O6Si : C, 70.04; H, 7.38. Fo
und : C, 70.19; H, 7.35.
【００６８】（２）３−Ｏ−ベンジル−５−Ｏ−（ｔ−
ブチルジフェニルシリル）−４−（ｐ−トルエンスルホ
ニルオキシメチル）−１，２−α−Ｄ−エリスロペント
フラノース（３３）の合成 窒素気流下、氷冷下で３２(250 mg, 0.456 mmol) の塩
化メチレン溶液に、トリエチルアミン (395 μl, 2.83
mmol)、p-トルエンスルホニルクロリド (139.2 mg, 0.7
30 mmol) 及び 4-ジメチルアミノピリジン (8.92 mg,
0.0730 mmol) を加え、室温で 15.5 時間撹拌した。反
応溶液に飽和重曹水を加えた後、酢酸エチルで抽出し
た。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムにて
乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた粗成績体をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー (AcOEt-ヘキサン, 1:
6) により精製し、淡黄色油状物質（３３）(310.6 mg,
0.442 mmol, 97 %) を得た。
【００６９】[α］D 20 + 16.0 ゜(c = 0.44, アセト
ン). IR νmax (KBr) : 2935, 1595, 1462, 1363, 117
4, 1106 cm-1. 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.08 (9H, s), 1.4
0 (3H, s),1.46 (3H, s), 2.48 (3H, s), 3.68, 3.83
(2H, AB, J = 11 Hz) , 4.45 (2H,dd, J = 4, 5 Hz),
4.64, 4.81 (2H, AB, J = 12 Hz), 4.68 (1H, dd, J =
4, 5Hz), 5.81 (1H, d, J = 4 Hz), 7.32 (2H, d, J =
8 Hz), 7.42-7.72 (15H, m), 7.82, (2H, d, J = 8 H
z), 7.66 (4H, m), 7.72 (2H, d, J = 8 Hz). 13C-NMR
(CDCl3) δc: 19.1, 21.5, 26.1, 26.4, 26.7, 64.4,
70.0, 72.5, 78.1, 78.9, 85.4, 104.2, 113.6, 127.3,
127.7, 127.9, 128.0, 128.4, 129.6, 129.7,129.8, 1
32.7, 132.8, 135.5, 137.2, 144.4. MS (EI) m/z : 6
46 (M+-t-Bu).High-MS (EI) : Calcd for C35H37O8SSi
(M+-t-Bu) : 645.1978, Found : 645.1969.
【００７０】（３）１，２−ジ−Ｏ−アセチル−３−Ｏ
−ベンジル−５−Ｏ−ｔ−ブチルジフェニルシリル−４
−（ｐ−トルエンスルホニルオキシメチル）−α−およ
び−β−Ｄ−リボフラノース（３４）の合成 窒素気流下、３４(3.70 g, 5.27 mmol) の酢酸溶液 (56
ml) に無水酢酸 (6.0ml, 63.6 mmol) 及び濃硫酸 (56
μl, 1.10 μmol) を加え、室温で 2 時間撹拌した。反
応溶液を氷水 (300 ml) にあけて 30 分間撹拌した後、
飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を
硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を留去して得られ
た粗成績体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (Ac
OEt-ヘキサン, 2:1) により精製し、黄色油状物質（３
４）(3.36 g, 4.53 mmol, 86 %)をα：β = 1:4 の混合
物として得た。
【００７１】IR νmax (KBr) : 2934, 2863, 1751, 13
65, 1217, 1106 cm-1. 1H-NMR (CDCl3) [β体] δ: 1.0
2 (9H, s), 1.77 (3H, s), 1.98 (3H, s), 2.39 (3H,
s), 3.61, 3.76 (2H, AB, J = 11 Hz), 4.21-4.58 (5H,
m), 5.26 (1H, d, J = 5 Hz),5.94 (1H, s), 7.15-7.5
9 (13H, m), 7.58-7.66 (4H, m), 7.72 (2H, d, J = 8H
z). [α体] d: 1.02 (9H, s), 1.98 (3H, s), 2.36 (3
H, s), 3.48, 3.58 (2H,AB, J = 11 Hz), 4.21-4.58 (5
H, m), 5.12 (1H, dd, J = 5, 6 Hz), 6.33 (1H, d, J
= 5 Hz), 7.15-7.59 (13H, m), 7.58-7.66 (4H, m), 7.
72 (2H, d, J =8 Hz). 13C-NMR (CDCl3) δc: 14.2, 1
9.3, 20.5, 20.8, 21.6, 26.7, 26.8, 60.3, 64.8, 69.
1, 73.6, 74.1, 78.6, 85.3, 97.4, 127.4, 127.6, 12
7.7, 127.8, 127.9, 128.0, 128.2, 128.3, 128.4, 12
9.5, 129.6, 1289.8, 129.9, 132.4,132.8, 132.9, 13
5.4, 135.5, 135.6, 136.9, 144.5, 168.7, 169.4. Hig
h-MS(FAB) : Calcd for C40H46N2O10SSiNa (M++Na) : 7
69.2479, Found : 769.2484.
【００７２】（４）２’−Ｏ−アセチル−３’−Ｏ−ベ
ンジル−５’−Ｏ−ｔ−ブチルジフェニルシリル−４’
−ｐ−トルエンスルホニルオキシメチル−５−メチルウ
リジン（３５）の合成 窒素気流下、氷冷下で３４(1.88g, 2.52 mmol) の 1,2-
ジクロロエタン溶液 (26 ml) に 2TMS・T (1.04 g, 4.03
mmol) 及びトリメチルシリルトリフルオロメタンスル
ホナート (730 μl, 4.03 mmol) を加え、室温で 17 時
間撹拌した。反応溶液に飽和重曹水を加え、セライト濾
過した後、母液をクロロホルムで抽出した。有機層を飽
和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒
を減圧留去して得られた粗成績体をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー (AcOEt-ヘキサン, 2:3) により精製
し、白色粉末（３５）(2.00 g, 2.44 mmol, 97 %) を得
た。
【００７３】mp. 70 - 71.5 ℃. [α］D 24 + 4.58 ゜(c
= 1.25, アセトン). IR νmax (KBr): 3059, 2934, 169
4, 1465, 1368, 704 cm-1. 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.18
(9H, s), 1.63 (3H, d, J = 1 Hz), 2.10 (3H, s) , 2.
