JPH10510258A - セフェム化合物およびその医薬用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は式： 〔式中、Ｒ¹は１個またはそれ以上の適当な置換基を有していてもよいアリール（低級）アルキル、アリールチオ（低級）アルキル、１個またはそれ以上の適当な置換基を有していてもよい低級アルケニルチオ（低級）アルキル、または式： （式中、Ｒ⁴は１個またはそれ以上の適当な置換基を有していてもよい複素環基を、Ａは１個またはそれ以上の適当な置換基を有していてもよい低級アルキレン、または低級アルケニレンを意味する）で表される基を、Ｒ²は１個またはそれ以上の適当な置換基を有していてもよい複素環基または複素環（低級）アルキルを、Ｒ³はカルボキシまたは保護されたカルボキシを意味する〕で表されるセフェム化合物および医薬上許容しうる塩の新規用途に関し、該化合物はHelicobacter Pyroliに対して抗菌活性を有し、抗Helicobacter Pyroli剤、抗胃炎剤、抗潰瘍剤および抗癌剤として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】 セフェム化合物およびその医薬用途 発明の分野 本発明は、セフェム化合物およびその医薬上許容しうる塩の新規用途に関する 。 さらに詳細には、本発明はHelicobacter pyloriに対して抗菌活性を有するセ フェム化合物およびその医薬上許容しうる塩の新規用途、該セフェム化合物また はその医薬上許容しうる塩を含有する医薬組成物、ならびに人間および動物にお ける潰瘍の予防および／または治療、および胃癌の予防方法に関する。 背景技術 現在、胃潰瘍および十二指腸潰瘍等の消化性潰瘍の治療に、Ｈ₂−ブロッカー およびプロトンポンプ阻害剤等の酸分泌抑制剤、および粘膜防御因子増強剤が主 に用いられている。Ｈ₂−ブロッカーおよびプロトンポンプ阻害剤の使用は治療 期間を短縮するが、疾患の再発の問題が未だ解決されていない。 Helicobacter pylori（H．pylori）はヒト胃上皮の粘液層で発見されたグラム 陰性菌であり、H．pylori感染は慢性胃炎および消化性潰瘍（例えば、胃潰瘍お よび十二指腸潰瘍）等の胃腸疾患を誘発することが発見された。難治性潰瘍の治 療および潰瘍再発の予防のためのH．pylori除菌の効果の報告数が増えている。H ．pyloriに対して抗菌活性を有する薬物は、胃炎および潰瘍の治療および／また は予防に有用であり、そのような薬理作用を有する新規薬物が望まれている。 発明の開示 本発明の一つの目的は、Helicobacter pyloriに対して抗菌活性を有するセフ ェム化合物およびその医薬上許容しうる塩の新規用途を提供することにある。該 セフェム化合物およびその医薬上許容しうる塩は、抗Helicobacter pylori剤、 抗胃炎剤、抗潰瘍剤および抗癌剤として有用である。該セフェム化合物およびそ の医薬上許容しうる塩は、抗Helicobacter pylori剤、抗胃炎剤、抗潰瘍剤およ び抗癌剤として、Ｈ₂−ブロッカーおよびプロトンポンプ阻害剤等の酸分泌抑制 剤と併用してもよい。 本発明の更なる目的は、人間および動物におけるHelicobacter pylori感染に 起因する疾患の予防および／または治療処置のための、該セフェム化合物または その医薬上許容しうる塩を有効成分として含有する医薬組成物を提供することに ある。 本発明の更なる目的は、人間および動物における胃炎、潰瘍〔例えば、消化性 潰瘍（例えば、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、吻合性潰瘍等）等〕、MALTリンパ腫、非 潰瘍消化不良、および胃癌等のHelicobacter pylori感染に起因する疾患の予防 および／または治療のための処置方法を提供することにある。 本発明に用いられるセフェム化合物は、下記一般式（Ｉ）で示される。 〔式中、Ｒ¹は１個またはそれ以上の適当な置換基を有していてもよいアリール （低級）アルキル、アリールチオ（低級）アルキル、１個またはそれ以上の適当 な置換基を有していてもよい低級アルケニルチオ（低級）アルキル、または式： R⁴-A- または R⁴-S-A- （式中、Ｒ⁴は１個またはそれ以上の適当な置換基を有していてもよい複素環基 を、Ａは１個またはそれ以上の適当な置換基を有していてもよい低級アルキレン 、または低級アルケニレンを意味する）で表される基を、 Ｒ²は１個またはそれ以上の適当な置換基を有していてもよい複素環基、または 複素環（低級）アルキルを、および Ｒ³はカルボキシまたは保護されたカルボキシを意味する〕 該セフェム化合物（Ｉ）およびその塩は、下記反応式で説明される製造法によ って製造することができる。製造法１ 製造法２ 製造法３ 製造法４ 製造法５ 製造法６ 製造法７ 製造法８ 製造法９ 製造法１０ 製造法１１ （式中、Ｒ¹およびＲ²は前記と同義であり、Ｒ⁵は保護された水酸基、およびＲ⁶ は保護されたカルボキシを意味する） 本明細書の記載において与えられる本発明の範囲に包含される本発明に用いら れるセフェム化合物（Ｉ）の種々の定義の好適な例を以下詳細に説明する。 「低級」なる語は、特に断りのない限り、１〜６個の炭素原子、好ましくは１ 〜４個の炭素原子を有する基を意味する。 好適な「低級アルキル」ならびに「アリール（低級）アルキル」、「アリール チオ（低級）アルキル」、「低級アルケニルチオ（低級）アルキル」、「低級ア ルキルチオ」、「フェニル（低級）アルキル」、「フェニルチオ（低級）アルキ ル」等における「低級アルキル」部分としては、１〜６個の炭素原子を有する直 鎖または分岐状アルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブ チル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチルおよびヘキシル が挙げられ、好ましくは１〜４個の炭素原子を有するアルキルである。 好適な「アリール」ならびに「アリール（低級）アルキル」、「アリールチオ （低級）アルキル」および「アリールチオ」における「アリール」部分としては 、Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール、例えばフェニル、ナフチル、トリル、キシリル、メシチ ルおよびクメニルが挙げられ、より好ましくはフェニルである。 好適な「アリール（低級）アルキル」としては、ベンジル、フェネチル、α− メチルベンジルおよびナフチルメチルが挙げられ、より好ましくはフェニル（低 級）アルキルであり、最も好ましくはベンジルである。 上記アリール（低級）アルキルは、その芳香環上に１個またはそれ以上、好ま しくは１〜３個の適当な置換基、例えば低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲ ン、ハロ（低級）アルキル、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、アシル アミノ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アシルおよび低級アルキルチオを有して いてもよい。より好ましい置換基はハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、アミノおよ び低級アルキルである。 「１個またはそれ以上の適当な置換基を有していてもよいアリール（低級）ア ルキル」における好適な「低級アルキル」部分は、１個またはそれ以上の適当な 置換基、例えばヒドロキシ、アミノ等を有していてもよい。 好適な「アリールチオ（低級）アルキル」としては、フェニルチオメチル、フ ェニルチオエチル、フェニルチオプロピルおよびフェニルチオブチルが挙げられ 、より好ましくはフェニルチオ（低級）アルキルであり、最も好ましくはフェニ ルチオメチルである。 「低級アルケニルチオ（低級）アルキル」および「低級アルケニルチオ」にお ける好適な「低級アルケニル」部分としては、２〜６個の炭素原子を有する直鎖 または分岐状アルケニル、例えばビニル、１−プロペニル、アリル、イソプロペ ニル、１−ブテニル、２−ブテニル、１−ペンテニルおよび２−ペンテニルが挙 げられ、好ましくは２〜４個の炭素原子を有するアルケニルである。 好適な「低級アルケニルチオ（低級）アルキル」としては、ビニルチオメチル 、ビニルチオエチル、ビニルチオプロピル、１−プロペニルチオメチル、１−プ ロペニルチオエチル、アリルチオメチルおよびアリルチオエチルが挙げられ、よ り好ましくは（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニルチオ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルである。 上記低級アルケニルチオ（低級）アルキルは、１個またはそれ以上、好ましく は１〜３個の適当な置換基、例えばシアノおよびカルバモイルを有していてもよ い。 好適な「低級アルコキシ」としては、直鎖または分岐状アルコキシ、例えばメ トキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｔ ｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシおよびヘキシルオキシが挙げられ、好ましく は１〜４個の炭素原子を有するアルコキシである。 好適な「ハロゲン」としては、クロロ、ブロモ、フルオロおよびヨードが挙げ られる。 好適な「ハロ（低級）アルキル」としては、クロロメチル、フルオロメチル、 ブロモメチル、ジフルオロメチル、ジクロロメチル、トリフルオロメチル、トリ クロロメチルおよび２−フルオロエチルが挙げられる。 好適な「低級アルキルアミノ」としては、モノ−またはジ（低級）アルキルア ミノ、例えばメチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミ ノ、ブチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、イソブチルアミノ、ペンチルアミ ノ、ヘキシルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジ ブチルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジペンチルアミノ、ジヘキシルアミノお よびＮ−メチル−Ｎ−エチルアミノが挙げられる。 好適な「アシル」ならびに「アシルアミノ」における「アシル」部分としては 、カルバミン酸、スルホン酸、カルボン酸またはそれらのチオ酸から誘導される カルバモイル、チオカルバモイル、スルファモイル、脂肪族アシルおよび芳香族 アシルが挙げられる。 脂肪族アシルとしては、飽和または不飽和の非環式または環式脂肪族アシル、 例えば低級アルカノイル（例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリ ル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル）、低 級アルカンスルホニル（例えば、メタンスルホニル、エタンスルホニル、プロパ ンスルホニル）、低級アルコキシカルボニル（例えば、メトキシカルボニル、エ トキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキ シカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、低級アルケノイル（例えば、 アクリロイル、メタクリロイル、クロトノイル）、（Ｃ₃−Ｃ₇）シクロアルカン カルボニル（例えば、シクロヘキサンカルボニル）、低級アルコキサリル（例え ば、メトキサリル、エトキサリル）、低級アルカノイルカルボニル（例えば、ピ ルボイル）および低級アルカノイルオキシ（低級）アルカノイル（例えば、アセ トキシアセチル、アセトキシプロピオニル）が挙げられる。 芳香族アシルとしては、アロイル（例えば、ベンゾイル、ニトロベンゾイル、 トルオイル、キシロイル）およびアレーンスルホニル（例えば、ベンゼンスルホ ニル、トシル）が挙げられる。 好適な「低級アルキルチオ」としては、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチ オ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、 ペンチルチオ、イソペンチルチオおよびヘキシルチオが挙げられ、より好ましく は（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルチオである。 好適な「低級アルケニルチオ」としては、ビニルチオ、１−プロペニルチオ、 アリルチオ、イソブロペニルチオ、１−ブテニルチオ、２−ブテニルチオ、１− ペンテニルチオおよび２−ペンテニルチオが挙げられ、より好ましくは（Ｃ₂− Ｃ₄）アルケニルチオである。 好適な「アリールチオ」としては、フェニルチオ、ナフチルチオ、トルイルチ オ、キシリルチオ、メシチルチオおよびクメニルチオが挙げられ、より好ましく はフェニルチオである。 「１個またはそれ以上の適当な置換基を有していてもよい複素環基」または「 複素環（低級）アルキル」における好適な「複素環」部分としては、１〜４個の 窒素原子を含有する不飽和３〜８員（より好ましくは５または６員）複素単環基 〔例えば、ピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ジヒ ドロピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル（例え ば、４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、１Ｈ −１，２，４−トリアゾリル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾリル）、テトラゾリ ル（例えば、１Ｈ−テトラゾリル、２Ｈ−テトラゾリル）等〕；１〜４個の窒素 原子を含有する飽和３〜８員（より好ましくは５または６員）複素単環基（例え ば、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジル、ピペラジニル等）；１〜４ 個の窒素原子を含有する不飽和縮合複素環基（例えば、インドリル、イソインド リル、インドリニル、インドリジニル、ベンゾイミダゾリル、キノリル、イソキ ノリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル等）；１または２個の酸素原子およ び１〜３個の窒素原子を含有する不飽和３〜８員（より好ましくは５または６員 ）複素単環基〔例えば、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル（ 例えば、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１， ２，５−オキサジアゾリル）等〕；１または２個の酸素原子および１〜３個の窒 素原子を含有する飽和３〜８員（より好ましくは５または６員）複素単環基（例 えば、モルホリニル、シドノニル等）；１または２個の酸素原子および１〜３個 の窒素原子を含有する不飽和縮合複素環基（例えば、ベンゾオキサゾリル、ベン ゾオキサジアゾリル等）；１または２個の硫黄原子および１〜３個の窒素原子を 含有する不飽和３〜８員（より好ましくは５または６員）複素単環基〔例えば、 チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル（例えば、１，２，３−チアジア ゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２， ５−チアジアゾリル）、ジヒドロチアジニル等〕；１または２個の硫黄原子およ び１〜３個の窒素原子を含有する飽和３〜８員（より好ましくは５または６員） 複素単環基（例えば、チアゾリジニル等）；１または２個の硫黄原子を含有する 不飽和３〜８員（より好ましくは５または６員）複素単環基（例えば、チエニル 、ジヒド ロジチイニル、ジヒドロジチオニル等）；１または２個の硫黄原子および１〜３ 個の窒素原子を含有する不飽和縮合複素環基（例えば、ベンゾチアゾリル、ベン ゾチアジアゾリル等）；１個の酸素原子を含有する不飽和３〜８員（より好まし くは５または６員）複素単環基（例えば、フリル等）；１個の酸素原子および１ または２個の硫黄原子を含有する不飽和３〜８員（より好ましくは５または６員 ）複素単環基（例えば、ジヒドロオキサチイニル等）；１または２個の硫黄原子 を含有する不飽和縮合複素環基（例えば、ベンゾチエニル、ベンゾジチイニル等 ）；および１個の酸素原子および１または２個の硫黄原子を含有する不飽和縮合 複素環基（例えば、ベンゾオキサチイニル等）等のような複素環基が挙げられる 。 上記複素環基は、１個またはそれ以上、好ましくは１〜３個の適当な置換基、 例えば低級アルキル、アミノ、アシルアミノ、低級アルキルチオ、アリールチオ 、低級アルケニルチオ低級アルキルアミノ、ジ（低級）アルキルアミノ、ピロリ ジニルおよびモルホリニル等を有していてもよい。 Ｒ²の「複素環基」の好適な例としては、１〜４個の窒素原子を含有する不飽 和３〜８員複素単環基、１または２個の硫黄原子および１〜３個の窒素原子を含 有する不飽和３〜８員複素単環基、低級アルキルを有していてもよく、１または ２個の酸素原子および１〜３個の窒素原子を含有する不飽和３〜８員複素単環基 、１〜４個の窒素原子を含有する不飽和縮合複素環基、および１または２個の硫 黄原子および１〜３個の窒素原子を含有する不飽和縮合複素環基が挙げられ、よ り好ましくはトリアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、テトラゾリル、ピリ ジル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、キノリル、イソキノリル、ベンゾチアゾ リルおよびピリミジニルである。最も好ましくは１，２，３−トリアゾリル、１ ，２，４−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、１，２，３−チアジアゾ リル、１，３，４−チアジアゾリル、チアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピ ラゾリル、オキサジアゾリル、キノリル、イソキノリル、ベンゾチアゾリルおよ びピリミジニルである。 Ｒ²の「複素環（低級）アルキル」の好適な例としては、１〜４個の窒素原子 を含有する不飽和３〜８員複素単環基を有する低級アルキルが挙げられ、より好 ましくはピラゾリルを有する（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルである。最も好ましくはピラ ゾリルメチルである。 Ｒ⁴の「複素環基」の好適な例としては、１〜４個の窒素原子を含有する不飽 和３〜８員複素単環基、１または２個の硫黄原子および１〜３個の窒素原子を含 有する不飽和３〜８員複素単環基、および１または２個の硫黄原子を含有する不 飽和３〜８員複素単環基が挙げられ、より好ましくはチアゾリル、チアジアゾリ ル（例えば、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル）、テ トラゾリル、ピリジルおよびチエニルである。 「１個またはそれ以上の適当な置換基を有していてもよい低級アルキレン」に おける好適な「低級アルキレン」としては、直鎖または分岐状アルキレン、例え ばメチレン、エチレン、トリメチレン、プロピレン、テトラメチレン、ペンタメ チレンおよびヘキサメチレン等が挙げられる。より好ましくはＣ₁−Ｃ₄アルキレ ンであり、最も好ましくはメチレンおよびエチレンである。 「１個またはそれ以上の適当な置換基を有していてもよい低級アルキレン」に おける「適当な置換基」の好適な例としては、低級アルコキシイミノが挙げられ 、より好ましくはメトキシイミノである。 好適な「低級アルケニレン」としては、２〜６個の炭素原子を有する直鎖また は分岐状アルケニレン、例えばビニレン、プロペニレン、１−（または２−）ブ テニレン、１−（または２−または３−）ペンテニレン、１−（または２−また は３−）ヘキセニレン、メチルビニレン、エチルビニレン、１−（または２−ま たは３−）メチルプロペニレン、１−（または２−または３−）エチルプロペニ レン、１−（または２−または３−または４−）メチル−１−（または２−）ブ テニレン等が挙げられる。より好ましくは（Ｃ₂−Ｃ₄）アルケニレンであり、最 も好ましくはビニレンである。 好適な「保護されたカルボキシ」としては、常用の保護基によって保護された カルボキシ基、例えば置換または非置換低級アルコキシカルボニル（例えば、メ トキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカル ボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシル オキシカルボニル、２−（ジメチルアミノ）エトキシカルボニル、２−ヨードエ トキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル）、置換または 非置換アリールオキシカルボニル（例えばフェノキシカルボニル、４−ニトロフ ェノキシカルボニル、２−ナフチルオキシカルボニル）、および置換または非置 換アリール（低級）アルコキシカルボニル〔例えば、ニトロで置換されていても よいモノまたはジまたはトリフェニル（低級）アルコキシカルボニル（例えば、 ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル、ベンズヒドリルオキ シカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニル）〕等が挙げられる。 好適な「保護されたヒドロキシ」としては、常用の保護基で保護されたヒドロ キシ、例えば低級アルコキシ（低級）アルコキシ（例えば、メトキシメトキシ） 、低級アルコキシ（低級）アルコキシ（低級）アルコキシ（例えば、メトキシエ トキシメトキシ）、置換または非置換アリール（低級）アルコキシ（例えば、ベ ンジルオキシ、ニトロベンジルオキシ）等の置換された低級アルコキシ；低級ア ルカノイルオキシ（例えば、アセトキシ、プロピオニルオキシ、ピバロイルオキ シ）、アロイルオキシ（例えば、ベンゾイルオキシ、フルオレンカルボニルオキ シ）、低級アルコキシカルボニルオキシ（例えば、メトキシカルボニルオキシ、 エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、イソプロポキシカル ボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシ、イソブトキシカルボニルオキシ、ｔ ｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ、ペンチルオキシカルボニルオキシ、ヘキシ ルオキシカルボニルオキシ）、置換または非置換アリール（低級）アルコキシカ ルボニルオキシ（例えば、ベンジルオキシカルボニルオキシ、ブロモベンジルオ キシカルボニルオキシ）、アレーンスルホニルオキシ（例えば、ベンセンスルホ ニルオキシ、トシルオキシ）、アルカンスルホニルオキシ（例えば、メタンスル ホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ）等のアシルオキシ；およびトリ（低級 ）アルキルシリルオキシ（例えば、トリメチルシリルオキシ）が挙げられる。 目的化合物（Ｉ）の適当な塩は、慣用の無毒性塩のような医薬上許容しうる塩 であり、有機酸付加塩（例えば、ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイ ン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエン スルホン酸塩）、無機酸付加塩（例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン 酸塩）、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩）およびアルカリ 土類金属塩（例えば、カルシウム塩、マグネシウム塩）が挙げられる。 製造法１〜１１における化合物(II)、(III)、(V)、(VII)、(VIII)、(IX)およ び(X)の塩の好適な例としては、目的化合物(I)で例示したものを参照すればよい 。 特に、本発明に使用した化合物(I)の好ましい例を次に示す。 １）Ｒ¹がアリールチオ（低級）アルキルであり、およびＲ²が１〜４個の窒素原 子を含有する不飽和３〜８員複素単環基である式(I)の化合物。より好ましくは Ｒ¹がフェニルチオ（低級）アルキルであり、およびＲ²がトリアゾリルである。 最も好ましくはＲ¹がフェニルチオメチルであり、およびＲ²が１，２，４−トリ アゾール−３−イルである。 ２）Ｒ¹がアリールチオ（低級）アルキルであり、およびＲ²が１または２個の硫 黄原子および１〜３の窒素原子を含有する不飽和３〜８員複素単環基である式(I )の化合物。より好ましくはＲ¹がフェニルチオ（低級）アルキルであり、および Ｒ²がチアジアゾリルである。最も好ましくはＲ¹がフェニルチオメチルであり、 およびＲ²が１，３，４−チアジアゾール−２−イルまたは１，２，３−チアジ アゾール−５−イルである。 ３）Ｒ¹がシアノを有する低級アルケニルチオ（低級）アルキルであり、および Ｒ²が１〜４個の窒素原子を含有する不飽和３〜８員複素単環基である式(I)の化 合物。より好ましくはＲ¹がシアノを有する（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニルチオ（Ｃ₁− Ｃ₆）アルキルであり、およびＲ²がトリアゾリルである。最も好ましくはＲ¹が シアノを有するエテニルチオメチルであり、Ｒ²が１，２，４−トリアゾール− ３−イルである。 ４）Ｒ¹がアリール（低級）アルキルであり、およびＲ²が１〜４個の窒素原子を 含有する不飽和３〜８員複素単環基または適当な置換基を有していてもよく、１ または２個の硫黄原子および１〜３個の窒素原子を含有する不飽和３〜８員複素 単環基である式(I)の化合物。より好ましくはＲ¹がフェニル（低級）アルキルで あり、およびＲ²がトリアゾリル、チアジアゾリルまたは低級アルキルを有する チアジアゾリルである。最も好ましくはＲ¹がベンジルであり、およびＲ²が１， ２，３−トリアゾール−５−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、１， ２，３−チアジアゾール−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−イルま たは５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルである。 ５）Ｒ¹が式 R⁴-A- または R⁴-S-A- （式中、Ｒ⁴は適当な置換基を有していてもよく、１または２個の硫黄原子およ び１〜３個の窒素原子を含有する不飽和３〜８員複素単環基を、Ａは低級アルキ レンを意味する）で表される基であり、およびＲ²が１〜４個の窒素原子を含有 する不飽和３〜８員複素単環基である式(I)の化合物。より好ましくはＲ¹が適当 な置換基を有するチアゾリルメチル、適当な置換基を有していてもよいチアジア ゾリルメチルまたは適当な置換基を有するチアジアゾリルチオメチルであり、お よびＲ²がトリアゾリルである。最も好ましくはＲ¹が（１，２，５−チアジアゾ ール−３−イル）メチル、（２−アミノ−チアゾール−４−イル）メチル、（２ −ホルミルアミノ−チアゾール−４−イル）メチルまたは（５−メチル−１，３ ，４−チアジアゾール−２−イル）チオメチルであり、およびＲ²が１，２，４ −チアゾール−３−イルである。 本発明に使用した化合物(I)のその他の好適な例を次に示す。 １）Ｒ¹がアリールチオ（低級）アルキルであり、およびＲ²が１〜３個の適当な 置換基を有していてもよく、１〜４個の窒素原子を含有する不飽和３〜８員複素 単環基である式(I)の化合物。より好ましくはＲ¹がフェニルチオ（低級）アルキ ルであり、およびＲ²が低級アルキルを有していてもよいトリアゾリルであ る。最も好ましくはフェニルチオメチルであり、およびＲ²が１，２，４−トリ アゾール−３−イルまたは１−メチル−１，３，４−トリアゾール−２−イルで ある。 ２）Ｒ¹がアリールチオ（低級）アルキルであり、およびＲ²が１〜３個の適当な 置換基を有していてもよく、１または２個の硫黄原子および１〜３個の窒素原子 を含有する不飽和３〜８員複素単環基である式(I)の化合物。より好ましくはＲ¹ がフェニルチオ（低級）アルキル、およびＲ²が低級アルキルを有していてもよ いチアジアゾリルである。最も好ましくはＲ¹がフェニルチオメチルであり、お よびＲ²が１，３，４−チアジアゾール−２−イル、１，２，３−チアジアゾー ル−５−イルまたは５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルである 。 ３）Ｒ¹がシアノを有する低級アルケニルチオ（低級）アルキルであり、および Ｒ²がａ）１〜４個の窒素原子を含有する不飽和３〜８員複素単環基を有する低 級アルキル、ｂ）１〜４個の窒素原子を含有する不飽和３〜８員複素単環基、ま たはｃ）１または２個の硫黄原子および１〜３個の窒素原子を含有する不飽和３ 〜８員複素単環基である式(I)の化合物。より好ましくはＲ¹がシアノを有する低 級アルケニルチオ（低級）アルキルであり、およびＲ²がトリアゾリル、ピラゾ リル（低級）アルキルまたはチアジアゾリルである。最も好ましくはＲ¹がシア ノを有するエテニルチオメチルであり、およびＲ²が１，２，４−トリアゾール −３−イル、１，２，３−トリアゾール−５−イル、（ピラゾール−４−イル） メチル、１，３，４−チアジアゾール−２−イルまたは１，２，３−チアジアゾ ール−５−イルである。 ４）Ｒ¹が１〜３個の適当な置換基を有していてもよいアリール（低級）アルキ ルであり、およびＲ²がａ）１〜３個の適当な置換基を有していてもよく、１〜 ４個の窒素原子を含有する不飽和３〜８員複素単環基、またはｂ）適当な置換基 を有していてもよく、１または２個の硫黄原子および１〜３個の窒素原子を含有 する不飽和３〜８員複素単環基である式(I)の化合物。より好ましくはＲ¹がハ ロゲンを有していてもよいフェニル（低級）アルキルであり、およびＲ²がトリ アゾリル、チアジアゾリル、低級アルキルを有するチアジアゾリル、アミノを有 するチアジアゾリル、低級アルキルを有するトリアゾリル、チアゾリルまたはピ リジルである。最も好ましくはＲ¹がベンジル、クロロベンジルまたはフルオロ ベンジルであり、およびＲ²が１，２，３−トリアゾール−５−イル、１，２， ４−トリアゾール−３−イル、１，２，３−チアジアゾール−５−イル、１，３ ，４−チアジアゾール−２−イル、５−メチル−１，３，４−チアジアゾール− ２−イル、５−メチル−１，３，４−トリアゾール−２−イル、５−アミノ−１ ，３，４−チアジアゾール−２−イル、２−チアゾリルまたは２−ピリジルであ る。 ５）Ｒ¹が式 R⁴-A- または R⁴-S-A- 〔式中、Ｒ⁴はａ）適当な置換基を有していてもよく、１または２個の硫黄原子 および１〜３個の窒素原子を含有する不飽和３〜８員複素単環基、またはｂ）１ または２個の硫黄原子を含有する不飽和３〜８員複素単環基を、Ａは低級アルキ レンまたは低級アルケニレンを意味する〕で表される基であり、およびＲ²がａ ）１〜３個の適当な置換基を有していてもよく、１〜４個の窒素原子を含有する 不飽和３〜８員複素単環基、またはｂ）１〜３個の適当な置換基を有していても よく、１または２個の硫黄原子および１〜３個の窒素原子を含有する不飽和３〜 ８員複素単環基である式(I)の化合物。より好ましくはＲ¹が適当な置換基を有す るチアゾリルメチル、適当な置換基を有していてもよいチアジアゾリルメチル、 適当な置換基を有するチアジアゾリルチオメチル、またはチエニルメチルであり 、およびＲ²がトリアゾリル、チアジアゾリル、メチルを有するチアジアゾリル またはアミノを有するチアジアゾリルである。最も好ましくはＲ¹が（１，２， ５−チアジアゾール−３−イル）メチル、（２−アミノ−チアゾール−４−イル ）メチル、（２−ホルミルアミノ−チアゾール−４−イル）メチル、（５−メチ ル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チオメチル、２−チエニルメチル または３−チエニルメチルであり、およびＲ²が１，２，４−トリアゾール−３ − イル、１，３，４−チアジアゾール−２−イル、５−メチル−１，３，４−チア ジアゾール−２−イルまたは５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イ ルである。 本発明に使用した化合物(I)のその他の好適な例を次に示す。 Ｒ¹がハロゲン、ニトロ、ヒドロキシおよびアミノからなる群から選ばれた１〜 ３個の適当な置換基を有していてもよいフェニル（低級）アルキル；フェニルチ オ（低級）アルキル；シアノおよびアシルからなる群から選ばれた１〜３個の適 当な置換基を有していてもよい低級アルケニルチオ（低級）アルキル；または式 R⁴-A- または R⁴-S-A- （式中、Ｒ⁴は１〜４個の窒素原子を含有する不飽和３〜８員複素単環基；アミ ノ、アシルアミノおよび低級アルキルからなる群から選ばれた１〜３個の適当な 置換基を有していてもよく、１または２個の硫黄原子および１〜３個の窒素原子 を含有する不飽和３〜８員複素単環基；または１または２個の硫黄原子を含有す る不飽和３〜８員複素単環基を、Ａは１〜３個の低級アルコキシイミノを有して いてもよい低級アルキレン；または低級アルケニレンを意味する）で表される基 であり、およびＲ²が低級アルキルおよびアミノからなる群から選ばれた１〜３ 個の適当な置換基を有していてもよく、１〜４個の窒素原子を含有する不飽和３ 〜８員複素単環基；低級アルキル、アミノ、アシルアミノ、モノまたはジ（低級 ）アルキルアミノ、ピロリジニルおよびモルホリニルからなる群から選ばれた１ 〜３個の適当な置換基を有していてもよく、１または２個の硫黄原子および１〜 ３個の窒素原子を含有する不飽和３〜８員複素単環基；１または２個の低級アル キルを有していてもよく、１または２個の酸素原子および１〜３個の窒素原子を 含有する不飽和３〜８員複素単環基；１〜４個の窒素原子を含有する不飽和縮合 複素環基；１または２個の硫黄原子および１〜３個の窒素原子を含有する不飽和 縮合複素環基；または１〜４個の窒素原子を含有する不飽和３〜８員複素単環基 で置換された低級アルキルである式(I)の化合物。