JPH105329A - 直接血液灌流に用いる吸着体用担体およびその小粒径化法 - Google Patents

直接血液灌流に用いる吸着体用担体およびその小粒径化法

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JPH105329A
JPH105329A JP8161925A JP16192596A JPH105329A JP H105329 A JPH105329 A JP H105329A JP 8161925 A JP8161925 A JP 8161925A JP 16192596 A JP16192596 A JP 16192596A JP H105329 A JPH105329 A JP H105329A
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Akira Kobayashi
明 小林
Satoru Takada
覚 高田
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Kanegafuchi Chemical Industry Co Ltd
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 直接血液灌流に用いる吸着体を通血性を損う
ことなく小粒径化する。 【解決手段】 極限粘度が０．００５〜０．５ｄｌ／ｇ
で硫黄含量が５〜２２重量％の硫酸化多糖類および／ま
たはその塩を水不溶性担体に該担体１ｍｌあたり０．０
２〜２００ｍｇの量で結合する直接血液灌流に用いる吸
着体用担体の小粒径化法。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は直接血液灌流に用い
る吸着体用担体およびその小粒径化法に関する。
【０００２】
【従来の技術】血液中から悪性物質を吸着除去するため
にリガンドを担体に固定化した吸着体を使用することは
知られている。そうした吸着除去の方法に血液を灌流さ
せて連続的に処理する方法があり、この灌流法には血液
を血球細胞（血球成分）と血漿成分に分離し血漿成分の
みに吸着除去処理を施こす方式と、血球細胞と血漿成分
を分離せずに全血の形で吸着除去処理する直接血液灌流
方式とがある。
【０００３】一般に、吸着効率を高めるためには吸着体
およびその担体の粒径を小さくし有効表面積を大きくす
ればよい。この考え方は、たとえば一括処理や粘度が低
く血球細胞を含まない血漿成分のみの吸着処理では直接
血液灌流方式程の困難なく実現できる。
【０００４】一方、全血を対象とする直接血液灌流方式
は、吸着体をカラムなどに充填してその中に全血を通血
させる方式（オンライン方式とも呼ばれる）が一般的に
採用されているが、そのほか血液バッグなどに吸着体を
疎に入れ血液と混合して吸着処理を行なったのち吸着体
を濾過し全血を患者に戻す方式（バッチ方式）がある。
いずれの方式でも全血が直接吸着体という異物に接触す
るため、血球細胞たとえば血小板などの付着、破損、活
性化や血液凝固系の活性化が生じ、血液が凝固する方向
に進む。この現象は吸着体用担体を構成する材質や粒径
の影響を大きく受け、特に粒径が小さくなる程顕著にな
る。したがって、より小粒径の吸着体を用いれば吸着効
率が上がることが分っていても、安定した通血性を確保
するという観点から、直接血液灌流方式での吸着体の小
粒径化は困難であると考えられていた。特にオンライン