42 (3H, s) , 3.73, 3.86 (2H,AB, J = 11 Hz), 4.12,
4.20 (2H, AB, J = 11 Hz), 4.44, 4.57 (2H, AB, J =1
1 Hz) , 4.45 (1H, d, J = 6 Hz), 5.38 (1H, t, J = 6
Hz), 6.02 (1H, d, J= 6 Hz), 7.21-7.60 (13H, m),
7.62-7.69 (7H, m), 8.91 (1H, br s). 13C-NMR (CDC
l3) δc: 11.9, 19.3, 20.6, 21.6, 27.0, 65.3, 68.6,
74.1, 74.8, 77.2, 77.3, 86.0, 86.4, 111.6, 127.9,
128.0, 128.2, 128.5, 129.7, 130.1, 130.2, 131.8,
132.3, 132.5, 135.3, 135.5, 135.6, 136.8, 144.9, 1
50.2, 163.4, 170.2. MS (FAB) m/z : 813 (M++H). Anal. Calcd for C43H48N2O10SSi・2H2O: C, 60.83; H,
6.17; N, 3.30. Found :C, 60.55; H, 5.78; N, 3.22.
【００７４】（５）３’−Ｏ−ベンジル−５’−Ｏ−ｔ
−ブチルジフェニルシリル−４'−ｐ−トルエンスルホ
ニルオキシメチル−５−メチルウリジン（３６）の合成 氷冷下、３５(250 mg, 0.308 mmol) のメチルアルコー
ル溶液 (4 ml) に炭酸カリウム (12.75 mg, 0.0923 mmo
l) 及び水 (0.5 ml) を加え、室温で 22 時間撹拌し
た。氷冷下、反応溶液に酢酸を加えて中和した後、溶媒
を減圧留去した。残渣に水を加えた後、酢酸エチルで抽
出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、得られた粗成
績体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (AcOEt-ヘ
キサン, 3:2) により精製し、白色粉末（３６）(216.7
mg, 0.283 mmol, 92 %) を得た。
【００７５】mp. 74 - 77 ℃. [α］D 23 + 5.15 ゜(c =
1.23, CHCl3). IR νmax (KBr) : 3048, 2934, 1695,
1363, 1181, 1108, 977, 819, 704 cm-1. 1H-NMR (CDCl
3) d:1.05 (9H, s), 1.65 (3H, d, J = 1 Hz), 2.39 (3
H, s), 3.04 (1H, br d, J =9 Hz), 3.72 (2H, s), 4.1
7 (2H, s), 4.18 (1H, d, J = 5 Hz), 4.24-4.32 (1H,
m), 4.54, 4.62 (2H, AB, J = 11 Hz), 5.62 (1H, d, J
= 6 Hz), 7.19-7.69(20H, m), 8.46 (1H, br s). 13C-
NMR (CDCl3) δc: 12.1,19.4, 26.9, 58.8, 72.0, 72.
2, 75.8, 76.7, 87.4, 88.8, 110.4, 127.7, 12.79, 12
8.1, 128.2, 128.5, 128.7, 129.8, 130.0, 130.1, 13
2.2, 134.3, 135.3, 135.5, 136.8, 149.8, 163.9. MS
(FAB) m/z : 771 (M++H). Anal. Calcd for C41H46N2O9SSi: C, 63.41; H, 6.16;
N, 3.51; S, 3.95.Found : C, 63.87; H, 6.01; N, 3.6
3; S, 4.16.
【００７６】（６）３’−Ｏ−ベンジルー５’−Ｏ−ｔ
−ブチルジフェニルシリル−２’−Ｏ，４’−Ｃ−メチ
レン−５−メチルウリジン（３７）の合成 窒素気流下、氷冷下で３６(1.86 g, 2.42 mmol) のテト
ラヒドロフラン溶液 (30 ml) にナトリウムビス（トリ
メチルシリル）アミド (1.0 M in THF, 8.47 ml, 8.47
mmol) を加え、室温で 1 時間撹拌した。反応溶液に飽
和重曹水 (14 ml)を加えた後、溶媒を減圧留去した。残
渣に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和
食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶
媒を減圧留去し、得られた粗成績体をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー (AcOEt-ヘキサン, 2:3) により精
製し、白色粉末（３７）(1.42 g, 2.37 mmol, 98 %) を
得た。
【００７７】mp. 70.5- 72 ℃. [α］D 22 + 52.47 ゜(c
= 1.025, アセトン). IR νmax (KBr) : 2936, 1694,
1465, 1275, 1106, 1055, 809, 704 cm-1. 1H-NMR (CDC
l3) δ: 1.21 (9H, s), 1.76 (3H, s), 3.88, 4.07 (2
H, AB, J = 8 Hz), 4.07, 4.15(2H, AB, J = 11 Hz),
4.16 (1H, s), 4.66, 4.80 (2H, AB, J = 11 Hz), 4.76
(1H, s), 7.34-7.79 (16H, m), 10.0 (1H, br s). MS
(FAB) m/z : 599 (M++H). Anal. Calcd for C34H38N2O6Si・2H2O: C, 64.33; H, 6.
03; N, 4.41. Found :C, 64.58; H, 6.15; N, 4.28.