より好ましくはＲ¹がハロゲン 、ニトロ、ヒドロキシおよびアミノからなる群から選ばれた１〜３個の適当な置 換 基を有していてもよいフェニル（低級）アルキル；フェニルチオ（低級）アルキ ル；シアノおよびカルバモイルからなる群から選ばれた１〜３個の適当な置換基 を有していてもよい低級アルケニルチオ（低級）アルキル；または式 R⁴-A- または R⁴-S-A- （式中、Ｒ⁴はピリジル；テトラゾリル；アミノ、低級アルカノイルアミノおよ び低級アルキルからなる群から選ばれた１または２個の適当な置換基を有してい てもよいチアゾリル；またはチエニルを、Ａは１〜３個の低級アルコキシイミノ を有していてもよい低級アルキレン；または低級アルケニレンを意味する）で表 される基であり、Ｒ²は低級アルキルおよびアミノからなる群から選ばれた１ま たは２個の適当な置換基を有していてもよいトリアゾリル；低級アルキル、アミ ノ、低級アルキルアミノ、ジ（低級）アルキルアミノ、低級アルカノイルアミノ 、ピロリジニルおよびモルホリニルからなる群から選ばれた適当な置換基を有し ていてもよいチアジアゾリル；ピリジル；ピリミジニル；ピラゾリル；アミノを 有していてもよいチアゾリル；低級アルキルを有していてもよいオキサジアゾリ ル；キノリル；イソキノリル；ベンゾチアゾリル；ピラゾリル（低級）アルキル ；または低級アルキルを有していてもよいテトラゾリルであり、およびＲ³がカ ルボキシである。 別のより好ましい化合物は、Ｒ¹がハロゲンを有していてもよいフェニル（低 級）アルキル、フェニルチオ（低級）アルキル、シアノを有する低級アルケニル チオ（低級）アルキル、アミノを有していてもよいチアゾリル（低級）アルキル 、またはチエニル（低級）アルキルであり、Ｒ²がトリアゾリル、チアジアゾリ ル、チアゾリル、ピリジル、低級アルキルを有するトリアゾリル、低級アルキル を有するチアジアゾリル、アミノを有するチアジアゾリル、または低級アルキル アミノを有するチアジアゾリルであり、およびＲ³がカルボキシである。 別のより好ましい化合物は、Ｒ¹がフェニルチオ（低級）アルキル、フェニル （低級）アルキル、またはシアノを有する低級アルケニルチオ（低級）アルキル であり、Ｒ²がトリアゾリル、チアジアゾリル、低級アルキルを有するチアジア ゾリル、またはアミノを有するチアジアゾリルであり、およびＲ³がカルボキシ である。 別のより好ましい化合物は、Ｒ¹がフェニル（低級）アルキル、Ｒ²が低級アル キルを有するチアジアゾリルまたはアミノを有するチアジアゾリルであり、およ びＲ³がカルボキシである。 最も好ましくはＲ¹がベンジルであり、Ｒ²が５−メチル−１，３，４−チアジ アゾール−２−イルまたは５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル であり、およびＲ³がカルボキシである。 化合物(I)の特に好ましい例を次に示す。 １）Ｒ¹がアリールチオ（低級）アルキルであり、Ｒ²がａ）１〜３個の適当な置 換基を有していてもよく、１〜４個の窒素原子を含有する不飽和３〜８員複素単 環基、またはｂ）１〜３個の適当な置換基を有していてもよく、１または２個の 硫黄原子および１〜３個の窒素原子を含有する不飽和３〜８員複素単環基であり 、およびＲ³がカルボキシである式(I)の化合物。より好ましくはＲ¹がフェニル チオ（低級）アルキルであり、Ｒ²が低級アルキルを有していてもよいトリアゾ リルまたは低級アルキルを有していてもよいチアジアゾリルであり、およびＲ³ がカルボキシである。最も好ましくはＲ¹がフェニルチオメチルであり、Ｒ²が１ ，２，４−トリアゾール−３−イル、１−メチル−１，３，４−トリアゾール− ２−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−イル、１，２，３−チアジアゾー ル−５−イルまたは５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルであり 、およびＲ³がカルボキシである。 ２）Ｒ¹がシアノを有するエテニルチオメチルであり、Ｒ²が１，２，４−トリア ゾール−３−イル、１，２，３−トリアゾール−５−イル、（ピラゾール−４− イル）メチル、１，３，４−チアジアゾール−２−イルまたは１，２，３−チア ジアゾール−５−イルであり、およびＲ³がカルボキシである式(I)の化合物。 ３）Ｒ¹がハロゲンを有していてもよいベンジルであり、Ｒ²がトリアゾリル、チ アジアゾリル、低級アルキルを有するチアジアゾリル、アミノを有するチアジ アゾリル、低級アルキルアミノを有するチアジアゾリル、低級アルキルを有する トリアゾリル、チアゾリルまたはピリジルであり、およびＲ³がカルボキシであ る式(I)の化合物。より好ましくはＲ¹がベンジル、クロロベンジルまたはフルオ ロベンジルであり、Ｒ²が１，２，３−トリアゾール−５−イル、１，２，４− トリアゾール−３−イル、１，２，３−チアジアゾール−５−イル、１，３，４ −チアジアゾール−２−イル、５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２− イル、５−メチル−１，３，４−トリアゾール−２−イル、５−アミノ−１，３ ，４−チアジアゾール−２−イル、５−メチルアミノ−１，３，４−チアジアゾ ール−２−イル、２−チアゾリルまたは２−ピリジルであり、およびＲ³がカル ボキシである。最も好ましくはＲ¹がベンジルであり、Ｒ²が５−メチル−１，３ ，４−チアジアゾール−２−イルまたは５−アミノ−１，３，４−チアジアゾー ル−２−イルであり、およびＲ³がカルボキシである。 ４）Ｒ¹がアミノを有していてもよいチアゾリルメチル、またはチエニルメチル であり、Ｒ²がトリアゾリル、チアジアゾリル、メチルを有するチアジアゾリル 、アミノを有するチアジアゾリルまたは低級アルキルアミノを有するチアジアゾ リルであり、およびＲ³がカルボキシである式(I)の化合物。より好ましくはＲ¹ がチアゾール−４−イル−メチル、（２−アミノ−チアゾール−４−イル）メチ ル、２−チエニルメチルまたは３−チエニルメチルであり、Ｒ²が１，２，４− トリアゾール−３−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−イル、５−メチル −１，３，４−チアジアゾール−２−イル、５−アミノ−１，３，４−チアジア ゾール−２−イルまたは５−メチルアミノ−１，３，４−チアジアゾリル−２− イル、およびＲ³がカルボキシである。 本発明に使用したセフェム化合物(I)の製造法を、以下詳細に説明する。製造法１ 化合物(III)またはその塩は、化合物(II)またはその塩を、酸存在下、ホルミ ル基の脱離に付すことにより製造することができる。 好適な酸としては、有機酸（例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸）および無機 酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸）が挙げられる。 反応は、通常、水、アルコール（例えば、メタノール、エタノール）、塩化メ チレン、クロロホルム、テトラクロロメタン、テトラヒドロフラン等のような溶 媒中、それらの混合溶媒中、または反応に悪影響を及ぼさない他の溶媒中で行わ れる。 反応温度は特に限定されないが、通常は冷却下から加熱下で反応が行われる。製造法２ 化合物(V)またはその塩は、化合物(III)もしくはアミノ基におけるその反応性 誘導体またはそれらの塩を、化合物(IV)もしくはカルボキシ基におけるその反応 性誘導体またはそれらの塩と反応させることにより製造することができる。 化合物(IV)のカルボキシ基における好適な反応性誘導体としては、酸ハロゲン 化物、酸無水物、活性化アミド、活性化エステル等が挙げられる。それらの反応 性誘導体の好適な例としては、酸塩化物；酸アジド；置換された燐酸（例えば、 ジアルキル燐酸、フェニル燐酸、ジフェニル燐酸、ジベンジル燐酸、ハロゲン化 燐酸）、ジアルキル亜燐酸、亜硫酸、チオ硫酸、硫酸、スルホン酸（例えば、メ タンスルホン酸）、脂肪族カルボン酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、酪酸、イ ソ酪酸、ピバリン酸、ペンタン酸、イソペンタン酸、２−エチル酪酸、トリクロ ロ酢酸）、または芳香族カルボン酸（例えば、安息香酸）のような酸との混合酸 無水物；対称酸無水物；イミダゾール、４−置換イミダゾール、ジメチルピラゾ ール、トリアゾールまたはテトラゾールとの活性化アミド；活性化エステル（例 えば、シアノメチルエステル、メトキシメチルエステル、ジメチルイミノメチル [(ＣＨ₃)₂Ｎ⁺＝ＣＨ−]エステル、ビニルエステル、プロパルギルエステル、ｐ −ニトロフェニルエステル、２，４−ジニトロフェニルエステル、トリクロロフ ェニルエステル、ペンタクロロフェニルエステル、メシルフェニルエステル、フ ェニルアゾフェニルエステル、フェニルチオエステル、ｐ−ニトロフェニルチオ エステル、ｐ−クレジルチオエステル、カルボキシメチルチオエステル、ピラニ ルエステル、ピリジルエステル、ピペリジルエステル、８−キノリルチオエステ ル）またはＮ−ヒドロキシ化合物（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルヒドロキシルアミ ン、１−ヒドロキシ−２−（１Ｈ）−ピリドン、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド 、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール） とのエステル等が挙げられる。これらの反応性誘導体は使用する化合物(IV)の種 類によってそれらの中から任意に選択することができる。 化合物(IV)およびその反応性誘導体の好適な塩類としては、アルカリ金属塩（ 例えば、ナトリウム塩、カリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウ ム塩、マグネシウム塩）、アンモニウム塩、および有機塩基塩（例えば、トリメ チルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシ ルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩）等のような塩基塩が挙 げられる。 化合物(III)のアミノ基における好適な反応性誘導体としては、化合物(III)と アルデヒドまたはケトン等のようなカルボニル化合物との反応によって生成する シッフの塩基型イミノ基またはそのエナミン型互変異性体；化合物(III)と、ビ ス（トリメチルシリル）アセトアミド、モノ（トリメチルシリル）アセトアミド またはビス（トリメチルシリル）尿素等のようなシリル化合物との反応によって 生成するシリル誘導体；および化合物(III)と三塩化燐またはホスゲンとの反応 によって生成する誘導体等が挙げられる。 反応は通常、水、アルコール（例えば、メタノール、エタノール）、アセトン 、ジオキサン、アセトニトリル、クロロホルム、塩化メチレン、塩化エチレン、 テトラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ピリジンの ような溶媒中、または反応に悪影響を及ぼさない他の溶媒中で行われる。これら の常用の溶媒は水との混合物として使用してもよい。 この反応において化合物(IV)を遊離酸の形またはその塩の形で使用する場合に は、例えばＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド；Ｎ−シクロヘキシル− Ｎ’−モルホリノエチルカルボジイミド；Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−（４−ジ エチルアミノシクロヘキシル）カルボジイミド；Ｎ，Ｎ’−ジエチルカルボジイ ミド；Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド：Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジ メチルアミノプロピル）カルボジイミド；Ｎ，Ｎ’−カルボニルビス−（２−メ チルイミダゾール）；ペンタメチレンケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミン；ジフ ェニルケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミン；エトキシアセチレン；１−アルコキ シ−１−クロロエチレン；亜燐酸トリアルキル；ポリ燐酸エチル；ポリ燐酸イソ プロピル；オキシ塩化燐（塩化ホスホリル）；三塩化燐；ジフェニルアジ化ホス ホリル；塩化チオニル；塩化オキサリル；ハロギ酸低級アルキル（例えば、クロ ロギ酸エチル、クロロギ酸イロプロピル）；トリフェニルホスフィン；２−エチ ル−７−ヒドロキシベンズイソオキサゾリウム塩；２−エチル−５−（ｍ−スル ホフェニル）イソオキサゾリウムヒドロキシド分子内塩；１−（ｐ−クロロベン ゼンスルホニルオキシ）−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール；またはＮ， Ｎ−ジメチルホルムアミドの塩化チオニル、ホスゲン、クロロギ酸トリクロロメ チル、オキシ塩化燐または塩化オキサリルとの反応によって調製された所謂ビル スマイヤー試薬等のような慣用の縮合剤の存在下に反応を行うのが好ましい。 反応はまた、アルカリ金属炭酸水素塩、トリ（低級）アルキルアミン、ピリジ ン、Ｎ−（低級）アルキルモルホリンまたはＮ，Ｎ−ジ（低級）アルキルベンジ ルアミン等のような無機塩基または有機塩基の存在下に行ってもよい。 反応温度は特に限定されないが、通常は冷却下ないし加温下で反応が行われる 。製造法３ 化合物(Ib)またはその塩は、化合物(V)またはその塩を、化合物(VI)またはそ の塩と反応させることにより製造することができる。 化合物(VI)の好適な塩としては、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、カ リウム塩）が挙げられる。 この反応は通常、塩基の存在下に行われる。塩基の好適な例としては、トリエ チルアミン、トリメチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ジメチ ルアミン、Ｎ−メチルモルホリンおよぴピリジン等のような有機塩基、およびア ルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム）、アルカリ 金属炭酸塩（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム）およびアルカリ金属炭酸 水素塩（例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム）等のような無機塩基 が挙げられる。 反応は通常、水、アセトン、アセトニトリル、ジオキサン、テトラヒドロフラ ン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、１，２−ジメトキ シエタン等のような溶媒中、それらの混合溶媒中、または反応に悪影響を及ぼさ ない他の溶媒中で行われる。 反応温度は特に限定されないが、通常は冷却下ないし加熱下に反応が行われる 。製造法４ 目的化合物(Ia)またはその塩は、化合物(Ib)またはその塩を、カルボキシ保護 基の脱離反応に付すことにより製造することができる。 この脱離反応において、全ての常法がカルボキシ保護基の脱離に用いられ、例 えば、加水分解、還元、ルイス酸を使用する脱離等が適用できる。カルボキシ保 護基がエステルの場合、加水分解またはルイス酸を用いる脱離によって脱離する ことができる。加水分解は、塩基または酸の存在下で好適に行われる。 好適な塩基としては、例えばアルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化ナトリウ ム、水酸化カリウム）、アルカリ土類金属水酸化物（例えば、水酸化マグネシウ ム、水酸化カルシウム）、アルカリ金属炭酸塩（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸 カリウム）、アルカリ土類金属炭酸塩（例えば、炭酸マグネシウム、炭酸カルシ ウム）、アルカリ金属炭酸水素塩（例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリ ウム）、アルカリ金属酢酸塩（例えば、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム）、アル カリ土類金属リン酸塩（例えば、リン酸マグネシウム、リン酸カルシウム）、お よびアルカリ金属リン酸水素塩（例えば、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素 二カリウム）等のような無機塩基；およびトリアルキルアミン（例えば、トリメ チルアミン、トリエチルアミン）、ピコリン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチ ルモルホリン、および１，５−ジアザビシクロ〔４．３．０〕ノナ−５−オン、 １，４−ジアザビシクロ〔２．２．２〕−オクタンおよび１，５−ジアザビシク ロ〔５．４．０〕ウンデセン−５等のような有機塩基が挙げられる。塩基を使用 する加水分解は、しばしば水または親水性有機溶媒またはそれらの混合溶媒中で 行われる。 好適な酸としては、有機酸（例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸）および無機 酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸）が挙げられる。この加水分解は、通常、 水または有機溶媒またはそれらの混合溶媒中で行われる。 反応温度は特に限定されないが、カルボキシ保護基および脱離方法に応じて適 宜選択される。 ルイス酸を用いる脱離は、置換または非置換アリール（低級）アルキルエステ ルの脱離に好適であり、化合物(Ib)またはその塩をルイス酸と反応させることに より行われる。ルイス酸の例としては、三ハロゲン化ホウ素（例えば、三塩化ホ ウ素、三フッ化ホウ素）、四ハロゲン化チタン（例えば、四塩化チタン、四臭化 チタン）、四ハロゲン化スズ（例えば、四塩化スズ、四臭化スズ）、ハロゲン化 アルミニウム（例えば、塩化アルミニウム、臭化アルミニウム）およびトリハロ 酢酸（例えば、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸）が挙げられる。この脱離反 応は、陽イオン捕捉剤（例えば、アニソール、フェノール）の存在下で好適に行 われ、通常ニトロアルカン（例えばニトロメタン、ニトロエタン）、ハロゲン化 アルキレン（例えば、塩化メチレン、塩化エチレン）、ジエチルエーテル、二硫 化炭素のような溶媒または反応に悪影響を及ぼさない他の溶媒中で行われる。こ れら溶媒は単独または互いに混合して使用してもよい。 還元脱離は、ハロ（低級）アルキル（例えば、２−ヨードエチル、２，２，２ −トリクロロエチル）エステル、およびアリール（低級）アルキル（例えば、ベ ンジル）エステル等のような保護基の脱離を好適に行うことができる。 脱離反応に適用できる還元としては、金属（例えば、亜鉛、亜鉛アマルガム） またはクロム化合物塩（例えば、塩化クロム、酢酸クロム）と、有機または無機 酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、塩酸）との組合せを用いる還元；または慣用 の金属触媒（例えば、パラジウム炭素、ラネーニッケル）の存在下における常法 の接触還元が挙げられる。 反応温度は特に限定されないが、通常、冷却下、常温または加温下で反応が行 われる。製造法５ 化合物(VII)またはその塩は、化合物(II)またはその塩を、化合物(VI)または その塩と反応させることにより製造することができる。 この反応は、製造法３と実質的に同様にして行うことができるので、この反応 の反応方式および反応条件（例えば、塩基、溶媒、反応温度）は製造法３の説明 を参照すればよい。製造法６ 化合物(VIII)またはその塩は、化合物(VII)またはその塩を、酸存在下、ホル ミル基の脱離に付すことにより製造することができる。 この反応は、製造法１と実質的に同様にして行うことができるので、この反応 の反応方式および反応条件（例えば、酸、溶媒、反応温度）は製造法１の説明を 参照すればよい。製造法７ 化合物(Ib)またはその塩は、化合物(VIII)もしくはアミノ基におけるその反応 性誘導体またはそれらの塩を、化合物(IV)もしくはカルボキシ基におけるその反 応性誘導体またはそれらの塩と反応させることにより製造することができる。 この反応は、製造法２と実質的に同様にして行うことができるので、この反応 の反応方式および反応条件（例えば、反応性誘導体、縮合剤、溶媒、反応温度） は製造法２の説明を参照すればよい。製造法８ 化合物(IX)またはその塩は、化合物(V)またはその塩を、カルボキシ保護基の 脱離反応に付すことにより製造することができる。 この反応は、製造法４と実質的に同様にして行うことができるので、この反応 の反応方式および反応条件（例えば、塩基、酸、触媒、溶媒、反応温度）は製造 法４ の説明を参照すればよい。製造法９ 化合物(Ia)またはその塩は、化合物(IX)またはその塩を、化合物(VI)またはそ の塩と反応させることにより製造することができる。 この反応は、製造法３と実質的に同様にして行うことができるので、この反応 の反応方式および反応条件（例えば、塩基、溶媒、反応温度）は製造法３の説明 を参照すればよい。製造法１０ 化合物(X)またはその塩は、化合物(VIII)またはその塩を、カルボキシ保護基 の脱離反応に付すことにより製造することができる。 この反応は、製造法４と実質的に同様にして行うことができるので、この反応 の反応方式および反応条件（例えば、塩基、酸、触媒、溶媒、反応温度）は製造 法４ の説明を参照すればよい。製造法１１ 化合物(Ia)またはその塩は、化合物(X)もしくはアミノ基におけるその反応性 誘導体またはそれらの塩を、化合物(IV)またはその塩と反応させることにより製 造することができる。 この反応は、製造法２と実質的に同様にして行うことができるので、この反応 の反応方式および反応条件（例えば、反応性誘導体、縮合剤、溶媒、反応温度） は製造法２の説明を参照すればよい。 出発化合物(II)は、特公昭５２−８３４９２号公報に記載されるような公知の 方法により製造することができる。 上記製造法で得られた化合物は、粉砕、再結晶、カラムクロマトグラフィーま たは再沈澱等の常法により単離、精製することができる。 それぞれの目的化合物(I)には、不斉炭素原子または二重結合に基づく光学異 性体および幾何異性体のような１またはそれ以上の立体異性体を含むことがある が、そのような異性体およびそれらの混合物はすべて本発明の範囲に包含される 。 セフェム化合物(I)およびその医薬上許容しうる塩は、溶媒和〔例えば、包接 化合物（例えば、水和物等）〕を含む。 セフェム化合物(I)およびその医薬上許容しうる塩は、それらの結晶形態およ び非結晶形態の両方を含む。 セフェム化合物(I)およびその医薬上許容しうる塩は、胃液のような強酸にも 安定である。 セフェム化合物(I)およびその医薬上許容しうる塩は、H．pyloriに対する抗菌 活性を有し、胃炎、潰瘍（例えば、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、吻合性潰瘍）、MALT リンパ腫および非潰瘍消化不良の予防および／または治療、および胃癌の予防に 有用である。セフェム化合物(I)およびその医薬上許容しうる塩は、慢性胃炎お よび消化性潰瘍（例えば、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、吻合性潰瘍）、MALTリンパ腫 および非潰瘍消化不良の予防および／または治療、および胃癌の予防のため、Ｈ₂ −ブロッカー（例えば、シメチジン、ラニチジン、ファモチジン等）またはプ ロトンポンプ阻害剤（例えば、オメプラゾール、ランソプラゾール等）等の酸分 泌抑制剤と共に投与してもよい。 セフェム化合物(I)およびその医薬上許容しうる塩は、Ｈ₂−ブロッカー(例え ば、シメチジン、ラニチジン、ファモチジン等)またはプロトンポンプ阻害剤(例 えば、オメプラゾール、ランソプラゾール等)等の酸分泌抑制剤と共に投与する 場合、胃炎、潰瘍〔例えば、消化性潰瘍（例えば、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、吻合 性潰瘍等）等〕、MALTリンパ腫、非潰瘍消化不良および胃癌等のHelicobacter p ylori感染に起因する疾患の予防および／または治療に特に有用である。 特に、セフェム化合物(I)およびその医薬上許容しうる塩は、H．pyloriに対し て選択的抗菌活性を有するため、他の有用な腸内細菌に悪影響を及ぼすことなく H．pyloriに選択的に作用することができる。従って、セフェム化合物(I)および その医薬上許容しうる塩は、H．pylori除菌に利用でき、潰瘍の治療および／ま たは潰瘍の再発の予防に有用である。該セフェム化合物(I)およびその医薬 上許容しうる塩は、潰瘍の治療および／または潰瘍の再発の予防のため、Ｈ₂− ブロッカー（例えば、シメチジン、ラニチジン、ファモチジン等）またはプロト ンポンプ阻害剤（例えば、オメプラゾール、ランソプラゾール等）等の酸分泌抑 制剤と共に投与してもよい。 治療の目的で本発明の化合物(I)およびその医薬上許容しうる塩は、そのまま 、あるいは経口または非経口投与に適した有機または無機の固体状または液状賦 形剤のような医薬上許容しうる担体と混合して該化合物を有効成分として含有す る医薬製剤の形態で使用することができる。医薬製剤としては、カプセル、錠剤 、糖衣錠、顆粒、溶液、懸濁液またはエマルジョンが挙げられる。所望に応じて これら製剤中に、補助成分、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝剤およびラクトー ス、シアル酸、ステアリン酸マグネシウム、白土、ショ糖、コーンスターチ、タ ルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、落花生油、オリーブ油、カカオ脂およびエチ レングリコールのようなその他の通常使用される添加剤を含有させてもよい。 化合物(I)の投与量は患者の年齢および状態により変わりうるが、化合物(I)の 平均１回投与量約０．１ｍｇ、１ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ ｍｇ、２５０ｍｇ、５００ｍｇ、１０００ｍｇおよび２０００ｍｇが潰瘍の治療 に有効である。一般に、１日当たり０．１ｍｇ／個体〜約２，０００ｍｇ／個体 の量を投与すればよい。 化合物(I)を酸分泌抑制剤と併用する場合、化合物(I)の酸分泌抑制剤に対する 重量比は、次の範囲である。 化合物(I)／酸分泌抑制剤＝０．０１／１〜１００／１ 好ましい範囲は、次の範囲である。 化合物(I)／酸分泌抑制剤＝１／１〜１００／１ より好ましい範囲は、次の範囲である。 化合物(I)／酸分泌抑制剤＝２．５／１〜５０／１ 別の好ましい範囲は、次の範囲である。 化合物(I)／酸分泌抑制剤＝０．１／１〜１０／１ 本発明によれば、以下のことが提供できる。 (1) Helicobacter pylori感染に起因する疾患の予防および／または治療のため に同時に、別々にまたは連続して使用する併用製剤として、セフェム化合物(I) またはその医薬上許容しうる塩、および酸分泌抑制剤を含む製品。 (2) 酸分泌抑制剤を用いるHelicobacter pylori感染に起因する疾患の治療の補 助薬として用いるためのセフェム化合物(I)またはその医薬上許容しうる塩。 (3) Helicobacter pylori感染に起因する疾患の予防および／または治療のため に同時に、別々にまたは連続して使用する薬剤を製造するためのセフェム化合物 (I)またはその医薬上許容しうる塩、および酸分泌抑制剤の使用。 (4) セフェム化合物(I)および酸分泌抑制剤を含み、医薬として同時に、別々に または連続して使用するための製品。 (5) セフェム化合物(I)および酸分泌抑制剤を含み、ならびに医薬上許容しうる 担体または賦形剤を含んでいてもよい医薬組成物。 (6) 経口投与にのみ適応することを特徴とし、有効成分として、セフェム化合物 (I)またはその医薬上許容しうる塩、および酸分泌抑制剤を含む医薬組成物。 (7) ａ）セフェム化合物(I)またはその医薬上許容しうる塩、およびｂ）酸分泌 抑制剤を、ｂ）に対してａ）を０．０１／１〜１００／１の重量比で含む製品。 (8) Helicobacter pylori感染に起因する疾患の治療または抑制を必要とする患 者に、有効量のセフェム化合物(I)を投与することを含むHelicobacter pylori感 染に起因する疾患の治療または抑制方法。 (9) セフェム化合物(I)を酸分泌抑制剤と共に、酸分泌抑制剤に対してセフェム 化合物(I)を０．０１／１〜１００／１の重量比で、投与する上記(8)の方法。 (10)有効量のセフェム化合物(I)を、治療を必要とする動物に投与することを含 むHelicobacter pyloriに感染した動物の獣医的治療方法。 (11)セフェム化合物(I)を酸分泌抑制剤と共に、酸分泌抑制剤に対してセフェム 化合物(I)を０．０１／１〜１００／１の重量比で、投与する上記(10)の方法。 目的化合物(I)の有用性を示すために、化合物(I)の代表的化合物の薬理試験結 果を以下に示す。試験例１ （Helicobacter pyloriに対する抗菌活性）試験法 Helicobacter pyloriに対するin vitro抗菌活性を、後記の２倍寒天平板希釈 法により測定した。Helicobacter pyloriを、３％ウマ血清および２％デンプン を含有するブルセラ(Brucella)寒天平板上で３７℃、３日間、10％CO₂下で培養 し、McFarland No．１の濁度までブルセラブロスに懸濁させた。この懸濁液を、 試験化合物を種々の濃度で含有する７％ウマ血液を補充したブルセラ寒天上に接 種し、３７℃、３日間、10％CO₂下で培養後の最小阻止濃度(MIC)をμg/mlで表し た。試験化合物 ７β−［２−（フェニルチオ）アセトアミド］−３−（１，２，４−トリアゾ ール−３−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸（実施例２の化合物）試験結果 試験例２（マウスモデルにおける治療効果）試験法 約10⁸cfu/mlのH．pylori FP 1757(1.5ml)を、一夜絶食させた４週齢雄性ICRマ ウス（日本SLC、浜松、日本）に経口感染させた。感染４日後、試験化合物を１ 日２回、0.32mg/kg/回の投与量で４日間、マウスに経口投与した。試験化合物は 、0.5％メチルセルロースに懸濁させてマウスに投与した。最終投与後２週間 でマウスを屠殺し、胃粘膜を削り、0.1Ｍリン酸緩衝液(1ml)中でホモジネートし た。0.1mlアリコートを３％ウマ血清、２％デンプンおよび抗生物質を含有する ブルセラ寒天平板上に接種した。全平板を37℃、10％CO₂下で４または５日間培 養した。平板上に増殖したコロニーを数え、治療効果を評価した。試験化合物 ７β−（２−フェニルアセトアミド）−３−（１，２，３−トリアゾール−５ −イル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸（実施例１６の化合物）試験結果 試験例３（亜急性毒性）試験法 0.5％メチルセルロースに懸濁させた試験化合物を、100または32mg/kg/日の投 与量で２週間、雄性ラットに経口投与した。試験化合物 （Ｚ）−７β−［２−｛（２−シアノエテニル）チオ｝アセトアミド］−３− （１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸 （実施例８の化合物）試験結果 本発明をより詳細に説明するために、下記製造例および実施例を示す。製造例１ ７β−ホルムアミド−３−メタンスルホニルオキシ−３−セフェム−４−カル ボン酸ベンズヒドリル(15.6g)のメタノール(78ml)およびテトラヒドロフラン(20 ml)溶液に、濃塩酸(21.0ml)を加えた。室温で３時間攪拌後、これを酢酸エチル および水の混合物に注ぎ入れ、炭酸水素ナトリウム水溶液でpH6.0に調整した。 分離した有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥 し、減圧蒸留することにより７β−アミノ−３−メタンスルホニルオキシ−３− セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル(6.64g)を得た。 NMR（CDCl₃，δ）：2.73（3H，s）， 3.71（2H，dd，J=18.5Hz，57.9Hz）， 4.79（1H，d，J=5.1Hz），5.01（1H，d，J=5.1Hz）， 6.97（1H，s），7.2-7.5（10H，m）製造例２ 五塩化リン(3.15g)のジクロロメタン(32ml)溶液を、室温で20分間攪拌した。 この溶液に−15℃で３−フェニルチオ酢酸(2.42g)を加え、同じ温度で20分間攪 拌した。７β−アミノ−３−メタンスルホニルオキシ−３−セフェム−４−カル ボン酸ベンズヒドリル(6.63g)のテトラヒドロフラン(265ml)溶液に、Ｎ−トリメ チルシリルアセトアミド(3.78g)および上で得られた酸塩化物溶液を０℃で加え た。氷冷下で１時間攪拌後、反応混合物を酢酸エチルおよび水の混合物に注ぎ入 れた。分離した有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で３回洗浄し、硫酸マグネシ ウムで乾燥し、減圧蒸留した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ 溶出液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１(v/v))に付すことにより７β−［２ −（フェニルチオ）アセトアミド］−３−メタンスルホニルオキシ−３−セフェ ム−４−カルボン酸ベンズヒドリル(6.36g)を得た。 