JPH11512080A - 皮膚を通して人体に活性物質を供給するための経皮性治療システム - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 接着剤（３）で被覆された除去可能な保護層（４）の上に配置された貯蔵の目的のための少なくとも一つの活性物質含有マトリックス層（２）および裏あて層（１）を有する多層構造の経皮性治療システムにおいて、前記接着剤（３）の前記使用される活性物質に対する拡散率が前記マトリックス層（２）または前記複数のマトリックス層において使用されるベース材料よりも低い。

Description

【発明の詳細な説明】 皮膚を通して人体に活性物質を供給するための経皮性治療システム 経皮性治療システム（ＴＴＳ）は、すでに多くの病気の治療法として市場に導 入されている。 従来技術による前記システムの不利な点は、多くの活性物質の不十分な皮膚透 過性であり、その皮膚透過性は、ＴＴＳの構成（多層システムの使用、制御膜の 使用、前記活性物質濃度の変化、ベースポリマーの修飾等）に関して行われる多 数のガレノス式測定によってさえも、いわゆる“飽和流量”である一定の限界以 上に向上させることができない。精密に相に分散された、固体からの活性物質の 経皮流量は、より強力に溶解する賦形剤の使用にもかかわらず、原則として、さ らに増加させることができないという報告は、今日まで先達的であるヒグチの研 究において、すでに見出だすことができる（例えば、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ：クリ ームおよび軟膏からの経皮吸収過程の物理的化学的分析。Ｊ．Ｓｏｃ．Ｃｏｓｍ ｅｔｉｃ Ｃｈｅｍ，１１，Ｓ．８５−９７（１９６０））。 しかしながら、前記ＴＴＳに対し、その製造時、多くの活性物質と伴に、いわ ゆる“増進剤”である透過増進剤を添加する可能性がある。一般に、これら増進 剤は、ヒトの皮膚の吸収特性を向上する液体もしくは揮発性添加剤であり、この ため、比較的小さいＴＴＳ面積から前記活性物質の充分に高い吸収を可能にする ものである。しかしながら、例えば、活性物質であるエストラジオールに使用さ れるエタノールのような高揮発性の増進剤は、ＴＴＳの接着層の強力な軟化のた め、問題を有し、したがって、前記システムにおいて、さらに消費スペース区画 （ｓｐａｃｅ−ｃｏｎｓｕｍｉｎｇ ｃｏｍｐａｒｔｍｅｎｔｓ）が必要となり 、それは、ＴＴＳに認容できない厚みもしくはその表面積の認容できない大きさ にする。その上、各付加的な非重合添加剤は、皮膚上で非適合性反応あるいは感 作の危険も伴う。より低い揮発性であるが主として活性も低い一定の増進剤（例 えば、グリセロールエステル、サイクリックアミド、オイカリプトール）の添加 により、一もしくはそれ以上の一体的層において、前記活性物質および前記吸収 増進成分を含むマトリックスシステムを調製することが可能である。 しかしながら、従来技術によると、前記増進剤が不十分な皮膚適合であったり 、もしくは経皮流動が一層遅いために、そのシステムが、認容できない大きな表 面積を必要とする場合、このようなＴＴＳでは充分な治療法を達成することはで きない。 経皮活性物質流量を増加する他の可能性としては、分子分散方法により、飽和 溶解度に相当する以上の多量の前記活性物質を溶解することである。これらのシ ステムのこのような過度の飽和によれば、経皮浸透速度は、前述と同じ程度まで 増加する。このような状態は、熱力学的に不安定であるため、保存できる一形態 として、このような投与形態をとることは困難である；その開始および持続期間 を予測できない活性物質分子の再結晶作用が起こる。この再結晶作用は、経皮流 速が徐々に前記飽和流量レベルにさがるという結果を生じ、したがって、この結 果は、前記活性物質の開始濃度に依存した、始めに存在する治療活性の大部分を 失う原因となる。 