【００７８】（７）３’−Ｏ−ベンジル−２’−Ｏ，
４’−Ｃ−メチレン−５−メチルウリジン（３８）の合
成 窒素気流下、３７(188.7 mg, 0.316mmol) のテトラヒド
ロフラン溶液 (1 ml)に、テトラブチルアンモニウムフ
ルオリド (1.0 M in THF, 379 μl, 0.379 μmol) を加
え、室温で 2.5 時間撹拌した。反応溶液を減圧留去し
て得られた粗成績体をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー (AcOEt-ヘキサン, 1:1→1:0) により精製し、白色
粉末（３８）(94.6 mg, 0.262 mmol, 83 %) を得た。
【００７９】IR νmax (KBr) : 3424, 3183, 3063, 295
0, 1691, 1463, 1273, 1057, 734cm-1. 1H-NMR (CDCl3)
δ: 1.90 (3H, d, J = 1 Hz), 3.83, 4.05 (2H, AB, J
= 8 Hz), 3.93, 4.02 (2H, AB, J = 12 Hz), 3.94 (1
H, s), 4.53 (1H, s), 4.56, 4.58 (2H, AB, J = 12 H
z), 5.65 (1H, s), 7.32 (5H, s), 7.44 (1H, d, J = 1
Hz). High-MS (EI) :Calcd for C18H20NO6 (M+) : 36
0.1321, Found : 360.1312. （８）２'−Ｏ，４’−Ｃ−メチレン−５−メチレンウ
リジン（３９ａ）の合成化合物３８(86.5 mg, 0.240 mm
ol) のメチルアルコール溶液 (4 ml) に 20 %Pd(OH)2-C
(86.5 mg) を加え、水素気流下常圧にて 14.5 時間撹
拌した。反応溶液を濾過した後、溶媒を減圧留去して無
色結晶（３９）(62.5 mg, 0.230 mmol,96 %) を得た。
【００８０】mp. 194- 195 ℃. [α］D 20 + 53.7 ゜(c
=1.02, EtOH). IR νmax (KBr) : 3323, 3163, 3027, 2
889, 2826, 1689, 1471, 1276, 1057 cm-1. 1H-NMR (CD
3OD)δ: 1.89 (3H, q, J = 1 Hz), 3.74, 3.95 (2H, A
B, J = 8 Hz), 3.90 (1H, s),4.07 (1H, s), 4.26 (1H,
s), 5.53 (1H, s) , 7.74 (1H, d, J = 1 Hz). 13C-NM
R (CD3OD) δc: 12.6, 57.6, 70.3, 72.4, 80.8, 88.3,
90.4, 110.7, 136.8,151.8, 166.5.
【００８１】［実施例４］ （１）２’−Ｏ−アセチル−３’−Ｏ−ベンジル−５’
−Ｏ−ｔ−ブチルジフェニルシリル−４’−ｐ−トルエ
ンスルホニルオキシメチル−Ｎ６−ベンゾイルアデノシ
ン（４０）の合成 文献 6)（H. Vorbrggen, K. Krolikiewicz and B. Benn
ua, Chem., Ber., 114, 1234-1255 (1981)）に従って調
整した 2TMS・ABz (128.7 mg, 0.336 mmol) に窒素気流
下、室温で３４(250 mg, 0.336 mmol) の 1, 2-ジクロ
ロエタン溶液 (5.0 ml) 及びトリメチルシリルトリフル
オロメタンスルホナート (6.7μl, 0.0336 mmol) を加
え、26 時間加熱還流した。反応溶液に飽和重曹水を加
えた後、塩化メチレンで 3 回抽出した。有機層を飽和
食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を
減圧留去し、得られた粗成績体をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー (CHCl3-MeOH, 30:1) により精製し、白
色粉末（４０）(234.5 mg, 0.253 mmol, 75 %) を得
た。
【００８２】mp. 77-78 ℃ (AcOEt / ヘキサン). [α］
D 24 - 13.2 ゜(c = 1.00, CHCl3). IRνmax (KBr) : 3
058, 2934, 1749, 1703, 1606, 1105 cm-1. 1H-NMR (C
DCl3)δ: 0.99 (9H, s), 2.04 (3H, s), 2.38 (3H, s),
3.74, 3.85 (2H, AB, J = 11 Hz), 4.31, 4.43 (2H, A
B, J = 11 Hz), 4.52, 4.58 (2H, AB, J = 11 Hz) ,4.8
1 (1H, d, J = 6 Hz), 5.94 (1H, d, J = 6 Hz), 6.04
(1H, d, J = 5 Hz),7.18 - 7.61 (20H, m), 7.69 (2H,
d, J = 8 Hz), 7.99 (1H, s), 8.01 (2H, d,J = 7 Hz),
8.56 (1H, s), 8.99 (1H, br s). 13C-NMR (CDCl3) δ
c: 19.1, 20.5, 21.5, 26.7, 64.1, 68.4, 74.0, 74.6,
77.9, 86.57, 86.64, 123.4, 127.7, 127.8, 127.9, 1
28.1, 128.5, 128.8, 129.6, 129.9, 132.0, 132.3, 13
2.6,132.7, 133.5, 135.4, 135.5, 136.8, 142.0, 144.
7, 149.6, 151.2, 152.6, 164.5, 169.8. MS (FAB) m/z
: 926 (M++H) .
【００８３】（２）３’−Ｏ−ベンジル−５’−Ｏ−ｔ
−ブチルジフェニルシリル−４’−ｐ−トルエンスルホ
ニルオキシメチル−Ｎ６−ベンゾイルアデノシン（４
１）の合成 化合物４０(167.9 mg, 0.182 mmol) のメチルアルコー
ル溶液 (3.0 ml) に室温で炭酸カリウム (15.0 mg, 0.1
09 mmol) を加えた後、室温で 15 分撹拌した。反応溶
液に濃塩酸を加えて溶液を中和した後、塩化メチレンで
3 回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナ
トリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた粗
成績体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (CHCl3-
MeOH, 30:1) により精製し、白色粉末（４１）(140.5 m
g, 0.160 mmol, 88 %) を得た。
【００８４】mp. 82- 83 ℃ (AcOEt−ヘキサン). [α］
D 25 - 6.02 ゜ (c = 0.96, CHCl3). IRνmax (KBr) : 3
306, 3066, 2935, 2859, 1701, 1611 cm-1. 1H-NMR (CD
Cl3)δ: 0.98 (9H, s), 2.37 (3H, s), 3.76 (2H, s),
4.39, 4.45 (1H, AB, J = 11Hz), 4.54 (1H, d, J = 6
Hz), 4.67, 4.76 (2H, AB, J = 11 Hz), 4.85 (1H,dd,
J = 5, 6 Hz), 5.79 (1H, d, J = 5 Hz), 7.20 - 7.58
(21H, m), 7.73 (2H, d, J = 8 Hz), 7.80 (1H, s), 7.