NMR（CDCl₃，δ）：2.78（3H，s）， 3.65（2H，dd，J=18.5Hz，54.1Hz）， 3.70（2H，d，J=3.9Hz），5.02（1H，d，J=5.0Hz）， 5.85（1H，dd，J=5.0Hz，9.3Hz），6.95（1H，s）， 7.2-7.5（15H，m），7.51（1H，d，J=9.3Hz）製造例３ 実施例１の方法と同様にして、次の化合物を製造した。 ７β−ホルムアミド−３−（１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ−３ −セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル NMR（CDCl₃，δ）：2.92（2H，d，J=15.3Hz）， 4.94（1H，d，J=4.9Hz）， 5.88（1H，dd，J=4.9Hz，9.0Hz），6.93（1H，s）， 7.1-7.5（11H，m），8.19（1H，s） Mass（m/z）=494製造例４ ７β−ホルムアミド−３−（１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ−３ −セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル(13.14g)のメタノール(65.7ml)溶液 に、濃塩酸(11.0ml)を加えた。室温で1.5時間攪拌後、反応混合物を酢酸エチル および水の混合物に注ぎ入れ、炭酸水素ナトリウム水溶液でpH6.5に調整した。 分離した有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥 し、減圧蒸留した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；酢酸 エチル）に付すことにより７β−アミノ−３−（１，２，４−トリアゾール−３ −イル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル(1.79 g)を得た。 NMR（CDCl₃，δ）：3.44（2H，dd，J=17.9Hz，55.2Hz）， 4.73（1H，d，J=5.0Hz），4.91（1H，d，J=5.0Hz）， 6.96（1H，s），7.1-7.5（10H，m），8.14（1H，s）製造例５ ７β−アミノ−３−（１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ−３−セフ ェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル(2.28g)およびＮ−トリメチルシリルアセ トアミド(3.21g)のテトラヒドロフラン(40ml)中混合物を、０℃で30分間攪拌し た。この溶液に、臭化ブロモアセチル(0.60ml)を、氷冷下、攪拌しながら滴下し 、同じ温度で４時間攪拌した。反応混合物を、炭酸水素ナトリウム水溶液(20ml) および酢酸エチル(100ml)の混合物に攪拌しながら注ぎ入れた。有機層を分離し 、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧蒸留し た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；酢酸エチル ）に付した。所望の化合物を含むフラクションを集め、減圧蒸留することにより ７β−（２−ブロモアセトアミド）−３−（１，２，４−トリアゾール−３−イ ル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル(1.93g)を得た。 NMR（CDCl₃，δ）：3.42（2H，ABq，J=17.9Hz）， 3.71（2H，s），4.96（1H，d，J=4.72Hz）， 5.82（1H，dd，J=4.77Hz，9.06Hz），6.91（1H，s）， 7.10-7.55（10H，m），7.74（1H，d，J=8.92Hz）， 8.27（1H，s）製造例６ ７β−アミノ−３−メタンスルホニルオキシ−３−セフェム−４−カルボン酸 ベンズヒドリルおよび（Ｚ）−（２−シアノエテニル）チオ酢酸から、製造例２ の方法と同様にして、（Ｚ）−７β−［２−｛（２−シアノエテニル）チオ｝ア セトアミド］−３−メタンスルホニルオキシ−３−セフェム−４−カルボン酸ベ ンズヒドリルを製造した。 NMR（DMSO-d₆，δ）：3.19（3H，s），3.74（2H，s）， 3.90（2H，dd，J=18.0Hz，55.7Hz）， 5.30（1H，d，J=4.9Hz），5.74（1H，d，J=10.5Hz）， 5.84（1H，dd，J=4.9Hz，8.2Hz）， 6.93（1H，s），7.2-7.5（10H，m）， 7.66（1H，d，J=10.5Hz），9.32（1H，d，J=8.2Hz）製造例７ ７β−ホルムアミド−３−メタンスルホニルオキシ−３−セフェム−４−カル ボン酸ベンズヒドリルおよび５−アミノ−２−メルカプト−１，３，４−チアジ アゾールから、製造例３の方法と同様にして、３−（５−アミノ−１，３，４− チアジアゾール−２−イル）チオ−７β−ホルムアミド−３−セフェム−４−カ ルボン酸ベンズヒドリルを製造した。 NMR（CDCl₃，δ）：1.79（2H，br s），3.38（2H，br s）， 4.90（1H，d，J=4.78Hz），5.79-5.90（1H，m）， 6.19（2H，br s），6.92（1H，s），7.10-7.70（15H，m）， 8.17（1H，s）製造例８ ３−（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チオ−７β−ホ ルムアミド−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルから、製造例１の方 法と同様にして、７β−アミノ−３−（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾー ル−２−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルを製造した 。 NMR（DMSO-d₆，δ）：2.44（2H，br s）， 3.55（2H，ABq，J=17.7Hz），4.87（1H，d，J=5.1Hz）， 5.09（1H，d，J=5.1Hz），6.93（1H，s）， 7.20-7.70（15H，m）製造例９ 製造例３および製造例４の方法と同様にして、次の化合物を製造した。 (1) ７β−アミノ−３−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル ）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル (2) ７β−アミノ−３−（ピラゾール−４−イル）メチルチオ−３−セフェム− ４−カルボン酸ベンズヒドリル製造例１０ ２−アミノ−５−メルカプト−１，３，４−トリアゾール(1.0g)およびサリチ ルアルデヒド(2.10g)のエタノール(15ml)中混合物を、２時間還流した。反応混 合物を冷却し、析出物を濾取し、エタノールで洗浄し、乾燥させることにより２ −（２−ヒドロキシベンジリデン）アミノ−５−メルカプト−１，３，４−トリ アゾール（Ｅ，Ｚ−不明）(1.71g)を得た。 NMR（DMSO-d₆，δ）：6.9-7.1（2H，m），7.4-7.6（1H，m）， 7.7-7.8（1H，m），9.24（1H，s），11.33（1H，s）， 13.49（1H，s），13.64（1H，br s） APCI-Mass（m/z）=221（M+H⁺）製造例１１ 水(0.33ml)中水酸化カリウム(540mg)を、無水エタノール中４−ジメチルチオ セミカルバジド(974mg)に加え、透明溶液を得、二硫化炭素(639μl)を攪拌しな がら加えた。この溶液を室温で1.5時間、さらに還流温度で20時間攪拌した。こ れを真空乾燥で濃縮し、残渣を水(10ml)に溶かした。この溶液を濾過し、濾液を 濃塩酸でpH2-3に調整した。析出物を濾取し、水で洗浄し、乾燥することにより ５−ジメチルアミノ−２−メルカプト−１，３，４−チアジアゾール(0.90g)を 得た。 NMR（DMSO-d₆，δ）：2.92（6H，s），13.47（1H，br s） APCI-Mass（m/z）=162（M+H⁺）製造例１２ 水(0.53ml)中水酸化カリウム(860mg)を、無水エタノール中モルホリン−１− チオカルボン酸ヒドラジド(2.1g)に加え、透明溶液を得た。二硫化炭素(1.02ml) を、氷冷下、攪拌しながら加え、1.5時間還流した。反応混合物を冷却し、析出 物を濾取し、エタノールで洗浄し、乾燥することにより２−メルカプト−５ −モルホリノ−１，３，４−チアジアゾール カリウム塩(2.06g)を得た。 NMR（D₂O，δ）：3.3-3.4（4H，m），3.8-3.9（4H，m） APCI-Mass（m/z）=204（M+H）⁺ 製造例１３ ２−アミノチアゾール(1.0g)およびチオシアン酸アンモニウム(1.60g)の酢酸( 5.0ml)溶液に、臭素(1.60g)の酢酸(3.0ml)溶液を、10℃で加えた。20℃で１時間 攪拌後、この混合物をテトラヒドロフランおよび水の混合物に注ぎ入れ、pH3.5 に調整した。分離した有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で３回洗浄し、硫酸マ グネシウムで乾燥し、減圧蒸留した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ ー（溶出液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１(v/v))に付すことにより２−ア ミノ−５−チオシアナトチアゾール(1.33g)を得た。 NMR（DMSO-d₆，δ）：7.43（1H，s），7.81（2H，br s）製造例１４ 水酸化ナトリウム(1.32g)の水(16.5ml)溶液に、２−アミノ−５−チオシアナ トチアゾール(1.30g)を加えた。10分間還流後、この混合物をテトラヒドロフラ ンに注ぎ入れ、pH3.5に調整した。分離した有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液 で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧蒸留した。残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー（溶出液；酢酸エチル）に付すことにより２−アミノ−５− メルカプトチアゾール(335mg)を得た。 NMR（DMSO-d₆，δ）：6.99（1H，s），7.62（2H，br s） FAB-Mass（m/z）=133（M+H⁺）製造例１５ ４−アミノフェニル酢酸(453mg)の水(9ml)およびアセトン(9ml)溶液に、トリ エチルアミン(395mg)およびジ−ｔ−ブチルジカーボネート(851mg)を加えた。室 温で３時間攪拌後、この混合物を酢酸エチルおよび水の混合物に注ぎ入れ、pH7. 6に調整した。分離した水層を酢酸エチルに注ぎ入れ、pH3.0に調整した。分離し た有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧蒸留することにより４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェニル酢酸（ 0.71 g）を得た。 NMR（DMSO-d₆，δ）：1.47（9H，s），3.46（2H，s）， 7.11（2H，d，J=8.5Hz），7.37（2H，d，J=8.5Hz）， 9.27（1H，br s），12.23（1H，br s）製造例１６ ７β−（２−フェニルアセトアミド）−３−メタンスルホニルオキシ−３−セ フェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル(5.0g)のジクロロメタン(15ml)およびア ニソール(5ml)溶液に、トリフルオロ酢酸(10ml)を氷冷下に加え、同じ温度で１ 時間攪拌した。反応混合物をジイソプロピルエーテル(250ml)に注ぎ入れた。析 出物を濾取し、乾燥することにより７β−（２−フェニルアセトアミド）−３− メタンスルホニルオキシ−３−セフェム−４−カルボン酸(3.34g)を得た。 NMR（DMSO-d₆，δ）：3.42（3H，s）， 3.48，3.58（2H，ABq，J=14Hz）， 3.67，3.98（2H，ABq，J=18Hz）， 5.18（1H，d，J=5Hz），5.73（1H，dd，J=5Hz，8Hz）， 7.2-7.4（5H，m），9.19（1H，d，J=8Hz）製造例１７ ７β−アミノ−３−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル） チオ−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル(31.5g)のジクロロメタン( 90ml)およびアニソール(30ml)溶液に、トリフルオロ酢酸(60ml)を15℃で加え、1 5〜25℃で70分間攪拌した。反応混合物をジイソプロピルエーテル(1.3L)に注ぎ 入れた。析出物を濾取し、乾燥することにより７β−アミノ−３−（５−メチル −１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボン 酸 トリフルオロ酢酸塩(26.9g)を得た。製造例１８ ７β−アミノ−３−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル） チオ−３−セフェム−４−カルボン酸 トリフルオロ酢酸塩(25.3g)のテトラヒ ドロフラン(400ml)、水(400ml)および炭酸水素ナトリウム(9.50g)混合物中溶液 を、１Ｎ塩酸(15ml)でpH7.0に調整し、酢酸エチルで洗浄した。この水溶液に、 酢酸エチル(300ml)およびテトラヒドロフラン(300ml)の混合物を加えた。これを １Ｎ塩酸(80ml)でpH4.2に調整し、氷冷下で１時間攪拌した。析出物を集め、水 、テトラヒドロフランおよびｎ−ヘキサンで順次洗浄し、乾燥することにより７ β−アミノ−３−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チオ −３−セフェム−４−カルボン酸(16.5g)を得た。 NMR（CF₃COOD，δ)：3.15（3H，s）， 3.87，4.02（2H，ABq，J=18Hz）， 5.54（1H，d，J=5Hz），5.59（1H，d，J=5Hz）製造例１９ 五塩化リン(14.2g)のジクロロメタン(210ml)懸濁液を常温で30分間攪拌した。 この混合物にピリジン(553ml)を−15℃で攪拌しながら加え、さらに−20℃〜−1 5℃で30分間攪拌した。この混合物に、７β−（２−フェニルアセトアミド）− ３−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チオ−３−セフェ ム−４−カルボン酸ベンズヒドリル(28g)を同じ温度で加えた。−10℃〜−５℃ で1.5時間攪拌後、反応混合物にメタノール(27.6ml)を−20℃〜−10℃で10分間 かけて滴下した。常温で50分間攪拌後、反応混合物に水(56ml)を氷冷下に加え、 同じ温度で30分間攪拌した。有機層を分離し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで 乾燥し、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチルを用いて粉砕することにより７β −アミノ−３−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チオ− ３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル 塩酸塩(15.3g)を得た。 NMR（DMSO-d₆，δ）：2.73（3H，s），3.78（2H，br s）， 5.27（1H，d，J=5Hz），5.39（1H，d，J=5Hz）， 6.98（1H，s），7.2-7.5（10H，m）製造例２０ ７β−（２−フェニルアセトアミド）−３−（１，３，４−チアジアゾール− ２−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルから製造例１９ の方法と同様にして、７β−アミノ−３−（１，３，４−チアジアゾール−２− イル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル 塩酸塩を製造した 。 NMR（DMSO-d₆，δ）：3.82（2H，m），5.29（1H，d，J=5Hz）， 5.40（1H，d，J=5Hz），6.99（1H，s），7.2-7.5（10H，m）， 9.71（1H，s）製造例２１ 五塩化リン(28.5g)のジクロロメタン(420ml)懸濁液を常温で30分間攪拌した。 この混合物にピリジン(11.1ml)を−10℃で３分間かけて滴下し、−20℃〜−５℃ で30分間攪拌した。これに７β−（２−フェニルアセトアミド）−３−（５−メ チル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チオ−３−セフェム−４−カル ボン酸ベンズヒドリル(56g)を−20℃で加えた。−20℃〜−５℃で1.5時間攪拌後 、メタノール(55.2ml)を−35℃〜−20℃で３分間かけて滴下した。５〜20℃で１ 時間攪拌後、水(110ml)を氷冷下に加え、同じ温度で30分間攪拌した。この混合 物を水(150ml)および炭酸水素ナトリウム(7.7g)の混合物に注ぎ入れ、１Ｎ水酸 化ナトリウム溶液でpH7.5に調整した。この混合物を真空下で濃縮し、残渣を水 および酢酸エチルを用いて粉砕することにより７β−アミノ−３−（５−メチル −１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボン 酸ベンズヒドリル(38g)を得た。 NMR（DMSO-d₆，δ）：2.69（3H，s）， 3.51，3.85（2H，ABq，J=18Hz）， 4.93（1H，d，J=5Hz），5.15（1H，d，J=5Hz）， 6.94（1H，s），7.2-7.4（10H，m）製造例２２ 五塩化リン(19.0g)のジクロロメタン(380ml)懸濁液を常温で１時間攪拌して透 明溶液を得た。この溶液に２−（３−チエニル）酢酸(12.4g)を−20℃で撹拌 しながら加えた。これを−20℃〜−10℃で40分間攪拌して活性酸溶液を得た。一 方、７β−アミノ−３−メタンスルホニルオキシ−３−セフェム−４−カルボン 酸ベンズヒドリル(40g)のジクロロメタン(600ml)溶液に、Ｎ−トリメチルシリル アセトアミド(57g)を常温で加え、同じ温度で30分間攪拌した。この溶液に、上 で調製した活性酸溶液を20℃で加え、−20℃〜−13℃で45分間攪拌した。この混 合物を炭酸水素ナトリウム(61 g)の水(1.5L)溶液に注ぎ入れ、酢酸エチル(1.5L) およびテトラヒドロフラン(0.5L)で抽出した。抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶 液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をジエチルエ ーテルを用いて粉砕することにより７β−［２−（３−チエニル）アセトアミド ］−３−メタンスルホニルオキシ−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリ ル(47.2g)を得た。 NMR（CDCl₃，δ）：2.79（3H，s）， 3.55，3.81（2H，ABq，J=18Hz），3.66（2H，s）， 5.03（1H，d，J=5Hz），5.88（1H，dd，J=5Hz，8Hz）， 6.33（1H，d，J=8Hz），6.93（1H，s）， 7.01（1H，dd，J=1Hz，5Hz），7.1-7.2（1H，m）， 7.2-7.4（11H，m） FAB-Mass（m/z）=585.1（M+H⁺）製造例２３ 製造例２の方法と同様にして、７β−［２−（２−チエニル）アセトアミド］ −３−メタンスルホニルオキシ−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル を製造した。 NMR（CDCl₃，δ）：2.80（3H，s）， 3.55，3.81（2H，ABq，J=18Hz），3.84（2H，s）， 5.03（1H，d，J=5Hz），5.88（1H，dd，J=5Hz，8Hz）， 6.48（1H，d，J=8Hz），6.9-7.0（2H，m）， 6.93（1H，s），7.2-7.4（11H，m） FAB-Mass（m/z）=585.1（M+H⁺）製造例２４ 製造例３の方法と同様にして、７β−ホルムアミド−３−（ベンゾチアゾール −２−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルを製造した。 NMR（DMSO-d₆，δ）：3.77，4.04（2H，ABq，J=17.8Hz）， 5.37（1H，d，J=5.1Hz）， 5.99（1H，dd，J=5.1Hz，8.0Hz），6.96（1H，s）， 7.1-7.6（12H，m），7.92（1H，d，J=7.1Hz）， 8.07（1H，d，J=7.6Hz），8.17（1H，s）， 9.27（1H，d，J=9.0Hz）製造例２５ 製造例３の方法と同様にして、７β−ホルムアミド−３−（１，３，４−チア ジアゾール−２−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルを 製造した。 NMR（CDCl₃，δ）：3.51，3.82（2H，ABq，J=18.0Hz）， 5.09（1H，d，J=5.1Hz）， 5.98（1H，dd，J=5.1Hz，9.3Hz）， 6.69（1H，d，J=9.3Hz），6.99（1H，s）， 7.2-7.4（10H，m），8.26（1H，s），9.12（1H，s）製造例２６ 製造例３の方法と同様にして、７β−ホルムアミド−３−（チアゾール−２− イル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルを製造した。 NMR（CDCl₃，δ）：3.42，3.58（2H，ABq，J=17.9Hz）， 5.00（1H，d，J=4.9Hz）， 5.91（1H，dd，J=4.9Hz，9.2Hz）， 6.65（1H，d，J=9.2Hz），6.98（1H，s）， 7.2-7.5（11H，m），7.86（1H，d，J=3.4Hz）， 8.20（1H，s）製造例２７ ７β−ホルムアミド−３−メタンスルホニルオキシ−３−セフェム−４−カル ボン酸ベンズヒドリル(20.0g)のアセトニトリル(150ml)およびＮ，Ｎ−ジメチル ホルムアミド(50ml)溶液に、５−メルカプト−１，２，３−チアジアゾールナト リウム塩(9.35g)を−40℃で加えた。−35℃〜−25℃で２時間攪拌後、この混合 物を、氷水、１Ｎ塩酸および酢酸エチルの混合物に注ぎ入れた。分離した有機層 を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧蒸留す ることにより７β−ホルムアミド−３−（１，２，３−チアジアゾール−５−イ ル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル(22.07g)を得た。 NMR（CDCl₃，δ）：3.24，3.43（2H，ABq，J=17.9Hz）， 5.03（1H，d，J=5.0Hz）， 5.94（1H，dd，J=5.0Hz，9.1Hz）， 6.77（1H，d，J=9.1Hz），7.00（1H，s）， 7.2-7.4（10H，m），8.24（1H，s），8.49（1H，s）製造例２８ 製造例２７の方法と同様にして、７β−ホルムアミド−３−（１，２，３−ト リアゾール−５−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルを 製造した。 NMR（CDCl₃，δ）：2.89（1H，s），2.95（1H，s）， 4.83（1H，d，J:4.7Hz）， 5.72（1H，dd，J=4.7Hz，9.1Hz）， 6.85（1H，d，J=9.1Hz），6.91（1H，s）， 7.2-7.5（10H，m），7.68（1H，s），8.10（1H，s）製造例２９ 製造例１の方法と同様にして、７β−アミノ−３−（ベンゾチアゾール−２− イル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルを製造した。 NMR（DMSO-d₆，δ）：3.69，3.99（2H，ABq，J=17.9Hz）， 4.97（1H，d，J=5.3Hz），5.21（1H，d，J=5.3Hz）， 6.93（1H，s），7.1-7.6（12H，m）， 7.90（1H，d，J=7.3Hz），8.06（1H，d，J=7.6Hz）製造例３０ 製造例１の方法と同様にして、７β−アミノ−３−（１，３，４−チアジアゾ ール−２−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルを製造し た。 NMR（DMSO-d₆，δ）：2.50（2H，br s）， 3.55，3.88（2H，ABq，J=17.8Hz）， 4.94（1H，d，J=5.1Hz），5.16（1H，d，J=5.1Hz）， 6.95（1H，s），7.2-7.4（10H，m），9.62（1H，s）製造例３１ 製造例１の方法と同様にして、７β−アミノ−３−（チアゾール−２−イル） チオ−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルを製造した。 NMR（DMSO-d₆，δ）：2.44（2H，br s）， 3.51，3.77（2H，ABq，J=17.7Hz）， 4.90（1H，d，J=5.2Hz），5.14（1H，d，J=5.2Hz）， 6.94（1H，s），7.2-7.5（11H，m），7.86（1H，s）製造例３２ 製造例１の方法と同様にして、７β−アミノ−３−（１，２，３−チアジアゾ ール−５−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルを製造し た。 NMR（CDCl₃，δ）：1.80（2H，br s）， 3.25，3.56（2H，ABq，J=17.9Hz）， 4.82（1H，d，J=5.2Hz），4.98（1H，d，J=5.2Hz）， 7.03（1H，s），7.2-7.4（10H，m），8.41（1H，s）製造例３３ 製造例１の方法と同様にして、７β−アミノ−３−（１，２，３−トリアゾー ル−４−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルを製造した 。 NMR（CDCl₃，δ）：3.23（1H，s），3.27（1H，s）， 3.49（2H，brs），4.72（1H，d，J=5.0Hz）， 4.92（1H，d，J=5.0Hz），6.98（1H，s）， 7.2-7.4（10H，m），7.74（1H，s）製造例３４ 製造例３の方法と同様にして、７β−（２−フェニルアセトアミド）−３−［ ２−（２−ヒドロキシベンジリデン）アミノ−１，３，４−トリアゾール−５− イル］チオ−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルを製造した。 NMR（DMSO-d₆，δ）：3.4-3.7（2H，m）， 3.54，3.71（2H，ABq，J=17Hz），5.25（1H，d，J=5Hz）， 5.77（1H，dd，J=5Hz，8Hz），6.9-7.0（2H，m）， 6.95（1H，s），7.1-7.6（16H，m），7.7-7.8（1H，m）， 9.19（1H，d，J=8Hz），9.44（1H，s），11.5（1H，br s）， 14.6（1H，br s） FAB-Mass（m/z）=703.5（M+H⁺）実施例１ ３−メルカプト−１，２，４−トリアゾール(646mg)のＮ，Ｎ−ジメチルホル ムアミド(6ml)溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(635mg)を加え、室 温で１時間攪拌した。７β−［２−（フェニルチオ）アセトアミド］−３−メタ ンスルホニルオキシ−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル(3.0g)のＮ ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(24ml)溶液に、上で得られたチオール溶液を−30℃ で加えた。氷冷下、４時間攪拌後、反応混合物を酢酸エチルおよび水の混合物に 注ぎ入れ、１Ｎ塩酸でpH5.0に調整した。分離した有機層を飽和塩化ナトリウム 水溶液で３回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧蒸留した。残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液；酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝２ ：１(v/v))に付すことにより７β−［２−（フェニルチオ）アセトアミド］−３ −（１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボン 酸ベンズヒドリル(540mg)を得た。 NMR（CDCl₃，δ）：3.39（2H，dd，J=18.0Hz，60.5Hz）， 3.59（2H，d，J=4.4Hz），4.94（1H，d，J=4.9Hz）， 5.81（1H，dd，J=4.9Hz，9.0Hz），6.92（1H，s）， 7.1-7.4（15H，m），7.68（1H，dd，J=9.0Hz）， 8.12（1H，s）実施例２ ７β−［２−（フェニルチオ）アセトアミド］−３−（１，２，４−トリアゾ ール−３−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル(530mg) のジクロロメタン(1.59ml)溶液に、アニソール(0.53ml)およびトリフルオロ酢酸 (1.06ml)を氷冷下に加えた。同じ温度で１時間攪拌後、反応混合物をジイソプロ ピルエーテルに注ぎ入れた。析出物を濾取し、酢酸エチルおよび水の混合物に溶 解させた。これを炭酸水素ナトリウム水溶液でpH7.0に調整した。分離した水層 を１Ｎ塩酸でpH4.5に調整し、非イオン吸着樹脂Diaion HP-20（商品名、三菱化 学工業製）のカラムクロマトグラフィー（溶出液；10％アセトニトリル水）に付 した。所望の化合物を含むフラクションを集め、減圧濃縮し、凍結乾燥すること により７β−［２−（フェニルチオ）アセトアミド］−３−（１，２，４−トリ アゾール−３−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸(0.3g)を得た。 IR（KBr）：1763，1608，1540（cm^-1） NMR（D₂O，δ）：3.35（2H，dd，J=17.3Hz，57.7Hz）， 3.77（2H，d，J=3.5Hz），5.09（1H，d，J=4.7Hz）， 5.57（1H，d，J=4.7Hz），7.2-7.5（5H，m）， 8.46（1H，s） Mass（m/z）=449.8 実施例３ 実施例１の方法と同様にして、次の化合物を製造した。 ７β−［２−（フェニルチオ）アセトアミド］−３−（１，３，４−チアジア ゾール−２−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル NMR（CDCl₃，δ）：3.60（2H，dd，J=18.0Hz，70.7Hz）， 3.69（2H，dd，J=17.0Hz，25.3Hz）， 5.04（1H，d，J=5.1Hz）， 5.87（1H，dd，J=5.1Hz，9.3Hz），6.99（1H，s）， 7.0-7.2（15H，m），7.52（1H，d，J=9.3Hz）， 9.11（1H，s）実施例４ 実施例２の方法と同様にして、次の化合物を製造した。 ７β−［２−（フェニルチオ）アセトアミド］−３−（１，３，４−チアジア ゾール−２−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸 IR（KBr）：1770，1670，1616（cm^-1） NMR（D₂O，δ）：3.63（2H，dd，J=17.7Hz，82.4Hz）， 3.82（2H，d，J=3.2Hz），5.20（1H，d，J=4.9Hz）， 5.66（1H，d，J=4.9Hz），7.3-7.6（5H，m）， 9.46（1H，s） Mass（m/z）=467.0実施例５ ７β−［２−（フェニルチオ）アセトアミド］−３−メタンスルホニルオキシ −３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル(1.0g)のＮ，Ｎ−ジメチルホル ムアミド(10ml)溶液に、５−メルカプト−１，２，３−チアジアゾール ナトリ ウム塩(356mg)を−10℃で加えた。０℃で1.5時間攪拌後、反応混合物を酢酸エチ ルおよび水の混合物に注ぎ入れ、１Ｎ塩酸でpH6.0に調整した。分離した有機層 を飽和塩化ナトリウム水溶液で３回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧蒸留した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液；ｎ−ヘキ サン：酢酸エチル＝２：１(v/v)に付すことにより７β−［２−（フェニルチオ ）アセトアミド］−３−（１，２，３−チアジアゾール−５−イル）チオ−３− セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル(755mg)を得た。 NMR（CDCl₃，δ）：3.32（2H，dd，J=17.8Hz，53.7Hz）， 3.69（2H，dd，J=12.2Hz，26.7Hz）， 4.99（1H，d，J=5.1Hz）， 5.85（1H，dd，J=5.1Hz，9.1Hz），7.01（1H，s）， 7.10-7.35（15H，m），7.53（1H，d，J=9.1Hz）， 8.46（1H，s）実施例６ ７β−［２−（フェニルチオ）アセトアミド］−３−（１，２，３−チアジア ゾール−５−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル(720mg )のジクロロメタン(2.16ml)溶液に、アニソール(0.72ml)およびトリフルオロ酢 酸(1.44ml)を氷冷下に加えた。