方式のばあい血球細胞の付着や凝集が生ずると血液流路
が確保されず通血性に問題が生ずる。これらの点から現
在のところ、平均粒径が約４００μｍを超える吸着体用
担体が使用されている。
【０００５】バッチ方式では通血性は特に問題とされず
オンライン方式に比して小粒径の吸着体が使用できる。
しかし、このばあいでも小粒径になれば前記の血球細胞
の付着や血液凝固を誘発するので、やはり小粒径化には
限界がある。
【０００６】このように、全血を対象とする直接血液灌
流に用いる吸着体は、単に小粒径にするだけでは必ずし
も満足できず、血球細胞の付着などを抑制できることが
重要である。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、優れ
た通血性を保ったまま直接血液灌流用の担体を小粒径化
することにある。
【０００８】本発明者らは、硫酸化多糖類のヘパリン類
似性、毒性、血球細胞やタンパク質との相互作用などに
関し鋭意研究を行なった結果、硫酸化多糖類またはその
塩による担体修飾を行なうと、直接血液灌流用の担体を
さらに小粒径化しても、高い血球細胞の通過性を示し活
性化も抑制され、血液凝固時間も短縮されないことなど
を見出し、本発明を完成するに至った。
【０００９】
【課題を解決するための手段】すなわち本発明は、硫酸
化多糖類および／またはその塩を水不溶性担体に結合す
ることを特徴とする直接血液灌流に用いる吸着体用担体
およびその小粒径化法に関する。
【００１０】
【発明の実施の形態】本発明で用いる硫酸化多糖類また
はその塩は、血球細胞を活性化せず血液凝固などの通血
の障害を惹起しないうえ、他の要因で血球細胞から放出
された放出因子（セロトニン、ヒスタミンなどの生理活
性アミンや血小板第４因子（ＰＦ４）、βトロンボグロ
ブリン（βＴＧ）などの塩基性ポリペプチドおよびトロ
ンボスポンジン、フィブロネクチンなどのヘパリンと親
和性を有するタンパク質、顆粒球エラスターゼなどの中
性プロテアーゼなどの、生体に過剰反応を生ぜしめる因
子）を吸着捕捉する作用を有しており、リガンドとして
も有用である。
【００１１】水不溶性担体に結合する硫酸化多糖類また
はその塩は、極限粘度が０．００５ｄｌ／ｇ以上０．５
ｄｌ／ｇ以下であるのが血球細胞の付着を抑制する点で
好ましく、０．００７ｄｌ／ｇ以上０．４ｄｌ／ｇ以下
とするとさらに固定化を効率的に実施できる点でより好
ましく、特に０．００８ｄｌ／ｇ以上０．２ｄｌ／ｇ以
下であるのが以上の利点に加えて血漿成分の非特異吸着
を抑制する点で好ましい。
【００１２】また、硫酸化多糖類またはその塩の硫黄含
量は、５重量％以上２２重量％以下であるのが血球細胞
の付着を抑制する点で好ましく、８重量％以上２２重量
％以下であるのが抗凝血性の面からより好ましく、特に
１３重量％以上２２重量％以下であるのがさらに安定し
た血球細胞の付着抑制と抗凝血性の発現がえられる点で
好ましい。
【００１３】また、水不溶性担体への硫酸化多糖類また
はその塩の結合量は、水不溶性担体１ｍｌあたり０．０
２ｍｇ以上２００ｍｇ以下であるのが血球細胞の付着抑
制と抗凝血性の発現の面で好ましく、０．１ｍｇ以上１
００ｍｇ以下であるのが過度の抗凝血性を抑制する点か
らより好ましく、特に０．５ｍｇ以上４０ｍｇ以下であ
るのが実用面および優れた血球細胞の付着抑制効果、抗
凝血性を発現する点で好ましい。
【００１４】そして、極限粘度が０．００５ｄｌ／ｇ以
上０．５ｄｌ／ｇ以下で硫黄含量が５重量％以上２２重