96 (2H, d, J = 8 Hz), 8.49 (1H, s), 9.18(1H, br
s). 13C-NMR (CDCl3) δc: 19.1, 21.6, 26.8, 64.4, 6
8.9, 74.1, 74.6, 79.2, 86.8, 89.8, 123.1, 127.7, 1
27.8, 128.0, 128.2, 128.4, 128.6, 128.8, 129.7, 13
0.0, 132.1, 132.5, 132.6, 132.8, 133.4, 135.4, 13
5.5, 136.8, 142.1, 144.8, 149.4, 152.3, 164.5.
【００８５】（３）３’−Ｏ−ベンジル−５’−Ｏ−ｔ
−ブチルジフェニルシリル−２’−Ｏ，４’−Ｃ−メチ
レン−Ｎ６−ベンジルアデノシン（４２）の合成 窒素気流下、４１(210.5 mg, 0.238 mmol) のテトラヒ
ドロフラン溶液 (8.0 ml) に室温でナトリウムビス（ト
リメチルシリル）アミド (1.0 M in THF, 0.58ml, 0.57
2 mmol) を加えた後、室温で 3 時間撹拌した。反応溶
液に飽和重曹水を加えた後、塩化メチレンで 3 回抽出
した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムに
て乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた粗成績体をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー (CHCl3-MeOH, 30:
1) により精製し、白色粉末（４２）(169.5 mg, 0.238
mmol, quant.) を得た。
【００８６】mp. 80- 81 ℃. IR νmax (KBr) : 3259,
3064, 2932, 2858, 1703, 1607 cm-1. 1H-NMR (CDCl3)
δ: 1.07 (9H, s), 3.95, 4.10 (2H, AB, J = 8 Hz),
4.02 (2H, d, J = 8 Hz), 4.56, 4.64 (2H, AB, J = 12
Hz), 4.26 (1H, s) , 4.86 (1H, s), 6.14 (1H, s),
7.26 - 7.70 (18H, m), 8.04 (2H, d, J = 7 Hz), 8.22
(1H, s), 8.78 (1H, s), 9.18 (1H, br s). 13C-NMR (C
DCl3) δc: 19.2, 26.5,26.8, 29.7, 59.2, 72.4, 72.
6, 76.5, 76.8, 86.7, 88.6, 123.4, 127.7, 127.8, 12
7.9, 128.1, 128.4, 128.8, 129.5, 130.0, 132.4, 13
2.5, 132.8, 133.5, 134.8, 135.2, 135.5, 135.6, 13
6.8, 140.4, 152.7.
【００８７】（４）３’−Ｏ−ベンジル−２’−Ｏ，
４’−Ｃ−メチレン−Ｎ６−ベンゾイルアデノシン（４
３）の合成 化合物４２(173.6 mg, 0.244 mmol) のテトラヒドロフ
ラン溶液 (7.0 ml) に室温でテトラブチルアンモニウム
フルオリド (1.0 M in THF, 1.0 ml, 1.0 mmol) を加
え、室温で 25 分撹拌した。反応溶液を減圧留去して得
られた粗成績体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(CHCl3-MeOH, 15:1) により精製し、白色粉末（４３）
(115.4 mg, 0.244 mmol, quant.) を得た。
【００８８】mp. 154 - 155 ℃ (Et2O). IR νmax (KB
r) : 3339, 2944, 1701, 1611 cm-1. 1H-NMR (CDCl3)
δ: 3.91, 4.13 (2H, AB, J = 8 Hz), 3.93, 4.01 (2H,
AB, J =12 Hz), 4.38 (1H, s), 4.64 (1H, s), 4.85
(1H, s), 6.08 (1H, s), 7.29 (1H, s), 7.51 (2H, d,
J = 8 Hz), 7.58 (1H, d, J = 7 Hz), 8.05 (2H, d, J
=7 Hz), 8.14 (1H, s), 8.75 (1H, s), 9.50 (1H, br
s). 13C-NMR (CDCl3) δc:57.1, 72.4, 77.0, 77.1, 8
6.9, 88.6, 122.9, 127.6, 128.0, 128.1, 128.4,128.
7, 132.8, 133.5, 136.9, 140.5, 149.8, 150.5, 152.
8, 165.0.
【００８９】［実施例５］ （１）２’−Ｏ−アセチル−３’−Ｏ−ベンジル−５’
−Ｏ−ｔ−ブチルジフェニルシリル−４’−ｐ−トルエ
ンスルホニルオキシメチル−Ｎ２−イソブチリルグアノ
シン（４４）の合成 前記の文献 6) に従って調整した 3TMS・GiBu (146.8 m
g, 0.336 mmol) に窒素気流下、室温で4(250 mg, 0.336
mmol) の 1, 2-ジクロロエタン溶液 (5.0 ml) 及びト
リメチルシリルトリフルオロメタンスルホナート (6.7
μl, 0.0336 mmol) を加え、15 時間加熱還流した。反
応溶液に飽和重曹水を加えた後、塩化メチレンで 3 回
抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウ
ムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた粗成績体
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (CHCl3-MeOH,
30:1) により精製し、白色粉末（４４）(213.6 mg, 0.2
35mmol, 70 %) を得た。
【００９０】mp. 96 - 97 ℃ (AcOEt−ヘキサン).