同じ温度で35分間攪拌後、反応混合物をジイソプ ロピルエーテルに注ぎ入れた。析出物を濾取し、テトラヒドロフラン(20ml)、酢 酸エチル(20ml)および炭酸水素ナトリウム水溶液(96mg/40ml)に溶解させた。分 離した水層を酢酸エチル(40ml)に加え、１Ｎ塩酸でpH2に調整した。分離した有 機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧蒸 留した。残渣にエーテルを加えた。析出物を濾取し、エーテルおよびｎ−ヘキサ ンで順次洗浄することにより７β−［２−（フェニルチオ）アセトアミド］−３ −（１，２，３−チアジアゾール−５−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボ ン酸(257mg)を得た。 IR（KBr）：3300，1790，1710，1650，1560，1540，1520，1440， 1360（cm^-1） NMR（DMSO-d₆，δ）：3.52，3.83（2H，ABq，J=18Hz）， 3.76（2H，s），5.21（1H，d，J=5Hz）， 5.80（1H，dd，J=5Hz，8Hz），7.1-7.4（5H，m）， 8.92（1H，s），9.28（1H，d，J=8Hz）， FAB-Mass（m/z）=467.0（M⁺）実施例７ 製造例２の方法と同様にして、次の化合物を製造した。 （Ｚ）−７β−［２−｛（２−シアノエテニル）チオ｝アセトアミド］−３− （１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸 ベンズヒドリル NMR（CDCl₃，δ）：3.25（2H，s）， 3.43（2H，dd，J=17.9Hz，72.7Hz）， 4.99（1H，d，J=4.8Hz），5.30（1H，d，J=10.4Hz）， 5.82（1H，dd，J=4.8Hz，8.8Hz），6.95（1H，s）， 7.1-7.5（11H，m），7.72（1H，d，J=8.8Hz）， 8.20（1H，s）実施例８ 実施例２の方法と同様にして、次の化合物を製造した。 （Ｚ）−７β−［２−｛（２−シアノエテニル）チオ｝アセトアミド］−３− （１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸 IR（KBr）：2214，1772，1670，1616（cm^-1） NMR（D₂O，δ）：3.47（2H，dd，J=17.4Hz，58.9Hz）， 3.77（2H，s），5.20（1H，d，J=4.7Hz）， 5.57（1H，d，J=10.5Hz），5.65（1H，d，J=4.7Hz）， 7.48（1H，d，J=10.5Hz），8.46（1H，s） Mass（m/z）=425.0実施例９ ３−メルカプト−１，２，４−トリアゾール(490mg)のテトラヒドロフラン(5m l)および１，２−ジメトキシエタン(5ml)溶液に、カリウムｔ−ブトキシド(427 mg)を−10℃で攪拌しながら加え、同じ温度で20分間攪拌した。７β−（２−フ ェニルアセトアミド）−３−メタンスルホニルオキシ−３−セフェム−４−カル ボン酸ベンズヒドリル(2.0g)のテトラヒドロフラン(10ml)および１，２−ジメト キシエタン(10ml)溶液を、上で得られた溶液に−20℃で滴下し、−10℃〜５℃で ２時間攪拌した。反応混合物を0.1Ｎ塩酸(20ml)および酢酸エチル(30ml)の混合 物に注ぎ入れた。有機層を水、炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリ ウム水溶液で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧蒸留し残渣を得た。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチ ル＝１：２(v/v))に付した。所望の化合物を含むフラクションを集め、減圧蒸留 することにより７β−（２−フェニルアセトアミド）−３−（１，２，４−トリ アゾール−３−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル(351 mg)を得た。 NMR（CDCl₃，δ）：3.21，3.59（2H，ABq，J=17.8Hz）， 3.47（2H，s），4.90（1H，d，J=4.39Hz）， 5.84（1H，dd，J=4.82Hz，9.31Hz），6.87（1H，s）， 7.10-7.40（15H，m），8.34（1H，brs）実施例１０ ７β−（２−フェニルアセトアミド）−３−（１，２，４−トリアゾール−３ −イル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル(348mg)のジクロ ロメタン(1.5ml)およびアニソール(0.5ml)溶液に、トリフルオロ酢酸(1ml)を氷 冷下、攪拌しながら加え、同じ温度で１時間攪拌した。反応混合物をイソプロピ ルエーテル(30ml)に注ぎ入れ、析出物を濾取し、真空乾燥した。これを飽和炭酸 水素ナトリウム水溶液(10ml)、水(20ml)、テトラヒドロフラン(10ml)および酢酸 エチル(10ml)の混合物に溶解させた。水層を酢酸エチル(10ml)およびテトラヒド ロフラン(10ml)の混合物で洗浄した。この水層に酢酸エチル(20ml)およびテトラ ヒドロフラン(10ml)を加え、攪拌しながら１Ｎ塩酸でpH2.0に調整した。有機層 を飽和塩化ナトリウム水溶液で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで 乾燥し、減圧蒸留することにより固体を得た。この固体を濾取し、酢酸エチルで 洗浄し、真空乾燥することにより７β−（２−フェニルアセトアミド）−３−（ １，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸（ 154mg）を得た。 IR（Nujol）：3250，1755，1660，1530，1300（cm^-1） NMR（DMSO-d₆，δ）：3.30，3.60（4H，m）， 5.16（1H，d，J=4.7Hz）， 5.60（1H，dd，J=4.8Hz，8.3Hz），7.10−7.30（5H，m）， 8.69（1H，brs），9.14（1H，d，J=8.3Hz）， 14.2-14.6（1H，brs）実施例１１ ２−メルカプト−１，３，４−チアジアゾール(572mg)のテトラヒドロフラン( 6ml)および１，２−ジメトキシエタン(6ml)溶液に、カリウムｔ−ブトキシド(42 7mg)を−20℃〜−10℃で、攪拌しながら加え、同じ温度で20分間攪拌した。７β −（２−フェニルアセトアミド）−３−メタンスルホニルオキシ−３−セフェム −４−カルボン酸ベンズヒドリル(2.0g)のテトラヒドロフラン(10ml)および１， ２−ジメトキシエタン(10ml)溶液を、上で得られた溶液に−10℃で加え、０℃で ２時間攪拌した。反応混合物を0.1Ｎ塩酸(20ml)および酢酸エチル(30ml)の混合 物に注ぎ入れた。有機層を水、炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリ ウム水溶液で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧蒸留することにより 残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液；ジクロロメ タン：アセトン＝20：１(v/v))に付した。所望の化合物を含むフラクションを集 め、減圧蒸留することにより７β−（２−フェニルアセトアミド）−３−（１， ３，４−チアジアゾール−２−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸ベン ズヒドリル(740mg)を得た。 NMR（CDCl₃，δ）：3.43，3.78（2H，ABq，J=18.0Hz）， 3.64（2H，d，J=1.93Hz），5.03（1H，d，J=5.02Hz）， 5.90（1H，dd，J=5.02Hz，9.09Hz）， 6.27（1H，d，J=9.04Hz），6.97（1H，s）， 7.20-7.40（15H，m），9.11（1H，s）実施例１２ ７β−（２−フェニルアセトアミド）−３−（１，３，４−チアジアゾール− ２−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル(0.74g)のジク ロロメタン(3ml)およびアニソール(1ml)溶液に、トリフルオロ酢酸(2ml)を氷冷 下に加え、同じ温度で１時間攪拌した。反応混合物をイソプロピルエーテル(60m l)に注ぎ入れ、析出物を濾取し、真空乾燥した。析出物を飽和炭酸水素ナトリウ ム水溶液(12ml)、水(12ml)、テトラヒドロフラン(12ml)および酢酸エチル(12ml) の混合物に溶解させた。水層を酢酸エチル(8ml)およびテトラヒドロフラン(8ml) の混合物で２回洗浄した。酢酸エチル(30ml)をこの水層に加え、１Ｎ塩酸でpH2. 0に調整した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で２回洗浄し、硫酸マグネシ ウムで乾燥し、減圧濃縮することにより固体を得た。固体を濾過し、酢酸エチル で洗浄し、真空乾燥することにより７β−（２−フェニルアセトアミド）−３− （１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボン 酸(172mg)を得た。 IR（Nujol）：1782，1693，1659，1535（cm^-1） NMR（DMSO-d₆，δ）：3.52（2H，d，J=4.41Hz）， 3.57，3.89（2H，ABq，J=17Hz）， 5.23（1H，d，J=5.04Hz）， 5.79（1H，dd，J=5.02Hz，8.31Hz）， 7.21-7.40（5H，m），9.25（1H，d，J=8.30Hz）， 9.65（1H，s） FAB-Mass（m/z）=434.9（M⁺）実施例１３ 実施例１１の方法と同様にして、次の化合物を製造した。 ７β−（２−フェニルアセトアミド）−３−（５−メチル−１，３，４−チア ジアゾール−２−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル NMR（DMSO-d₆，δ）：2.71（3H，s），3.53（2H，d，J=3.71Hz）， 3.57，3.87（2H，ABq，J=17.7Hz）， 5.26（1H，d，J=4.98Hz）， 5.85（1H，dd，J=5.00Hz，8.30Hz），6.97（1H，s）， 7.20-7.50（15H，m），9.28（1H，d，J=8.41Hz），実施例１４ 実施例１２の方法と同様にして、次の化合物を製造した。 ３−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チオ−７β−（ ２−フェニルアセトアミド）−３−セフェム−４−カルボン酸 NMR（DMSO-d₆，δ）：2.73（3H，s）， 3.52，3.62（2H，ABq，J=14.0Hz）， 3.55，3.85（2H，ABq，J=17.6Hz）， 5.22（1H，d，J=5.0Hz）， 5.78（1H，dd，J=5.03Hz，8.28Hz）， 7.15-7.35（5H，m），9.24（1H，d，J=8.37Hz）， FAB-Mass（m/z）=448.9（M⁺）実施例１５ ７β−（２−フェニルアセトアミド）−３−メタンスルホニルオキシ−３−セ フェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル(1.5g)のテトラヒドロフラン(12ml)およ びジメトキシエタン(12ml)溶液に、５−メルカプト−１，２，３−トリアゾール ナトリウム塩(443mg)を、氷冷下、攪拌しながら滴下し、同じ温度で３時間攪 拌した。反応混合物に酢酸エチル(100ml)および１Ｎ塩酸(20ml)を攪拌しながら 加えた。有機層を分離し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナ トリウム水溶液で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧蒸留することに より７β−（２−フェニルアセトアミド）−３−（１，２，３−トリア ゾール−５−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル(1.47g )を得た。 NMR（CDCl₃，δ）：3.61（2H，s），4.88（1H，d，J=4.61Hz）， 5.75（1H，dd，J=4.64Hz，8.44Hz），6.91（1H，s）， 7.05-7.35（15H，m），7.45（1H，d，J=7.35Hz）， 7.64（1H，s）実施例１６ 実施例１２の方法と同様にして、次の化合物を製造した。 ７β−（２−フェニルアセトアミド）−３−（１，２，３−トリアゾール−５ −イル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸 IR（Nujol）：1745，1695，1650，1535（cm^-1） NMR（DMSO-d₆，δ）：3.27（2H，s）， 3.51（2H，ABq，J=13.9Hz，18.3Hz）， 5.09（1H，d，J=4.70Hz）， 5.62（1H，dd，J=4.69Hz，8.18Hz）， 7.10-7.30（5H，m），8.32（1H，br s）， 9.11（1H，d，J=8.25Hz） FAB-Mass（m/z）=417.9（M⁺）実施例１７ 実施例１５の方法と同様にして、次の化合物を製造した。 ７β−（２−フェニルアセトアミド）−３−（１，２，３−チアジアゾール− ５−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル NMR（DMSO-d₆，δ）：3.4-3.6（2H，m）， 3.50，3.85（2H，ABq，J=18Hz）， 5.24（1H，d，J=5Hz）， 5.87（1H，dd，J=5Hz，8Hz），6.98（1H，s）， 7.2-7.4（15H，m），8.84（1H，s）， 9.28（1H，d，J=8Hz）実施例１８ 実施例１２の方法と同様にして、次の化合物を製造した。 ７β−（２−フェニルアセトアミド）−３−（１，２，３−チアジアゾール− ５−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸 NMR（DMSO-d₆，δ）：3.52-3.83（2H，ABq，J=18Hz）， 3.5-3.6（2H，m），5.20（1H，d，J=17Hz）， 5.79（1H，dd，J=5Hz，8Hz），7.2-7.3（5H，m）， 8.92（1H，s），9.24（1H，d，J=8Hz）実施例１９ 五塩化リン(738mg)のジクロロメタン(8ml)およびテトラヒドロフラン(4ml)溶 液に、（１，２，５−チアジアゾール−３−イル）酢酸(488mg)を−15℃で加え 、氷冷下で30分間攪拌した。７β−アミノ−３−（１，２，４−トリアゾール− ３−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル(1.5g)のテトラ ヒドロフラン(23ml)溶液に、Ｎ−トリメチルシリルアセトアミド(1.27g)を氷冷 下に加え、同じ温度で30分間攪拌した。それに、上で得られた酸塩化物溶液を氷 冷下に滴下し、同じ温度で１時間攪拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウ ム水溶液(50ml)、水(50ml)および酢酸エチル(100ml)の混合物に、攪拌しながら 注ぎ入れた。有機層を分離し、塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウ ムで乾燥し、減圧蒸留することにより７β−［２−（１，２，５−チアジアゾー ル−３−イル）アセトアミド］−３−（１，２，４−トリアゾール−３−イル） チオ−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル(1.90g)を得た。実施例２０ ７β−［２−（１，２，５−チアジアゾール−３−イル）アセトアミド］−３ −（１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボン 酸ベンズヒドリル(1.90g)のジクロロメタン(6ml)およびアニソール(2ml)溶液に 、トリフルオロ酢酸(4ml)を、氷冷下、攪拌しながら加え、同じ温度で１時間 攪拌した。反応混合物をイソプロピルエーテル(120ml)に注ぎ入れ、得られた析 出物を濾取し、真空乾燥した。析出物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10ml)、 水(50ml)、テトラヒドロフラン(30ml)および酢酸エチル(30ml)の混合物に溶解さ せた。水層を酢酸エチル(20ml)およびテトラヒドロフラン(20ml)の混合物で洗浄 し、攪拌しながら１Ｎ塩酸でpH5.0に調整し、減圧蒸留することにより有機溶媒 を除去した。得られた残渣を１Ｎ塩酸でpH5.0に調整し、非イオン吸着樹脂Diaio n HP-20のカラムクロマトグラフィーに付した〔水(100ml)および10％イソプロピ ルアルコール水(300ml)で連続溶出〕。所望の化合物を含むフラクションを集め 、減圧蒸留することにより有機溶媒を除去した。得られた残渣を１Ｎ塩酸でpH2. 0に調整し、テトラヒドロフラン(100ml)および酢酸エチル(100ml)の混合物で２ 回抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧蒸留することにより固体 を得た。固体を酢酸エチルで洗浄し、真空乾燥することにより７β−［２−（１ ，２，５−チアジアゾール−３−イル）アセトアミド］−３−（１，２，４−ト リアゾール−３−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸(577mg)を得た。 IR（Nujol）：3263，1757，1660，1554，1298，1232（cm^-1） NMR（DMSO-d₆，δ）：3.45（2H，ABq，J=17.2Hz）， 4.02（2H，s），5.19（1H，d，J=4.75Hz）， 5.69（1H，dd，J=4.75Hz，8.19Hz）， 8.72（1H，br s），8.75（1H，s），9.31 （1H，d，J=8.25Hz）， 14.5（1H，br s） FAB-Mass（m/z）=425.9（M⁺）実施例２１ 実施例１９の方法と同様にして、次の化合物を製造した。 ７β−［２−（２−ホルミルアミノ−１，３−チアゾール−４−イル）アセト アミド］−３−（１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ−３−セフェム− ４−カルボン酸ベンズヒドリル実施例２２ 実施例２０の方法と同様にして、次の化合物を製造した。 ７β−［２−（２−ホルミルアミノ−１，３−チアゾール−４−イル）アセト アミド］−３−（１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ−３−セフェム− ４−カルボン酸 NMR（DMSO-d₆，δ）：3.45（2H，ABq，J=17.2Hz）， 3.60（2H，s），5.12（1H，d，J=4.75Hz）， 5.69（1H，dd，J=4.62Hz，8.19Hz），6.95（1H，s）， 8.45（1H，s），8.72（1H，br s），9.05（1H，d，J=8.37Hz）， 12.2（1H，br s） FAB-Mass（m/z）=467.9（M⁺）実施例２３ ７β−［２−（２−ホルミルアミノ−１，３−チアゾール−４−イル）アセト アミド］−３−（１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ−３−セフェム− ４−カルボン酸ベンズヒドリル(1.88g)のメタノール(10ml)溶液に、濃塩酸(1.31 ml)を常温で加え、同じ温度で４時間攪拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナト リウム水溶液(30ml)、水(30ml)および酢酸エチル(50ml)の混合物に攪拌しながら 加えた。有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウ ムで乾燥し、減圧蒸留することにより残渣を得た。残渣を酢酸エチル(30ml)で洗 浄し、真空乾燥することにより７β−［２−（２−アミノ−１，３−チアゾール −４−イル）アセトアミド］−３−（１，２，４−トリアゾール−３−イル）チ オ−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル(639mg)を得た。 NMR（DMSO-d₆，δ）：3.34（2H，s）， 3.47（2H，ABq，J=17.3Hz），5.24（1H，d，J=4.78Hz）， 5.77（1H，dd，J=4.74Hz，8.44Hz）， 6.25（1H，s），6.80-7.60（12H，m），8.73（1H，br s）， 8.98（1H，d，J=8.56Hz）実施例２４ 実施例２０の方法と同様にして、次の化合物を製造した。 ７β−［２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）アセトアミド］ −３−（１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ−３−セフェム−４−カル ボン酸 NMR（DMSO-d₆，δ）：3.37（2H，s）， 3.44（2H，ABq，J=17.3Hz）， 5.17（1H，d，J=4.74Hz）， 5.67（1H，dd，J=4.64Hz，8.28Hz），6.24（1H，s）， 6.91（2H，s），8.67（1H，br s），8.93（1H，d，J=8.41Hz） FAB-Mass（m/z）=439.9（M⁺）実施例２５ ２−メルカプト−５−メチル−１，３，４−チアジアゾール(2.0g)のテトラヒ ドロフラン(10ml)および１，２−ジメトキシエタン(10ml)溶液に、カリウムｔ− ブトキシド(1.70g)を−10℃で加え、氷浴中で30分間攪拌した。得られた析出物 を濾取し、１，２−ジメトキシエタンで洗浄し、真空乾燥することにより固体(1 .08g)を得た。この固体(152mg)を、７β−（２−ブロモアセトアミド）−３−（ １，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸ベ ンズヒドリル(0.5g)の１，２−ジメトキシエタン(5ml)溶液に、０℃〜−10℃で 加え、同じ温度で１時間攪拌した。反応混合物を、酢酸エチル(50ml)および１Ｎ 塩酸(10ml)の混合物に、攪拌しながら注ぎ入れた。有機層を分離し、飽和塩化ナ トリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧蒸留することにより ７β−［２−｛（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チオ｝ アセトアミド］−３−（１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ−３−セフ ェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル(346mg)を得た。実施例２６ 実施例２０の方法と同様にして、次の化合物を製造した。 ７β−［２−｛（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チオ ｝アセトアミド］−３−（１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ−３−セ フェム−４−カルボン酸 NMR（DMSO-d₆，δ）：3.44（2H，ABq，J=17.3Hz）， 4.12（2H，ABq，J=13.5Hz），5.19（1H，d，J=4.76Hz）， 5.68（1H，dd，J=4.89Hz，8.18Hz），8.72（1H，br s）， 9.28（1H，d，J=8.22Hz），14.5（1H，br s） FAB-Mass（m/z）=471.8（M⁺）実施例２７ 五塩化リン(949mg)のジクロロメタン(10ml)溶液を常温で30分間攪拌した。こ の溶液に、（２−ホルムアミド−チアゾール−４−イル）酢酸(849mg)およびテ トラヒドロフラン(5ml)を−15℃で攪拌しながら加えた。これを０℃〜５℃で30 分間攪拌した。 一方、７β−アミノ−３−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チオ− ３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル(2.0g)のテトラヒドロフラン(30m l)溶液に、Ｎ−トリメチルシリルアセトアミド(1.63g)を、30℃〜40℃で加え、 同じ温度で20分間攪拌した。反応混合物に、上で得られた溶液を氷浴中で滴下し 、同じ温度で２時間攪拌した。この反応混合物を水(50ml)および酢酸エチル(100 ml)の混合物に注ぎ入れた。 有機層を分離し、塩化ナトリウム水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液および飽 和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧蒸留す ることにより７β−［２−（２−ホルムアミド−チアゾール−４−イル）アセト アミド］−３−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チオ−３−セフェム −４−カルボン酸ベンズヒドリル(2.91g)を得た。 NMR（DMSO-d₆，δ）：3.61（2H，s）， 3.77（2H，ABq，J=17.7Hz），5.30（1H，d，J=5.04Hz）， 5.90（1H，dd，J=5.02Hz，8.46Hz），6.96（1H，s）， 6.98（1H，s），7.20-7.50（10H，m），8.46（1H，s）， 9.22（1H，d，J=8.50Hz），9.65（1H，s），12.25（1H，s）実施例２８ ７β−［２−（２−ホルムアミド−チアゾール−４−イル）アセトアミド］− ３−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チオ−３−セフェム−４−カル ボン酸ベンズヒドリル(2.91g)のメタノール(15ml)およびテトラヒドロフラン(5m l)溶液に、濃塩酸(1.86ml)を常温で加え、同じ温度で４時間攪拌した。反応混合 物を炭酸水素ナトリウム水溶液(70ml)および酢酸エチル(60ml)の混合物に注ぎ入 れた。有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシ ウムで乾燥し、減圧蒸留することにより７β−［２−（２−アミノ−チアゾール −４−イル）アセトアミド］−３−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル） チオ−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル(2.60g)を得た。 NMR（DMSO-d₆，δ）：3.38（2H，s）， 3.76（2H，ABq，J=17.8Hz），5.30（1H，d，J=5.08Hz）， 5.89（1H，dd，J=5.03Hz，8.47Hz），6.25（1H，s）， 6.89（2H，br s），6.98（1H，s）， 9.09（1H，d，J=8.57Hz），9.65（1H，s）実施例２９ ７β−［２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）アセトアミド］−３−（ １，３，４−チアジアゾール−２−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸 ベンズヒドリルから、実施例２の方法と同様にして、７β−［２−（２−アミノ −チアゾール−４−イル）アセトアミド］−３−（１，３，４−チアジアゾール −２−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸を製造した。 IR（Nujol）：1768，1655，1537，1342（cm^-1） NMR（DMSO-d₆，δ）：3.73（2H，ABq，J=17.6Hz）， 5.25（1H，d，J=5.04Hz）， 5.81（1H，dd，J=5.01Hz，8.40Hz），6.33（1H，s）， 7.32（2H，br s），9.09（1H，d，J=8.42Hz），9.63（1H，s） FAB-Mass（m/z）=457（M⁺）実施例３０ ７β−アミノ−３−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル） チオ−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルおよび（２−ホルムアミド −チアゾール−４−イル）酢酸から、実施例２７の方法と同様にして、７β−［ ２−（２−ホルムアミド−チアゾール−４−イル）アセトアミド］−３−（５− メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チオ−３−セフェム−４−カ ルボン酸ベンズヒドリルを製造した。 NMR（DMSO-d₆，δ）：2.67（3H，s），3.60（2H，s）， 3.72（2H，ABq，J=17.7Hz），5.28（1H，d，J=5.05Hz） 5.88（1H，dd，J=5.05Hz，8.42Hz），6.96（1H，s）， 6.97（1H，s），8.45（1H，s），9.17（1H，d，J=8.45Hz）， 12.2（1H，s）実施例３１ ７β−［２−（２−ホルムアミド−チアゾール−４−イル）アセトアミド］− ３−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チオ−３−セフェ ム−４−カルボン酸ベンズヒドリルから、実施例２８の方法と同様にして、７β −［２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）アセトアミド］−３−（５−メ チル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チオ−３−セフェム−４−カル ボン酸ベンズヒドリルを製造した。 NMR（DMSO-d₆，δ）：2.68（3H，s），3.38（2H，s）， 3.71（2H，ABq，J=17.8Hz），5.27（1H，d，J=5.04Hz）， 5.87（1H，dd，J=5.04Hz，8.46Hz），6.25（1H，s）， 6.88（2H，s），6.97（1H，s），7.20−7.50（10H，m）， 9.05（1H，d，J=8.54Hz）実施例３２ ７β−［２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）アセトアミド］−３−（ ５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チオ−３−セフェム−４ −カルボン酸ベンズヒドリルから、実施例２の方法と同様にして、７β−［２− （２−アミノ−チアゾール−４−イル）アセトアミド］−３−（５−メチル−１ ，３，４−チアジアゾール−２−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸を 製造した。 NMR（DMSO-d₆，δ）：2.72（3H，s），3.39（2H，s）， 3.69（2H，ABq，J=17.6Hz），5.23（1H，d，J=5.02Hz）， 5.78（1H，dd，J=5.02Hz，8.39Hz），6.28（1H，s）， 7.06（2H，br s），9.02（1H，d，J=8.43Hz） FAB-Mass（m/z）=471（M⁺）実施例３３ ７β−アミノ−３−（１，２，３−トリアゾール−５−イル）チオ−３−セフ ェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルおよび（２−ホルムアミド−チアゾール− ４−イル）酢酸から、実施例２７の方法と同様にして、７β−［２−（２−ホル ムアミド−チアゾール−４−イル）アセトアミド］−３−（１，２，３−トリア ゾール−５−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルを製造 した。実施例３４ ７β−［２−（２−ホルムアミド−チアゾール−４−イル）アセトアミド］− ３−（１，２，３−トリアゾール−５−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボ ン酸ベンズヒドリルから、実施例２８の方法と同様にして、７β−［２−（２− アミノ−チアゾール−４−イル）アセトアミド］−３−（１，２，３−トリアゾ ール−５−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルを製造し た。 IR（Nujol）：1778，1664，1608，1524（cm^-1） NMR（DMSO-d₆，δ）：3.33（2H，s），3.38（2H，s）， 5.18（1H，d，J=4.7Hz）， 5.75（1H，dd，J=4.7Hz，8.5Hz），6.25（1H，s）， 6.89（2H，br s），6.95（1H，s），7.20-7.65（10H，m）， 8.26（1H，br s），8.94（1H，d，J=8.5Hz）実施例３５ ７β−［２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）アセトアミド］−３−（ １，２，３−トリアゾール−５−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸ベ ンズヒドリルから、実施例２の方法と同様にして、７β−［２−（２−アミノ− チアゾール−４−イル）アセトアミド］−３−（１，２，３−トリアゾール−５ −イル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸を製造した。 