このような再結晶が起こった多くの場合において、結晶化は、前記ＴＴＳの成 分においてでなく、前記接着層においてその原因を有することが観察された。 前述の従来技術から始まり、本発明は、裏あて層および少なくとも一つの活性 物質を含むマトリックス層からなる積層構造を有し、かつ接着剤で前もって被覆 された除去可能な保護層と接触して前記活性物質が保存される場合、その活性物 質の早期沈殿、もしくは僅かの早期沈殿さえうけない経皮性治療システムを提供 することを目的とする。 本発明によると、この目的は、前記接着剤がマトリックス層もしくは複数のマ トリックス層に使用されるベース材料よりも、使用される前記活性物質に対する 、低い拡散率を有することによって達成される。特に、前記接着層の成分として 、フッ素含有ポリマーを使用することにより、この目的は達成される。 異なる接着剤で被覆された保護層についての研究と同様に、単層および多層の マトリックス間の異なる組み合わせについての一連の研究によって、驚くことに 、低い拡散率を有する接着剤が選択される場合、再結晶の進行は、一様に遅くな るか、もしくは全く起こりさえしないということが分かった。 このように、本発明の意味において、より一般的なシリコンベースの接着剤以 外で、フッ素含有ポリマーは、特に安定であることが分かり、これは充分な品質 において市場で利用できる。このような多種の接着剤は、保護シートと前もって 調製された混合物としてすでに利用されており、前記後者は、一般的に、より厚 い厚みを有している。接着剤で被覆された金属箔もしくはシートの使用は、接着 剤の完全な層の使用として好ましい。なぜなら、それは、しばしば、高額である 前記接着剤のコストの減少を生じ、もしくは、強度に関して有利になるからであ る。しかしながら、本発明によると、一つの均一な原料から前記接着層を含む前 記保護層を提供することも可能である。 フッ化炭素ポリマーは、ポリテトラフルオロエチレン、過フッ素エチレンプロ ピレン共重合体、過フッ素アルコキシ共重合体、ポリクロロトリフルオロエチレ ン、エチレン−テトラフルオロエチレン共重合体、エチレン−クロロトリフルオ ロエチレン共重合体、ポリビニリデンフルオリドもしくはポリビニルフルオリド からなることが特に好ましく、この列挙は余すところなくあげたものではなく、 可能性のあるものの選択を例証するために単にしめしたものである。 さらに、前記接着剤は、これらは充分な分離特性を有しているという条件のも と、マトリックスのベース材料と比較して拡散が不十分である他の物質、例えば 、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリビニルクロリドもしくはポリビニリデン クロリド等からなってもよい。 一般のアクリル酸エステル共重合体は別として、ポリイソブチレン、ポリビニ ル酢酸および共重合体、合成ゴムならびにシリコンのような他のポリマーをベー スポリマーとして使用してもよい。例えば、充分な接着力を得ることが必要とさ れる場合、例えば、樹脂、皮膚適合性のオイル成分、充填剤等の添加剤と、前記 ポリマーおよびその他のポリマーとの混合物を使用してもよく、大部分が非水溶 性の皮膚適合ポリマーや皮膚接触に対し適している樹脂成分からマトリックス層 もしくは複数のマトリックス層のベース材料がなっていてもよい。 しかしながら、本発明による効果は、ジエンとスチレンとの共重合体、ポリイ ソブチレンもしくは天然ゴムが使用される場合、また天然樹脂もしくは炭化水素 樹脂の誘導体を粘着剤として添加した場合に、最も明確である。 本発明の利点は、指定した保存温度で固体である活性物質に、特に認めること ができる。