[α］D 24 -11.09 ゜ (c = 0.97, CHCl3). IR νmax (KB
r) : 3152, 3065, 2934, 1746, 1681, 1606 cm-1. 1H-N
MR (CDCl3)d: 0.96 (9H, s), 1.10 (3H, d, J = 9 Hz),
1.13 (3H, d, J = 9 Hz), 1.98 (3H, s), 2.36 (3H,
s), 2.48 (1H, m), 3.65, 3.72 (2H, AB, J = 11 Hz),
4.23, 4.43 (2H, AB, J = 11 Hz), 4.47 (2H, s), 4.63
(1H, d, J = 6 Hz), 5.74 (1H, t, J = 6 Hz), 5.96
(1H, d, J = 6 Hz), 7.14 - 7.68 (20H, m), 9.15 (1H,
s), 12.20 (1H, s). 13C-NMR (CDCl3) δc: 19.1, 19.
3, 19.4, 20.8, 21.9,27.0, 27.2, 36.5, 64.5, 68.9,
74.4, 74.9, 76.7, 86.1, 86.7, 122.0, 127.6, 127.7,
127.9, 128.1, 128.3, 128.4, 128.8, 130.1, 130.4,
132.3, 132.7,132.9, 135.7, 135.8, 137.3, 137.8, 14
5.2, 147.8, 148.5, 156.2, 170.2, 178.8.
【００９１】（２）３’−Ｏ−ベンジル−５’−Ｏ−ｔ
−ブチルジフェニルシリル−４’−ｐ−トルエンスルホ
ニルオキシメチル−Ｎ２−イソブチリルグアノシン（４
５）の合成 化合物４４(137.0 mg, 0.151 mmol) のメチルアルコー
ル溶液 (3.0 ml) に室温で炭酸カリウム (15.8 mg, 0.1
13 mmol) を加えた後、室温で 45 分撹拌した。反応溶
液に濃塩酸を加えて溶液を中和した後、塩化メチレンで
3 回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナ
トリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた粗
成績体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (CHCl3-
MeOH, 30:1) により精製し、白色粉末４５(83.4 mg, 0.
097 mmol, 64 %) を得た。
【００９２】mp. 102 - 103 ℃ (AcOEt−ヘキサン).
[α］D 25 - 2.00 ゜ (c = 0.40, CHCl3).IR νmax (KBr)
: 3166, 2932, 1684, 1607 cm-1. 1H-NMR (CDCl3) δ:
0.90 (9H, s), 1.09 (3H, d, J = 7 Hz), 1.13 (3H,
d, J = 7 Hz), 2.30 (1H, m), 2.37 (3H, s), 3.71, 3.
76 (2H, AB, J = 11 Hz), 4.32, 4.48 (2H, AB, J = 11
Hz), 4.35 (1H, d, J = 6 Hz), 4.63, 4.90 (2H, AB,
J = 12 Hz), 4.96 (1H, t,J = 6 Hz), 5.67 (1H, d, J
= 7 Hz), 7.17 - 7.71 (20H, m), 8.82 (1H, s),12.05
(1H, br s).13C-NMR (CDCl3) δc: 18.7, 19.0, 21.6,
26.5, 36.2, 63.5, 69.1, 73.7, 74.3, 78.8, 86.2, 8
9.5, 127.7, 127.8, 128.0, 128.1, 128.5,129.7, 130.
0, 132.0, 132.6, 132.7, 135.3, 135.4, 137.4, 138.
2, 144.8, 146.9, 155.5, 178.5.
【００９３】（３）３’−Ｏ−ベンジル−５’−Ｏ−ｔ
−ブチルジフェニルシリル−２’−Ｏ，４’−Ｃ−メチ
レン−Ｎ２−イソブチリルグアノシン（４６）の合成 窒素気流下、４５(92.1 mg, 0.102 mmol) のテトラヒド
ロフラン溶液 (3.0 ml) に室温でナトリウムビス（トリ
メチルシリル）アミド (1.0 M in THF, 0.31ml, 0.315
mmol) を加えた後、室温で 3 時間撹拌した。反応溶液
に飽和重曹水を加えた後、塩化メチレンで 3 回抽出し
た。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムにて
乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた粗成績体をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー (CHCl3-MeOH, 25:1)
により精製し、白色粉末（４６）(31.4 mg, 0.160 mmo
l, 44 %) を得た。
【００９４】mp. 99 - 100 ℃. IR νmax (KBr) : 316
2, 3068, 2932, 1683, 1610 cm-1. 1H-NMR (CDCl3) δ:
1.06 (9H, s), 1.25 (3H, d, J = 7 Hz), 1.27 (3H,
d, J = 7Hz), 2.64 (1H, m), 3.83, 4.01 (2H, AB, J
= 8 Hz), 3.97 (2H, d, J = 7 Hz), 4.18 (1H, s), 4.5
1 (1H, s), 4.54 (2H, d, J = 2 Hz), 5.77 (1H, s),
7.17-7.42 (5H, m), 7.64 - 7.72 (10H, m), 7.84 (1H,
s), 9.03 (1H, s), 12.08(1H, br s). 13C-NMR (CDC
l3) δc: 18.9, 19.0, 19.1, 26.5, 26.7, 36.4, 59.1,
72.4, 72.5, 76.8, 77.5, 86.3, 88.3, 121.7, 127.6,
127.7, 127.8, 127.9, 128.1, 128.4, 129.6, 130.0,
132.36, 132.42, 134.8, 135.45, 135.54, 135.8, 136.
8, 146.8, 147.7, 155.4, 178.6.