NMR（DMSO-d₆，δ）：3.36（2H，s），5.11（1H，d，J=4.7Hz）， 5.65（1H，dd，J=4.7Hz，8.4Hz），6.25（1H，s）， 6.92（2H，br s），8.26（1H，br s）， 8.89（1H，d，J=8.4Hz） FAB-Mass（m/z）=440（M⁺）実施例３６ （Ｚ）−７β−［２−｛（２−シアノエテニル）チオ｝アセトアミド］−３− メタンスルホニルオキシ−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルおよび ５−メルカプト−１，２，３−トリアゾール ナトリウム塩から、実施例５の方 法と同様にして、（Ｚ）−７β−［２−｛（２−シアノエテニル）チオ｝アセト アミド］−３−（１，２，３−トリアゾール−５−イル）チオ−３−セフェム− ４−カルボン酸ベンズヒドリルを製造した。 NMR（CDCl₃，δ）：3.20（2H，s），3.53（2H，s）， 4.99（1H，d，J=4.8Hz），5.39（1H，d，J=10.5Hz）， 5.72（1H，dd，J=4.8Hz，8.7Hz）， 6.92（1H，d，J=8.7Hz），6.97（1H，s）， 7.1-7.6（11H，m），8.02（1H，s）実施例３７ （Ｚ）−７β−［２−｛（２−シアノエテニル）チオ｝アセトアミド］−３− （１，２，３−トリアゾール−５−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸 ベンズヒドリルから、実施例２の方法と同様にして、（Ｚ）−７β−［２−｛（ ２−シアノエテニル）チオ｝アセトアミド］−３−（１，２，３−トリアゾール −５−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸を製造した。 IR（KBr）：2214，1772，1751，1670（cm^-1） NMR（D₂O，δ）：3.37（2H，dd，J=17.4Hz，39.2Hz） 3.77（2H，s），5.13（1H，d，J=4.7Hz）， 5.57（1H，d，J=10.5Hz），5.01 （1H，d，J=4.7Hz）， 7.49（1H，d，J=10.5Hz），8.12（1H，s） FAB-Mass（m/z）=424.9実施例３８ （Ｚ）−７β−［２−｛（２−シアノエテニル）チオ｝アセトアミド］−３− メタンスルホニルオキシ−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルおよび ２−メルカプト−１，３，４−チアジアゾールから、実施例１１の方法と同様に して、（Ｚ）−７β−［２−｛（２−シアノエテニル）チオ｝アセトアミド］− ３−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チオ−３−セフェム−４−カル ボン酸ベンズヒドリルを製造した。 NMR（CDCl₃，δ）：3.57（2H，s）， 3.64（2H，dd，J=17.9Hz，54.2Hz）， 5.09（1H，d，J=5.0Hz），5.38（1H，d，J=10.3Hz）， 5.87（1H，dd，J=5.0Hz，9.0Hz），6.99（1H，s）， 7.2−7.5（11H，m），7.54（1H，d，J=9.0Hz）， 9.15（1H，s）実施例３９ （Ｚ）−７β−［２−｛（２−シアノエテニル）チオ｝アセトアミド］−３− （１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボン 酸ベンズヒドリルから、実施例２の方法と同様にして、（Ｚ）−７β−［２−｛ （２−シアノエテニル）チオ｝アセトアミド］−３−（１，３，４−チアジアゾ ール−２−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸を製造した。 IR（KBr）：2212，1770，1616（cm^-1） NMR（D₂O，δ）：3.71 （2H，dd，J=17.5Hz，80.7Hz）， 3.80（2H，s），5.29（1H，d，J=4.9Hz）， 5.60（1H，d，J=10.5Hz），5.72（1H，d，J=4.9Hz）， 7.51（1H，d，J=10.5Hz），9.43（1H，s） FAB-Mass（m/z）=442.0実施例４０ （Ｚ）−７β−［２−｛（２−シアノエテニル）チオ｝アセトアミド］−３− メタンスルホニルオキシ−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルおよび ５−メルカプト−１，２，３−チアジアゾール ナトリウム塩から、実施例５の 方法と同様にして、（Ｚ）−７β−［２−｛（２−シアノエテニル）チオ｝アセ トアミド］−３−（１，２，３−チアジアゾール−５−イル）チオ−３−セフェ ム−４−カルボン酸ベンズヒドリルを製造した。 NMR（CDCl₃，δ）：3.36（2H，dd，J=17.8Hz，38.4Hz）， 3.55（2H，s），5.05（1H，d，J=4.9Hz）， 5.40（1H，d，J=10.5Hz）， 5.84（1H，dd，J=4.9Hz，8.8Hz），7.01（1H，s）， 7.1−7.4（12H，m），8.50（1H，s）実施例４１ （Ｚ）−７β−［２−｛（２−シアノエテニル）チオ｝アセトアミド］−３− （１，２，３−チアジアゾール−５−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボン 酸ベンズヒドリルから、実施例２の方法と同様にして、（Ｚ）−７β−［２−｛ （２−シアノエテニル）チオ｝アセトアミド］−３−（１，２，３−チアジアゾ ール−５−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸を製造した。 IR（KBr）：2212，1780，1683（cm^-1） NMR（DMSO-d₆，δ）：3.69（2H，dd，J=17.5Hz，64.1Hz）， 3.73（2H，s），5.23（1H，d，J=4.9Hz）， 5.72（1H，d，J=10.5Hz）， 5.80（1H，dd，J=4.9Hz，8.2Hz）， 7.65（1H，d，J=10.5Hz），8.93（1H，s）， 9.32（1H，d，J=8.2Hz） FAB-Mass（m/z）=442.0実施例４２ ７β−［２−（フェニルチオ）アセトアミド］−３−メタンスルホニルオキシ −３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルおよび５−メルカプト−１，２ ，３−トリアゾール ナトリウム塩から、実施例５の方法と同様にして、７β− ［２−（フェニルチオ）アセトアミド］−３−（１，２，３−トリアゾール−５ −イル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルを製造した。 NMR（CDCl₃，δ）：3.09（2H，dd，J=17.7Hz，21.5Hz）， 3.69（2H，dd，J=16.8Hz，22.7Hz）， 4.91（1H，d，J=4.8Hz）， 5.74（1H，dd，J=4.8Hz，8.7Hz）， 6.97（1H，s），7.1−7.8（17H，m）実施例４３ ７β−［２−（フェニルチオ）アセトアミド］−３−（１，２，３−トリアゾ ール−５−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルから、実 施例２ の方法と同様にして、７β−［２−（フェニルチオ）アセトアミド］−３ −（１，２，３−トリアゾール−５−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボン 酸を製造した。 IR（KBr）：1759，1683，1616（cm^-1） NMR（D₂O，δ）：3.19（2H，dd，J=17.3Hz，35.6Hz）， 3.77（2H，dd，J=15.5Hz，19.7Hz）， 5.02（1H，d，J=4.6Hz），5.50（1H，d，J=4.6Hz）， 7.2−7.5（5H，m），8.09（1H，s） FAB-Mass（m/z）=449.8実施例４４ ７β−［２−（フェニルチオ）アセトアミド］−３−メタンスルホニルオキシ −３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルおよび５−メチル−１，３，４ −トリアゾール−２−チオールから、実施例１１の方法と同様にして、７β−［ ２−（フェニルチオ）アセトアミド］−３−（５−メチル−１，３，４−トリア ゾール−２−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルを製造 した。 NMR（CDCl₃，δ）：2.43（3H，s）， 3.40（2H，dd，J=17.9Hz，54.1Hz）， 3.59（2H，d，J=4.8Hz），4.95（1H，d，J=4.9Hz）， 5.79（1H，dd，J=4.8Hz，9.0Hz）， 6.90（1H，s），7.1-7.5（15H，m）， 7.66（1H，d，J=9.0Hz）実施例４５ ７β−［２−（フェニルチオ）アセトアミド］−３−（５−メチル−１，３， ４−トリアゾール−２−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒド リルから、実施例２の方法と同様にして、７β−［２−（フェニルチオ）アセト アミド］−３−（５−メチル−１，３，４−トリアゾール−２−イル）チオ−３ −セフェム−４−カルボン酸を製造した。 IR（KBr）：1755，1666，1560（cm^-1） NMR（DMSO-d₆，δ）：2.37（3H，s）， 3.44（2H，dd，J=14.9Hz，32.6Hz），3.75（2H，s）， 5.17（1H，d，J=4.8Hz）， 5.65（1H，dd，J=4.8Hz，8.2Hz），7.1-7.4（5H，m）， 9.17（1H，d，J=8.2Hz） FAB-Mass（m/z）=464.0実施例４６ ７β−［２−（フェニルチオ）アセトアミド］−３−メタンスルホニルオキシ −３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルおよび１−メチル−１，３，４ −トリアゾール−２−チオールから、実施例１１の方法と同様にして、７β−［ ２−（フェニルチオ）アセトアミド］−３−（１−メチル−１，３，４−トリア ゾール−２−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルを製造 した。 NMR（CDCl₃，δ）：3.31，3.39（2H，ABq，J=17.8Hz）， 3.55（3H，s），3.69（2H，d，J=5.8Hz）， 4.96（1H，d，J=4.9Hz）， 5.82（1H，dd，J=4.9Hz，9.2Hz）， 6.97（1H，s），7.1-7.5（15H，m）， 7.69（1H，d，J=9.2Hz），8.56（1H，s）実施例４７ ７β−［２−（フェニルチオ）アセトアミド］−３−（１−メチル−１，３， ４−トリアゾール−２−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒド リルから、実施例２の方法と同様にして、７β−［２−（フェニルチオ）アセト アミド］−３−（１−メチル−１，３，４−トリアゾール−２−イル）チオ−３ −セフェム−４−カルボン酸を製造した。 IR（KBr）：1782，1672，1514（cm^-1） NMR（DMSO-d₆，δ）：3.22，3.32（2H，ABq，J=17.4Hz）， 3.65（3H，s），3.75（2H，s），5.13（1H，d，J=4.8Hz）， 5.69（1H，dd，J=4.8Hz，8.2Hz）， 7.1−7.4（5H，m），8.76（1H，s）， 9.17（1H，d，J=8.2Hz） FAB-Mass（m/z）=463.9実施例４８ ７β−［２−（フェニルチオ）アセトアミド］−３−メタンスルホニルオキシ −３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルおよび５−メチル−１，３，４ −チアジアゾール−２−チオールから、実施例１１の方法と同様にして、７β− ［２−（フェニルチオ）アセトアミド］−３−（５−メチル−１，３，４−チア ジアゾール−２−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルを 製造した。 NMR（CDCl₃，δ）：2.75（3H，s）， 3.40，3.68（2H，ABq，J=18.0Hz）， 3.63，3.74（2H，ABq，J=17.0Hz）， 5.00（1H，d，J=5.1Hz）， 5.86（1H，dd，J=5.1Hz，9.3Hz），6.97（1H，s）， 7.1-7.5（15H，m），7.54（1H，d，J=9.3Hz）実施例４９ ７β−［２−（フェニルチオ）アセトアミド］−３−（５−メチル−１，３， ４−チアジアゾール−２−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒ ドリルから、実施例２の方法と同様にして、７β−［２−（フェニルチオ）アセ トアミド］−３−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チオ −３−セフェム−４−カルボン酸を製造した。 IR（KBr）：1786，1668，1535（cm^-1） NMR（DMSO-d₆，δ）：2.73（3H，s）， 3.53，3.83（2H，ABq，J=17.5Hz），3.76（2H，s）， 5.23（1H，d，J=5.0Hz）， 5.79（1H，dd，J=5.0Hz，8.3Hz），7.1-7.4（5H，m）， 9.27（1H，d，J=8.3Hz） FAB-Mass（m/z）=480.9実施例５０ ７β−［２−（フェニルチオ）アセトアミド］−３−メタンスルホニルオキシ −３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルおよび５−メルカプト−１−メ チルテトラゾール ナトリウム塩から、実施例５の方法と同様にして、７β−［ ２−（フェニルチオ）アセトアミド］−３−（１−メチル−テトラゾール−５− イル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルを製造した。 NMR（CDCl₃，δ）：3.37，3.67（2H，ABq，J=18.0Hz）， 3.66（2H，d，J=3.2Hz），3.80（3H，s）， 5.03（1H，d，J=5.1Hz）， 5.89（1H，dd，J=5.1Hz，9.3Hz），6.98（1H，s）， 7.1-7.4（15H，m），7.54（1H，d，J=9.3Hz）実施例５１ ７β−［２−（フェニルチオ）アセトアミド］−３−（１−メチル−テトラゾ ール−５−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルから、実 施例２ の方法と同様にして、７β−［２−（フェニルチオ）アセトアミド］−３ −（１−メチル−テトラゾール−５−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボン 酸を製造した。 IR（KBr）：1782，1670，1523（cm^-1） NMR（DMSO-d₆，δ）：3.38（2H，d，J=6.9Hz）， 3.39，3.62（2H，ABq，J=17.4Hz），3.76（3H，s）， 5.20（1H，d，J=4.9Hz）， 5.76（1H，dd，J=4.9Hz，8.3Hz），7.1−7.4（5H，m）， 9.22（1H，d，J=8.3Hz） FAB-Mass（m/z）=465.0実施例５２ ７β−（２−フェニルアセトアミド）−３−メタンスルホニルオキシ−３−セ フェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルおよび５−メチル−１，３，４−トリア ゾール−２−チオールから、実施例１１の方法と同様にして、７β−（２−フェ ニルアセトアミド）−３−（５−メチル−１，３，４−トリアゾール−２−イル ）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルを製造した。 NMR（DMSO-d₆，δ）：2.38（3H，s）， 3.43，3.55（2H，ABq，J=17.4Hz），3.52（2H，s）， 5.22（1H，d，J=4.7Hz）， 5.73（1H，dd，J=4.7Hz，8.4Hz），6.92（1H，s）， 7.1−7.4（15H，m），9.18（1H，d，J=8.4Hz）， 14.1（1H，s）実施例５３ ７β−（２−フェニルアセトアミド）−３−（５−メチル−１，３，４−トリ アゾール−２−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルから 、実施例２の方法と同様にして、７β−（２−フェニルアセトアミド）−３−（ ５−メチル−１，３，４−トリアゾール−２−イル）チオ−３−セフェム−４− カルボン酸を製造した。 IR（KBr）：1755，1666，1562（cm^-1） NMR（DMSO-d₆，δ）：2.36（3H，s）， 3.39，3.53（2H，ABq，J=17.3Hz），3.51（2H，s）， 5.16（1H，d，J=4.7Hz）， 5.64（1H，dd，J=4.7Hz，8.3Hz），7.1−7.4（5H，m）， 9.15（1H，d，J=8.3Hz） FAB-Mass（m/z）=432.0実施例５４ ７β−（２−フェニルアセトアミド）−３−メタンスルホニルオキシ−３−セ フェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルおよび１−メチル−１，３，４−トリア ゾール−２−チオールから、実施例１１の方法と同様にして、７β−（２−フェ ニルアセトアミド）−３−（１−メチル−１，３，４−トリアゾール−２−イル ）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルを製造した。 NMR（CDCl₃，δ）：3.33（2H，d，J=1.7Hz），3.51（3H，s）， 3.64（2H，s），4.94（1H，d，J=4.8Hz）， 5.85（1H，dd，J=4.8Hz，9.0Hz）， 6.64（1H，d，J=9.0Hz），6.94（1H，s）， 7.1-7.5（15H，m），8.34（1H，s）実施例５５ ７β−（２−フェニルアセトアミド）−３−（１−メチル−１，３，４−トリ アゾール−２−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルから 、実施例２の方法と同様にして、７β−（２−フェニルアセトアミド）−３−（ １−メチル−１，３，４−トリアゾール−２−イル）チオ−３−セフェム−４− カルボン酸を製造した。 IR（KBr）：1782，1664，153（cm^-1） NMR（DMSO-d₆，δ）：3.22，3.33（2H，ABq，J=17.3Hz）， 3.48，3.55（2H，ABq，J=14.0Hz），3.65（3H，s）， 5.12（1H，d，J=4.8Hz）， 5.68（1H，dd，J=4.8Hz，8.2Hz），7.2-7.4（5H，m）， 8.76（1H，s），9.14（1H，d，J=8.2Hz） FAB-Mass（m/z）=432.0実施例５６ ７β−（２−フェニルアセトアミド）−３−メタンスルホニルオキシ−３−セ フェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルおよび５−メルカプト−１−メチルテト ラゾール ナトリウム塩から、実施例５の方法と同様にして、７β−（２−フェ ニルアセトアミド）−３−（１−メチル−テトラゾール−５−イル）チオ−３− セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルを製造した。 NMR（CDCl₃，δ）：3.39，3.76（2H，ABq，J=18.0Hz）， 3.55（2H，s），3.79（3H，s），5.04（1H，d，J=5.0Hz）， 5.91 （1H，dd，J=5.0Hz，9.1Hz）， 6.22（1H，d，J=9.1Hz），6.95（1H，s）， 7.1-7.4（15H，m）実施例５７ ７β−（２−フェニルアセトアミド）−３−（１−メチル−テトラゾール−５ −イル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルから、実施例２の 方法と同様にして、７β−（２−フェニルアセトアミド）−３−（１−メチル− テトラゾール−５−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸を製造した。 IR（KBr）：1784，1666，1531（cm^-1） NMR（DMSO-d₆，δ）：3.42，3.62（2H，ABq，J=17.4Hz）， 3.52（2H，d，J=5.2Hz），4.05（3H，s）， 5.18（1H，d，J=4.8Hz）， 5.74（1H，dd，J=4.9Hz，8.3Hz），7.1−7.4（5H，m）， 9.17（1H，d，J=8.3Hz） FAB-Mass（m/z）=433.0実施例５８ ７β−（２−フェニルアセトアミド）−３−メタンスルホニルオキシ−３−セ フェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルおよび２−メルカプトチアゾールから、実施例１１ の方法と同様にして、７β−（２−フェニルアセトアミド）−３−（ チアゾール−２−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルを 製造した。 NMR（DMSO-d₆，δ）：3.53（2H，d，J=3.8Hz）， 3.54，3.77（2H，ABq，J=17.7Hz）， 5.26（1H，d，J=5.0Hz）， 5.83（1H，dd，J=5.0Hz，8.4Hz），6.97（1H，s）， 7.2-7.5（15H，m），7.90（2H，s）， 9.26（1H，d，J=8.4Hz）実施例５９ ７β−（２−フェニルアセトアミド）−３−（チアゾール−２−イル）チオ− ３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルから、実施例２の方法と同様にし て、７β−（２−フェニルアセトアミド）−３−（チアゾール−２−イル）チオ −３−セフェム−４−カルボン酸を製造した。 IR（KBr）：1782，1660，1537（cm^-1） NMR（DMSO-d₆，δ）：3.52（2H，d，J=4.3Hz）， 3.50，3.74（2H，ABq，J=17.5Hz）， 5.21 （1H，d，J=4.9Hz）， 5.75（1H，dd，J=4.9Hz，8.3Hz），7.1-7.4（5H，m）， 7.88（2H，s），9.22（1H，d，J=8.3Hz） FAB-Mass（m/z）=434.0実施例６０ ７β−（２−フェニルアセトアミド）−３−メタンスルホニルオキシ−３−セ フェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルおよび５−アミノ−２−メルカプト−１ ，３，４−チアジアゾールから、実施例１１の方法と同様にして、７β−（２− フェニルアセトアミド）−３−（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２ −イル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルを製造した。 NMR（DMSO-d₆，δ）：3.53（2H，d，J=3.3Hz）， 3.56，3.65（2H，ABq，J=18.6Hz）， 5.22（1H，d，J=4.9Hz）， 5.78（1H，dd，J=4.9Hz，8.3Hz），6.96（1H s）， 7.2-7.6（15H，m），7.69（2H，s）， 9.20（1H，d，J=8.3Hz）実施例６１ ７β−（２−フェニルアセトアミド）−３−（５−アミノ−１，３，４−チア ジアゾール−２−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルか ら、実施例２の方法と同様にして、７β−（２−フェニルアセトアミド）−３− （５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チオ−３−セフェム− ４−カルボン酸を製造した。 IR（KBr）：3261，1770，1656，1537（cm^-1） NMR（DMSO-d₆，δ）：3.52（2H，d，J=4.2Hz）， 3.47，3.63（2H，ABq，J=17.5Hz）， 5.16（1H，d，J=4.8Hz）， 5.70（1H，dd，J=4.8Hz，8.2Hz），7.1-7.4（5H，m）， 7.63（2H，s），9.15（1H，d，J=8.3Hz） FAB-Mass（m/z）=450.0実施例６２ ７β−（２−フェニルアセトアミド）−３−メタンスルホニルオキシ−３−セ フェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルおよび２−メルカプトピリジンから、実 施例１１ の方法と同様にして、７β−（２−フェニルアセトアミド）−３−（ピ リジン−２−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルを製造 した。 NMR（DMSO-d₆，δ）：3.53（2H，d，J=4.0Hz）， 3.56，3.89（2H，ABq，J=17.6Hz）， 5.29（1H，d，J=5.0Hz）， 5.83（1H，dd，J=5.0Hz，8.4Hz），6.92（1H，s）， 7.1-7.4（7H，m），7.77（1H，dt，J=1.9Hz，7.7Hz）， 8.48（1H，d，J=3.9Hz），9.29（1H，d，J=8.4Hz）実施例６３ ７β−（２−フェニルアセトアミド）−３−（ピリジン−２−イル）チオ−３ −セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルから、実施例２の方法と同様にして 、 ７β−（２−フェニルアセトアミド）−３−（ピリジン−２−イル）チオ−３− セフェム−４−カルボン酸を製造した。 IR（KBr）：1782，1660，1537（cm^-1） NMR（DMSO-d₆，δ）：3.53（2H，s）， 3.51，3.88（2H，ABq，J=17.5Hz）， 5.26（1H，d，J=4.9Hz）， 5.77（1H，dd，J=4.9Hz，8.4Hz），7.1−7.4（7H，m）， 7.75（1H，dt，J=1.8Hz，7.8Hz）， 8.45（1H，d，J=4.0Hz），9.26（1H，d，J=8.4Hz） FAB-Mass（m/z）=427.9実施例６４ ７β−（２−フェニルアセトアミド）−３−メタンスルホニルオキシ−３−セ フェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルおよび２−メルカプトピリミジンから、実施例１１ の方法と同様にして、７β−（２−フェニルアセトアミド）−３−（ ピリミジン−２−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルを 製造した。 NMR（DMSO-d₆，δ）：3.53（2H，d，J=5.6Hz）， 3.71，3.94（2H，ABq，J=17.7Hz）， 5.27（1H，d，J=5.0Hz）， 5.84（1H，dd，J=5.0Hz，8.5Hz），6.91（1H，s）， 7.1-7.4（16H，m），8.66（2H，d，J=4.9Hz）， 9.32（1H，d，J=8.5Hz）実施例６５ ７β−（２−フェニルアセトアミド）−３−（ピリミジン−２−イル）チオ− ３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルから、実施例２の方法と同様にし て、７β−（２−フェニルアセトアミド）−３−（ピリミジン−２−イル）チオ −３−セフェム−４−カルボン酸を製造した。 IR（KBr）：1788，1656，1560（cm^-1） NMR（DMSO-d₆，δ）：3.54（2H，d，J=5.4Hz）， 3.69，3.98（2H，ABq，J=17.4Hz）， 5.24（1H，d，J=5.0Hz）， 5.78（1H，dd，J=5.0Hz，8.5Hz）， 7.1-7.4（6H，m），8.66（2H，d，J=4.9Hz）， 9.29（1H，d，J=8.5Hz） FAB-Mass（m/z）=429.2実施例６６ ７β−アミノ−３−（１，３，４−トリアゾール−２−イル）チオ−３−セフ ェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルおよび３−ニトロフェニル酢酸から、実施 例２７ の方法と同様にして、７β−（３−ニトロフェニル）アセトアミド−３− （１，３，４−トリアゾール−２−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸 ベンズヒドリルを製造した。実施例６７ ７β−（３−ニトロフェニル）アセトアミド−３−（１，３，４−トリアゾー ル−２−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルから、実施 例２ の方法と同様にして、７β−（３−ニトロフェニル）アセトアミド−３−（ １，３，４−トリアゾール−２−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸を 製造した。 NMR（DMSO-d₆，δ）：3.44（2H，ABq，J=17.2Hz）， 3.72（2H，s），5.17（1H，d，J=4.8Hz）， 5.66（1H，dd，J=4.8Hz，8.2Hz）， 7.55-7.75（2H，m），8.05−8.20（2H，m）， 8.70（1H，br s），9.26（1H，d，J=8.2Hz）， 14.5（1H，br s） FAB-Mass（m/z）=463（M⁺+1）実施例６８ ７β−アミノ−３−（１，３，４−トリアゾール−２−イル）チオ−３−セフ ェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルおよび２−チエニル酢酸から、実施例２７ の方法と同様にして、７β−（２−チエニル）アセトアミド−３−（１，３，４ −トリアゾール−２−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリ ルを製造した。実施例６９ ７β−（２−チエニル）アセトアミド−３−（１，３，４−トリアゾール−２ −イル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルから、実施例２の 方法と同様にして、７β−（２−チエニル）アセトアミド−３−（１，３，４− トリアゾール−２−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸を製造した。 NMR（DMSO-d₆，δ）：3.45（2H，ABq，J=17.3Hz）， 3.75（1H，s），5.18（1H，d，J=4.8Hz）， 5.67（1H，dd，J=4.8Hz，8.3Hz）， 6.90−6.96（2H，m），7.35（1H，dd，J=1.6Hz，4.8Hz）， 8.67（1H，br s），9.15（1H，d，J=8.3Hz）， 14.4（1H，br s）実施例７０ ７β−アミノ−３−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チオ−３−セ フェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルおよび３−チエニル酢酸から実施例２７ の方法と同様にして、７β−（３−チエニル）アセトアミド−３−（１，３，４ −チアジアゾール−２−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒド リルを製造した。 NMR（CDCl₃，δ）：3.62（2H，ABq，J=17.9Hz）， 3.67（2H，s），5.04（1H，d，J=5.1Hz）， 5.91（1H，dd，J=5.1Hz，9.2Hz）， 6.37（1H，d，J=9.2Hz），6.90-7.40（13H，m）， 9.11（1H，s）実施例７１ ７β−（３−チエニル）アセトアミド−３−（１，３，４−チアジアゾール− ２−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルから実施例２の 方法と同様にして、７β−（３−チエニル）アセトアミド−３−（１，３，４− チアジアゾール−２−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸を製造した。 NMR（DMSO-d₆，δ）：3.54（2H，s）， 3.73（2H，ABq，J=17.6Hz），5.24（1H，d，J=5.0Hz）， 5.79（1H，dd，J=5.0Hz，8.3Hz），7.01-7.04（1H，m）， 7.26（1H，m），7.43-7.48（1H，m）， 9.19（1H，d，J=8.3Hz），9.65（1H，s） FAB-Mass（m/z）=441（M⁺）実施例７２ ７β−アミノ−３−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チオ−３−セ フェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルおよび２−チエニル酢酸から実施例２７ の方法と同様にして、７β−（２−チエニル）アセトアミド−３−（１，３，４ −チアジアゾール−２−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒド リルを製造した。 NMR（CDCl₃，δ）：3.62（2H，ABq，J=18.0Hz）， 3.86（2H，s），5.05（1H，d，J=5.1Hz）， 5.91 （1H，dd，J=5.1Hz，9.2Hz）， 6.47（1H，d，J=9.2Hz），6.90−7.45（14H，m）， 9.12（1H，s）実施例７３ ７β−（２−チエニル）アセトアミド−３−（１，３，４−チアジアゾール− ２−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルから、実施例２ の方法と同様にして、７β−（２−チエニル）アセトアミド−３−（１，３，４ −チアジアゾール−２−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸を製造した 。 