量％以下の硫酸化多糖類および／またはその塩を水不溶
性担体に該担体１ｍｌあたり０．０２ｍｇ以上２００ｍ
ｇ以下の量で結合するのが通血性の確保の点から好まし
い。
【００１５】本発明に用いるに適した硫酸化多糖類また
はその塩の代表例としては、たとえばヘパリン、デキス
トラン硫酸、コンドロイチン硫酸、コンドロイチンポリ
硫酸、ヘパラン硫酸、ケラタン硫酸、ヘパリチン硫酸、
キシラン硫酸、カロニン硫酸、キチン硫酸、キトサン硫
酸、セルロース硫酸、アガロース硫酸、アガロペクチン
硫酸、ペクチン硫酸、イヌリン硫酸、アルギン酸硫酸、
グリコーゲン硫酸、ポリラクトース硫酸、カラゲニン硫
酸、デンプン硫酸、ポリグルコース硫酸、ラミナリン硫
酸、ガラクタン硫酸、レバン硫酸、メペサルフェートな
どの硫酸化多糖類およびそれらのカリウム塩、ナトリウ
ム塩などがあげられる。本発明はこれらのみに限定され
るものではない。製造コストや原料入手などの点から、
最も好ましい例としてはヘパリン、デキストラン硫酸、
コンドロイチンポリ硫酸があげられる。
【００１６】本発明で小粒径化しうる担体は水不溶性で
あればよく、ソフトゲルでもハードゲルでもよい。ソフ
トゲルとしてはたとえばデキストラン、アガロース、ポ
リアクリルアミドなどがあげられる。しかし、直接血液
灌流に用いる点から、耐圧性であること（圧密性が小さ
い）が望まれるため、ハードゲルの方が好ましい。ハー
ドゲルのうちでも、多孔質体が比較的容易にえられるこ
と、水膨潤性が小さいことからポリマーハードゲルが好
ましい。本発明でいうポリマーハードゲルにはポリメチ
ルメタクリレート、ポリビニルアルコール、スチレン−
ジビニルベンゼン共重合体、架橋ポリビニルアルコー
ル、架橋ポリアクリレート、架橋されたビニルエーテル
−無水マレイン酸共重合体、架橋されたスチレン−無水
マレイン酸共重合体、架橋ポリアミドなどの合成高分子
化合物やセルロースなどの天然高分子化合物を原料とす
る硬質多孔体、多孔質ガラス、多孔質シリカゲルなどの
無機多孔質体およびこれらの表面に多糖類、合成高分子
などをコーティングしたものなどが含まれる。これらの
ポリマーハードゲルは単独で用いてもよいし２種類以上
混合して用いてもよい。しかしながら、本発明はこれら
のみに限定されるものではない。
【００１７】ハードゲルとソフトゲルは以下の方法によ
り区別することができる。すなわちゲルを両端に孔径１
５μｍのフィルターを装着したガラス製円筒状カラム
（内径９ｍｍ、カラム長１５０ｍｍ）に均一に充填し、
水性液体を流した際の圧力損失と流量の関係が、ハード
ゲルではほぼ直線となるのに対し、ソフトゲルでは圧力
がある点を超えるとゲルが変形し圧密化して流量が増加
しなくなる。本発明では、前記したカラムを用いたばあ
い、少なくとも０．３ｋｇ／ｃｍ2まで前記直線関係の
あるものをハードゲルと称する。
【００１８】担体の形状は粒状であるが、多少変形して
いてもよい。本発明の方法によれば担体をかなり小さく
（粒径約３０μｍ）できる。バッチ方式では吸着処理後
に血液と吸着体を確実に分離するためには約３０μｍ以
上の平均粒径をもつのが好ましい。直接血液灌流のオン
ライン方式に使用するばあい、下限平均粒径が８０μｍ
未満では個体差により、直接血液灌流が困難になるばあ
いが生じる。また、上限は特に限定されないが吸着性能
の点から平均粒径は５０００μｍ以下が好ましい。オン
ライン方式での安定した直接血液灌流の実施および吸着
性能面から１００μｍ以上１０００μｍ以下がより好ま