【００９５】（４）３’−Ｏ−ベンジルｌ−２’−Ｏ，
４’−Ｃ−メチレン−Ｎ２−イソブチリルグアノシン
（４７）の合成 化合物４６(41.3 mg, 0.060 mmol) のテトラヒドロフラ
ン溶液 (3.0 ml) に室温でテトラブチルアンモニウムフ
ルオリド (1.0 M in THF, 0.90 ml, 0.90 mmol) を加え
た後、室温で 1 時間撹拌した。反応溶液を減圧留去し
て得られた粗成績体をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー (AcOH-EtOH, 20:1) により精製し、白色粉末（４
７）(27.1 mg, 0.060 mmol, quant.) を得た。
【００９６】mp. 228 - 229 ℃ (Et2O). [α］D 25 + 3
2.90 ゜ (c = 0.875, CHCl3). IR νmax(KBr) : 3162, 2
934, 1683, 1608 cm-1. 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.24 (3
H, d, J= 7 Hz), 1.26 (3H, d, J = 7 Hz), 2.76 (1H,
m), 3.83, 4.03 (2H, AB, J =8 Hz), 3.92, 4.02 (2H,
AB, J = 13 Hz), 4.33 (1H, s), 4.55 (1H, s), 4.62(2
H, s), 5.80 (1H, s), 7.25 (5H, s), 7.91 (1H, s),
9.85 (1H, s), 12.05 (1H, s). 13C-NMR (CDCl3) δc:
19.19, 19.25, 36.4, 57.4, 72.5, 77.0, 77.5,86.5, 8
8.8, 121.0, 127.8, 128.1, 128.2, 128.3, 128.4, 12
8.6, 137.1, 137.5, 147.5, 148.2, 155.7, 179.9.
【００９７】［実施例６］オリゴヌクレオチド類縁体の
合成
【化１３】
【化１４】
【００９８】（１）３'−Ｏ−[２−シアノエトキシ（ジ
イソプロピルアミノ）ホスフィノ]−５'−Ｏ−(４,４'
−ジメトキシトリチル)−２'−Ｏ，４'−メタノウリジ
ン（２１）の合成 化合物８（200 mg, 0.31 mmol)、ジイソプロピルアンモ
ニウム テトラゾリド(39.6 mg, 0.23 mmol)を無水 CH3C
N で３回共沸した後、無水 CH3CN - 無水ＴＨＦ溶液
(3:1, 4 ml)とし、窒素気流下２−シアノエチル N,N,
N',N'−テトライソプロピル ホスホロジアミダイト (0.
12 ml, 0.37 mmol)を加え、室温で９０分間撹拌した。
溶媒を減圧留去し、得られた粗成績体をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー (AcOEt：ヘキサン：Et3N = 75:2
5:1）により精製後、AcOEt-ヘキサンにて再沈澱し、ア
ミダイト体２１ (181 mg, 0.25 mmol, 81%) を得た。
【００９９】mp71-74 ℃ (AcOEt-ヘキサン). 31P-NMR
(CDCl3): δ 149.6, 149.5, 149.4,149.3, 149.2.
【０１００】（２）オリゴヌクレオチド類縁体の一般合
成 オリゴマーの合成は Pharmacia社製ＤＮＡ合成装置
Gene Assembler Plusにより0.2 μmolスケールで行っ
た。溶媒、試薬、ホスホロアミダイトの濃度は天然ＤＮ
Ａ合成の場合と同じである。3'-水酸基がCPG支持体に結
合した５'-Ｏ−DMTr-チミジン（0.2 μmol）のＤＭＴｒ
基をトリクロロ酢酸によって脱保護し、その５'-水酸基
に天然ＤＮＡ合成用の４種の核酸塩基からなるアミダイ
トおよび化合物２１を用いて縮合反応を繰り返し行い、
それぞれの配列のオリゴヌクレオチド類縁体を合成し
た。合成サイクルは下記の通りである。
【０１０１】 合成サイクル（0.2 μmol scale） 1) detritylation 1% CCl3COOH in CH2ClCH2Cl, 6 sec 2) coupling 0.1 M phosphoramidite (25 equiv.), 0.5 M 1H-tetrazole (500 equiv.) in MeCN, 2 min 3) capping 3% 4-(dimethylamino)pyridine, 10% Ac2O, in MeCN, 18 sec 4) oxidation 0.01 M I2 in 2,4,6-collidine/H2O/MeCN(1:5:11), 6 sec
【０１０２】合成後は、常法に従って、濃アンモニア水
処理によりオリゴマーを支持体から切り出すとともに、
リン原子上の保護基シアノエチル基をはずし、さらには
アデニン、グアニン、シトシンの保護基をはずした。
【０１０３】得られた５’−Ｏ−ＤＭＴｒ化されたオリ
ゴヌクレオチド類縁体は、逆相カラムクロマト（Millip
ore, Oligo-PakTM SP）上でトリフルオロ酢酸５ｍｌに
よりＤＭＴｒ基をはずし、引き続き精製を行い、目的の
オリゴヌクレオチド類縁体を得た。
【０１０４】本一般合成法に従って、以下のオリゴヌク