これらのうち、下記は、特に言及するものであり： 中心として、活性物質は、例えば、アマンタジン、ベンズトロピン、ビペリデン 、ボルナプリン（ｂｏｒｎａｐｒｉｎｅ）、トリヘキシフェニジル、トラニルシ プロミン、フィソスチグミン、セレジリン（ｓｅｌｅｇｉｌｉｎ）、ドキセピン 、マプロチリン、イミプラミン、パーフェナジン、ハロペリドール、ベンペリド ール、スルピリド、ピモジド、メチルフェニデート、アンフェタミミル（ａｍｐ ｈｅｔａｍｉｍｉｌ）、アンフェタミン、コカイン、オキザゼパム、アルプラゾ ラム、ジアゼパム、ロラゼパム、ブスピロン、キサノメリン（ｘａｎｏｍｅｌｉ ｎｅ）、ピラセタム（ｐｉｒａｃｅｔａｍ）、エフェドリン、ノルプソイドエフ ェドリン、フェンプロポレクス（ｆｅｎｐｒｏｐｏｒｅｘ）、フェンフルラミン 等、 オピオイド鎮痛薬としては、モルヒネ、ヘロイン、チリジン（ｔｉｌｉｄｉｎｅ ）、アルフェンタニル（ａｌｆｅｎｔａｎｉｌｅ）、メタドン（ｍｅｔｈａｄｏ ｎｅ）、スフェンタニル（ｓｕｆｅｎｔａｎｉｌ）、フェンタニル等、 末梢活性（ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌｌｙ ａｃｔｉｖｅ）鎮痛薬としては、ケトロ ラック（ｋｅｔｏｒｏｌａｃ）、ケトプロフェン、インドメタシン、アセチルサ リチル酸、ジクロフェナック（ｄｉｃｌｏｆｅｎａｃ）、テノキシカム（ｔｅｎ ｏｘｉｃａｍ）等、 抗凝固（血）薬としては、ワルファリン、フェンプロクーモン、アセチルサリチ ル酸、アセノクマロール等、 抗ヒスタミン薬としては、フェニラミン、クロルフェニルアミン、テルフェナジ ン、トリメチンデン（ｔｒｉｍｅｔｉｎｄｅｎｅ）、プレドニゾロン、バミピン （ｂａｍｉｐｉｎｅ）、クレマスチン、ステロイドホルモン等、例えば、閉経期 後、タンパク質同化作用、避妊薬もしくは抗炎症に使用するためのものとしては 、メドロキシプロゲステロン、レボノルゲストレル（ｌｅｖｏｎｏｒｇｅｓｔｒ ｅｌ）、テストステロン、メテノロン（ｍｅｔｈｅｎｏｌｏｎｅ）、ナンドロロ ン、アンドロステロン、シプロテロンアセテート、メドロキシプロゲステロンア セテート、リノエストレノール（ｌｙｎｏｅｓｔｒｅｎｏｌ）、ノルエチステロ ン、エピメストロール（ｅｐｉｍｅｓｔｒｏｌ）、エストリオール、エストロン 、吉草酸エストラジオール、プロピオン酸エストラジオール、ノルエチステロン アセテート、ノルゲストレル、ゲストデン（ｇｅｓｔｏｄｅｎｅ）、メストラノ ール、エストラジオール、エチニルエストラジオール等、 プロスタグランジンとしては、ゲメプロスト（ｇｅｍｅｐｒｏｓｔ）、ジノプロ ストン、サルプロストン（ｓｕｌｐｒｏｓｔｏｎ）等、 骨保護（ｏｓｔｅｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ）物質としては、ビタミンＤ１３、ラ ロキシフェン（ｒａｌｏｘｉｆｅｎｅ）、エチドロン酸等、 血圧降下物質としては、エナラプリル（ｅｎａｌａｐｒｉｌ）、カプトプリル、 モキソニジン（ｍｏｘｏｎｉｄｉｎｅ）、クロニジン、チモロール、プロパノロ ール（ｐｒｏｐａｎｏｌｏｌ）、ブプラノロール（ｂｕｐｒａｎｏｌｏｌ）、ボ ピンドロール（ｂｏｐｉｎｄｏｌｏｌ）、メトプロロール（ｍｅｔｏｐｒｏｌｏ ｌ）、ピンドロール、メピンドロール（ｍｅｐｉｎｄｏｌｏｌ）等、 交感神経強壮剤（ｓｙｍｐａｔｈｏｔｏｎｉｃ ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ）として は、エチルフリン（ｅｔｉｌｅｆｒｉｎｅ）、エフェドリン、ミドドリン（ｍｉ ｄｏｄｒｉｎｅ）等、 抗アレルギー薬として、フェンウラミン（ｐｈｅｎｕｒａｍｉｎｅ）、ブロムフ ェニルアミン、ケトチフェン、テルフェナジン、マレイン酸ジメチンデン、シプ ロヘプタジン等、 局部麻酔薬（ｌｏｃａｌ ａｎａｅｓｔｈｅｔｉｃｓ） としては、サルブタモ ール、クレンブテロール（ｃｌｅｎｂｕｔｅｒｏｌ）、ツロブテノール（ｔｕｂ ｕｔｅｒｏｌ）、アトロピンスコポロミン（ａｔｒｏｐｉｎｅ ｓｃｏｐｏｌｏ ｍｉｎｅ）、フェノテロール（ｆｅｎｏｔｅｒｏｌ）およびここに詳細に言及し ていない多くの他の活性物質が好ましい。 本発明によれば、前記接着剤の拡散力は、複数のマトリックス層のベース材料 の拡散力よりも低くなる。