しく、特に好ましくは１２０μｍ以上８００μｍ以下で
ある。また直接血液灌流を安定的に行ない、かつ不用意
に血球細胞を活性化し放出因子を放出させないという意
味からも、粒子の平均粒径分布を限定することは本発明
のばあい重要である。平均粒径分布は広すぎると血球細
胞の付着や活性化などを誘発し、分布が狭いと乱流など
による物理的な付着や活性化は抑制傾向を示す。そこで
本発明では担体粒子の８０容量％以上の粒子の粒径が平
均粒径の±７５％以内に分布していることが好ましく、
さらに吸着装置自体による血球細胞の活性化を抑制し、
血球細胞の放出因子を効率的に吸着除去するためには、
±５０％以内に分布していることがより好ましい。特に
好ましくは±２５％以内に分布している。
【００１９】本発明の方法は前記硫酸化多糖類および／
またはその塩を前記水不溶性担体に結合するものであ
る。従来公知のコーティング法のほか物理吸着法、イオ
ン結合法、共有結合法などの固定化法があるが、これら
に特に限定されるものではない。硫酸化多糖類は現在活
発に研究開発されている種々の抗血栓性を有する合成高
分子材料よりは安全であるが、体内に流入することは好
ましくないことから結合が強固で外れ難い共有結合によ
る方法がより好ましい。また、滅菌時に硫酸化多糖類が
脱離しないことも重要であるので、この点からも結合の
強固な共有結合法が望ましく、イオン結合法を用いるに
しても硫酸化多糖類を共有結合的に架橋しておくことが
望ましい。特にスペーサーを担体と硫酸化多糖類の間に
導入することにより、タンパク質や血球細胞との相互作
用を抑制することが可能である。
【００２０】硫酸化多糖類の固定化には、担体表面に硫
酸化多糖類と容易に反応しうる官能基が存在しているこ
とが望ましい。こうした官能基の代表例としては、たと
えばアミノ基、カルボキシル基、ヒドロキシル基、チオ
ール基、酸無水物基、サクシニルイミド基、塩素原子、
アルデヒド基、アミド基、エポキシ基などがあげられ
る。これらの官能基は必要に応じて公知の方法により担
体に導入される。共有結合法による固定化の具体的方法
としては、たとえばハロゲン化シアン法、エピクロルヒ
ドリン法、ビスエポキサイド法、ハロゲン化トリアジン
法などがあげられ、結合が特に強固で硫酸化多糖類の脱
離の危険性が少ないエピクロルヒドリン法が最も好まし
い。
【００２１】本発明の方法は、硫酸化多糖類またはその
塩がもつ血球細胞の付着抑制作用および血液凝固時間を
延長する作用を利用するものである。したがって、本発
明の方法により小粒径化された担体に特定目的のリガン
ドを固定化すれば、良好な通血性を維持しながら効率よ
く特定の血中物質を吸着除去できる。リガンドの固定化
には従来公知の方法が利用できる。そうしたリガンドと
しては、（１）生体由来の特定の物質に親和性を有する
物質、たとえば免疫グロブリンや免疫グロブリンのＦａ
ｂ、Ｆａｂ′、Ｆ（ａｂ′）2などのフラグメント、ヘ
パリンなどのグルコサミノグルカンや糖類など；（２）
（ポリ）アニオンや（ポリ）カチオンなどの静電的な相
互作用で親和性を示す物質、たとえばカルボキシル基、
スルホン酸基、硫酸基やリン酸基などのアニオン性基を
有する物質、またはアミノ基や置換アミノ基などのカチ
オン性基を有する物質；（３）疎水的な相互作用により
親和性を示す物質、たとえば長鎖アルキル基、芳香族
基、ケイ素化合物やフッ素化合物などを有する物質など
があげられるが、これらのみに限られるものではない。
【００２２】本発明の担体を用いた吸着体は前記のバッ