レオチド類縁体を合成した。 （２）５’−ＧＣＧＸＴＴＴＴＴＧＣＴ−３’（ＸＴ５） 収量 0.06 μmol (30% yield) （３）５’−ＧＣＧＴＴＸＴＴＴＧＣＴ−３’（Ｔ２ＸＴ３） 収量 0.05 μmol (25% yield) （４）５’−ＧＣＧＴＴＴＸＴＴＧＣＴ−３’（Ｔ３ＸＴ２） 収量 0.03 μmol (15% yield) （５）５’−ＧＣＧＴＴＴＴＴＸＧＣＴ−３’（Ｔ５Ｘ） 収量 0.06 μmol (30% yield) （６）５’−ＧＣＧＸＸＴＴＴＴＧＣＴ−３’（Ｘ２Ｔ４） 収量 0.06 μmol (30% yield) （７）５’−ＧＣＧＴＴＸＸＴＴＧＣＴ−３’（Ｔ２Ｘ２Ｔ２） 収量 0.05 μmol (25% yield) （８）５’−ＧＣＧＴＴＴＴＸＸＧＣＴ−３’（Ｔ４Ｘ２） 収量 0.06 μmol (30% yield) （９）５’−ＧＣＧＸＸＸＸＸＸＧＣＴ−３’（Ｘ６） 収量 0.06 μmol (30% yield) （１０）５’−ＧＴＴＴＴＴＴＴＴＴＸＸＣ−３’（Ｘ２） 収量 0.07 μmol (35% yield)
【０１０５】実験例１：融解温度（Ｔｍ）の測定 実施例２で合成した種々のオリゴヌクレオチド類縁体を
アンチセンス鎖とし、天然のＤＮＡあるいはＲＮＡから
なるセンス鎖とをアニーリング処理したものの融解温度
（Ｔｍ値）を測定することにより、本発明のオリゴヌク
レオチド類縁体の相補ＤＮＡおよびＲＮＡに対するハイ
ブリッド形成能を調べた。
【０１０６】終濃度をそれぞれ、ＮａＣｌ １００ｍ
Ｍ、リン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ７．２）１０ｍＭ、
アンチセンス鎖４μＭ、センス鎖４μＭとしたサンプル
溶液（５００μＬ）を沸騰水中に浴し、１０時間をかけ
てゆっくり室温まで冷却した。分光光度計（島津 UV-21
00PC）のセル室内に結露防止のために窒素気流を通し、
サンプル溶液を５℃まで徐々に冷却し、さらに２０分間
５℃に保った後、測定を開始した。サンプル温度は９０
℃まで毎分０.２℃ずつ上昇させ、０.１℃間隔で２６０
ｎｍにおける紫外線吸収を測定した。なお、温度上昇と
ともにサンプル濃度が変化するのを防ぐため、セルは蓋
付きのものを用い、サンプル溶液表面に鉱油を１滴添加
して測定した。
【０１０７】結果は、下記の表に示した。 表１. アンチセンスオリゴヌクレオチド類縁体の相補DNA及びRNAに対する 融解温度（Ｔｍ値） アンチセンス分子 相補 DNAa)とのTm 相補 RNAb)とのTm (△Tm/mod.) (△Tm/mod.) 5'-GCGTTTTTTGCT-3'(天然） 47℃ 45℃ 5'-GCGXTTTTTGCT-3'(XT5) 50℃ (+3℃) 49℃ (+4℃) 5'-GCGTTXTTTGCT-3'(T2XT3) 49℃ (+2℃) 49℃ (+4℃) 5'-GCGTTTXTTGCT-3'(T3XT2) 49℃ (+2℃) 50℃ (+5℃) 5'-GCGTTTTTXGCT-3'(T5X) 52℃ (+4℃) 51℃ (+6℃) 5'-GCGXXTTTTGCT-3'(X2T4) 51℃ (+2℃) 53℃ (+4℃) 5'-GCGTTXXTTGCT-3'(T2X2T2) 49℃ (+1℃) 53℃ (+4℃) 5'-GCGTTTTXXGCT-3'(T4X2) 54℃ (+3.5℃) 55℃ (+5℃) 5'-GCGXXXXXXGCT-3'(X6) 58℃ (+1.8℃) 71℃ (+4.3℃) a): 3'-CGCAAAAAACGA-5'. b): 3'-r(CGCAAAAAACGA).
【０１０８】表から明らかなように、天然DNA鎖中に本
発明のヌクレオシド類縁体（一般式（Ｉａ））のユニッ
ト（Ｘ）が１個あるいは２個導入したオリゴマーでは、
相補DNAオリゴマーとのハイブリド形成能が、Tm値で評
価して天然鎖よりも２ー７度（１修飾残基当たり２度程
度）上昇し、ＴをすべてＸで置換した（Ｘ６）において
は１１度も上昇した。一方、相補RNAに対するハイブリ
ッド形成能を評価したところ、１個あるいは２個導入し
たオリゴマーでは天然鎖よりも４ー１０度（１修飾残基
当たり４度から６度）のＴｍ値の上昇が認められ、しか
も（Ｘ６）においては相補RNAに対するハイブリッド形
成能が更に強まり、Ｔｍ値が２５度以上（１修飾残基当
たり４度）も上昇が認められた。このように、天然鎖よ
りもＴｍ値がかくも上昇する類縁体の例がなく、またDN
Aよりも RNAに対する親和性が高いことは、本発明のビ
シクロオリゴヌクレオシド類縁体を構成単位としたオリ
ゴヌクレオチド類縁体がアンチセンス分子として極めて
高い性能と医薬品素材としての有用性を有していること
を意味していると言える。
【０１０９】実験例２：ヌクレアーゼ酵素耐性の測定 １５分間３７℃に保ったオリゴヌクレオチドのバッファ
ー溶液(10μM,400μl)に蛇毒ホスホジエステラーゼのバ
ッファー溶液（0.003U/ml,400μl)を混合した。混合溶
液を３７℃に保った石英セル(800μl)に入れ、オリゴヌ
クレオチドの分解による紫外部吸収(260nm)の増加をSHI
MADZU UV-2100PCを用いて経時的に測定した。用いたバ
ッファーの組成はTris-HCl(pH8.6)0.1M、NaCl 0.1M、MgCl
214mMであり測定前に十分に脱気した。
【０１１０】半減期(t1/2)の測定 測定開始時(t=0)及び紫外部吸収が認められなくなった
点のＵＶ吸収の平均値を示す時間を半減期（t1/2)とし
た。オリゴヌクレオチド配列 t1/2（秒） 5'-GTTTTTTTTTTTC-3'（天然型） 2605'-GTTTTTTTTT-XX-C-3'（Ｘ２） 850
【０１１１】また、紫外部吸収の経時変化を示すチャー
トを図１（天然鎖）及び図２（Ｘ２）に示した。天然鎖