IR（Nujol）：1784，1660，1535（cm^-1） NMR（DMSO-d₆，δ）：3.73（2H，ABq，J=17.6Hz）， 3.76（2H，s），5.25（1H，d，J=5.0Hz）， 5.80（1H，dd，J=5.0Hz，8.3Hz），6.92-7.00（2H，m）， 7.36（1H，dd，J=2.2Hz，4.8Hz）， 9.28（1H，d，J=8.3Hz），9.65（1H，s） FAB-Mass（m/z）=441（M⁺）実施例７４ ７β−アミノ−３−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チオ−３−セ フェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルおよび３−フルオロフェニル酢酸から、実施例２７ の方法と同様にして、７β−（３−フルオロフェニル）アセトアミド −３−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チオ−３−セフェム−４−カ ルボン酸ベンズヒドリルを製造した。 NMR（DMSO-d₆，δ）：3.50-3.60（2H，m）， 3.75（2H，ABq，J=17.8Hz），5.27（1H，d，J=5.0Hz）， 5.86（1H，dd，J=5.0Hz，8.3Hz）， 6.97（1H，s），6.90-7.40（14H，m）， 9.32（1H，d，J=8.3Hz），9.63（1H，s）実施例７５ ７β−（３−フルオロフェニル）アセトアミド−３−（１，３，４−チアジア ゾール−２−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルから、実施例２ の方法と同様にして、７β−（３−フルオロフェニル）アセトアミド− ３−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チオ−３−セフェム−４−カル ボン酸を製造した。 NMR（DMSO-d₆，δ）：3.56（2H，m）， 3.74（2H，ABq，J=17.6Hz），5.24（1H，d，J=5.0Hz）， 5.79（1H，dd，J=5.0Hz，8.3Hz），7.0-7.45（4H，m）， 9.29（1H，d，J=8.3Hz），9.65（1H，s） FAB-Mass（m/z）=451（M⁺-1）実施例７６ ７β−アミノ−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チオ−３−セフェ ム−４−カルボン酸ベンズヒドリルおよび４−フルオロフェニル酢酸から、実施 例２７ の方法と同様にして、７β−（４−フルオロフェニル）アセトアミド−３ −（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボ ン酸ベンズヒドリルを製造した。 NMR（CDCl₃，δ）：3.60（2H，ABq，J=17.9Hz），3.62（2H，s）， 5.03（1H，d，J=5.0Hz）， 5.89（1H，dd，J=5.0Hz，9.1Hz）， 6.52（1H，d，J=9.1Hz），6.92（1H，s）， 6.92-7.40（14H，m），9.11（1H，s）実施例７７ ７β−（４−フルオロフェニル）アセトアミド−３−（１，３，４−チアジア ゾール−２−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルから、実施例２ の方法と同様にして、７β−（４−フルオロフェニル）アセトアミド− ３−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チオ−３−セフェム−４−カル ボン酸を製造した。 NMR（DMSO-d₆，δ）：3.51（2H，s）， 3.72（2H，ABq，J=17.6Hz），5.23（1H，d，J=5.0Hz）， 5.78（1H，dd，J=5.0Hz，8.3Hz），7.05-7.35（4H，m）， 9.24（1H，d，J=8.0Hz），9.65（1H，s） FAB-Mass（m/z）=453（M⁺+1）実施例７８ ７β−アミノ−３−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チオ−３−セ フェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルおよび３−クロロフェニル酢酸から、実 施例２７ の方法と同様にして、７β−（３−クロロフェニル）アセトアミド−３ −（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボ ン酸ベンズヒドリルを製造した。 NMR（CDCl₃，δ）：3.50（2H，s），3.61（2H，ABq，J=17.9Hz）， 5.03（1H，d，J=5.0Hz）， 5.89（1H，dd，J=5.0Hz，9.0Hz）， 6.70（1H，d，J=9.0Hz），6.97（1H，s）， 7.05-7.40（14H，m），9.11（1H，s）実施例７９ ７β−（３−クロロフェニル）アセトアミド−３−（１，３，４−チアジアゾ ール−２−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルから、実 施例２ の方法と同様にして、７β−（３−クロロフェニル）アセトアミド−３− （１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボン 酸を製造した。 NMR（DMSO-d₆，δ）：3.50-3.60（2H，m）， 3.73（2H，ABq，J=17.6Hz），5.24（1H，d，J=5.0Hz）， 5.79（1H，dd，J=5.0Hz，8.3Hz），7.15-7.40（5H，m）， 9.30（1H，d，J=8.3Hz），9.65（1H，s） FAB-Mass（m/z）=469（M⁺）実施例８０ ７β−アミノ−３−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チオ−３−セ フェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルおよび３−（３−チエニル）アクリル酸 から、実施例２７の方法と同様にして、７β−［３−（３−チエニル）アクリロ イルアミノ］−３−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チオ−３−セフ ェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルを製造した。 NMR（CDCl₃，δ）：3.63（2H，ABq，J=18.0Hz）， 5.09（1H，d，J=5.0Hz）， 6.07（1H，dd，J=5.0Hz，9.0Hz）， 6.34（1H，d，J=15.5Hz），6.75（1H，d，J=9.0Hz）， 6.97（1H，s），7.20−7.50（13H，m）， 7.78（1H，d，J=15.5Hz），9.12（1H，s）実施例８１ ７β−［３−（３−チエニル）アクリロイルアミノ］−３−（１，３，４−チ アジアゾール−２−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル から、実施例２の方法と同様にして、７β−［３−（３−チエニル）アクリロイ ルアミノ］−３−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チオ−３−セフェ ム−４−カルボン酸を製造した。 NMR（DMSO-d₆，δ）：3.75（2H，ABq，J=17.6Hz）， 5.30（1H，d，J=5.0Hz）， 5.93（1H，dd，J=5.0Hz，8.4Hz）， 6.55（1H，d，J=15.7Hz），7.33（1H，d，J=5.0Hz）， 7.54（1H，d，J=15.7Hz）， 7.62（1H，dd，J=2.9Hz，5.0Hz）， 7.86（1H，d，J=2.9Hz），9.13（1H，d，J=8.4Hz）， 9.65（1H，s） FAB-Mass（m/z）=453（M⁺）実施例８２ ７β−アミノ−３−（ピラゾール−４−イル）メチルチオ−３−セフェム−４ −カルボン酸ベンズヒドリルおよびフェニルチオ酢酸から、実施例２７の方法と 同様にして、７β−［２−（フェニルチオ）アセトアミド］−３−（ピラゾール −４−イル）メチルチオ−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルを製造 した。 NMR（DMSO-d₆，δ）：3.78（2H，s），4.08（2H，s）， 4.57（2H，s），5.17（1H，d，J=4.7Hz）， 5.68（1H，dd，J=4.7Hz，8.3Hz），6.86（1H，s）， 7.1-7.6（15H，m），7.81（1H，s），8.31（1H，s）， 9.21 （1H，d，J=8.3Hz）実施例８３ ７β−［２−（フェニルチオ）アセトアミド］−３−（ピラゾール−４−イル ）メチルチオ−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルから、実施例２の 方法と同様にして、７β−［２−（フェニルチオ）アセトアミド］−３−（ピラ ゾール−４−イル）メチルチオ−３−セフェム−４−カルボン酸を製造した。 IR（KBr）：1759，1660，1578（cm^-1） NMR（D₂O，δ）：3.38（2H，dd，J=17.2Hz，43.1Hz）， 3.78（2H，dd，J=3.9Hz，12.2Hz）， 3.92（2H，dd，J=14.4Hz，19.9Hz）， 4.93（1H，d，J=4.6Hz），5.50（1H，d，J=4.6Hz）， 7.2-7.7（7H，m） FAB-Mass（m/z）=463.0実施例８４ ７β−アミノ−３−（ピラゾール−４−イル）メチルチオ−３−セフェム−４ −カルボン酸ベンズヒドリルおよび（Ｚ）−（２−シアノエテニル）チオ酢酸か ら、実施例２７の方法と同様にして、（Ｚ）−７β−［２−｛（２−シアノエテ ニル）チオ｝アセトアミド］−３−（ピラゾール−４−イル）メチルチオ−３− セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルを製造した。 NMR（DMSO-d₆，δ）：3.75（2H，s），3.88（2H，s）， 4.07（2H，d，J=3.9Hz），5.19（1H，d，J=4.6Hz）， 5.67（1H，dd，J=4.6Hz，8.1Hz）， 5.74（1H，d，J=10.6Hz），6.85（1H，s）， 7.2-7.7（12H，m），7.68（1H，d，J=10.6Hz）， 9.27（1H，d，J=8.1Hz）実施例８５ （Ｚ）−７β−［２−｛（２−シアノエテニル）チオ｝アセトアミド］−３− （ピラゾール−４−イル）メチルチオ−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒ ドリルから、実施例２の方法と同様にして、（Ｚ）−７β−［２−｛（２−シア ノエテニル）チオ｝アセトアミド］−３−（ピラゾール−４−イル）メチルチオ −３−セフェム−４−カルボン酸を製造した。 IR（KBr）：2212，1772，1683，1670（cm^-1） NMR（DMSO-d₆，δ）：3.74（2H，s），3.79（2H，d，J=4.3Hz）， 4.02（2H，d，J=3.5Hz），5.11（1H，d，J=4.5Hz）， 5.58（1H，dd，J=4.5Hz，8.0Hz）， 5.73（1H，d，J=10.5Hz），7.56（2H，s）， 7.67（1H，d，J=10.5Hz），9.22（1H，d，J=8.0Hz） FAB-Mass（m/z）=438.0実施例８６ ７β−アミノ−３−（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル） チオ−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルおよび３−チエニル酢酸か ら、実施例２７の方法と同様にして、７β−［２−（３−チエニル）アセトアミ ド］−３−（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チオ−３− セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルを製造した。 NMR（DMSO-d₆，δ）：3.55（2H，s）， 3.52，3.66（2H，ABq，J=17.5Hz）， 5.23（1H，d，J=4.9Hz）， 5.79（1H，dd，J=4.9Hz，8.3Hz），6.95（1H，s）， 7.02（1H，d，J=4.9Hz），7.2-7.6（12H，m）， 7.68（2H，s），9.15（1H，d，J=8.3Hz）実施例８７ ７β−［２−（３−チエニル）アセトアミド］−３−（５−アミノ−１，３， ４−チアジアゾール−２−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒ ドリルから、実施例２の方法と同様にして、７β−［２−（３−チエニル）アセ トアミド］−３−（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チオ −３−セフェム−４−カルボン酸を製造した。 IR（KBr）：3270，1772，1654，1541（cm^-1） NMR（DMSO-d₆，δ）：3.54（2H，s）， 3.45，3.63（2H，ABq，J=17.4Hz）， 5.17（1H，d，J=4.9Hz）， 5.70（1H，dd，J=4.9Hz，8.3Hz）， 7.01（1H，dd，J=1.2Hz，4.9Hz），7.25（1H，s）， 7.45（1H，dd，J=3.0Hz，4.9Hz），7.62（2H，s）， 9.10（1H，d，J=8.3Hz） FAB-Mass（m/z）=455.9実施例８８ オキシ塩化リン(268μl)を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(220μl)および酢 酸エチル(0.7ml)の混合物に、氷冷下で滴下した。同じ温度で10分間攪拌後、析 出物が生じるまで冷却した。この懸濁液にテトラヒドロフラン(10ml)を加え、同 じ温度で30分間攪拌した。これに、３−クロロフェニル酢酸(403mg)を加え、同 じ温度で30分間攪拌することにより活性酸溶液を得た。一方、７β−アミノ−３ −（１，３，４−トリアゾール−２−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボン 酸ベンズヒドリル(1.0g)のテトラヒドロフラン(10ml)懸濁液に、Ｎ−トリメチル シリルアセトアミド(845mg)を加え、室温で30分間攪拌することにより透明溶液 を得た。この溶液に、上で調製した活性酸溶液を−20℃で加え、−25℃〜−10℃ で１時間攪拌した。この混合物を炭酸水素ナトリウム(2g)の水(50ml)溶液に注ぎ 入れた。これを酢酸エチル(50ml)で抽出し、抽出物を水および飽和塩化ナトリウ ム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮した。 残渣をジエチルエーテルを用いて粉砕することにより７β−［２−（３−クロロ フェニル）アセトアミド］−３−（１，３，４−トリアゾール−２−イル）チオ −３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル(955mg)を得た。 IR（KBr）：3400，1790，1730，1670，1530，1490，1380，1280， 1220（cm^-1） NMR（DMSO-d₆，δ）：3.3-3.7（4H，m），5.24（1H，d，J=5Hz）， 5.74（1H，dd，J=5Hz，8Hz），6.93（1H，s）， 7.2-7.6（14H，m），8.70（1H，br s）， 9.23（1H，d，J=8Hz），14.5（1H，br s） APCI-Mass（m/z）=618（M+H⁺）実施例８９ 実施例２の方法と同様にして、７β−［２−（３−クロロフェニル）アセトア ミド］−３−（１，３，４−トリアゾール−２−イル）チオ−３−セフェム−４ −カルボン酸を製造した。 IR（KBr）：3400，3270，2920，1780，1660，1550，1350， 1240（cm^-1） NMR（DMSO-d₆，δ）：3.37，3.58（2H，ABq，J=17Hz）， 3.56，3.58（total 1H，eachs）， 5.17（1H，d，J=5Hz）， 5.66（1H，dd，J=5Hz，8Hz），7.2-7.4（4H，m）， 8.68（1H，br s），9.19（1H，d，J=8Hz），14.4（1H，br s） FAB-Mass（m/z）=451.9（M+H⁺）実施例９０ ７β−アミノ−３−（１，３，４−トリアゾール−２−イル）チオ−３−セフ ェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル(1.0g)および（Ｚ）−２−（２−カルバモ イルエテニルチオ）酢酸(451mg)のテトラヒドロフラン(30ml)懸濁液に、１−（ ３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド 塩酸塩を、氷 冷下に加え、同じ温度で3.5時間攪拌した。得られた粘稠固体をテトラヒドロフ ランで洗浄し、テトラヒドロフラン(10ml)および水(20ml)の混合物に溶解させた 。この溶液を酢酸エチル(20ml)で抽出した。抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液 で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチルを 用いて粉砕することにより（Ｚ）−７β−［２−［（２−カルバモイルエテニル ）チオ］アセトアミド］−３−（１，３，４−トリアゾール−２−イル）チオ− ３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル(443mg)を得た。 NMR（DMSO-d₆，δ）：3.39，3.58（2H，ABq，J=17Hz）， 5.26（1H，d，J=5Hz），5.76（1H，dd，J=5Hz，8Hz）， 5.89（1H，d，J=10Hz），6.88（2H，br s），6.93（1H，s）， 7.04（1H，d，J=10Hz），7.2-7.6（10H，m）， 8.74（1H，br s），9.15（1H，d，J=8Hz），14.5（1H，br s） FAB-Mass（m/z）=609.0（M+H⁺）実施例９１ （Ｚ）−７β−［２−［（２−カルバモイルエテニル）チオ］アセトアミド］ −３−（１，３，４−トリアゾール−２−イル）チオ−３−セフェム−４−カル ボン酸ベンズヒドリル(400mg)のジクロロメタン(1.2ml)溶液に、アニソール(0.4 ml)およびトリフルオロ酢酸(0.8ml)を、氷冷下に加えた。同じ温度で１時間攪拌 した後、この溶液をジイソプロピルエーテルに注ぎ入れた。得られた析出物を濾 取し、酢酸エチル(30ml)、テトラヒドロフラン(15ml)および炭酸水素ナトリウム 水溶液(30ml)の混合物に溶解させた。分離した水層を１Ｎ塩酸でpH5.0に調整し 、非イオン吸着樹脂Diaion HP-20(20ml)のカラムクロマトグラフィー（溶出液； ５〜10％ジイソプロピルアルコール水溶液）に付した。溶離液を真空下で濃縮し 、凍結乾燥することにより（Ｚ）−７β−［２−［（２−カルバモイルエテニル ）チオ］アセトアミド］−３−（１，３，４−トリアゾール−２−イル）チオ− ３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム(55mg)を得た。 IR（KBr）：3500-3200，1763，1657，1610，1570，1394，1354， 1261cm^-1 NMR（D₂O，δ）：3.33，3.73（2H，ABq，J=17Hz）， 3.58（2H，s），5.21（1H，d，J=5Hz）， 5.66（1H，d，J=5Hz），6.07（1H，d，J=10Hz）， 7.12（1H，d，J=10Hz），8.46（1H，s） FAB-Mass（m/z）=465.0（M+H⁺）実施例９２ 製造例２の方法と同様にして、７β−［２−（４−ピリジルチオ）アセトアミ ド］−３−（１，３，４−トリアゾール−２−イル）チオ−３−セフェム−４− カルボン酸ベンズヒドリルを製造した。 NMR（DMSO-d₆，δ）：3.35，3.54（2H，ABq，J=17Hz）， 3.90（2H，s），5.24（1H，d，J=5Hz）， 5.75（1H，dd，J=5Hz，8Hz），6.92（1H，s）， 7.2-7.5（12H，m），8.3-8.4（2H，m）， 8.68（1H，br s），9.34（1H，d，J=8Hz）実施例９３ ７β−［２−（４−ピリジルチオ）アセトアミド］−３−（１，３，４−トリ アゾール−２−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル(900 mg)のジクロロメタン(3ml)およびアニソール(1ml）溶液に、トリフルオロ酢酸(2 ml)を氷冷下に加え、同じ温度で１時間攪拌した。反応混合物をジイソプロピル エーテル(50ml）に注ぎ入れた。析出物を濾取し、乾燥することにより７β−［ ２−（４−ピリジルチオ）アセトアミド］−３−（１，３，４−トリアゾール− ２−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸 トリフルオロ酢酸塩(930mg) を得た。 NMR（DMSO-d₆，δ）：3.38，3.55（2H，ABq，J=17Hz）， 4.15（2H，s），5.19（1H，d，J=5Hz）， 5.68（1H，dd，J=5Hz，8Hz），7.8-7.9（2H，s）， 8.6-8.7（3H，m），9.43（1H，d，J=8Hz） FAB-Mass（m/z）=450.9（M+H⁺）実施例９４ 製造例２の方法と同様にして、次の化合物を製造した。 ７β−［２−（チアゾール−４−イル）アセトアミド］−３−（１，３，４− チアジアゾール−２−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリ ル NMR（DMSO-d₆，δ）：3.62，3.91 （2H，ABq，J=17Hz）， 3.77（2H，s），5.30（1H，d，J=5Hz）， 5.90（1H，dd，J=5Hz，8Hz），6.98（1H，s）， 7.2-7.6（10H，m），7.46（1H，m），9.02（1H，m）， 9.26（1H，d，J=8Hz），9.64（1H，s） FAB-Mass（m/z）=608（M+H⁺）実施例９５ ７β−［２−（チアゾール−４−イル）アセトアミド］−３−（１，３，４− チアジアゾール−２−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリ ル(470mg)のジクロロメタン(1.4ml)およびアニソール(0.47ml)溶液に、トリフル オロ酢酸(0.94ml)を氷冷下に加え、同じ温度で40分間攪拌した。反応混合物をジ イソプロピルエーテル(50ml)に注ぎ入れ、得られた析出物を濾取し、真空乾燥し た。この析出物を炭酸水素ナトリウム水溶液(20ml)、テトラヒドロフラン(10ml) および酢酸エチル(30ml)の混合物に溶解させた。分離した水層に酢酸エチル(30m l)およびテトラヒドロフラン(10ml)を加え、この混合物を１Ｎ塩酸でpH1.5に調 整した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥 し、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチルを用いて粉砕することにより粗生成物 (121mg)を得た。この粗生成物(95mg)をテトラヒドロフラン(10ml)および炭酸水 素ナトリウム水溶液(20ml)の混合物に溶解させた。この溶液を酢酸エチル(20ml) で洗浄し、真空下で蒸留することにより有機溶媒を 除去した。得られた残渣を１Ｎ塩酸でpH6.5に調整し、０〜15％アセトニトリル −リン酸塩緩衝液(pH6.0)で溶離する高圧液体クロマトグラフィー(R-ODS-C-15， YMC-pack)で精製した。所望の化合物を含むフラクションを集め、真空下で濃縮 した。得られた溶液に、テトラヒドロフラン(50ml)および酢酸エチル(150ml)を 加え、１Ｎ塩酸でpH2に調整した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し 、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をジエチルエーテルを用 いて粉砕することにより７β−［２−（チアゾール−４−イル）アセトアミド］ −３−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チオ−３−セフェム−４−カ ルボン酸(32mg)を得た。 NMR（DMSO-d₆，δ）：3.56,3.89（2H，ABq，J=17Hz）， 3.76（2H，s），5.26（1H，d，J=5Hz）， 5.82（1H，dd，J=5Hz，8Hz），7.46（1H，m）， 9.02（1H，m），9.20（1H，d，J=8Hz），9.65（1H，s） FAB-Mass（m/z）=441.9（M+H⁺）実施例９６ ７β−アミノ−３−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チオ−３−セ フェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル(965mg)のテトラヒドロフラン(29ml)溶 液に、Ｎ−トリメチルシリルアセトアミド(788mg)を加えた。室温で10分間攪拌 後、この溶液を０℃で冷却し、塩化２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル） −２−メトキシイミノアセチル 塩酸塩 シン異性体(512mg)をこの冷却溶液に 加えた。氷冷下、１時間攪拌後、この溶液を酢酸エチルおよび水の混合物に注ぎ 入れ、炭酸水素ナトリウム水溶液でpH7に調整した。分離した有機層を飽和塩化 ナトリウム水溶液で３回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧蒸留した。残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；酢酸エチル）に付すことに より７β−［２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ アセトアミド］−３−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チオ−３−セ フェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル シン異性体(693mg)を得た。 NMR（DMSO-d₆，δ）：3.61，3.87（2H，ABq，J=17.8Hz）， 3.83（3H，s），5.35（1H，d，J=5.0Hz）， 5.96（1H，dd，J=4.9Hz，8.3Hz），6.74（1H，s）， 6.97（1H，s），7.1-7.5（10H，m），9.64（1H，s）， 9.75（1H，d，J=8.3Hz）実施例９７ 実施例２の方法と同様にして、７β−［２−（２−アミノ−チアゾール−４− イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−（１，３，４−チアジアゾー ル−２−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸を製造した。 IR（KBr）：1770，1612，1531（cm^-1） NMR（DMSO-d₆，δ）：3.31，3.78（2H，ABq，J=17.0Hz）， 3.83（3H，s），5.15（1H，d，J=5.0Hz）， 5.69（1H，dd，J=5.0Hz，8.1Hz），6.72（1H，s）， 7.21（2H，br s），9.51（1H，s），9.66（1H，d，J=8.1Hz） FAB-Mass（m/z）=499.9（M+H⁺）実施例９８ 製造例２の方法と同様にして、７β−［２−（１−テトラゾリル）アセトアミ ド］−３−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チオ−３−セフェム−４ −カルボン酸ベンズヒドリルを製造した。 NMR（DMSO-d₆，δ）：3.67，3.90（2H，ABq，J=17.8Hz）， 5.32（1H，d，J=5.1Hz），5.37（2H，s）， 5.93（1H，dd，J=5.1Hz，8.4Hz），6.97（1H，s）， 7.2-7.5（10H，m），9.36（1H，s），9.64（1H，s）， 9.66（1H，d，J=8.4Hz）実施例９９ 実施例２の方法と同様にして、７β−［２−（１−テトラゾリル）アセトアミ ド］−３−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チオ−３−セフェム−４ −カルボン酸を製造した。 IR（KBr）：1778，1693，1666，1542（cm^-1） NMR（DMSO-d₆，δ）：3.61，3.89（2H，ABq，J=17.6Hz）， 5.28（1H，d，J=5.1Hz），5.38（2H，s）， 5.86（1H，dd，J=5.1Hz，8.3Hz），9.38（1H，s）， 9.64（1H，d，J=8.3Hz），9.66（1H，s） FAB-Mass（m/z）=427.0（M+H⁺）実施例１００ 製造例２の方法と同様にして、７β−［２−（２−ホルムアミド−４−メチル チアゾール−５−イル）アセトアミド］−３−（１，３，４−チアジアゾール− ２−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルを製造した。 NMR（DMSO-d₆，δ）：2.19（3H，s），3.65（2H，s）， 3.62，3.89（2H，ABq，J=17.8Hz）， 5.30（1H，d，J=5.1Hz）， 5.87（1H，dd，J=5.1Hz，8.4Hz）， 6.98（1H，s），7.2-7.5（10H，m），8.40（1H，s）， 9.31（1H，d，J=8.4Hz），9.64（1H，s），11.99（1H，s）実施例１０１ 製造例１の方法と同様にして、７β−［２−（２−アミノ−４−メチルチアゾ ール−５−イル）アセトアミド］−３−（１，３，４−チアジアゾール−２−イ ル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルを製造した。 NMR（DMSO-d₆，δ）：2.18（3H，s），3.65（2H，d，J=3.8Hz）， 3.60，3.88（2H，ABq，J=17.9Hz）， 5.29（1H，d，J=5.1Hz）， 5.84（1H，dd，J=5.1Hz，8.4Hz）， 6.97（1H，s），7.1-7.4（12H，m）， 9.21（1H，d，J=8.4Hz），9.63（1H，s）実施例１０２ 実施例２の方法と同様にして、７β−［２−（２−アミノ−４−メチルチアゾ ール−５−イル）アセトアミド］−３−（１，３，４−チアジアゾール−２−イ ル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸を製造した。 IR（KBr）：1772，1635，1541（cm^-1） NMR（DMSO-d₆，δ）：2.00（3H，s），3.45（2H，s）， 3.61，3.85（2H，ABq，J=17.8Hz）， 5.20（1H，d，J=5.1Hz）， 5.71（1H，dd，J=5.1Hz，8.4Hz），6.80（2H，br s）， 9.13（1H，d，J=8.4Hz），9.60（1H，s） FAB-Mass（m/z）=470.9（M+H⁺）実施例１０３ ７β−アミノ−３−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チオ−３−セ フェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル(1.93g)、Ｄ−２−（ｔ−ブトキシカル ボニルアミノ）−２−（４−ヒドロキシフェニル）酢酸(1.28g)およびジクロロ メタン(40ml)の混合物に、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド(825mg)を −10℃で加えた。室温で２時間攪拌後、酢酸エチルを加え、不溶物を濾去した。 濾液をpH6.8に調整し、分離した有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸留した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー(溶出液；酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝３：２(v/v))に付すことにより７β −［Ｄ−２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（４−ヒドロキシフェニ ル）アセトアミド］−３−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チオ−３ −セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル(1.43g)を得た。 NMR（DMSO-d₆，δ）：1.38（9H，s）， 3.53，3.81 （2H，ABq，J=17.8Hz）， 5.16（1H，d，J=7.7Hz），5.21 （1H，d，J=5.1Hz）， 5.56（1H，d，J=7.7Hz）， 5.90（1H，dd，J=5.1Hz，8.5Hz）， 6.66（2H，d，J=8.5Hz），6.97（1H，s）， 7.1-7.6（12H，m），9.23（1H，d，J=8.5Hz）， 9.36（1H，s），9.62（1H，s）実施例１０４ 実施例２の方法と同様にして、７β−［Ｄ−２−アミノ−２−（４−ヒドロキ シフェニル）アセトアミド］−３−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル） チオ−３−セフェム−４−カルボン酸を製造した。 