チ方式およびオンライン方式のいずれにも使用できる
が、これらのみに限られるものではなく、全血を処理対
象とし吸着処理後に患者の体内に戻す直接血液灌流方式
であればどのような方法にも適用できる。
【００２３】また、前記のように本発明で用いる硫酸化
多糖類またはその塩自身、血球細胞から放出された放出
因子、たとえばセロトニン、ヒスタミンなどの生理活性
アミン；血小板第４因子、βトロンボグロブリン、血小
板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）、塩基性線維芽細胞増殖因
子（ｂＦＧＦ）などの塩基性ポリペプチド；トロンボス
ポンジン、フィブロネクチン、上皮細胞増殖因子（ＥＧ
Ｆ）などのヘパリンと親和性を有するタンパク質；顆粒
球エラスターゼなどの中性プロテアーゼなどの生体に過
剰反応を生起せしめる因子；血液中のＬＤＬやＶＬＤＬ
などのリポ蛋白質類を吸着捕捉する作用を有している。
したがって、他のリガンドを固定化しなくても、本発明
によってえられた吸着体用担体は単独で前記放出因子や
リポ蛋白質類を直接血液灌流にて吸着除去するための吸
着体として有用である。
【００２４】以下、本発明の方法を実施例に基づいて具
体的に説明するが、本発明はかかる実施例のみに限定さ
れるものではない。
【００２５】
【実施例】以下の実施例では、本発明の方法に従って製
造した小粒径化担体と血球細胞との相互作用および血液
凝固時間の変動について検討し、直接血液灌流における
通血性の評価とした。通常、血液は血管内に存在しない
異物と接触すると速やかに血球細胞が異物表面へ付着す
ることや血液凝固系が活性化されることなどに起因して
いるので、これら項目を指標とすることは担体と血液と
の相互作用を評価するのに適している。実施例では血球
細胞との相互作用に関する結果は、通過率（％）および
非接着率（％）にて評価し、いずれのばあいも１００％
を上限値としその値が高い方が各種担体と血球細胞との
相互作用が弱いことを意味する。また血液凝固時間に関
しては、異物接触の影響を反映しやすい内因系の凝固時
間と、組織因子などにより活性化される外因系の凝固時
間の２種類の凝固時間を測定した。血液凝固時間は、担
体との接触により活性化を受けて短くなるより、不変あ
るいは延長（異物接触による凝固を抑制するといった観
点から）するばあいの方が好ましい。本実施例でも、採
血時の値に比較し短くなっているばあい、血液が凝固し
やすくなったことを示しており、担体との適合性は低い
と判断できる。一方、不変あるいは延長傾向にあるばあ
い、血液は凝固しやすい状態にはないことを意味してお
り、適合性は高いと判断できる。
【００２６】実施例１ 多孔質セルロースゲル（チッソ（株）製、平均粒径８０
μｍ、８０容量％以上の粒子が平均粒径±１０％以内の
もの）を沈降体積で２０ｍｌ分取し、２０ｍｌの逆浸透
水（ＲＯ水、ヤマト ピュア ライン アールオー ２
１（Ｙａｍａｔｏ Ｐｕｒｅ Ｌｉｎｅ ＲＯ ２
１）、ヤマト科学（株）製）を加え内温を４０℃に昇温
した。そこに２Ｍ ＮａＯＨを１１ｍｌ添加し、４０℃
にて３０分間振盪した。つぎにエピクロルヒドリン３．
６ｍｌを添加し、４０℃にて２時間反応させた。反応終
了後、約２ＬのＲＯ水にてゲルの洗浄を行ないエポキシ
化ゲルをえた。導入されたエポキシ基の量は１３μｍｏ
ｌ／ｇであった。
【００２７】エポキシ化ゲルを沈降体積で１５ｍｌ分取
し、そこにデキストラン硫酸（分子量約２，０００、極