は酸素反応開始後、約３０分で紫外部吸収値が一定とな
り、Ｘ２では約９０分で一定となった。
【０１１２】
【配列表】
出願人の氏名：今西武 発明の名称：新規ビシクロヌクレオシド及びオリゴヌク
レオチド類縁体 整理番号：９７２４０７ 出願番号： 出願日：平成１０年３月 日 優先権番号：特願平９−５３４０９号 優先日：平成９年３月７日 配列の数：１０
【０１１３】配列番号：１ 配列の長さ：１２ 配列の型：ヌクレオチド 鎖の数：１本鎖 トポロジー：直鎖状 配列： ５’−ＧＣＧＴＴＴＴＴＴＧＣＴ−３’
【０１１４】配列番号：２ 配列の長さ：１２ 配列の型：ヌクレオチド、ヌクレオチド類縁体 鎖の数：１本鎖 トポロジー：直鎖状 配列： ５’−ＧＣＧＸＴＴＴＴＴＧＣＴ−３’
【０１１５】配列番号：３ 配列の長さ：１２ 配列の型：ヌクレオチド、ヌクレオチド類縁体 鎖の数：１本鎖 トポロジー：直鎖状 配列： ５’−ＧＣＧＴＴＸＴＴＴＧＣＴ−３’
【０１１６】配列番号：４ 配列の長さ：１２ 配列の型：ヌクレオチド、ヌクレオチド類縁体 鎖の数：１本鎖 トポロジー：直鎖状 配列： ５’−ＧＣＧＴＴＴＸＴＴＧＣＴ−３’
【０１１７】配列番号：５ 配列の長さ：１２ 配列の型：ヌクレオチド、ヌクレオチド類縁体 鎖の数：１本鎖 トポロジー：直鎖状 配列： ５’−ＧＣＧＴＴＴＴＴＸＧＣＴ−３’
【０１１８】配列番号：６ 配列の長さ：１２ 配列の型：ヌクレオチド、ヌクレオチド類縁体 鎖の数：１本鎖 トポロジー：直鎖状 配列： ５’−ＧＣＧＸＸＴＴＴＴＧＣＴ−３’
【０１１９】配列番号：７ 配列の長さ：１２ 配列の型：ヌクレオチド、ヌクレオチド類縁体 鎖の数：１本鎖 トポロジー：直鎖状 配列： ５’−ＧＣＧＴＴＸＸＴＴＧＣＴ−３’
【０１２０】配列番号：８ 配列の長さ：１２ 配列の型：ヌクレオチド、ヌクレオチド類縁体 鎖の数：１本鎖 トポロジー：直鎖状 配列： ５’−ＧＣＧＴＴＴＴＸＸＧＣＴ−３’
【０１２１】配列番号：９ 配列の長さ：１２ 配列の型：ヌクレオチド、ヌクレオチド類縁体 鎖の数：１本鎖 トポロジー：直鎖状 配列： ５’−ＧＣＧＸＸＸＸＸＸＧＣＴ−３’
【０１２２】配列番号：１０ 配列の長さ：１３ 配列の型：ヌクレオチド、ヌクレオチド類縁体 鎖の数：１本鎖 トポロジー：直鎖状 配列： ５’−ＧＴＴＴＴＴＴＴＴＴＴＴＣ−３’
【０１２３】配列番号：１１ 配列の長さ：１３ 配列の型：ヌクレオチド、ヌクレオチド類縁体 鎖の数：１本鎖 トポロジー：直鎖状 配列： ５’−ＧＴＴＴＴＴＴＴＴＸＸＴＣ−３’
【図面の簡単な説明】
【図１】天然型のオリゴヌクレオチドをエキソヌクレア
ーゼで分解した時の紫外部吸収（２６０ｎｍ）の経時変
化を示すチャートである。
【図２】本発明のオリゴヌクレオチド（Ｘ２）をエキソ
ヌクレアーゼで分解した時の紫外部吸収（２６０ｎｍ）
の経時的変化を示すチャートである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/70 ＡＤＹ Ａ６１Ｋ 31/70 ＡＤＹ 48/00 48/00

Claims (5)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 ［式中、Ｂはピリミジンもしくはプリン核酸塩基又はそ
    れらの類縁体であり、Ｘ及びＹは同一もしくは異なり、
    水素、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シク
    ロアルキル基、アラルキル基、アリール基、アシル基、
    又はシリル基］で表わされるヌクレオシド類縁体もしく
    はそのアミダイト誘導体。
  2. 【請求項２】 Ｘ、Ｙがともに水素である請求項１記載
    のヌクレオシド類縁体。
  3. 【請求項３】 Ｘが 4,4'-ジメトキシトリチル（ＤＭＴ
    ｒ）で、Ｙが２ーシアノエトキシ（ジイソプロピルアミ
    ノ）ホスフィノ基（アミダイト基）である請求項１記載
    のモノヌクレオシドアミダイト誘導体。
  4. 【請求項４】 一般式（Ｉａ） 【化２】 ［式中、Ｂはピリミジンもしくはプリン核酸塩基又はそ
    れらの類縁体である］で表される構造を１または２以上
    有するオリゴヌクレオチドまたはポリヌクレオチド類縁
    体。
  5. 【請求項５】 一般式（II） 【化３】 ［式中、Ｂ1、Ｂは同一または異なり、ピリミジンもし
    くはプリン核酸塩基又はそれらの類縁体であり、Ｒは水
    素、水酸基、ハロゲン、またはアルコキシ基であり、Ｗ
    1、Ｗ2は同一または異なり、水素、アルキル基、アルケ
    ニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アラルキル
    基、アリール基、アシル基、シリル基またはリン酸残基
    もしくはリン酸ジエステル結合を介した天然型ヌクレオ
    シド、及びその類縁体またはこれらヌクレオシドを含む
    オリゴヌクレオチドもしくはポリヌクレオチドであり、
    ｎ1またはｎ2は同一または異なり、０から５０の整数で
    ある（ただし、ｎ1またはｎ2が同時にゼロになることは
    ない。またｎ2のすべてがゼロになることはない。）、
    ｎ3は１〜５０の整数である、ただし、ｎ1および／また
    はｎ2が２以上の場合にはＢ1とＢは同一でなくてもよ
    く、Ｒも同一でなくてもよい］で表されるオリゴヌクレ
    オチドもしくはポリヌクレオチド類縁体。
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