JPS5815914A - 強心剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は強心剤に関し、さらに詳しく＃′ｉコーアミノ
ーグービリジルビリジン誘導体又はその塩を含む強心剤
に関する。

強心剤は心臓に直接作用してその収縮力を強める作用を
有し、従来種々の薬剤が心不全の治療に利用されている
。

しかしながら、これらの強心剤は、厳密な管理下に投与
されても、長期間投与した場合に社胃腸障害、肝機能障
害、不整脈の発現等の副作用が生じやすくなることもあ
る□ 我々は強心剤として有用な化合物の探索を行い、その結
果、本発明に到達した。すなわち、本発明は、一般式（
Ｉ） （式中、Ｒ′は炭素数ｌ〜６の低級アルキル基、Ｒ３、
Ｒ３は一水素又は炭素数／−４の低級アルキル基をあら
れす） で示されるλ−アミノー≠−ピリジルピリジン誘導体ま
たはその塩類を含む強心剤にある。

以下、本発明について説明する。

本発明におけるλ−アミノー弘−ピリジルピリジン誘導
体は、例えば次のような経路で製造される。

Ｒ４ 即ち、溶媒としてベンゼンを用い、触媒として酢酸アン
モニウムを用いて、ピリジンカルボアルデヒド、マロノ
ニトリル、／、コージアルキルーエタノンの混合物を加
熱還流しつつ、Ｄｅａｎ−８ｔａｒｋ脱水装置によって
ベンゼンによる共沸脱水を行う方法である。

本発明におけるコーアミノー≠−ピリジルピリジン訪導
体を例示すると、次のような化合物が挙けられる。

ノーアミノ−３−シアノ−６−メテルーグー（４ｔ−ピ
リジルンビリジン、 λ−アミノー３−シアノ−６−メチルーダ−（３−ピリ
ジル）−ピリジン、 λ−アミノー３−シアノー６−ニチルーｊ−メチル−ａ
−（ｐ−ピリジル）ピリジン、λ−アミノー３−シアノ
−６−メチル−グー（３−メチル−≠−ピリジル）ピリ
ジン、λ−アミノー３−シアノー６−イツプロピルー≠
−（２−ピリジル）ピリジン。

得られる一一アミノー参−ピリジルピリジン誘導体は、
必要に応じ常法により、薬学的に許容しつる塩拳、例え
ば塩酸塩、乳酸塩、シュウ酸塩とすることができる。

本発明に係る強心剤は、経口、非経口の適当な投与方法
により投与することができる。

本発明医薬が提供される形態としては、経口投与用には
例えば散剤、顆粒、錠剤、糖衣錠、ピル、カプセル、液
剤、乳剤、アンプルおよび注射液等が挙けられる。勿論
これらを組み合せた形態でも提供しうる。製剤化に際し
ては、この分野における常法によることができる。

本発明の強心薬の投与量は、年令、性別、体重、感受性
差、投与方法、投与の時期、間隔、病状の程度、体調、
医薬製剤の性質・調剤・種類、有効成分の種類などを考
慮して、医師により決定される。

例えば１．経口投与の場合、体重１Ｉｃｆ／８当り、０
、／〜１０Ｉｆ／〜程度の投与量が選ばれるが、もちろ
んこれに制限されない。

以下、参考例、実施例によ抄本発明をさらに詳細に説明
する。

参考例／ 室温下、ベンゼン３０ｔｄ、マロノニトリルＪ、３０．
９　、≠−ピリジンカルボアルデヒド３．３　！　！！
、アセトンｊ−１酢酸アンモニウム乙、ｏ　ｇを混合し
た。この混合物をＤｅａｎ−８ｔａｒｋ脱水器？とりつ
けた容器で加熱還流しつつ、３時間共＃脱水を行い反応
を進行させた。つぎに、溶媒を減圧留去し、残留物を３
０−のエタノール中にかくはんしながら加えた０析出し
た固体を集め、エタノールで洗いつぎに水洗し、再びエ
タノールで洗った。減圧乾燥し、テトラヒドロフランで
再結し、淡灰褐色の固体０．Ｉ　ＪコＩｍｐ２６７−１
を得た０室温下、ヘノ４フ６０ ｔ．ｔ／１，３−ピリジンカルボアルデヒド１０、７１
１，アセトン１０−１酢酸アンモニウム／　、２．０　
１を混合した。この混合物をＤｅａｎ−８　ｔａｒｋ脱
水器をとりつけ九容器で加熱還流しつつ、３時間共沸脱
水を行い、反応を進行させた。つぎに、溶媒を減圧留去
踵残留物を！Ｏｔｄのエタノール中に攪拌しながら加え
た。