限粘度０．０１２ｄｌ／ｇ、硫黄含量１３重量％）１
０．５ｇを逆浸透水１９ｍｌに溶解してえられた溶液を
添加し撹拌を行なった。つぎに２ＮのＮａＯＨでｐＨを
１０に合わせたのちに、４５℃にて２４時間反応を行な
い、デキストラン硫酸の固定化を行なった。
【００２８】モノエタノールアミン１１５μｌにＲＯ水
を添加し、全量を３．３ｍｌにした。水溶液をさきでえ
られたデキストラン硫酸固定化ゲル（沈降体積１５ｍ
ｌ）に添加し、さらに２３ｍｌのＲＯ水を加えた。４５
℃にて２時間反応を行なうことにより未反応のエポキシ
基の開環反応（封止反応）を行ない吸着体（以下、「Ｃ
ＫＡ８０−ＤＳ」という）をえた。この担体のデキスト
ラン硫酸の固定化量は２．０９ｍｇ／ｍｌ（ゲル沈降体
積）であった。
【００２９】同様の方法により表１に示す水不溶性担体
を用いて吸着体用担体を作製した。
【００３０】なお、製造番号５はつぎの方法で作製し
た。
【００３１】エポキシ化スチレン−ジビニルベンゼン共
重合体（パーセパティブバイオシステムズ（株）製のＰ
ＯＲＯＳ ５０ＥＰ、平均粒径３６μｍ、８０容量％以
上の粒子が平均粒径±２０％以内、以下ＰＯＲ−ＥＰと
略す）を沈降体積で１０ｍｌ計量した。ＣＫＡ８０−Ｄ
Ｓで用いたものと同じデキストラン硫酸７．０ｇと逆浸
透水５．０ｍｌを完全に溶解させたのち、計量したＰＯ
Ｒ−ＥＰと混合し室温で２Ｍ ＮａＯＨを加えｐＨ９．
２に調整した。つぎに恒温水槽中にて４５℃で２４時間
撹拌することにより、デキストラン硫酸の固定化を行な
った。ついで、モノエタノールアミン７７μｌに逆浸透
水を添加し全量を２．２ｍｌにした。本溶液をデキスト
ラン硫酸固定化済みゲル１０ｍｌ（沈降体積）に添加
し、さらに１５．３ｍｌの逆浸透水を加え４５℃にて２
時間反応を行なうことにより、未反応のエポキシの封止
反応を行なった。
【００３２】
【表１】
【００３３】実施例２ ［吸着実験］実施例１で作製した製造番号１〜５のデキ
ストラン硫酸固定化多孔質セルロースゲルをヘパリン加
生理食塩水（ヘパリンの最終濃度が７Ｕ／ｍｌになるよ
うに調整）で洗浄してヘパリンの平衡化を行なった。ゲ
ルの脱泡を行なったのち、沈降体積で１ｍｌの前記ゲル
をポリプロピレン製ミニカラム（内径９ｍｍ、高さ１６
ｍｍ：テルモ社製）に充填した。カラム入口側にポリ塩
化ビニル製のチューブ（内径１ｍｍ、外径３ｍｍ、長さ
１ｍ）を装着し、血液回路付きミニカラムを作製した。
【００３４】血液は抗凝固剤としてヘパリンを用い、健
常人より１８Ｇの注射針を用い注意深く採血した。採取
した血液を引き続きテフロン製三角フラスコ（内容量１
００ｍｌ、サンワ（株）製）内に入れ、３７℃の恒温槽
内にてスターラーチップにて低速で回転させ、流速０．
５ｍｌ／ｍｉｎでカラム内に通血を開始した。
【００３５】血液がミニカラムの出口側から流出してき
た時点を通血開始時とし、以降５分ごとにカラム出口側
の血液を所定量採取し、血液中の血球細胞数（赤血球、
白血球、血小板）を血球カウンター（マイクロセル・カ
ウンター（Ｍｉｃｒｏｃｅｌｌ Ｃｏｕｎｔｅｒ）ＣＣ
−１８０、シスメックス（株）製）にて測定し、以下の
式にしたがい通過率を算出した。結果（３回の平均）を
表２に示す。なお、赤血球の通過率はいずれも１００％
であった。
【００３６】
【数１】
【００３７】比較のため、デキストラン硫酸を固定化し
なかった多孔質セルロースゲルについても同様にして通
血性を調べた。結果を表２に併せて示す。平均粒径８０