IR（KBr）：1770，1614，1516（cm^-1） NMR（DMSO-d₆，δ）：3.48，3.79（2H，ABq，J=17.8Hz）， 5.00（1H，s），5.22（1H，d，J=4.8Hz）， 5.53（1H，dd，J=4.8Hz，8.5Hz）， 6.74（2H，d，J=8.5Hz），7.09（2H，d，J=8.5Hz）， 8.66（1H，d，J=8.5Hz），9.43（1H，s） FAB-Mass（m/z）=466.0（M+H⁺）実施例１０５ 製造例２の方法と同様にして、７β−［２−［４−（ｔ−ブトキシカルボニル アミノ）フェニル］アセトアミド］−３−（１，３，４−チアジアゾール−２− イル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルを製造した。 NMR（DMSO-d₆，δ）：1.46（9H，s），3.44（2H，d，J=5.3Hz）， 3.61，3.89（2H，ABq，J=17.8Hz）， 5.27（1H，d，J=5.0Hz），5.85（1H，dd，J=5.0，8.3Hz）， 6.98（1H，s），7.13（2H，d，J=8.5Hz）， 7.2-7.5（12H，m），9.22（1H，d，J=8.3Hz）， 9.25（1H，s），9.63（1H，s）実施例１０６ 実施例２の方法と同様にして、７β−［２−（４−アミノフェニル）アセトア ミド］−３−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チオ−３−セフェム− ４−カルボン酸を製造した。 IR（KBr）：1772，1652，1618，1514（cm^-1） NMR（DMSO-d₆，δ）：3.31（2H，d，J=5.3Hz）， 3.54，3.86（2H，ABq，J=17.6Hz）， 5.21（1H，d，J=4.9Hz）， 5.74（1H，dd，J=4.9Hz，8.3Hz）， 6.47（2H，d，J=8.3Hz），6.91（2H，d，J=8.4Hz）， 9.06（1H，d，J=8.3Hz），9.63（1H，s） FAB-Mass（m/z）=450.0（M+H⁺）実施例１０７ Ｄ−マンデル酸(304mg)、４−ジメチルアミノピリジン(10mg)およびピリジン( 324mg)のジクロロメタン(4ml)溶液に、クロロトリメチルシラン(445mg)を室温で 滴下した。室温で４時間攪拌後、この溶液を０℃に冷却し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホ ルムアミド(２滴)および塩化オキサリル(261mg)をこの冷却溶液に０℃で加えた 。０℃で１時間、続いて室温で30分間攪拌し、再び０℃に冷却した。７β−アミ ノ−３−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チオ−３−セフェム−４− カルボン酸ベンズヒドリル(965mg)およびＮ−トリメチルシリルアセトアミド(78 8mg)のテトラヒドロフラン(19ml)溶液を、上で製造した冷却溶液に加えた。氷冷 下、２時間攪拌後、クエン酸(423mg)のメタノール(4ml)溶液を加えた。氷冷下、 30分間攪拌後、この混合物を酢酸エチルおよび水の混合物に注ぎ入れた。分離し た有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減 圧蒸留した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液；ｎ−ヘキサ ン：酢酸エチル＝２：３(v/v))に付すことにより７β−（Ｄ−２−ヒドロキシ− ２−フェニルアセトアミド）−３−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル） チオ−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル(513mg)を得た。 NMR（DMSO-d₆，δ）：3.60，3.85（2H，ABq，J=17.7Hz）， 5.10（1H，d，J=5.5Hz），5.26（1H，d，J=5.1Hz）， 5.87（1H，dd，J=5.1Hz，8.9Hz）， 6.13（1H，d，J=5.5Hz），6.97（1H，s）， 7.2-7.5（15H，m），9.02（1H，d，J=8.9Hz）， 9.64（1H，s） FAB-Mass（m/z）=617（M+H⁺）実施例１０８ 実施例２の方法と同様にして、７β−（Ｄ−２−ヒドロキシ−２−フェニルア セトアミド）−３−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チオ−３−セフ ェム−４−カルボン酸を製造した。 IR（KBr）：1776，1682，1514（cm^-1） NMR（DMSO-d₆，δ）：3.55，3.84（2H，ABq，J=17.6Hz）， 5.09（1H，s），5.22（1H，d，J=5.1Hz）， 5.80（1H，dd，J=5.1Hz，8.9Hz），7.2-7.5（5H，m）， 8.95（1H，d，J=8.9Hz），9.64（1H，s） FAB-Mass（m/z）=451.0（M+H⁺）実施例１０９ Ｄ−マンデル酸の代わりにＬ−マンデル酸を用い、実施例１０７の方法と同様 にして、７β−（Ｌ−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトアミド）−３−（１ ，３，４−チアジアゾール−２−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸ベ ンズヒドリルを製造した。 NMR（DMSO-d₆，δ）：3.63，3.87（2H，ABq，J=17.7Hz）， 5.04（1H，d，J=5.1Hz），5.28（1H，d，J=5.1Hz）， 5.80（1H，dd，J=5.1Hz，8.7Hz）， 6.26（1H，d，J=5.1Hz），6.97（1H，s）， 7.2-7.5（15H，m），8.95（1H，d，J=8.7Hz）， 9.64（1H，s）実施例１１０ 実施例２の方法と同様にして、７β−（Ｌ−２−ヒドロキシ−２−フェニルア セトアミド）−３−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チオ−３−セフ ェム−４−カルボン酸を製造した。 IR（KBr）：1782，1680，1515（cm^-1） NMR（DMSO-d₆，δ）：3.58，3.87（2H，ABq，J=17.5Hz）， 5.04（1H，s），5.23（1H，d，J=5.1Hz）， 5.74（1H，dd，J=5.1Hz，8.7Hz），7.2-7.5（5H，m）， 8.87（1H，d，J=8.7Hz），9.65（1H，s） FAB-Mass（m/z）=451.0（M+H⁺） 製造例３の方法と同様にして、実施例１１１〜実施例１１５の化合物を製造し た。実施例１１１ ７β−（２−フェニルアセトアミド）−３−（４−アミノ−５−メチル−１， ２，４−トリアゾール−３−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズ ヒドリル NMR（DMSO-d₆，δ）：2.36（3H，s），3.2-3.6（4H，m）， 5.16（1H，d，J=5Hz），5.77（1H，dd，J=5Hz，8Hz）， 5.94（2H，br s），6.93（1H，s），7.2-7.7（15H，m）， 9.18（1H，d，J=8Hz） FAB-Mass（m/z）=613.2（M+H⁺）実施例１１２ ７β−（２−フェニルアセトアミド）−３−（５−ジメチルアミノ−１，３， ４−チアジアゾール−２−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒ ドリル NMR（DMSO-d₆，δ）：3.08（6H，s），3.4-3.6（2H，m）， 3.58，3.69（2H，ABq，J=17Hz），5.22（1H，d，J=5Hz）， 5.80（1H，dd，J=5Hz，8Hz），6.96（1H，s）， 7.2-7.6（15H，m），9.22（1H，d，J=8Hz） FAB-Mass（m/z）=644.2（M+H⁺）実施例１１３ ７β−（２−フェニルアセトアミド）−３−（５−メチルアミノ−１，３，４ −チアジアゾール−２−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒド リル NMR（DMSO-d₆，δ）：2.90（3H，d，J=5Hz），3.4-3.6（2H，m）， 3.50，3.69（2H，ABq，J=17Hz），5.22（1H，d，J=5Hz）， 5.79（1H，dd，J=5Hz，8Hz），6.96（1H，s）， 7.2-7.6（15H，m），8.11（1H，q，J=5Hz）， 9.21（1H，d，J=8Hz） FAB-Mass（m/z）=630.2（M+H⁺）実施例１１４ ７β−（２−フェニルアセトアミド）−３−［５−（ピロリジン−１−イル） −１，３，４−チアジアゾール−２−イル］チオ−３−セフェム−４−カルボン 酸ベンズヒドリル NMR（DMSO-d₆，δ）：1.9-2.1（4H，m），3.3-3.8（3H，m）， 5.21（1H，d，J=5Hz），5.80（1H，dd，J=5Hz，8Hz）， 6.96（1H，s），7.2-7.6（15H，m）， 9.22（1H，d，J=8Hz） FAB-Mass（m/z）=670.1（M+H⁺）実施例１１５ ７β−（２−フェニルアセトアミド）−３−［５−モルホリノ−１，３，４− チアジアゾール−２−イル］チオ−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリ ル NMR（DMSO-d₆，δ）：3.3-3.8（12H，m），5.22（1H，d，J=15Hz）， 5.83（1H，dd，J=5Hz，8Hz），6.96（1H，s）， 7.2-7.6（15H，m），9.22（1H，d，J=8Hz） FAB-Mass（m/z）=686.3（M+H⁺） 実施例２の方法と同様にして、実施例１１６〜実施例１２０の化合物を製造し た。実施例１１６ ７β−（２−フェニルアセトアミド）−３−（４−アミノ−５−メチル−１， ２，４−トリアゾール−３−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸 NMR（DMSO-d₆，δ）：2.33（3H，s）， 3.26，3.47（2H，ABq，J=17Hz），3.4-3.6（2H，m）， 5.06（1H，d，J=5Hz），5.63（1H，dd，J=5Hz，8Hz）， 7.25（5H，m），9.09（1H，d，J=8Hz） FAB-Mass（m/z）=447.0（M+H⁺）実施例１１７ ７β−（２−フェニルアセトアミド）−３−（５−ジメチルアミノ−１，３， ４−チアジアゾール−２−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸 IR（Nujol）：3260，1770，1690，1660，1560，1510，1350， 1310，1240，1230（cm^-1） NMR（DMSO-d₆，δ）：3.10（6H，s），3.4-3.6（2H，m）， 3.44，3.64（2H，ABq，J=17Hz）， 5.15（1H，d，J=5Hz），5.70（1H，dd，J=5Hz，8Hz）， 7.26（5H，m），9.16（1H，d，J=8Hz） FAB-Mass（m/z）=478.0（M+H⁺）実施例１１８ ７β−（２−フェニルアセトアミド）−３−（５−メチルアミノ−１，３，４ −チアジアゾール−２−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸 IR（Nujol）：3260，1770，1650，1530，1330，1240（cm^-1） NMR（DMSO-d₆，δ）：2.90（3H，d，J=5Hz），3.4-3.6（2H，m）， 3.45，3.65（2H，ABq，J=17Hz）， 5.16（1H，d，J=5Hz），5.70（1H，dd，J=5Hz，8Hz）， 7.27（5H，m），8.08（1H，m），9.16（1H，d，J=8Hz） FAB-Mass（m/z）=463.9（M+H⁺）実施例１１９ ７β−（２−フェニルアセトアミド）−３−［５−（ピロリジン−１−イル） −１，３，４−チアジアゾール−２−イル］チオ−３−セフェム−４−カルボン 酸 IR（Nujol）：3280，1770，1700，1660，1550，1520，1350， 1220（cm^-1） NMR（DMSO-d₆，δ）：1.9-2.1（4H，m），3.3-3.7（8H，m）， 5.16（1H，d，J=5Hz），5.71（1H，dd，J=5Hz，8Hz）， 7.1-7.4（5H，m），9.17（1H，d，J=8Hz），14.0（1H，br s） FAB-Mass（m/z）=504.1（M+H⁺）実施例１２０ ７β−（２−フェニルアセトアミド）−３−［５−モルホリノ−１，３，４− チアジアゾール−２−イル］チオ−３−セフェム−４−カルボン酸 IR（Nujol）：3280，1770，1700，1660，1540，1510，1350， 1310，1260，1240，1220（cm^-1） NMR（DMSO-d₆，δ）：3.3-3.8（12H，m）， 5.16（1H，d，J=5Hz），5.72（1H，dd，J=5Hz，8Hz）， 7.2-7.4（5H，m），9.18（1H，d，J=8Hz），14.0（1H，br s） FAB-Mass（m/z）=520.2（M+H⁺）実施例１２１ ７β−（２−フェニルアセトアミド）−３−［５−（２−ヒドロキシベンジリ デン）アミノ−１，３，４−トリアゾール−２−イル］チオ−３−セフェム−４ −カルボン酸ベンズヒドリル(0.70g)のテトラヒドロフラン(7ml)溶液に、１Ｎ塩 酸(0.5ml)を氷冷下に加え、同じ温度で１時間攪拌した。この反応混合物に、１ Ｎ水酸化ナトリウム溶液(0.5ml)、酢酸エチル(30ml)および水(20ml)を加えた。 有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥 し、真空下で濃縮した。残渣をジエチルエーテルを用いて粉砕することにより７ β−（２−フェニルアセトアミド）−３−（５−アミノ−１，３，４−トリアゾ ール−２−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル(396mg) を得た。 NMR（DMSO-d₆，δ）：3.4-3.7（4H，m），5.21（1H，d，J=5Hz）， 5.70（1H，dd，J=5Hz，8Hz），6.29（2H，br s）， 6.91（1H，s），7.1-7.6（15H，m），9.15（1H，d，J=8Hz）， 12.46（1H，br s） FAB-Mass（m/z）=599.1実施例１２２ ７β−（２−フェニルアセトアミド）−３−（５−アミノ−１，３，４−トリ アゾール−２−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル(370 mg)のジクロロメタン(1.2ml)およびアニソール(0.4ml）溶液に、トリフルオロ酢 酸(0.8ml)を氷冷下に加え、同じ温度で70分間攪拌した。反応混合物をジイソプ ロピルエーテル(30ml)に注ぎ入れた。析出物を濾取し、真空乾燥し、炭酸水素ナ トリウム水溶液(30ml)およびテトラヒドロフラン(10ml)の混合物に溶解させた。 この溶液を酢酸エチル(20ml)で２回洗浄した。水層を１Ｎ塩酸でpH２に調整した 。得られた析出物を濾取し、水で洗浄し、乾燥することにより７β−（２−フェ ニルアセトアミド）−３−（５−アミノ−１，３，４−トリアゾール−２−イル ）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸(198mg)を得た。 NMR（DMSO-d₆，δ）：3.4-3.7（2H，m）， 3.46，3.56（2H，ABq，J=17Hz）， 5.14（1H，d，J=5Hz），5.61（1H，dd，J=5Hz，8Hz）， 6.23（2H，br s），7.27（5H，m），9.10（1H，d，J=8Hz）， 12.4（1H，br s） FAB-Mass（m/z）=433.0（M+H⁺）実施例１２３ ７β−（２−フェニルアセトアミド）−３−メタンスルホニルオキシ−３−セ フェム−４−カルボン酸および２−メルカプト−５−メチル−１，３，４−チア ジアゾールから、製造例３の方法と同様にして、７β−（２−フェニルアセトア ミド）−３−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チオ−３ −セフェム−４−カルボン酸を製造した。 NMR（DMSO-d₆，δ）：2.72（3H，s），3.4-3.6（2H，m）， 3.43，3.84（2H，ABq，J=18Hz），5.21（1H，d，J=5Hz）， 5.77（1H，dd，J=5Hz，8Hz），7.1-7.4（5H，m）， 9.23（1H，d，J=8Hz）実施例１２４ ７β−アミノ−３−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル） チオ−３−セフェム−４−カルボン酸(200mg)のテトラヒドロフラン(4ml)懸濁液 に、Ｎ−トリメチルシリルアセトアミド(730mg)を加え、室温で40分間攪拌する ことにより透明溶液を得た。この溶液に、塩化フェニルアセチル(88μl)のテト ラヒドロフラン(1 ml）溶液を−14℃より高い温度で２分間かけて滴下した。こ れを−14〜−５℃で50分間攪拌し、水(5ml)および酢酸エチル(15ml)を加えた。 有機層を分離し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウ ムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチルを用いて粉砕することにより ７β−（２−フェニルアセトアミド）−３−（５−メチル−１，３，４−チアジ アゾール−２−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸(150mg)を得た。 IR（Nujol）：3280，1770，1710，1650，1520，1340，1220cm^-1 NMR（DMSO-d₆，δ）：2.72（3H，s）， 3.48，3.57（2H，ABq，J=14Hz）， 3.53，3.85（2H，ABq，J=18Hz）， 5.22（1H，d，J=5Hz），5.78（1H，dd，J=5Hz，8Hz）， 7.2-7.4（5H，m），9.22（1H，d，J=8Hz）実施例１２５ オキシ塩化リン(82μl)を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(67.3μl)および酢 酸エチル(0.2ml)の混合物に、氷冷下で滴下した。同じ温度で10分間攪拌後、析 出物が生じるまで冷却した。この懸濁液にテトラヒドロフラン(3ml)を加え、同 じ温度で30分間攪拌した。これに、４−フルオロフェニル酢酸(103mg)を加え、 同じ温度で30分間攪拌することにより活性酸溶液を得た。一方、７β−アミノ− ３−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チオ−３−セフェ ム−４−カルボン酸(200mg)のテトラヒドロフラン(3ml)懸濁液に、Ｎ−トリメチ ルシリルアセトアミド(730mg)を加え、室温で30分間攪拌することにより透明溶 液を得た。この溶液に、上で得られた活性酸溶液を−10℃で加え、−10℃〜−５ ℃で１時間攪拌した。この混合物に、水(5ml)および酢酸エチル(12ml)を加えた 。有機層を分離し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシ ウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチルを用いて粉砕することによ り７β−［２−（４−フルオロフェニル）アセトアミド］−３−（５−メチル− １，３，４−チアジアゾール−２−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸 (166mg)を得た。 IR（Nujol）；3290，1770，1710，1660，1530，1510，1410， 1350，1220（cm^-1） NMR（DMSO-d₆，δ）：2.72（3H，s）， 3.48，3.56（2H，ABq，J=14Hz）， 3.53，3.84（2H，ABq，J=18Hz）， 5.21（1H，d，J=5Hz），5.77（1H，dd，J=5Hz，8Hz）， 7.0-7.2（2H，m），7.2-7.4（2H，m）， 9.22（1H，d，J=8Hz）実施例１２６ ７β−（２−フェニルアセトアミド）−３−（５−メチル−１，３，４−チア ジアゾール−２−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸(3.0g)のテトラヒ ドロフラン(80ml)溶液に、酢酸ナトリウム(549mg)のメタノール(60ml)溶液を常 温で加えた。この混合物を常温で10分間攪拌した。得られた析出物を濾取し、乾 燥することにより７β−（２−フェニルアセトアミド）−３−（５−メチル−１ ，３，４−チアジアゾール−２−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸ナ トリウム(2.3g)を得た。 NMR（D₂O，δ）：2.58（3H，s）， 3.21，3.63（2H，ABq，J=17Hz），3.5-3.6（2H，m）， 5.03（1H，d，J=5Hz），5.53（1H，d，J=5Hz）， 7.1-7.3（5H，m）実施例１２７ ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）アセトアミド］−３−（１ ，３，４−チアジアゾール−２−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸(5 00ml)のテトラヒドロフラン(10ml)および水(10ml）懸濁液に、炭酸水素ナトリウ ム(92mg)を加え、常温で１時間攪拌することにより透明溶液を得た。この溶液を 真空下で濃縮し、凍結乾燥することにより７β−［２−（２−アミノチアゾール −４−イル）アセトアミド］−３−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル） チオ−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム(421 mg)を得た。 NMR（D₂O，δ）：3.46，3.87（2H，ABq，J=17Hz）， 5.25（1H，d，J=5Hz），5.72（1H，d，J=5Hz）， 6.49（1H，s），9.41（1H，s）実施例１２８ ７β−（２−フェニルアセトアミド）−３−（５−メチル−１，３，４−チア ジアゾール−２−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル(4 0kg)のアニソール(200L)溶液に、三フッ化ホウ素エーテル錯化合物(18.5kg)を加 え、０〜10℃で溶解させた。 得られた溶液に、三フッ化ホウ素エーテル錯化合物(27.7kg)およびギ酸を０〜 10℃で加えた。45分間攪拌後、反応混合物にイソプロピルアルコール(120L)を加 えた。これと12％水酸化ナトリウム水溶液(180L)を、水(400L)に、20〜40分間か けて滴下した。 水層を酢酸エチル(200L)で洗浄し、塩酸を滴下してpH2.5に調整した。得られ た結晶を遠心分離により集め、水(200L)で洗浄した。 この湿潤結晶の水(400L)懸濁液に水酸化ナトリウム水溶液を加え、結晶を０〜 10℃、pH8.0より下で溶解させた。塩酸を加えて、この溶液をpH6.9±0.1に調整 した。 この水溶液を、Diaion HP-20樹脂を充填したカラムに通し、樹脂に吸着させ、 目的化合物を溶離した。塩酸を滴下して、溶離液をpH2.5に調整した。得られた 結晶を遠心分離により集め、水(120L)で洗浄し、真空乾燥することにより７β− （２−フェニルアセトアミド）−３−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾー ル−２−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸(19.9kg)を得た。 製造例３の方法と同様にして、実施例１２９〜実施例１３１の化合物を製造し た。実施例１２９ ７β−［２−（３−チエニル）アセトアミド］−３−（５−メチルアミノ−１ ，３，４−チアジアゾール−２−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸ベ ンズヒドリル NMR（DMSO-d₆，δ）：2.90（3H，d，J=5Hz）， 3.50，3.69（2H，ABq，J=18Hz），3.55（2H，s）， 5.23（1H，d，J=5Hz），5.80（1H，dd，J=5Hz，8Hz）， 6.91（1H，s），7.04（1H，m），7.2-7.6（12H，m）， 8.11（1H，q，J=5Hz），9.17（1H，d，J=8Hz） FAB-Mass（m/z）=636.0（M+H⁺）実施例１３０ ７β−［２−（２−チエニル）アセトアミド］−３−（５−メチルアミノ−１ ，３，４−チアジアゾール−２−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸ベ ンズヒドリル NMR（DMSO-d₆，δ）：2.89（3H，d，J=5Hz）， 3.50，3.68（2H，ABq，J=18Hz），3.77（2H，s）， 5.24（1H，d，J=5Hz），5.80（1H，dd，J=5Hz，8Hz）， 6.8-7.0（3H，m），7.2-7.6（11H，m）， 8.11（1H，q，J=5Hz），9.23（1H，d，J=8Hz） FAB-Mass（m/z）=636.1（M+H⁺）実施例１３１ ７β−［２−（２−チエニル）アセトアミド］−３−（５−アミノ−１，３， ４−チアジアゾール−２−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒ ドリル NMR（DMSO-d₆，δ）：3.51，3.69（2H，ABq，q=17Hz）， 3.76（2H，s），5.24（1H，d，J=5Hz）， 5.80（1H，dd，J=5Hz，8Hz）， 6.8-7.0（3H，m），7.2-7.5（1H，m）， 7.69（2H，br s），9.23（1H，d，J=8Hz） FAB-Mass（m/z）=622.0（M+H⁺）実施例１３２ 実施例２の方法と同様にして、７β−［２−（３−チエニル）アセトアミド］ −３−（５−メチルアミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チオ−３ −セフェム−４−カルボン酸を製造した。 IR（Nujol）：3250，1770，1640，1520，1330，1250，1220（cm^-1） NMR（DMSO-d₆，δ）：2.90（3H，d，J=5Hz）， 3.44，3.65（2H，ABq，J=17Hz），3.54（2H，s）， 5.17（1H，d，J=5Hz），5.71（1H，dd，J=5Hz，8Hz）， 7.01（1H，dd，J=1Hz，5Hz），7.25（1H，m）， 7.4-7.5（1H，m），8.07（1H，q，J=5Hz）， 9.13（1H，d，J=8Hz） FAB-Mass（m/z）=470.0（M+H⁺）実施例１３３ ７β−［２−（２−チエニル）アセトアミド］−３−（５−メチルアミノ−１ ，３，４−チアジアゾール−２−イル）−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズ ヒドリル(1.32g)のジクロロメタン(3.9ml)およびアニソール(1.3ml)溶液に、ト リフルオロ酢酸(2.6ml)を氷冷下に加え、同じ温度で70分間攪拌した。この反応 混合物をジイソプロピルエーテル(60ml)に注ぎ入れ、析出物を濾取し、真空乾燥 した。これを炭酸水素ナトリウム水溶液(30ml)およびテトラフドロフラン(10ml) の混合物に溶解させた。この溶液を酢酸エチル(20ml)で洗浄した。水層に、テト ラヒドロフラン(10ml)および酢酸エチル(30ml)の混合物を加え、１Ｎ塩酸でpH2. 5に調整し、氷冷下、30分間攪拌した。得られた析出物を濾取し、テトラヒドロ フラン(10ml)および酢酸エチル(20ml)の混合物、水、ｎ−ヘキサンで順次洗浄し 、真空乾燥することにより７β−［２−（２−チエチル）アセトアミド］−３− （５−メチルアミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−３−セフェム −４−カルボン酸(635mg)を得た。 IR（Nujol）：3300，1780，1660，1530，1400，1350，1260， 1240（cm^-1） NMR（DMSO-d₆，δ）：2.90（3H，d，J=5Hz）， 3.45，3.65（2H，ABq，J=17Hz），3.75（2H，s）， 5.18（1H，d，J=5Hz），5.72（1H，dd，J=5Hz，8Hz）， 6.9-7.0（2H，m），7.36（1H，dd，J=1Hz，5Hz）， 8.06（1H，q，J=5Hz），9.19（1H，d，J=8Hz）実施例１３４ 実施例２の方法と同様にして、７β−［２−（２−チエニル）アセトアミド］ −３−（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チオ−３−セフ ェム−４−カルボン酸を製造した。 IR（Nujol）：3250，1760，1650，1530，1330，1260，1230（cm^-1） NMR（DMSO-d₆，δ）：3.45，3.65（2H，ABq，J=17Hz）， 3.75（1H，s），5.18（1H，d，J=5Hz）， 5.71（1H，dd，J=5Hz，8Hz），6.9-7.0（2H，m）， 7.36（1H，dd，J=1.5Hz，4.8Hz），7.63（2H，br s）， 9.19（1H，d，J=8Hz） FAB-Mass（m/z）=456.0（M+H⁺）実施例１３５ ７β−（２−フェニルアセトアミド）−３−（５−アミノ−１，３，４−チア ジアゾール−２−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル(1 .5g)のテトラヒドロフラン(23ml)溶液に、塩化アセチル(191μl)を氷冷下に滴下 し、同じ温度で40分間攪拌した。この混合物に、ピリジン(197μl)を同じ温度で 滴下し、同じ温度で30分間攪拌した。この反応混合物に水(50ml)および酢酸エチ ル(50ml)を加えた。有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸 マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をジエチルエーテルを用いて粉 砕することにより７β−（２−フェニルアセトアミド）−３−（５−アセチルア ミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チオ−３−セフェム−４−カル ボン酸ベンズヒドリル(1.33g)を得た。 NMR（DMSO-d₆，δ）：2.21（3H，s）， 3.48，3.57（2H，ABq，J=14Hz）， 3.54，3.80（2H，ABq，J=18Hz）， 5.25（1H，d，J=5Hz），5.85（1H，dd，J=5Hz，8Hz）， 6.98（1H，s），7.1-7.5（15H，m），9.31（1H，d，J=8Hz）， 12.79（1H，s） FAB-Mass（m/z）=658.1（M+H⁺）実施例１３６ 実施例２の方法と同様にして、７β−（２−フェニルアセトアミド）−３−（ ５−アセチルアミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チオ−３−セフ ェム−４−カルボン酸を製造した。 IR（Nujol）：3260，3180，1780，1680，1650，1530，1300， 1220（cm^-1） NMR（DMSO-d₆，δ）：2.20（3H，s），3.4-3.6（2H，m）， 3.48，3.77（2H，ABq，J=18Hz）， 5.20（1H，d，J=5Hz），5.76（1H，dd，J=5Hz，8Hz）， 7.1-7.4（5H，m），9.26（1H，d，J=8Hz），12.8（1H，s） FAB-Mass（m/z）=492.1（M+H⁺） 製造例３の方法と同様にして、実施例１３７〜実施例１４３の化合物を製造し た。