析出した固体を集め、エタノールで洗いつぎに水洗し再
びエタノールで洗った○減圧乾燥を行い、テトラヒドロ
フランで２回再結し、妖灰褐色の固体へ≠りＩを得た。

本発明に係るピリジン誘導体の強心剤としての有用性を
、標準の薬理学試験方法で、例えば犬ノ摘出乳頭筋及び
モルモットの摘出左心房筋の収縮力の有意な増加を起こ
し、また麻酔し丸太の心臓収縮力の有意な増加を起こす
点におりる有効性により実証する。薬理試験及び急性毒
性試験方法につき以下に述べる。

／、　犬摘出乳頭筋交叉ｊｊ流標本を用いる方法大摘出
乳頭筋交叉壌流標本は遠藤と橋本の方法〔アメリカン　
ジャーナル　オブ　フイジオロジ−（Ａｍｅｒｉｃａｎ
　Ｊ　、　Ｐｈｙｓｉｏｌ、　）Ｊ　／　１巻。

／グｊター／≠６３頁、／り７θ年、アメリカ参照〕に
従い作製した。ｆｆｊ−媒に溶解した化合物を、標本に
近接動性１−１乳頭筋の収縮力に対する作用を記録した
。

２　モルモット摘出左心房を用いる方法体重２００〜３
００１１の雄性モルモットの後頭部を殴打し、友だちに
左心房を摘出した。

左房室口の部分を、３５℃に保温したクレプス−へ７ス
２イト液３０−を満した臓器浴の底部に固定した。臓器
浴中のクレプス−へンスライト液にはりｊ−の０２とｊ
−のＣＯ，とからなる混合ガスを通気した。左心房の心
耳に糸をとりつけ、その糸の他端をトランスデユーサ−
につなぎ、等尺性張力を測定し友。標本にはｏ、ｓ　ｙ
の静止張力をかけた。標本を２本の白金電極を介して、
持続／ミリ秒、閾値のハｊ倍の電圧の矩形波により７秒
間に２回の割合で電気的に駆動した。標本作製後３０分
間安定させた後、溶媒に溶解した化合物を臓器浴中に加
え、反応をｍｌ録した。

３　麻酔した犬を用いる方法 体重ｇ〜／ｓＫｑの雌雄雑犬を用い念。犬は３０ｗ１ｌ
／に４ｃ靜注ンのべ／ドパルビタールナトリウムで１＃
酔し、人工呼吸を行った。左第西および第五肋間を開胸
し、第五肋骨は切除した。心のり膜を切開し、心臓を露
出した。

上行大動脈に電磁流量計のプローブをとりつけ、大動脈
通流量を測定し、それを心拍出量（ＣＯ）の截指赦とし
て使用した。左心室にポリエチレンカニユーレを挿入し
、左心室内圧を測定し、それより電気的に左心室内圧の
変化率（ｄｐ／ａｔ　）を求めた。右心室壁に歪欄定ゲ
ージをとりつけ、右心室筋の収縮力（Ｃ！ｏｎｔ）を測
定した。全身面圧は左大腿動脈から測定した。心拍数は
心電図（第Ｂ誘導）より測定した。溶媒に溶解した化合
物は、左大腿靜脈より静脈内投与した。

儀　急性毒性 雄性マウスに静脈内投与したときの急性毒性（ＬＤ、。

値）Ｆｉリッチフィールドとウイルコクメンの方法〔ジ
ャーナル　オブ　ファーマコロジー　アンド　エクスベ
リメンタル　セラビューティクス（’Ｊ、Ｐｈａｒｍａ
ｃｏ１．Ｐｘｐ、Ｔｈｅｒ、　）り６巻、タター／／３
頁、／り４Ｉ−２年、アメリカ参照〕により求めた。

上記した薬理試験を行ったとき、犬乳頭筋、モルモット
圧心房筋の収縮力を増加させ、また麻酔犬の左心室内圧
変化率の最大値（ｄｐ／ｄｔｍａｘ）Ｏｏｎｔ　、　Ｃ
ｏの増加、すなわち心臓収縮性の増加を引き起こした。

これらの化合物をｉｏｏ、３ｏｏμｇを投与したときの
イヌ乳頭筋収縮力の増加率、／θ−’　、　　３　ｘ　
／　ｆ’　Ｉ／−投与したときのモルモット左心房収縮
力の増加率、および／、３１ｑ／Ｋｆを投与したときの
麻酔犬のｄｐ／ｄｔｍａｘ、　Ｃｏｎｔ、　Ｃ０の増加
率を表／に示す。またこれらの化合物を雄性マウスの静
脈内投与したときの急性毒性（ＬＤ、。値）を表−に示
す０ 表　λ　ＬＤ、　ｆｆｉ

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）　　一般式（１） （式中、Ｒ１は炭素数／〜６の低級アルキル基、Ｒ”　
   ＋　Ｒ”　／ｆｉ’水素又は炭素数／−４の低級アルキ
   ル基を表わす。） で示される２−アミノ−ｌ−ピリジルピリジ７騎導体ま
   走はその塩類を含む強心剤。