μｍ、２００μｍ、２５０μｍおよび３５０μｍのもの
をそれぞれＣＫＡ８０、ＣＫＡ２００、ＣＫＡ２５０お
よびＣＫＡ３５０と略してある。なお、これらの担体に
おいても赤血球の通過率は１００％であった。
【００３８】
【表２】
【００３９】表２から明らかなように、白血球の通過率
は、ＣＫＡ３５０−ＤＳ、ＣＫＡ２５０−ＤＳ、ＣＫＡ
２００−ＤＳともに１００％近い通過率を示した。また
ＣＫＡ８０−ＤＳでは、約９０％の通過率を示した。血
小板の通過率は、ＣＫＡ２００−ＤＳ、ＣＫＡ２５０−
ＤＳ、ＣＫＡ３５０−ＤＳではほとんど差はなく通血開
始初期においては約５０％であるがその後経時的に上昇
し、通血開始２０分以降では８０％以上の値を示した。
またＣＫＡ８０−ＤＳにおいては通血開始時で約４０％
を示し、その後経時的な通過率の上昇を示し評価終了の
３０分値では約７５％であった。
【００４０】デキストラン硫酸を固定化していないゲル
のばあい、白血球の通過率は、ＣＫＡ８０、ＣＫＡ２０
０、ＣＫＡ２５０、ＣＫＡ３５０のいずれもデキストラ
ン硫酸を固定化した各粒径に相当したゲルよりも通過率
が１０％〜２０％低い値を示した。一方、血小板の通過
率においてもデキストラン硫酸未固定のゲルは、各粒径
ともにデキストラン硫酸固定化ゲルよりも１０％〜４０
％低下していた。
【００４１】実施例３ 実施例２で作製した実験系を用い、同実施例と同様の方
法で実施例１で作製した各種粒径のデキストラン硫酸固
定化ゲルを充填したミニカラムを通過した後の血液凝固
時間を血液凝固時間測定装置（Ｂｌｏｏｄ Ｃｏａｇｕ
ｌａｔｉｏｎａｎａｌｙｚｅｒ ＣＡ−１００ シスメ
ックス（株））にて測定した。血液凝固時間（外因系お
よび内因系）の測定は、通血開始時から１０分ごとにカ
ラム出口側の血液を所定量採取し、３０００ｒｐｍ、１
５分間遠心分離を行なった後に硫酸プロタミンにて血漿
中のヘパリンを中和することにより測定した。比較のた
めデキストラン硫酸未固定の各粒径のゲルについても測
定した。結果（３回の平均）を表３に示す。
【００４２】
【表３】
【００４３】外因系凝固時間（プロトロンビン時間）に
関しては、ＣＫＡ３５０−ＤＳ、ＣＫＡ２５０−ＤＳで
は採血時の値を維持し変動は認められなかったが、ＣＫ
Ａ２００−ＤＳは通血処理開始１０分後に若干延長傾向
を示した。さらにＣＫＡ８０−ＤＳにおいては、通血処
理開始１０分後で採血時の約３倍の値を示した。その
後、外因系凝固時間は急激に回復傾向を示し、通血処理
終了時では他の粒径のゲルとほとんど差が認められなく
なった。
【００４４】内因系凝固時間（活性化部分トロンボプラ
スチン時間）については、いずれの粒径のゲルともに評
価時間１０分値および２０分値で著しい延長を認めた。
経時的に凝固時間は採血時の値に近づく傾向を示した
が、評価終了の３０分後でも回復はしなかった。
【００４５】一方、デキストラン硫酸未固定のゲルで
は、いずれの粒径のゲルも血液凝固時間（外因系、内因
系ともに）は、採血時の値を維持し変動はほとんど認め
られなかった。
【００４６】実施例４ 実施例１の製造番号５で作製したＰＯＲ−ＤＳをゲル沈
降体積の２０倍量の生理食塩液（最終ヘパリン濃度が７
Ｕ／ｍｌになるように調製済み）にてゲルの洗浄を行な
った。
【００４７】ＰＯＲ−ＤＳを沈降体積（８００ｒｐｍ、
３０秒間にてゲルの沈降を行なった）で０．５ｍｌずつ
ポリプロピレン製の試験管に入れた後、上清を除去しヘ
パリンで抗凝固した血液（７Ｕ／ｍｌ）を３ｍｌずつ添