文献によると、拡散率を決定するための多くの方法は 、フィックの法則から導かれることが記述されている。したがって、例えば、接 着剤の層もしくは活性物質が前もって担持するマトリックスのベース材料の層を 、拡散セルにおいて、限定された温度で測定することが可能であり、その測定に おいて、放出される物質量は、時間に依存して決定することができる。拡散率を 決定する方法は、例えば、Ｋｏｋｕｂｏ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃｅｅｄ．Ｉｎ ｔｅｒｎ．Ｓｙｍｐ．Ｃｏｎｔｒｏｌ，Ｒｅｌ．Ｂｉｏａｃｔ．Ｍａｔｅｒ．１ ７（１９９０），ｐａｇｅｓ ２７１−２７２により、実施できる。本発明によ るＴＴＳにおいて、前記接着剤の拡散率の結果は、前記マトリックスの拡散率よ りも小さい。 図１は、裏当て層（１）、マトリックス（２）、接着剤（接着層）（３）および 保護層（４）をからなる本発明によるシステムを一例として説明する。マトリッ クス（２）は、多層でもよい。 実施例１： 本発明によるシステムの一例の調製 ２．０ｇ １７−β−エストラジオールセミハイドレート、微粉化物 ６０．０ｇ 登録商標カリフレックス ＴＲ １１０７（スチレン−イソ プレン−スチレンブロック共重合体） １２０．０ｇ ステイベライト エステル５Ｅ（ロジン誘導体の熱可塑性エ ステル樹脂） ２０．０ｇ 粘性パラフィン 以上を、円筒状のガラス容器中で、結果として均一な懸濁になるまで撹拌し、そ して、続いて、２ｇ／ｍ²シリコンゴムで前もって被覆した１００μｍの厚みの ポリエステルフィルム上に、５００μｍのギャップ幅で被覆した。この被覆は２ ５℃、５０℃、８０℃および９５℃の各温度で１０分間乾燥させる。直ちに、１ ５μｍの厚みのポリエステルフィルムは、気泡をさけ、ロール圧力下、乾燥させ た層の上に配置させる（ラミネートさせる）。 ワッド（ｗａｄ）パンチで穴をあけることにより１０ｃｍ²の経皮システムが得 られ、この経皮システムは、紙／アルミニウム箔／熱シール層の原料を組み合わ せ、０．３ｇ硫酸カルシウムを含む乾燥錠剤を加えた複合包装材に包装される（ 前記乾燥錠剤は、前もって１８０℃で乾燥されている）。 続いて、１５μｍの厚さのポリエステルフィルムは、気泡をさけ、ロール圧力下 、前記のまだ暖かい層上に配置させる（ラミネートさせる）。 ワッドパンチで穴をあけることにより２０ｃｍ²の経皮システムが得られる。 実施例２： 実施例１との比較例 ２．０ｇ １７−β−エストラジオ−ルセミハイドレート、微粉化物 ６０．０ｇ 登録商標カリフレックス ＴＲ １１０７（スチレン−イソ プレン−スチレン ブロック共重合体） １２０．０ｇ スタイベライト エステル５Ｅ（ロジン誘導体の熱可塑性 エステル樹脂） ２０．０ｇ 粘性パラフィン 以上を、円筒状のガラス容器中で、室温で、結果として均質に懸濁になるまで撹 拌し、そして、続いて、２ｇ／ｍ²フッ素ポリマーで前もって被覆した１００μ ｍの厚みのポリエステルフィルム（登録商標Ｓｃｏｔｃｈｐａｋ １０２２）上 に５００μｍのギャップ幅で被覆した。前記被覆は，２５℃、５０℃、８０℃お よび９５℃の各温度で１０分間乾燥させる。直ちに、１５μｍの厚みのポリエス テルフィルムは、気泡をさけ、ロール圧力下、前記乾燥させた層の上に配置させ る（ラミネートさせる）。 ワッドパンチで穴をあけることにより１０ｃｍ²の経皮システムが得られる。こ の経皮システムは、紙／アルミニウム箔／熱シール層の原料を組み合わせ、０． ３ｇ硫酸カルシウムを含む乾燥錠剤を加えた複合包装材に包装される（前記乾燥 錠剤は、前もって１８０℃で乾燥されている）。 続いて、厚さ１５μｍポリエステルフィルムは、気泡をさけ、ロール圧力下、前 記のまだ暖かい層上に配置させる（ラミネートさせる）。 ワッドパンチで穴をあけることにより２０ｃｍ²の経皮システムが得られる。