実施例１３７ ７β−（２−フェニルアセトアミド）−３−（１，２，４−チアジアゾール− ５−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル NMR（CDCl₃，δ）：3.65（2H，d，J=2.72Hz）， 3.47，3.85（2H，ABq，J=18.1Hz） 5.08（1H，d，J=5.1Hz）， 5.93（1H，dd，J=5.1Hz，9.0Hz） 6.15（1H，d，J=9.0Hz），6.97（1H，s）， 7.1-7.5（15H，m），8.48（1H，s） APCI-Mass（m/z）=601（M+H⁺）実施例１３８ ７β−（２−フェニルアセトアミド）−３−（チオフェン−２−イル）チオ− ３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル NMR（DMSO-d₆，δ）：3.32（2H，s），3.53（2H，d，J=2.7Hz）， 5.18（1H，d，J=4.7Hz）， 5.70（1H，dd，J=4.7Hz，8.3Hz），6.95（1H，s） 7.1-7.6（17H，m），7.88（1H，d，J=4.1Hz）， 9.12（1H，d，J=8.3Hz）実施例１３９ ７β−（２−フェニルアセトアミド）−３−（ベンゾチアゾール−２−イル） チオ−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル NMR（DMSO-d₆，δ）：3.55（2H，d，J=4.1Hz）， 3.75，4.02（2H，ABq，J=17.9Hz）， 5.33（1H，d，J=5.1Hz）， 5.89（1H，dd，J=5.1Hz，8.3Hz），6.96（1H，s） 7.1-8.1（19H，m），9.31 （1H，d，J=8.3Hz）実施例１４０ ７β−（２−フェニルアセトアミド）−３−（ピラゾール−４−イル）チオ− ３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル NMR（DMSO-d₆，δ）：3.31 （2H，d，J=4.0Hz）， 3.53（2H，d，J=2.6Hz），5.12（1H，d，J=4.6Hz）， 5.65（1H，dd，J=4.6Hz，8.3Hz），6.92（1H，s） 7.1-7.7（16H，m），8.06（1H，s）， 9.09（1H，d，J=8.3Hz），13.39（1H，s）実施例１４１ ７β−（２−フェニルアセトアミド）−３−（５−メチル−１，３，４−オキ サジアゾール−２−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル NMR（DMSO-d₆，δ）：3.32（3H，s），3.54（2H，s）， 3.76，3.99（2H，ABq，J=18.1Hz）， 5.26（1H，d，J=4.9Hz）， 5.82（1H，dd，J=4.9Hz，8.4Hz）， 6.92（1H，s），7.2-7.6（15H，m）， 9.21 （1H，d，J=8.4Hz）実施例１４２ ７β−（２−フェニルアセトアミド）−３−（５−イソキノリル）チオ−３− セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル NMR（DMSO-d₆，δ）：3.28，3.38（2H，ABq，J=17.4Hz）， 3.51（2H，d，J=2.7Hz），5.23（1H，d，J=4.8Hz）， 5.77（1H，dd，J=4.8Hz，8.4Hz），6.99（1H，s）， 7.1-7.5（15H，m），7.73（1H，t，J=7.9Hz）， 7.86（1H，s），7.89（1H，s），8.23（1H，d，J=8.1Hz）， 8.59（1H，d，J=6.0Hz），9.19（1H，d，J=8.4Hz）， 9.42（1H，s）実施例１４３ ７β−（２−フェニルアセトアミド）−３−（２−アミノ−チアゾール−５− イル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル NMR（DMSO-d₆，δ）：3.4-3.7（4H，m）， 5.17（1H，d，J=4.6Hz）， 5.68（1H，dd，J=4.6Hz，8.3Hz），6.91（1H，s）， 7.2-7.7（18H，m），9.11（1H，d，J=8.3Hz）． APCI-Mass（m/z）=615（M+H⁺） 実施例２の方法と同様にして、実施例１４４〜実施例１４８の化合物を製造し た。実施例１４４ ７β−（２−フェニルアセトアミド）−３−（１，２，４−チアジアゾール− ５−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸 IR（KBr）：1790，1724，1666，1531（cm^-1） NMR（DMSO-d₆，δ）：3.54（2H，d，J=4.5Hz）， 3.69，4.01 （2H，ABq，J=17.8Hz）， 5.27（1H，d，J=5.1Hz）， 5.84（1H，dd，J=5.1Hz，8.4Hz）， 7.1-7.4（5H，m），8.80（1H，s），9.30（1H，d，J=8.4Hz） FAB-Mass（m/z）=435.0（M+H⁺）実施例１４５ ７β−（２−フェニルアセトアミド）−３−（チオフェン−２−イル）チオ− ３−セフェム−４−カルボン酸 IR（KBr）：1767，1632，1531（cm^-1） NMR（DMSO-d₆，δ）：3.37（2H，s），3.51 （2H，d，J=4.2Hz）， 5.11（1H，d，J=4.7Hz）， 5.61 （1H，dd，J=4.7Hz，8.3Hz），7.1-7.5（7H，m）， 7.85（1H，d，J=4.1Hz），9.08（1H，d，J=8.3Hz） FAB-Mass（m/z）=432.9（M+H⁺）実施例１４６ ７β−（２−フェニルアセトアミド）−３−（ベンゾチアゾール−２−イル） チオ−３−セフェム−４−カルボン酸 IR（KBr）：1782，1659，1537（cm^-1） NMR（DMSO-d₆，δ）：3.55（2H，d，J=4.2Hz）， 3.68，4.00（2H，ABq，J=17.8Hz）， 5.28（1H，d，J=5.0Hz）， 5.82（1H，dd，J=5.0Hz，8.4Hz）， 7.1-7.6（7H，m），7.91（1H，d，J=7.4Hz）， 8.07（1H，d，J=7.2Hz），9.27（1H，d，J=8.4Hz） FAB-Mass（m/z）=483.8（M+H⁺）実施例１４７ ７β−（２−フェニルアセトアミド）−３−（ピラゾール−４−イル）チオ− ３−セフェム−４−カルボン酸 IR（KBr）：1759，1659，1537（cm^-1） NMR（DMSO-d₆，δ）：3.27（2H，d，J=2.7Hz）， 3.48，3.54（2H，ABq，J=13.9Hz）， 5.04（1H，d，J=4.6Hz）， 5.55（1H，dd，J=4.6Hz，8.2Hz）， 7.1-7.4（5H，m），7.85（2H，s）， 9.05（1H，d，J=8.2Hz），13.32（1H，hr s） FAB-Mass（m/z）=417.0（M+H⁺）実施例１４８ ７β−（２−フェニルアセトアミド）−３−（５−メチル−１，３，４−オキ サジアゾール−２−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸 IR（KBr）：1782，1724，1659，1533（cm^-1） NMR（DMSO-d₆，δ）：3.41（3H，s），3.53（2H，d，J=5.6Hz）， 3.65，3.95（2H，ABq，J=18.0Hz）， 5.18（1H，d，J=4.9Hz）， 5.72（1H，dd，J=4.9Hz，8.3Hz）， 7.2-7.4（5H，m），9.17（1H，d，J=8.3Hz） FAB-Mass（m/z）=433.0（M+H⁺）実施例１４９ ７β−（２−フェニルアセトアミド）−３−（５−イソキノリル）チオ−３− セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル(820mg)のジクロロメタン(2.46ml)溶 液に、トリフルオロ酢酸(1.64ml)およびアニソール(0.82ml)を加えた。室温で１ 時間攪拌後、この溶液をジイソプロピルエーテル(40ml)に注ぎ入れた。得られた 析出物を濾取した。得られたトリフルオロ酢酸塩を、水、テトラヒドロフランお よび酢酸エチルの混合物に溶解し、炭酸水素ナトリウム水溶液でpH7.2に調整し た。分離した水層に酢酸エチルを加え、１Ｎ塩酸でpH2.5の酸性とした。得られ た析出物を濾取し、水、酢酸エチルおよびｎ−ヘキサンで順次洗浄することによ り７β−（２−フェニルアセトアミド）−３−（５−イソキノリル）チオ−３− セフェム−４−カルボン酸(0.40g)を得た。 IR（KBr）：1772，1655，1527（cm^-1） NMR（DMSO-d₆，δ）：3.18，3.35（2H，ABq，J=17.3Hz）， 3.50（2H，d，J=3.3Hz），5.16（1H，d，J=4.8Hz）， 5.68（1H，dd，J=4.8Hz，8.3Hz），7.1-7.3（5H，m）， 7.75（1H，t，J=7.5Hz），7.94（1H，d，J=6.2Hz）， 8.04（1H，d，J=6.0Hz），8.22（1H，d，J=8.2Hz）， 8.64（1H，d，J=6.0Hz），9.15（1H，d，J=8.3Hz）， 9.42（1H，s） FAB-Mass（m/z）=478.0（M+H⁺）実施例１５０ 実施例２の方法と同様にして、７β−（２−フェニルアセトアミド）−３−（ ２−アミノ−チアゾール−５−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸を製 造した。 IR（KBr）：1768，1655，1540，1346（cm^-1） NMR（DMSO-d₆，δ）：3.48（2H，s），3.52（2H，d，J=4.5Hz）， 5.10（1H，d，J=4.6Hz）， 5.59（1H，dd，J=4.6Hz，8.3Hz），7.1-7.4（6H，m）， 7.56（2H，br s），9.08（1H，d，J=8.3Hz） FAB-Mass（m/z）=449.0（M+H⁺） 製造例２の方法と同様にして、実施例１５１〜実施例１５３の化合物を製造し た。実施例１５１ ７β−［２−（２−ホルムアミド−チアゾール−４−イル）アセトアミド］− ３−（１，２，３−チアジアゾール−５−イル）チオ−３−セフェム−４−カル ボン酸ベンズヒドリル NMR（CDCl₃，δ）：3.11（2H，s），3.69（2H，s）， 4.97（1H，d，J=4.8Hz）， 5.79（1H，dd，J=4.8Hz，8.4Hz），6.72（1H，s）， 6.95（1H，s），7.1-7.5（I0H，m）， 7.79（1H，d，J=8.4Hz），8.52（1H，s），8.55（1H，s）実施例１５２ ７β−［２−（２−ホルムアミド−チアゾール−４−イル）アセトアミド］− ３−（チアゾール−２−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒド リル NMR（CDCl₃，δ）：3.37，3.51（2H，ABq，J=18.0Hz）， 3.65（2H，s），4.97（1H，d，J=4.9Hz）， 5.88（1H，dd，J=4.9Hz，8.5Hz），6.68（1H，s）， 6.94（1H，s），7.2-7.5（10H，m）， 7.45（1H，d，J=3.4Hz），7.85（1H，d，J=3.4Hz）， 8.04（1H，d，J=8.5Hz），8.48（1H，s）実施例１５３ ７β−［２−（２−ホルムアミド−チアゾール−４−イル）アセトアミド］−３ −（ベンゾチアゾール−２−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズ ヒドリル NMR（DMSO-d₆，δ）：3.63（2H，s）， 3.76，4.03（2H，ABq，J=17.8Hz）， 5.35（1H，d，J=5.1Hz）， 5.92（1H，dd，J=5.1Hz，8.4Hz），6.97（1H，s）， 6.97（1H，s），7.1-7.4（10H，m）， 7.4-7.6（2H，m），7.92（1H，d，J=7.2Hz）， 8.07（1H，d，J=6.7Hz），8.46（1H，m）， 9.24（1H，d，J=8.4Hz） 製造例１の方法と同様にして、実施例１５４〜実施例１５６の化合物を製造し た。実施例１５４ ７β−［２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）アセトアミド］−３−（ １，２，３−チアジアゾール−５−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸 ベンズヒドリル NMR（CDCl₃，δ）：3.22，3.47（2H，ABq，J=17.8Hz）， 3.54（2H，s），5.01（1H，d，J=5.0Hz）， 5.13（2H，br s），5.92（1H，dd，J=5.0Hz，8.9Hz）， 6.27（1H，s），6.94（1H，s），7.2-7.5（10H，m）， 8.09（1H，d，J=8.9Hz），8.48（1H，s）実施例１５５ ７β−［２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）アセトアミド］−３−（ チアゾール−２−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル NMR（DMSO-d₆，δ）：3.38（2H，s）， 3.52，3.76（2H，ABq，J=17.7Hz）， 5.28（1H，d，J=5.0Hz）， 5.84（1H，dd，J=5.0Hz，8.5Hz），6.24（1H，s）， 6.87（2H，br s），6.97（1H，s），7.1-7.5（10H，m）， 7.90（1H，s），7.90（1H，s），9.04（1H，d，J=8.5Hz）実施例１５６ ７β−［２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）アセトアミド］−３−（ ベンゾチアゾール−２−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒド リル NMR（DMSO-d₆，δ）：3.40（2H，s）， 3.75，4.03（2H，ABq，J=17.8Hz）， 5.34（1H，d，J=5.1Hz）， 5.91 （1H，dd，J=5.1Hz，8.4Hz），6.26（1H，s）， 6.88（2H，br s），6.96（1H，s），7.1-7.4（10H，m）， 7.4-7.6（2H，m），7.92（1H，d，J=7.1Hz）， 8.07（1H，d，J=6.8Hz），9.10（1H，d，J=8.4Hz） 実施例２の方法と同様にして、実施例１５７〜実施例１５９の化合物を製造し た。実施例１５７ ７β−［２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）アセトアミド］−３−（ １，２，３−チアジアゾール−５−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸 IR（KBr）：1789，1675，1627（cm^-1） NMR（DMSO-d₆，δ）：3.60（2H，s）， 3.58，3.83（2H，ABq，J=17.6Hz）， 5.23（1H，d，J=5.0Hz）， 5.82（1H，dd，J=5.0Hz，8.3Hz），6.60（1H，s）， 8.83（2H，br s），8.93（1H，s），9.25（1H，d，J=8.3Hz） FAB-Mass（m/z）=457.0（M+H⁺）実施例１５８ ７β−［２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）アセトアミド］−３−（ チアゾール−２−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸 IR（KBr）：1772，1684，1623，1558（cm^-1） NMR（DMSO-d₆，δ）：3.56（2H，s）， 3.50，3.74（2H，ABq，J=17.4Hz）， 5.24（1H，d，J=4.9Hz）， 5.78（1H，dd，J=4.9Hz，8.3Hz），6.57（1H，s）， 7.89（1H，s），8.69（1H，br s），9.22（1H，d，J=8.3Hz） FAB-Mass（m/z）=456.0（M+H⁺）実施例１５９ ７β−［２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）アセトアミド］−３−（ ベンゾチアゾール−２−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸 IR（KBr）：1774，1655，1543（cm^-1） NMR（DMSO-d₆，δ）：3.41（2H，s）， 3.67，4.00（2H，ABq，J=17.6Hz）， 5.29（1H，d，J=5.1Hz）， 5.83（1H，dd，J=5.1Hz，8.4Hz）， 6.27（1H，s），6.96（2H，br s），7.3-7.6（2H，m）， 7.91（1H，d，J=7.1Hz），8.06（1H，d，J=6.7Hz）， 9.05（1H，d，J=8.4Hz） FAB-Mass（m/z）=506.0（M+H⁺）製剤例 次の組成を有する錠剤を製造した。 ７β−（２−フェニルアセトアミド）−３− 25mg （１，３，４−チアジアゾール−２−イル）− チオ−３−セフェム−４−カルボン酸（有効成分） ラクトース 150mg コーンスターチ 60mg ポリビニルピロリドン 10mg ステアリン酸マグネシウム 5mg 有効成分、ラクトースおよびコーンスターチを充分混合した後、20％ポリビニ ルピロリドン−エタノールで湿らせた。これを45℃で乾燥し、得られた顆粒をス テアリン酸マグネシウムと混合し、圧縮して錠剤を得た。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＵ，ＣＡ，ＣＮ，ＦＩ，Ｈ Ｕ，ＪＰ，ＫＲ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＲＵ，ＵＳ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．一般式： 〔式中、Ｒ¹は１個またはそれ以上の適当な置換基を有していてもよいアリール （低級）アルキル、アリールチオ（低級）アルキル、１個またはそれ以上の適当 な置換基を有していてもよい低級アルケニルチオ（低級）アルキル、または式： R⁴-A- または R⁴-S-A- （式中、Ｒ⁴は１個またはそれ以上の適当な置換基を有していてもよい複素環基 を、Ａは１個またはそれ以上の適当な置換基を有していてもよい低級アルキレン 、または低級アルケニレンを意味する）で表される基を、 Ｒ²は１個またはそれ以上の適当な置換基を有していてもよい複素環基、または 複素環（低級）アルキルを、および Ｒ³はカルボキシまたは保護されたカルボキシを意味する〕 で表されるセフェム化合物またはその医薬上許容しうる塩を有効成分として含有 するHelicobacter pylori感染に起因する疾患の予防および／または治療用医薬 組成物。 ２．Helicobacter pylori感染に起因する疾患の予防および／または治療用薬剤 の製造のための式： 〔式中、Ｒ¹は１個またはそれ以上の適当な置換基を有していてもよいアリール （低級）アルキル、アリールチオ（低級）アルキル、１個またはそれ以上の適当 な置換基を有していてもよい低級アルケニルチオ（低級）アルキル、または式： R⁴-A- または R⁴-S-A- （式中、Ｒ⁴は１個またはそれ以上の適当な置換基を有していてもよい複素環基 を、Ａは１個またはそれ以上の適当な置換基を有していてもよい低級アルキレン 、または低級アルケニレンを意味する）で表される基を、 Ｒ²は１個またはそれ以上の適当な置換基を有していてもよい複素環基、または 複素環（低級）アルキルを、および Ｒ³はカルボキシまたは保護されたカルボキシを意味する〕 で表されるセフェム化合物またはその医薬上許容しうる塩の使用。 ３．式： 〔式中、Ｒ¹は１個またはそれ以上の適当な置換基を有していてもよいアリール （低級）アルキル、アリールチオ（低級）アルキル、１個またはそれ以上の適当 な置換基を有していてもよい低級アルケニルチオ（低級）アルキル、または式： R⁴-A- または R⁴-S-A- （式中、Ｒ⁴は１個またはそれ以上の適当な置換基を有していてもよい複素環基 を、Ａは１個またはそれ以上の適当な置換基を有していてもよい低級アルキレン 、または低級アルケニレンを意味する）で表される基を、 Ｒ²は１個またはそれ以上の適当な置換基を有していてもよい複素環基、または 複素環（低級）アルキルを、および Ｒ³はカルボキシまたは保護されたカルボキシを意味する〕 で表されるセフェム化合物またはその医薬上許容しうる塩をヒトまたは動物に投 与することを含むHelicobacter pylori感染に起因する疾患の予防および／また は治療方法。 ４．セフェム化合物(I)において、 Ｒ¹がハロゲン、ニトロ、ヒドロキシおよびアミノからなる群から選ばれた１〜 ３個の適当な置換基を有していてもよいフェニル（低級）アルキル；フェニルチ オ（低級）アルキル；シアノおよびアシルからなる群から選ばれた１〜３個の適 当な置換基を有していてもよい低級アルケニルチオ（低級）アルキル；または式 ： R⁴-A- または R⁴-S-A- （式中、Ｒ⁴は１〜４個の窒素原子を含有する不飽和３〜８員複素単環基；アミ ノ、アシルアミノおよび低級アルキルからなる群から選ばれた１〜３個の適当な 置換基を有していてもよく、１または２個の硫黄原子および１〜３個の窒素原子 を含有する不飽和３〜８員複素単環基；または１または２個の硫黄原子を含有す る不飽和３〜８員複素単環基を、Ａが１〜３個の低級アルコキシイミノを有して いてもよい低級アルキレン；または低級アルケニレンを意味する）で表される基 であり、および Ｒ²が低級アルキルおよびアミノからなる群から選ばれた１〜３個の適当な置換 基を有していてもよく、１〜４個の窒素原子を含有する不飽和３〜８員複素単環 基；低級アルキル、アミノ、アシルアミノ、モノまたはジ（低級）アルキルアミ ノ、ピロリジニルおよびモルホリニルからなる群から選ばれた１〜３個の適当な 置換基を有していてもよく、１または２個の硫黄原子および１〜３個の窒素原子 を含有する不飽和３〜８員複素単環基；１または２個の低級アルキルを有してい てもよく、１または２個の酸素原子および１〜３個の窒素原子を含有する不飽和 ３〜８員複素単環基；１〜４個の窒素原子を含有する不飽和縮合複素環基；１ま たは２個の硫黄原子および１〜３個の窒素原子を含有する不飽和縮合複素環基； または１〜４個の窒素原子を含有する不飽和３〜８員複素単環基で置換された低 級アルキルである請求の範囲第１項記載の医薬組成物、請求の範囲第２項記載の 使用または請求の範囲第３項記載の方法。 ５．セフェム化合物(I)において、 Ｒ¹がハロゲン、ニトロ、ヒドロキシおよびアミノからなる群から選ばれた１〜 ３個の適当な置換基を有していてもよいフェニル（低級）アルキル；フェニルチ オ（低級）アルキル；シアノおよびカルバモイルからなる群から選ばれた１〜３ 個の適当な置換基を有していてもよい低級アルケニルチオ（低級）アルキル；ま たは式： R⁴-A- または R⁴-S-A- （式中、Ｒ⁴はピリジル；テトラゾリル；アミノ、低級アルカノイルアミノおよ び低級アルキルからなる群から選ばれた１または２個の適当な置換基を有してい てもよいチアゾリル；またはチエニルを、Ａは１〜３個の低級アルコキシイミノ を有していてもよい低級アルキレン；または低級アルケニレンを意味する）で表 される基であり、 Ｒ²は低級アルキルおよびアミノからなる群から選ばれた１または２個の適当な 置換基を有していてもよいトリアゾリル；低級アルキル、アミノ、低級アルキル アミノ、ジ（低級）アルキルアミノ、低級アルカノイルアミノ、ピロリジニルお よびモルホリニルからなる群から選ばれた適当な置換基を有していてもよいチア ジアゾリル；ピリジル；ピリミジニル；ピラゾリル；アミノを有していてもよい チアゾリル；低級アルキルを有していてもよいオキサジアゾリル；キノリル；イ ソキノリル；ベンゾチアゾリル；ピラゾリル（低級）アルキル；または低級アル キルを有していてもよいテトラゾリルであり、および Ｒ³がカルボキシである請求の範囲第４項記載の医薬組成物、請求の範囲第４項 記載の使用または請求の範囲第４項記載の方法。 ６．セフェム化合物(I)において、 Ｒ¹がアリールチオ（低級）アルキルであり、および Ｒ²がａ）１〜３個の適当な置換基を有していてもよく、１〜４個の窒素原子を 含有する不飽和３〜８員複素単環基、またはｂ）１〜３個の適当な置換基を有し ていてもよく、１または２個の硫黄原子および１〜３個の窒素原子を含有する不 飽和３〜８員複素単環基である請求の範囲第１項記載の医薬組成物、請求の範囲 第２項記載の使用または請求の範囲第３項記載の方法。 ７．セフェム化合物(I)において、 Ｒ¹がフェニルチオ（低級）アルキルであり、 Ｒ²が低級アルキルを有していてもよいトリアゾリルまたは低級アルキルを有し ていてもよいチアジアゾリルであり、および Ｒ³がカルボキシである請求の範囲第６項記載の医薬組成物、請求の範囲第６項 記載の使用または請求の範囲第６項記載の方法。 ８．セフェム化合物(I)において、 Ｒ¹がシアノを有する低級アルケニルチオ（低級）アルキルであり、および Ｒ²がａ）１〜４個の窒素原子を含有する不飽和３〜８員複素単環基を有する低 級アルキル、ｂ）１〜４個の窒素原子を含有する不飽和３〜８員複素単環基、ま たはｃ）１または２個の硫黄原子および１〜３個の窒素原子を含有する不飽和３ 〜８員複素単環基である請求の範囲第１項記載の医薬組成物、請求の範囲第２項 記載の使用または請求の範囲第３項記載の方法。 ９．セフェム化合物(I)において、 Ｒ¹がシアノを有する低級アルケニルチオ（低級）アルキルであり、 Ｒ²がトリアゾリル、ピラゾリル（低級）アルキルまたはチアジアゾリルであり 、および Ｒ³がカルボキシである請求の範囲第８項記載の医薬組成物、請求の範囲第８項 記載の使用または請求の範囲第８項記載の方法。 １０．セフェム化合物(I)において、 Ｒ¹が１〜３個の適当な置換基を有していてもよいアリール（低級）アルキルで あり、 Ｒ²がａ）１〜３個の適当な置換基を有していてもよく、１〜４個の窒素原子を 含有する不飽和３〜８員複素単環基、またはｂ）１〜３個の適当な置換基を有し ていてもよく、１または２個の硫黄原子および１〜３個の窒素原子を含有する不 飽和３〜８員複素単環基である請求の範囲第１項記載の医薬組成物、請求の範囲 第２項記載の使用または請求の範囲第３項記載の方法。 １１．セフェム化合物(I)において、 Ｒ¹がハロゲンを有していてもよいフェニル（低級）アルキルであり、 Ｒ²が低級アルキルを有していてもよいトリアゾリル；低級アルキル、アミノお よび低級アルキルアミノからなる群から選ばれた適当な置換基を有していてもよ いチアジアゾリル；チアゾリル；またはピリジルであり、および Ｒ³がカルボキシである請求の範囲第１０項記載の医薬組成物、請求の範囲第１ ０項記載の使用または請求の範囲第１０項記載の方法。 １２．セフェム化合物(I)において、 Ｒ¹が式： R⁴-A- 〔式中、Ｒ⁴はａ）１〜３個の適当な置換基を有していてもよく、１または２個 の硫黄原子および１〜３個の窒素原子を含有する不飽和３〜８員複素単環基、ま たはｂ）１または２個の硫黄原子を含有する不飽和３〜８員複素単環基を、Ａは 低級アルキレンを意味する〕で表される基であり、および Ｒ²がａ）１〜３個の適当な置換基を有していてもよく、１〜４個の窒素原子を 含有する不飽和３〜８員複素単環基、またはｂ）１〜３個の適当な置換基を有し ていてもよく、１または２個の硫黄原子および１〜３個の窒素原子を含有する不 飽和３〜８員複素単環基である請求の範囲第１項記載の医薬組成物、請求の範囲 第２項記載の使用または請求の範囲第３項記載の方法。 １３．セフェム化合物(I)において、 Ｒ¹がアミノを有していてもよいチアゾリル（低級）アルキル、またはチエニル （低級）アルキルであり、 Ｒ²がトリアゾリル、または低級アルキル、アミノおよび低級アルキルアミノか らなる群から選ばれた適当な置換基を有していてもよいチアジアゾリルであり、 および Ｒ³がカルボキシである請求の範囲第１２項記載の医薬組成物、請求の範囲第１ ２項記載の使用または請求の範囲第１２項記載の方法。 １４．セフェム化合物(I)において、 Ｒ¹がフェニルチオ（低級）アルキル、フェニル（低級）アルキル、またはシア ノを有する低級アルケニルチオ（低級）アルキルであり、 Ｒ²がトリアゾリル、チアジアゾリル、低級アルキルを有するチアジアゾリルま たはアミノを有するチアジアゾリルであり、および Ｒ³がカルボキシである請求の範囲第１項記載の医薬組成物、請求の範囲第２項 記載の使用または請求の範囲第３項記載の方法。 １５．セフェム化合物(I)において、 Ｒ¹がフェニル（低級）アルキルであり、および Ｒ²が低級アルキルを有するチアジアゾリルまたはアミノを有するチアジアゾリ ルである請求の範囲第１４項記載の医薬組成物、請求の範囲第１４項記載の使用 または請求の範囲第１４項記載の方法。 １６．セフェム化合物(I)において、 Ｒ¹がベンジルであり、および Ｒ²が５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルまたは５−アミノ− １，３，４−チアジアゾール−２−イルである請求の範囲第１５項記載の医薬組 成物、請求の範囲第１５項記載の使用または請求の範囲第１５項記載の方法。 １７．式： 〔式中、Ｒ¹は１個またはそれ以上の適当な置換基を有していてもよいアリール （低級）アルキル、アリールチオ（低級）アルキル、１個またはそれ以上の適当 な置換基を有していてもよい低級アルケニルチオ（低級）アルキル、または式： R⁴-A- または R⁴-S-A- （式中、Ｒ⁴は１個またはそれ以上の適当な置換基を有していてもよい複素環基 を、Ａは１個またはそれ以上の適当な置換基を有していてもよい低級アルキレン 、または低級アルケニレンを意味する）で表される基を、 Ｒ²は１個またはそれ以上の適当な置換基を有していてもよい複素環基、または 複素環（低級）アルキルを意味する〕で表されるセフェム化合物またはその塩。 １８．Ｒ¹がアリールチオ（低級）アルキルであり、 Ｒ²がａ）１〜３個の適当な置換基を有していてもよく、１〜４個の窒素原子を 含有する不飽和３〜８員複素単環基、またはｂ）１〜３個の適当な置換基を有し ていてもよく、１または２個の硫黄原子および１〜３個の窒素原子を含有する不 飽和３〜８員複素単環基である請求の範囲第１７項記載の化合物。 １９．Ｒ¹がフェニルチオ（低級）アルキルであり、 Ｒ²が低級アルキルを有していてもよいトリアゾリルまたは低級アルキルを有し ていてもよいチアジアゾリルである請求の範囲第１８項記載の化合物。 ２０．Ｒ¹がフェニルチオメチルであり、 Ｒ²が１，２，４−トリアゾール−３−イル、１−メチル−１，３，４−トリア ゾール−２−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−イル、１，２，３−チア ジアゾール−５−イルまたは５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イ ルである請求の範囲第１９項記載の化合物。 ２１．Ｒ¹がシアノを有するエテニルチオメチルであり、 Ｒ²が１，２，４−トリアゾール−３−イル、１，２，３−トリアゾール−５− イル、（ピラゾール−４−イル）メチル、１，３，４−チアジアゾール−２−イ ルまたは１，２，３−チアジアゾール−５−イルである請求の範囲第１７項記載 の化合物。 ２２．Ｒ¹がハロゲンを有していてもよいベンジルであり、 Ｒ²がトリアゾリル、チアジアゾリル、低級アルキルを有するチアジアゾリル、 アミノを有するチアジアゾリル、低級アルキルアミノを有するチアジアゾリル、 低級アルキルを有するトリアゾリル、チアゾリルまたはピリジルである請求の範 囲第１７項記載の化合物。 ２３．Ｒ¹がベンジル、クロロベンジルまたはフルオロベンジルであり、 Ｒ²が１，２，３−トリアゾール−５−イル、１，２，４−トリアゾール−３− イル、１，２，３−チアジアゾール−５−イル、１，３，４−チアジアゾール− ２−イル、５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル、５−メチル− １，３，４−トリアゾール−２−イル、５−アミノ−１，３，４−チアジアゾー ル−２−イル、５−メチルアミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル、２ −チアゾリルまたは２−ピリジルである請求の範囲第２２項記載の化合物。 ２４．Ｒ¹がベンジルであり、 Ｒ²が５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルまたは５−アミノ− １，３，４−チアジアゾール−２−イルである請求の範囲第２３項記載の化合物 。 ２５．Ｒ¹がアミノを有していてもよいチアゾリルメチル、またはチエニルメチ ルであり、 Ｒ²がトリアゾリル、チアジアゾリル、メチルを有するチアジアゾリル、アミノ を有するチアジアゾリルまたは低級アルキルアミノを有するチアジアゾリルであ る請求の範囲第１７項記載の化合物。 ２６．Ｒ¹がチアゾール−４−イル−メチル、（２−アミノ−チアゾール−４− イル）メチル、２−チエニルメチルまたは３−チエニルメチルであり、 Ｒ²が１，２，４−トリアゾール−３−イル、１，３，４−チアジアゾール−２ −イル、５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル、５−アミノ−１ ，３，４−チアジアゾール−２−イルまたは５−メチルアミノ−１，３，４−チ アジアゾール−２−イルである請求の範囲第２５項記載の化合物。 ２７．Helicobacter pylori感染に起因する疾患の予防および／または治療のた めに同時に、別々にまたは連続して使用する併用製剤として、請求の範囲第１項 記載のセフェム化合物(I)またはその医薬上許容しうる塩、および酸分泌抑制剤 を含む製品。 ２８．酸分泌抑制剤を用いるHelicobacter pylori感染に起因する疾患の治療の 補助薬として用いるための請求の範囲第１項記載のセフェム化合物(I)またはそ の医薬上許容しうる塩。 ２９．Helicobacter pylori感染に起因する疾患の予防および／または治療のた めに同時に、別々にまたは連続して使用する薬剤を製造するための請求の範囲第 １項記載のセフェム化合物(I)またはその医薬上許容しうる塩、および酸分泌抑 制剤の使用。 ３０．請求の範囲第１項記載のセフェム化合物(I)および酸分泌抑制剤を含み、 医薬として同時に、別々にまたは連続して使用するための製品。 ３１．請求の範囲第１項記載のセフェム化合物(I)および酸分泌抑制剤を含み、 ならびに医薬上許容しうる担体または賦形剤を含んでいてもよい医薬組成物。 ３２．経口投与にのみ適応することを特徴とし、有効成分として、請求の範囲第 １項記載のセフェム化合物(I)またはその医薬上許容しうる塩、および酸分泌抑 制剤を含む医薬組成物。 ３３．ａ）請求の範囲第１項記載のセフェム化合物(I)またはその医薬上許容し うる塩、およびｂ）酸分泌抑制剤を、ｂ）に対してａ）を０．０１／１〜１００ ／１の重量比で含む製品。 ３４．Helicobacter pylori感染に起因する疾患の治療または抑制を必要とする 患者に、有効量の請求の範囲第１項記載のセフェム化合物(I)を投与することを 含むHelicobacter pylori感染に起因する疾患の治療または抑制方法。 ３５．請求の範囲第１項記載のセフェム化合物(I)を酸分泌抑制剤と共に、酸分 泌抑制剤に対して請求の範囲第１項記載のセフェム化合物(I)を０．０１／１〜 １００／１の重量比で、投与する請求の範囲第３４項記載の方法。 ３６．有効量の請求の範囲第１項記載のセフェム化合物(I)を、治療を必要とす る動物に投与することを含むHelicobacter pyloriに感染した動物の獣医的治療 方法。 ３７．請求の範囲第１項記載のセフェム化合物(I)を酸分泌抑制剤と共に、酸分 泌抑制剤に対して請求の範囲第１項記載のセフェム化合物(I)を０．０１／１〜 １００／１の重量比で、投与する請求の範囲第３６項記載の方法。