加し蓋をシールした後に、３７℃にて６０回／ｍｉｎに
て３０分間振盪を行なった。
【００４８】振盪開始時から３０分後、血液中に存在す
る血小板数を計測することにより、ゲルに接着していな
い血小板数の割合（非接着率）を下記式により算出し
た。また本サンプルを３０００ｒｐｍ、１５分間遠心分
離を行なった後に、上清を０．５ｍｌ採取し硫酸プロタ
ミンにてヘパリンを中和し、血液凝固時間（内因系およ
び外因系）を実施例３と同様にして測定した。なお、比
較のためデキストラン硫酸を固定化していない原料ＰＯ
Ｒ−ＥＰについても同様にして測定した。結果（２回の
平均）を表４に示す。
【００４９】
【数２】
【００５０】
【表４】
【００５１】表４から明らかなように、ＰＯＲ−ＤＳに
対する血小板の非接着率は７０％という高値を示した。
また血液凝固時間に関しては、外因系の凝固時間が採血
時の値の約３倍、内因系の凝固時間が採血時の値の約２
０倍延長していた。
【００５２】一方、デキストラン硫酸を固定化していな
いＰＯＲ−ＥＰでは、ゲルに接着していない血小板数の
割合（非接着率）はゲル未添加のコントロールに比較し
約５７％という低値を示した。一方、血液凝固時間に関
しては、外因系および内因系の凝固時間ともに採血時の
値を維持しており、大きな変動は認められなかった。
【００５３】
【発明の効果】本発明の方法を用いることにより、白血
球や血小板の付着を大幅に抑制すること、および血液凝
固時間を大幅に延長することが可能になり、その結果、
直接血液灌流に用いる水不溶性担体の粒径をさらに小粒
径化することが可能になる。それにより、吸着容量の増
加と直接血液灌流の通血性向上を同時に達成することが
可能になる。

Claims (7)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 硫酸化多糖類および／またはその塩が水
    不溶性担体に結合されてなる直接血液灌流に用いる吸着
    体用担体。
  2. 【請求項２】 極限粘度が０．００５ｄｌ／ｇ以上０．
    ５ｄｌ／ｇ以下で硫黄含量が５重量％以上２２重量％以
    下の硫酸化多糖類および／またはその塩が水不溶性担体
    に結合されてなる直接血液灌流に用いる吸着体用担体。
  3. 【請求項３】 硫酸化多糖類および／またはその塩が水
    不溶性担体１ｍｌあたり０．０２ｍｇ以上２００ｍｇ以
    下の量で水不溶性担体に結合されてなる請求項１または
    ２記載の吸着体用担体。
  4. 【請求項４】 水不溶性担体の平均粒径が３０μｍ以上
    である請求項１〜３のいずれかに記載の吸着体用担体。
  5. 【請求項５】 硫酸化多糖類および／またはその塩を水
    不溶性担体に結合することを特徴とする直接血液灌流に
    用いる吸着体用担体の小粒径化法。
  6. 【請求項６】 極限粘度が０．００５ｄｌ／ｇ以上０．
    ５ｄｌ／ｇ以下で硫黄含量が５重量％以上２２重量％以
    下の硫酸化多糖類および／またはその塩を水不溶性担体
    に結合することを特徴とする直接血液灌流に用いる吸着
    体用担体の小粒径化法。
  7. 【請求項７】 硫酸化多糖類および／またはその塩を水
    不溶性担体１ｍｌあたり０．０２ｍｇ以上２００ｍｇ以
    下の量で水不溶性担体に結合することを特徴とする請求
    項５または６記載の小粒径化法。
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