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項 【提出日】１９９７年６月２５日 【補正内容】 請求の範囲 １． 接着剤（３）で被覆された除去可能な保護層（４）の上に配置された貯蔵 目的のための少なくとも一つの活性物質含有マトリックス層（２）および裏あて 層（１）を有する積層構造の経皮性治療システムにおいて、前記接着剤（３）の 前記使用される活性物質に対する拡散率が前記マトリックス層（２）もしくは前 記複数のマトリックス層のベース材料よりも低く、かつ前記接着剤（３）が前記 保護層と固定的に接合され、およびその少なくとも一つの活性物質が過飽和状態 で存在することを特徴とする経皮性治療システム。 ２． 前記接着剤（３）の拡散率が、前記活性物質のための前記マトリックス層 （２）もしくは前記複数のマトリックス層のベース材料の拡散率の１０分の１以 上であることを特徴とする請求項１記載の経皮性治療システム。 ３． 前記接着剤が、フッ素含有ポリマーであることを特徴とする請求項１また は２記載の経皮性治療システム。 ４． 前記接着剤が、０．１〜５μｍの範囲の厚さの連続層（３）として前記保 護層に適用されることを特徴とする請求項１記載の経皮性治療システム。 ５． 前記マトリックス層（２）もしくは前記複数のマトリックス層のベース材 料が、主として非水溶性、皮膚適合性ポリマーおよび皮膚接触に対し安定な樹脂 成分から構成されることを特徴とする請求項１記載の経皮性治療システム。 ６． 前記ポリマーが、ジエン、スチレン、ポリイソブチレンの共重合体もしく は天然ゴムであることを特徴とする請求項５記載の経皮性治療システム。 ７． 前記樹脂成分が天然樹脂の誘導体もしくは炭化水素誘導体であることを特 徴とする請求項５記載の経皮性治療システム。 ８． 少なくとも一つの活性物質がステロイドホルモンであることを特徴とする 請求項１から７のいずれか一項に記載の経皮性治療システム。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ミューラー、ヴァルター ドイツ、デー 56564 ノイヴィード、エ ンゲアゼア ストラッセ 56

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 接着剤（３）で被覆された除去可能な保護層（４）の上に配置された貯蔵 目的のための少なくとも一つの活性物質含有マトリックス層（２）および裏あて 層（１）を有する積層構造の経皮性治療システムにおいて、前記接着剤（３）の 前記使用される活性物質に対する拡散率が前記マトリックス層（２）もしくは前 記複数のマトリックス層のベース材料よりも低いことを特徴とする経皮性治療シ ステム。 ２． 少なくとも一つの活性物質が過飽和状態で存在することを特徴とする経皮 性治療システム。 ３． 前記接着剤（３）の拡散率が、前記活性物質のための前記マトリックス層 （２）もしくは前記複数のマトリックス層のベース材料の拡散率の１０分の１以 上であることを特徴とする請求項１または２記載の経皮性治療システム。 ４． 前記接着剤が、フッ素含有ポリマーであることを特徴とする請求項１から ３のいずれか一項に記載の経皮性治療システム。 ５． 前記接着剤が、０．１〜５μｍの範囲の厚さの連続層（３）として前記保 護層に適用されることを特徴とする請求項１または２記載の経皮性治療システム 。 ６． 前記マトリックス層（２）もしくは前記複数のマトリックス層のベース材 料が、主として非水溶性、皮膚適合性ポリマーおよび皮膚接触に対し安定な樹脂 成分から構成されることを特徴とする請求項１または２記載の経皮性治療システ ム。 ７． 前記ポリマーが、ジエン、スチレン、ポリイソブチレンの共重合体もしく は天然ゴムであることを特徴とする請求項６記載の経皮性治療システム。 ８． 前記樹脂成分が天然樹脂の誘導体もしくは炭化水素誘導体であることを特 徴とする請求項６記載の経皮性治療システム。 ９． 少なくとも一つの活性物質がステロイドホルモンであることを特徴とする 請求項１から８のいずれか一項に記載の経皮性治療システム。